CN117098600A - Nir吸收胶囊 - Google Patents

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    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
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Abstract

一种胶囊，其包括包围NIR吸收剂的聚合物壳，所述聚合物壳包含聚(氨基酸)且可通过根据通用结构I的N‑羧基‑酸酐单体的界面聚合获得。所述胶囊适合诸如光疗的光医学应用，所述光医学应用包括光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)、光刺激药物释放和荧光医学成像。

Description

NIR吸收胶囊
技术领域
本发明涉及用于诸如光疗的光医学应用的生物相容性有机纳米胶囊和微胶囊设计，所述光医学应用包括光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)、光刺激药物释放和荧光医学成像。
背景技术
近红外(NIR)激光技术在不同疾病的非侵入性治疗和医学诊断中越来越重要，所述治疗和诊断包括光热疗法、光动力疗法、荧光成像和光声成像。这些技术中的几种依赖于NIR吸收性纳米颗粒，其中通常使用无机纳米颗粒，诸如金纳米材料、碳纳米材料，包括碳纳米管、金属硫化物、金属氧化物和不同的上转换纳米颗粒。无机光热转换纳米颗粒的使用已经被广泛综述(Raza等人，Journal of Materials Research and Technology,8(1),1497-1509(2019)；Wang等人，International Journal of Nanomedicine,15,1903-1914(2020))。尽管给出了优异的NIR响应，但这些纳米颗粒不是生物可降解的，并且具有在体内生物累积和长时间保留的风险，这可能潜在地增加它们长期毒性的可能性。因此，基于生物相容性有机NIR吸收剂的纳米颗粒将是高度优选的。
尽管若干经典的有机NIR吸收剂在光医学应用中得到了很好的证明，但是菁染料由于它们的高摩尔消光系数而是一类特别优选的NIR吸收剂。NIR激光的高摩尔消光具有可以减少NIR吸收剂的需要量的优点，并且使得体外和体内成像的应用和深位疾病如肿瘤的治疗成为可能。最著名的也是被FDA批准的菁染料之一是吲哚菁绿。
必须包封NIR吸收剂如吲哚菁绿以增加它们在体内的寿命，使它们可分散在身体的水性流体中，防止光漂白并增加其肿瘤靶向能力。
包封NIR吸收剂此外具有其他另外的益处。已知几类NIR吸收剂的光谱特性非常依赖于它们的环境，并且可能随由于聚集现象引起的例如pH和离子强度的变化而变化。因此，物理包封NIR吸收剂使得吸收剂的光谱特性和光物理学不受外部环境支配。因此，生理环境中的响应变得非常可预测。通过使胶囊中NIR吸收剂的浓度适应，简单地完成调节激光响应，避免每次都费力地合成NIR吸收剂。
基于多肽的材料如聚(氨基酸)是用于包封的有效候选物，这是由于它们具有生物相容性、生物可降解性、高化学功能性、可调的结构构造和形成纳米胶囊或微胶囊的能力。
通常经由凝聚或形成胶束来实现用聚(氨基酸)包封NIR吸收剂。聚(氨基酸)通过N-羧基-酸酐单体(NCA)的开环聚合来制备。
为了形成胶束，含有聚(氨基酸)嵌段的两亲性嵌段共聚物必须单独制备，并且使用凝聚型方法组装成胶束样胶囊或转移到胶囊中。两亲性嵌段共聚物自组装成胶束可以保持NIR吸收剂。
在另一种方法中，如ACS Macro Lett.2014,3,1088-1091以及Chem.Lett.2012,41,13541356中所公开的，通过将阴离子聚(氨基酸)电解质与阳离子聚(氨基酸)电解质合并在一起来实现凝聚。凝聚总是需要至少两种聚电解质，因此限制了有用聚(氨基酸)的选择。所得胶囊的壳通过聚电解质之间的静电力保持在一起，并且易于渗透水，因此导致水对胶囊的核以及因此对包封的化合物(一种或多种)具有显著的渗透性。
两种技术都递送胶囊或胶束，缺点是壳比具有聚合物壳的胶囊弱得多。在许多系统中，于是需要胶束系统的壳的交联来确保生物稳定性。
可以通过N-羧基-酸酐单体(NCA)在多相水-溶剂-体系中的聚合来制备聚(氨基酸)。Wang等人(International Journal of Biological Macromolecules Elsevier BV,NL,第42卷,第1期,第450-454页)描述了从作为NCA在多相水-溶剂混合物中接枝聚合的引发剂的酰化壳聚糖开始制备糖肽微球。水相乳化到溶剂相中是特别关键的，仅允许形成100微米至800微米数量级的较大颗粒，其壳厚度为约50微米。对于许多应用，包括需要远低于1微米的粒度的若干生物医学应用，所述粒度完全超出范围。所公开的微球是使用L-亮氨酸作为氨基酸制备的，并且不含特定的核材料。将所公开的方法转化为迄今为止优选的水包油方法远不是显而易见的，因为水包油方法不需要完全蒸发随后再分散于水中。在所提出的方法中，待包封的化合物必须是水溶性的，因为水是不连续相。该方法不允许在单一步骤中包封更多的疏水性化合物，这只能通过再装载分离的胶囊来引入，使得这种类型的包封非常费力并且对于许多应用在经济上不可行。
用于光热疗法、光动力疗法、光刺激药物递送和荧光医学成像的生物相容性胶囊或胶束需要具有隐身特性以避免被网状内皮系统摄取，并且仅在所需部位以受控方式起作用或释放药物。通过掺入具有固有隐身特性的合成聚合物如聚(乙二醇)(PEG)，可以将隐身特性引入载体如胶囊和胶束中。PEG的掺入通常需要在包封前进行聚电解质或两亲性嵌段共聚物的费力合成方案，这妨碍了基于NIR吸收性聚(氨基酸)的胶囊的容易和可规模化的制备。
