CN117084624A - 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉的方法和试剂盒 - Google Patents

用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉的方法和试剂盒 Download PDF

Info

Publication number
CN117084624A
CN117084624A CN202310791438.5A CN202310791438A CN117084624A CN 117084624 A CN117084624 A CN 117084624A CN 202310791438 A CN202310791438 A CN 202310791438A CN 117084624 A CN117084624 A CN 117084624A
Authority
CN
China
Prior art keywords
eye
subject
eye movement
movement
tracking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310791438.5A
Other languages
English (en)
Inventor
U.萨马达尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
New York University NYU
Original Assignee
New York University NYU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by New York University NYU filed Critical New York University NYU
Publication of CN117084624A publication Critical patent/CN117084624A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
    • A61B5/163—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state by tracking eye movement, gaze, or pupil change
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/113—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for determining or recording eye movement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
    • A61B5/107—Measuring physical dimensions, e.g. size of the entire body or parts thereof
    • A61B5/1075—Measuring physical dimensions, e.g. size of the entire body or parts thereof for measuring dimensions by non-invasive methods, e.g. for determining thickness of tissue layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
    • A61B5/4058—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system for evaluating the central nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4845—Toxicology, e.g. by detection of alcohol, drug or toxic products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7271—Specific aspects of physiological measurement analysis
    • A61B5/7275—Determining trends in physiological measurement data; Predicting development of a medical condition based on physiological measurements, e.g. determining a risk factor
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
    • G16H40/60—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
    • G16H40/63—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for local operation
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems

Abstract

本发明提供通过跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动、分析受试者的至少一只眼的眼球运动、将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较和任选计算与正常或平均的眼球运动相比受试者的至少一只眼的眼球运动的标准差或p值，来诊断、评价或量化受试者的药物使用、药物滥用或麻醉，或区分受试者的药物使用、药物滥用或麻醉与脑损伤的方法。

Description

用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉的方法和试 剂盒
本申请是申请日为2015年7月31日，申请号为201580055076.7，发明名称为“用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉、核间性眼肌瘫痪、注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病、精神分裂症谱系障碍和酒精消耗的方法和试剂盒”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉；用于区分麻醉与脑损伤例如结构和非结构创伤性脑损伤和用于筛查、诊断和评价所述麻醉与脑损伤；