胶束样胶囊大都需要液体介质来保持其球形结构，以将核材料保持在胶束内部。因此，分离干燥状态的胶束非常困难或不可能。与通过界面聚合获得的胶囊相比，经由凝聚获得的胶束和胶囊具有有限的可获得粒度范围。此外，借助于两亲性嵌段共聚物进行的方法允许对聚合物结构实现非常好的控制，但需要详尽的合成程序来制备明确定义的聚合物，使得它们与基于界面聚合的技术相比不太适合技术应用。
纳米胶囊和微胶囊可以使用化学方法和物理方法两者制备。对于技术应用，界面聚合是特别优选的工业技术，因为它们允许在设计胶囊时的最高控制。
WO2018/234179公开了经由界面聚合制备的胶囊，并且所述胶囊包括插烯-氨基甲酸酯、插烯-酰胺或插烯-脲单元的壳和可以包含与IR吸收性染料组合的反应化学的核。插烯-氨基甲酸酯、插烯-酰胺或插烯-脲的壳不显示生物可降解性。
因此，需要水基单一步骤包封技术，允许直接获得基于聚(氨基酸)的胶囊的水性分散体，在宽范围的粒度(包括亚微米粒度)上包封宽范围的化合物，包括显示高机械强度、低水渗透性的壳，并且所述壳是生物可降解的。
发明内容
本发明的一个目的是提供上述问题的解决方案。所述解决方案是通过借助工业和可容易规模化的技术用聚(氨基酸)包封的NIR吸收剂来实现的，如权利要求1中所定义。
本发明的另一方面是提供如权利要求1中所定义的胶囊的水性分散体。所述水性分散体在权利要求10中定义。
根据另一方面，本发明包括如权利要求13中所定义的用聚(氨基酸)包封NIR吸收剂的工业可规模化的方法。
本发明的其他特点、要素、步骤、特征和优点将从本发明的优选实施方案的以下详细描述中变得更加明显。本发明的具体实施方案还在从属权利要求中限定。
具体实施方式
A.胶囊
本发明的目的通过胶囊实现，其中核包含NIR吸收剂，并且壳包含通过至少一种根据通式I的N-羧基-酸酐单体的低聚或聚合获得的低聚或聚(氨基酸)
其中
n表示0或1，
R1、R2和R3选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基。
R1、R2和R3中的任一个可以表示形成五至八元环所必需的原子。
本发明的胶囊的粒度优选为0.05μm至10μm、更优选0.07μm至5μm且最优选0.1μm至3μm。特别优选具有低于1μm的粒度的根据本发明的胶囊，因为它们降低了在施用针和管时以及在防止吞噬作用时毛细血管堵塞的风险。
A.1.N-羧基-酸酐单体
本发明的目的通过胶囊实现，所述胶囊可通过至少一种根据通式I的N-羧基-酸酐单体的低聚或聚合来获得。
在优选的实施方案中，n表示0。在特别优选的实施方案中，R3表示氢或烷基，氢是最优选的。
在另一个优选的实施方案中，R1和R2选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基。
在进一步优选的实施方案中，根据通用结构的N-羧基-酸酐单体选自甘氨酸衍生物、丙氨酸衍生物、亮氨酸衍生物、苯丙氨酸衍生物、苯基甘氨酸衍生物、缬氨酸衍生物、谷氨酸衍生物、天冬氨酸衍生物、赖氨酸衍生物、鸟氨酸衍生物、组氨酸衍生物、甲硫氨酸衍生物、半胱氨酸衍生物、精氨酸衍生物、色氨酸衍生物、半胱氨酸衍生物、异亮氨酸衍生物、酪氨酸衍生物、脯氨酸衍生物和丝氨酸衍生物。可以使用D-氨基酸衍生物和L-氨基酸衍生物两者及其混合物。
典型的N-羧基-酸酐单体在表1中给出，但不限于此。
表1
N-羧基-酸酐(NCA)已经使用不同的合成方法制备，以称为Leuchs法的最古老的方法开始，从氨基酸的氯甲酸酯酰化开始，随后经由其酰氯转化成相应的NCA。Wessely和Katchalski已经发表了这种方法的几种变体，分别使用混合酸酐法和使用PBr3的转化。也许，最熟知的方法是Fuchs-Farring法，使用光气将氨基酸直接转化成相应的NCA。出于安全原因，在后来的研究中光气已被二光气或三光气替代。在过去的几年中，已经公开了几种不含光气的方法。这些方法已由Secker等人(Macromol.Biosci.,15,881-891(2015))综述。
A.2.NIR吸收剂
本领域已知的任何有机近红外(NIR)吸收剂都可以用于本发明，条件是该NIR吸收剂可溶于至少一种与水不混溶的溶剂中。与水不混溶的溶剂定义为当与水以一比一的比率混合时，在室温下形成两相体系的溶剂。酯和酮是特别优选的与水不混溶的溶剂。
典型的NIR吸收剂可以选自聚甲基吲哚鎓、金属络合物IR染料、吲哚菁绿、聚甲炔染料、克酮酸染料、菁染料、部花青染料、方酸内鎓染料、硫属吡喃并亚芳基(chalcogenopyryloarylidene)染料、金属硫醇盐络合物染料、双(硫属吡喃并)聚甲炔染料、氧基吲哚嗪染料、双(氨基芳基)聚甲炔染料、吲哚嗪染料、吡喃鎓染料、醌型染料、醌染料、酞菁染料、萘酞菁染料、偶氮染料、(金属化)偶氮甲碱染料及其组合。
菁染料是一类特别优选的NIR吸收剂，这是由于它们具有高消光系数。
在有机溶剂中显示高溶解度的菁染料是特别优选的，因为它们容易通过界面聚合掺入本发明的胶囊的核中。因此，根据通式II的菁染料对于设计根据本发明的纳米颗粒是特别优选的。
其中
A和A'独立地表示取代或未取代的杂环基，其经由碳原子共价键合到聚甲炔发色团上；
R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基，
R4和R5可以表示形成五至八元环所必需的原子；
R6和R7独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基。
在进一步优选的实施方案中，所述NIR吸收剂表示根据通式III的化合物：
其中，
R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基，
R4和R5可以表示形成五至八元环所必需的原子；
R6和R7独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基；
R8和R9独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基；
Q表示形成取代或未取代的五或六元杂环所必需的原子。
在进一步优选的实施方案中，R4和R5表示形成取代或未取代的五或六元环所必需的原子，最优选为五元环。
在另一优选的实施方案中，R6和R7独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基和取代或未取代的芳烷基，更优选取代或未取代的烷基。
在进一步优选的实施方案中，A和A'独立地选自取代或未取代的吲哚啉(Indolinine)、取代或未取代的萘并吲哚啉(naphtinolinine)、取代或未取代的萘内酰亚胺(naphtostyryl)基团、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉。吲哚啉、萘并吲哚啉(naphtindolinine)和萘内酰亚胺是特别优选的。
在甚至进一步优选的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个且更优选至少两个表示取代或未取代的支链烷基。
支链烷基定义为这样的烷基，其中选自烷基、烯基、炔基、芳烷基、烷芳基和芳基或杂芳基的至少第二基团被取代在该烷基链的非末端碳原子上。最优选地，所述支链烷基被烷基取代。
根据本发明的NIR吸收剂的典型实例在表2中给出，而不限于此。
表2
NIR吸收剂优选具有在700nm与1200nm之间、更优选在750nm与1150nm之间且最优选在780nm与1100nm之间的最大吸收。
基于分散体的总固体含量，分散体中的NIR吸收剂含量优选在0.05wt.％与15wt.％之间，更优选在0.1wt.％与10wt.％之间，且最优选在0.25wt.％与5wt.％之间。
A.3.药物活性化合物
本发明的胶囊也适合按需药物释放，其中通过适当的NIR光源如NIR激光器加热颗粒时释放药物。因此，有用的是掺入药物化合物以实现这种按需药物释放。
有时，PTT或PDT不能完全破坏癌细胞，并且可能导致光热治疗之后残留细胞的存活。因此，有用的是掺入抗癌药物以增强化学疗法。在复合颗粒上施加NIR光时，由于产生的热量，药物将被释放，触发协同的化学-光热疗法。抗癌药物应优选可溶于复合树脂颗粒制备中使用的与水不混溶的溶剂中(参见§A.4.)。
适合掺入本发明的颗粒中的抗癌药物是细胞抑制剂。用于治疗癌症的细胞抑制剂可以选自烷化剂、蒽环类、细胞骨架破坏剂、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素、铂基药剂、类视黄醇和长春花生物碱及衍生物。烷化剂可以是双官能或单官能的。典型的双官能烷化剂是环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥和美法仑。典型的单官能烷化剂是达卡巴嗪、亚硝基脲和替莫唑胺。典型的蒽环类是道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星。典型的细胞骨架破坏剂是紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和泰索帝(taxotere)。典型的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是伏立诺他和罗米地辛。典型的拓扑异构酶I抑制剂是伊立替康和托泊替康。典型的拓扑异构酶II抑制剂是依托泊苷、替尼泊苷和他氟泊苷。典型的激酶抑制剂是硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼和维莫德吉。典型的核苷酸类似物是硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤。典型的类视黄醇是维甲酸、阿利维甲酸和贝沙罗汀。典型的长春花生物碱是长春碱、长春新碱和长春地辛。
A.4.包封方法
根据本发明的胶囊使用开环聚合方法制备，更优选使用界面开环聚合制备。界面开环聚合优选是水包油/溶剂方法，该方法因为不需要完全蒸发后再分散于水中，因此是优选的。这种方法的另一优点是待包封的化合物可以是油/溶剂可溶的。因此，该方法允许在单一步骤中包封疏水性化合物。
N-羧基-酸酐的开环聚合已由Cheng和Deming进行了综述(Top.Curr.Chem.,310,1-26(2012))。伯胺和任选的仲胺是最明显的引发剂，并且广泛用于经由亲核引发来引发开环聚合。碱性引发剂可以经由活化单体机理引发开环聚合，由NCA的去质子化开始，随后进行开环聚合。当使用胺引发剂时，两种机理通常平行进行。已知过渡金属引发对聚合提供更好的控制。还公开了使用六甲基二硅氮烷作为引发剂以更好地控制聚合。
在进一步优选的实施方案中，使用衍生自不同氨基酸的N-羧基-酸酐的混合物。在甚至进一步的实施方案中，使用不同手性的混合物，优选比率为9/1至1/9的D-氨基酸和L-氨基酸的混合物。在另一个优选的实施方案中，使用手性和不同氨基酸的混合物。混合的D-氨基酸和L-氨基酸防止聚(氨基酸)形成二级或三级结构，如肽在自然界中那样。因此，所获得的聚合物壳更致密并且机械上更有抵抗力。
在用于制备根据本发明的胶囊的特别优选的界面开环聚合方法中，将N-羧基-酸酐单体和NIR吸收剂溶解在与水不混溶的溶剂中，并在含有聚合引发剂的水溶液中乳化。在乳化和任选地去除所述与水不混溶的溶剂时，开环聚合在界面处引发。在传播时，在有机-水界面处形成聚(氨基酸)壳，产生包封NIR吸收剂的核-壳结构。所获得的聚合物壳是机械上坚固和稳定的，并且允许胶囊从已经制备出胶囊的液体中分离。
本发明的胶囊的粒度通过改变乳化技术、使用乳化助剂和乳化期间乳化助剂与壳和核的比率、乳化助剂的性质、改变连续相或分散相的粘度、连续相与分散相的比率、NIR吸收剂的性质和壳单体的性质来改变。高剪切技术和基于超声的技术特别优选作为乳化技术。根据本发明的胶囊的粒度可以通过调整高剪切技术中的剪切或通过改变超声处理时的功率和振幅来调整。
双或多官能伯或仲胺或其混合物是特别优选的用于NCA开环聚合的引发剂。引发剂是水溶性的，并且可以用另外的亲水性官能团官能化，所述亲水性官能团优选选自羧酸或其盐、磺酸或其盐、膦酸或其盐、磷酸酯或其盐、硫酸酯或其盐、多羟基官能化的基团、聚(乙二醇)、铵基、锍基和鏻基。
典型的引发剂在表3中给出，而不限于此。
表3
如果在人体或动物体中使用，聚(乙二醇)官能团的掺入特别可用于基于本发明的胶囊隐身特性。这些隐身特性是避免被网状内皮系统摄取所需要的。
可以使用不同的策略引入聚(乙二醇)，包括使用聚(乙二醇)官能化的引发剂、分散助剂和聚(乙二醇)官能化的NCA单体或其组合。在特别优选的实施方案中，使用根据通用结构I的单体，其中R1至R3中的至少一个用聚(乙二醇)链官能化。在特别优选的实施方案中，所述单体选自半胱氨酸衍生物、赖氨酸衍生物、鸟氨酸衍生物、谷氨酸衍生物和天冬氨酸衍生物。乙氧基化N-羧基酸酐的典型实例在表4中给出，而不限于此。
表4
乙氧基化N-羧基酸酐的单体含量优选在总单体组合物的5wt.％与50wt％之间，更优选在10wt.％与40wt％之间。
在进一步优选的实施方案中，本发明的胶囊进一步包含交联剂。在生物相容性和生物可降解性之后，树脂颗粒最基本的要求之一是在介质中的稳定性，在所述介质中它必须发挥作用或必须被储存，例如用于非侵入性治疗或诊断的人体。稳定性增加导致储存稳定性增加，并且导致血液循环时间增加，且生物利用度增加。使用交联剂，可以改变树脂颗粒的稳定性和机械抗性以满足使用树脂颗粒的系统的规格。
可以使用已知使胺官能化聚合物交联的任何交联剂。优选的交联剂选自双或多官能异氰酸酯；双或多官能β-酮基-酯；双或多官能β-酮基-酰胺；双或多官能1,3-二酮；双或多官能环氧化物或氧杂环丁烷；双或多官能酸酐；双或多官能N-羧基-酸酐；双或多官能迈克尔受体，诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺、乙烯基砜等；和双或多官能五元碳酸酯。
优选地，在乳化步骤期间使用另外的乳化助剂。典型的乳化助剂选自稳定性聚合物和表面活性剂。这些聚合物和表面活性剂可以是例如用伯胺和仲胺官能化的共反应性聚合物或表面活性剂，起引发剂和乳化助剂两者的作用，产生所谓的自分散胶囊。表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子或两性离子的。作为稳定性聚合物，羟基官能化聚合物是特别优选的，优选选自多糖和聚(乙烯醇)或聚(乙烯醇)共聚物或其衍生物。聚或低聚(环氧乙烷)官能化的嵌段或星形共聚物是另一类特别优选的聚合乳化助剂。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的NIR响应性胶囊是核-壳颗粒，其在核中包含能够在NIR激光暴露时释放的另外的功能化合物。根据本发明的包封技术对于活性药物成分的包封尤其有意义。
特别优选的界面开环聚合方法包括以下步骤：
a)将根据通用结构I的化合物和有机NIR吸收剂溶解在与水不混溶的溶剂中；以及
b)将聚合引发剂溶解在水性液体中；以及
c)将步骤a)中获得的溶液乳化到水性液体中，形成水包溶剂乳液；以及
d)任选地蒸发与水不混溶的溶剂；以及
e)使根据通用结构I的化合物聚合。
如果必须将另外的功能化合物如药物活性剂整合到本发明的胶囊中，则优选将这种化合物溶解在与水不混溶的溶剂中。根据本发明的开环界面聚合方法对于掺入活性药物成分如抗癌药特别有意义。
用于制备根据本发明的、包含另外的功能化合物如活性药物成分的复合树脂颗粒的分散体的特别优选的方法包括以下步骤：
a)将根据通用结构I的化合物、有机NIR吸收剂和待包封的另外的功能化合物溶解在与水不混溶的溶剂中；以及
b)将聚合引发剂溶解在水性液体中；以及
c)将步骤a)中获得的溶液乳化到水性液体中；以及
d)任选地蒸发与水不混溶的溶剂；以及
e)使根据通用结构I的化合物聚合。
B.应用领域
根据本发明的复合树脂颗粒适合于对人体和/或动物体内的受影响器官进行成像。NIR光的强吸收使得它们也适合于扩散光学断层扫描和光声成像。
当用适当的NIR激光照射时，本发明的复合颗粒中的NIR吸收剂可以将吸收的光子能量转化为热量，直接消融癌细胞，且对周围健康组织的侵入最小，使得颗粒非常适合肿瘤光疗治疗(PTT)。
本发明的复合树脂颗粒还可用于光动力疗法(PDT)，其中用适当波长的光激发NIR吸收剂，以将分子氧转化成细胞毒性活性氧物质(ROS)，诸如单线态氧，后者又通过氧化应激破坏癌细胞，并因此诱导细胞死亡。
C.实施例
C.1.材料
·Mowiol 4 88是由Kuraray供应的聚(乙烯醇)。
·Marlon A365是由Sasol Germany GMBH供应的阴离子表面活性剂。
·三(2-氨基乙基)胺由TCI供应。
·交联剂-1是根据以下结构的三官能β-酮基-酯，其可以如Speisschaert等人(Polymer,172,239-246(2019))中所公开的那样来制备。
·NIR-27具有如下给出的结构，并且由FEW以S2025供应。
·NIR-7是NIR吸收剂，并且如下制备：
-脲(I)的合成
将146g异氰酸正丁酯溶解在85ml甲苯中。用两小时添加166g2-庚胺，同时保持温度低于50℃。使反应在50℃下继续30分钟。减压去除溶剂和过量的异氰酸正丁酯，并且粗脲不经进一步纯化而用于第二步骤。
-巴比妥酸盐(II)的合成
将206g乙酸添加到300g脲(I)中。将混合物加热至60℃。在60℃下将脲(I)在乙酸中的溶液添加到147g丙二酸中。将这种溶液添加到292g乙酸酐中。将反应混合物温和加热至90℃，并且使反应在90℃下继续两个半小时。使反应冷却至50℃，并且添加78g甲醇。将混合物回流45分钟。使混合物冷却至室温，并且减压蒸馏溶剂。将残余物再溶解在311g甲基叔丁基醚中，并且用2010g 5重量％氯化钠溶液萃取三次。减压去除溶剂。添加35ml甲苯四次，随后减压去除。粗巴比妥酸衍生物(II)不经进一步纯化直接使用。
-中间体(III)的合成
将84g环戊酮添加到240g(0.85mol)巴比妥酸衍生物(II)中。添加5g乙酸铵，随后添加101g甲醇。将反应混合物加热至回流，并且使反应在回流下继续四个半小时。使反应混合物冷却至室温，并且在50毫巴压力和95℃下去除溶剂。添加5ml甲苯四次，随后在50毫巴和100℃下蒸发。使反应混合物冷却至室温，并且添加92g甲苯。添加在55g甲苯中的26g硅胶，并且过滤混合物。用甲苯冲洗硅胶。将合并的甲苯级分用在55g甲苯中的26g硅胶处理两次，过滤，并且随后用甲苯冲洗硅胶。合并所有甲苯级分，随后减压蒸发溶剂。分离出287g(收率：97％)粗中间体(III)。
-中间体(V)的合成：
将0.685kg中间体(III)溶解于0.334kg乙酸乙酯中。将溶液冷却至10℃，并且添加18.9g乙酸。用10分钟添加0.273kg N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，同时使温度升至20℃。使反应在室温下继续30分钟。将反应混合物加热至45℃，并用15分钟添加0.604kg二甲基甲酰胺二甲基缩醛，随后将反应混合物加热至65℃。使反应在65℃下继续25分钟。使反应混合物冷却至47℃，随后添加1.06kg甲基叔丁基醚和1.61kg正己烷。将反应混合物冷却至7℃。通过过滤分离结晶的中间体V，用160g乙酸乙酯和60g甲基叔丁基醚洗涤，随后用160g乙酸乙酯和60g正己烷洗涤三次，并且用400g庚烷洗涤一次。干燥分离的中间体(V)。分离出335g(收率：37％)中间体(V)。
中间体(VI)的合成：
中间体(VI)可以如WO2013037672中所公开的那样来制备。
-NIR-7的合成：
将621g中间体(VI)溶解在3.2l乙酸甲酯中。将反应混合物加热至40℃。添加372g中间体(V)，并且使反应在50℃下继续两个半小时。将反应混合物冷却至20℃。通过过滤分离结晶的NIR-7，用284ml乙酸甲酯、2.84l乙酸乙酯和530ml甲基叔丁基醚洗涤。将粗NIR-7在2.9L水中处理，通过过滤分离，用1.5l水、142ml乙酸甲酯、280ml乙酸乙酯和800ml甲基叔丁基醚洗涤并干燥。分离出597g(收率：87％)NIR-7。
·NIR-24是NIR吸收剂，并且如下制备：
起始NIR染料(I)可以如Nagao等人(Dyes and Pigments，73(·3)，344·352(2006))所公开的那样来制备。
-NIR-24的合成
将30g NIR起始材料(I)添加到100ml乙腈中。添加6.24g N,N'-二甲基巴比妥酸，随后添加5.5ml(4.0g)三乙胺。使反应在室温下继续三小时。通过过滤分离粗NIR-24，并且在甲醇中回流处理。通过过滤温热的甲醇溶液分离出NIR-24并干燥。分离出19.7g(收率：35％)NIR-24。
·NIR-25是NIR吸收剂，并且如下制备：
-中间体(I)的合成：
中间体(I)可以如WO2010120058中所公开的那样制备。
-中间体(II)的合成：
·将292g N,N'-二环己基巴比妥酸溶解在1.5升三氯乙烷中。添加156ml环己酮、12ml哌啶和15ml乙酸，并且将反应混合物加热至回流。通过使用Dean-Stark分水器通过共沸蒸馏去除水。使反应继续24小时。使反应混合物冷却至室温，并且减压去除溶剂。将残余物再溶解在1升三氯乙烷中。通过过滤去除未溶解的残余物。添加100ml哌啶，并且使中间体(II)从介质中结晶。通过过滤分离中间体(II)并干燥。分离出302g(收率：67％)。
-NIR-25的合成：
将301.6g中间体(II)和533g中间体(I)溶解在1.05l N,N'-二甲基咪唑啉酮中。添加186ml乙酸酐和366ml三乙胺，并且将反应混合物加热至100℃。使反应在100℃下继续30分钟。使反应混合物冷却至室温，并且使NIR-25从反应混合物中结晶。通过过滤分离出粗NIR-25，并且用1.3l丙酮处理，随后用1.3l甲基叔丁基醚处理。将分离出的NIR-25再溶解于二氯甲烷和甲醇的1/1混合物中。通过过滤去除残余杂质。添加6.6l甲基叔丁基醚，并且使NIR-25从介质中结晶。通过过滤分离NIR-25并干燥。分离出136g(收率：28％)NIR-25。
·NIR-26是NIR吸收剂，并且如下制备：
-中间体(I)的合成：
·将123.2g 1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚和234.1g甲苯磺酸正癸酯溶解在173g环丁砜中。在反应器上设置氮气流，并且将反应混合物加热至123℃。使反应在123℃下继续6小时。将反应器冷却至75℃，并且在搅拌下添加1350ml乙酸乙酯，使中间体(I)结晶。使反应混合物冷却至室温，并且通过过滤分离结晶的中间体(I)。分离出207(收率：69％)。
-中间体(II)的合成：
中间体(II)可以如EP889363中所公开的那样制备。
-NIR-26的合成：
在40℃下将2.14g中间体(II)溶解于10.9ml乙酸酐中。在40℃下添加2.27g三乙胺。15分钟之后，在55℃下添加1ml二甲基乙酰胺。在55℃下添加5.2g中间体(I)在20ml甲醇中的溶液。使反应在55℃下继续进行三小时。通过过滤分离结晶的NIR-26，用甲醇洗涤，随后在50℃用甲醇处理并且通过过滤分离。在40℃下减压干燥NIR-26。分离出3g(收率：69％)NIR-26。
·NIR-11是NIR吸收剂，并且如下制备：
-1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚的烷基化
将31.4g 1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚和33.0g 1-溴-3-甲基丁烷溶解在60ml乙腈中。将反应混合物加热至回流，并且使反应在回流下继续20小时。使反应混合物冷却，并且添加20ml乙腈。添加100ml甲基叔丁基醚，并且通过过滤分离沉淀的中间体(I)，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥。分离出24.9g(收率：46％)中间体(I)。
-NIR-11的合成
将1g中间体(I)和0.636g中间体(II)溶解于15ml 1-甲氧基-2-丙醇中。将反应混合物加热至回流，并且使反应在回流下继续一小时。使反应混合物冷却至室温。使NIR-11从介质中结晶。通过过滤分离NIR-11，用1-甲氧基-2-丙醇(1-methoxy-2-dowanol)洗涤并干燥。分离出0.775g(收率：59％)NIR-11。
·NIR-28是NIR吸收剂，并且如下制备：
-2,3,3-三甲基-假吲哚的烷基化
将32g 2,3,3-三甲基-假吲哚和25g 1-氯-3-甲基-丁烷溶解在80ml环丁砜中。添加40g碘化钾。将反应混合物加热至80℃，并且使反应在80℃下继续19小时。使反应混合物冷却至室温，并添加30ml丙酮。通过过滤去除沉淀的氯化钾，并且向滤液中添加600ml乙酸乙酯。使中间体(I)从介质中结晶。通过过滤分离中间体(I)，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚洗涤并干燥。分离出29.4g(收率：41％)中间体(I)。
-NIR-28的合成
将1g中间体(I)和0.641g中间体(II)溶解于15ml 1-甲氧基-2-丙醇中。将反应混合物加热至回流，并且使反应在回流下继续一小时。使反应混合物冷却至室温。使NIR-28从介质中结晶。通过过滤分离NIR-28，用1-甲氧基-2-丙醇洗涤并干燥。分离出0.716g(收率：62％)NIR-28。
·L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、D-苯丙氨酸N-羧基酸酐和D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐是N-羧基-酸酐单体，并且可以根据如Gabashvill等人(Journal of Physical Chemistry B,111(38),11105-11110(2007))以及Otake等人(Angewandte Chemie,InternationalEdition,57(35),11389-11393(2018))所公开的标准方法制备。
·L-亮氨酸N-羧基酸酐、D-亮氨酸N-羧基酸酐和D,L-亮氨酸N-羧基酸酐是N-羧基-酸酐单体，并且可以根据如Baars等人(Organic Process Research and Development,7(4),509-513(2003))所公开的标准方法制备。
·PEG-NCA-1是N-羧基-酸酐单体，并且如下制备：
-将半胱氨酸加成到聚乙二醇化甲基丙烯酸酯上
·将6.6g半胱氨酸添加到75ml水中。使用1N NaOH溶液将pH调节至7.5。添加23.6g甲基丙烯酸酯化单-甲氧基-聚(乙二醇)350，并且使反应在室温下继续24小时。通过使用色谱技术去除水溶液中的盐。将水溶液泵送到由Büchi供应的Flashpure C18(40μm，不规则)柱上。用水冲洗柱几分钟，随后使用甲醇洗脱半胱氨酸衍生物。减压蒸发甲醇级分。将残余物溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，并且减压蒸发溶剂。分离出28g半胱氨酸与甲基丙烯酸酯化单-甲氧基-聚(乙二醇)350的中间加成产物，其为白色蜡状物。
-PEG-NCA-1的合成
将100ml四氢呋喃添加到10g聚乙二醇化半胱氨酸衍生物中。添加2.7g三光气(trophosgen)，并且使反应在60℃下继续三小时。在反应期间，聚乙二醇化半胱氨酸衍生物逐渐溶解。使反应混合物冷却至室温，并且减压去除溶剂。添加50ml正己烷并且通过倾析分离PEG-NCA-1。将分离的PEG-NCA-1溶解在5ml四氢呋喃中，用50ml正己烷沉淀并通过倾析分离。这另外重复三次。减压干燥分离的PEG-NCA-1。分离出10g(收率：96％)为粘性油的PEG-NCA-1。
·PEG-NCA-2是N-羧基-酸酐单体，并且如下制备：
-半胱氨酸的烷基化：
·将6.06g半胱氨酸添加到75ml水中。添加16.8g碳酸氢钠，随后添加甲苯磺酰化聚(乙二醇)单甲醚(由聚(乙二醇)-单甲醚550，使用如由Cia等人(Macromolecules,45(15),6175-6184(2012))所述的标准甲苯磺酰化条件制备)。将反应混合物加热至75℃并使反应在75℃下继续六小时。使反应混合物冷却至室温。将水溶液泵送到由Büchi供应的Flashpure C18(40μm，不规则)柱上。用水冲洗柱几分钟，随后使用甲醇洗脱半胱氨酸衍生物。减压蒸发甲醇级分。将残余物溶解于二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液经硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂。分离出22g(收率：100％)为浅色蜡的聚乙二醇化半胱氨酸衍生物。
-PEG-NCA-2的合成：
将100ml四氢呋喃添加到10g(15mmol)聚乙二醇化半胱氨酸衍生物中。添加2.22g(7.5mmol)三光气，并且将混合物加热至60℃。使反应在60℃下继续三小时。聚乙二醇化半胱氨酸衍生物在反应时逐渐溶解。使反应冷却至室温并且减压去除溶剂。添加100ml正己烷，并且通过倾析分离PEG-NCA-2。将分离的PEG-NCA-1溶解在10ml四氢呋喃中，用100ml正己烷沉淀并通过倾析分离。这另外重复两次。减压干燥分离的PEG-NCA-2。分离出10g(收率：95％)为粘性油的PEG-NCA-2。
C.2.方法
胶囊的粒度使用ZetasizerTM Nano-S(Malvern Instruments,Goffin Meyvis)测量。
UV-VIS光谱在Agilent 8433分光光度计上测量，以得到直至1100nm的光谱。在Shimadzu UV2600分光光度计上测量红移更多的染料。通过用水稀释样品，将样品在λmax下的吸收调节至1。
C.3.实施例1
本实施例说明了通过聚(氨基酸)树脂包封不同的NIR吸收剂，其中使用阴离子表面活性剂和聚合物乳化助剂作为稳定体系。
-INVRES-1的合成
通过将0.75g L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐和0.336g交联剂-1溶解在20ml甲基乙基酮中来制备第一溶液。向此溶液中添加75mg NIR-7在1ml二氯甲烷中的溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为253nm。分散体在1051nm处具有最大吸收。
-INVRES-2的合成
通过将0.75g L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-26溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在18000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为305nm。分散体在841nm处具有最大吸收。
-INVRES-3的合成
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-24溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为314nm。分散体在812nm处具有最大吸收。
-INVRES-4的合成
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-27溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为282nm。分散体在827nm处具有最大吸收。
-INVRES-5的合成
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-25溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为280nm。分散体在773nm处具有最大吸收。
-INVRES-6的合成
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-11溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为330nm。分散体在838nm处具有最大吸收。
-INVRES-7的合成
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、0.336g交联剂-1和75mg NIR-28溶解在26ml二氯甲烷中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.692g Mowiol 4 88、0.259g Marlon A365和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在30ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在15000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为310nm。分散体在803nm处具有最大吸收。
C.4.实施例2
本实施例说明NIR响应性亚微米颗粒的合成，在所述亚微米颗粒的表面上用聚(乙二醇)官能化。
-INVRES-8的合成：
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75g L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、1.380g PEG-NCA-1、0.336g交联剂-1和121mg NIR-7溶解在14ml乙酸乙酯中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.968g Synperonic PE和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在29ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在14000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为151nm。分散体在1051nm处具有最大吸收。
-INVRES-9的合成：
通过将1.5g D,L-苯丙氨酸N-羧基酸酐、0.75g L-亮氨酸N-羧基酸酐、0.75g D-亮氨酸N-羧基-酸酐、1.380g PEG-NCA-2、0.336g交联剂-1和121mg NIR-7溶解在14ml乙酸乙酯中来制备第一溶液。经2.7μm过滤器过滤溶液。
通过将0.968g Synperonic PE和0.127g三(2-氨基乙基)胺溶解在29ml水中来制备第二溶液。
将第一溶液添加到第二溶液中，用Ultra Turrax T25(IKA)在14000rpm下混合5分钟，同时保持乳液温度在20℃与30℃之间。添加10ml水，随后减压蒸发混合物至30g。使聚合在室温下继续24小时。
测得的平均粒度为162nm。分散体在1051nm处具有最大吸收。
C.5.实施例3：
本实施例说明了包含根据本发明的NIR响应性亚微米颗粒的分散体的NIR响应。
将1mm厚的根据本发明的NIR纳米颗粒的稀释分散体的涂层暴露于相干激光器组合上的激光辐射，所述激光器组合配备有分别在920nm、1064nm和1150nm发射的3个激光器。评价不同的1mm厚涂层在激光暴露下蒸发到何种程度。将样品涂覆在Priplak上，所述Priplak是由Antalis供应的聚(丙烯)基材。结果汇总在表5中。
表5
从表5中显而易见，根据本发明的NIR响应性纳米颗粒在不同波长下显示出高激光响应。

Claims (15)

1.一种胶囊，其包括包围NIR吸收剂的聚合物壳，所述聚合物壳包含聚(氨基酸)且可通过根据通用结构I的N-羧基-酸酐单体的界面聚合获得
其中
n表示0或1；
R1、R2和R3选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基，
R1、R2和R3可以表示形成五至八元环所必需的原子。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述壳包含聚(乙二醇)。
3.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述NIR吸收剂是根据通式II的化合物
其中
A和A'独立地表示取代或未取代的杂环基，其经由碳原子共价键合到聚甲炔发色团上；
R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基，
R4和R5可以表示形成五至八元环所必需的原子；
R6和R7独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述NIR吸收剂是根据通式III的化合物
其中，
R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基，
R4和R5可以表示形成五至八元环所必需的原子；
R6和R7独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基；
R8和R9独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳基或杂芳基；
Q表示形成取代或未取代的五或六元杂环所必需的原子。
5.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其还具有0.07μm至5μm的平均粒度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚合物壳包含交联剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚(氨基酸)包含L-氨基酸和D-氨基酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述界面聚合在水乳液中的溶剂中进行，所述溶剂是与水不混溶的溶剂并且包含所述NIR吸收剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚合物壳进一步包围药物活性化合物。
10.一种水性分散体，其包含如权利要求1至权利要求9中定义的胶囊和表面活性剂或稳定性聚合物。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求10中定义的分散体和药物载体或赋形剂。
12.根据权利要求10所述的水性分散体，其用于医学成像中。
13.一种制备如权利要求10中定义的分散体的方法，其包括以下步骤：
a)将根据通用结构I的N-羧基-酸酐单体和NIR吸收剂溶解在与水不混溶的溶剂中；以及
b)将聚合引发剂溶解在水性液体中；以及
c)将步骤a)中获得的溶液乳化到所述水性液体中；以及
d)任选地蒸发所述与水不混溶的溶剂；以及
e)使根据通用结构I的N-羧基-酸酐单体聚合。
14.根据权利要求13所述的制备胶囊的方法，其中将表面活性剂或亲水性聚合物添加到所述水性液体中。
15.根据权利要求13至权利要求14所述的制备胶囊的方法，其中所述聚合引发剂是包含聚乙二醇基团的双或多官能伯胺或仲胺。
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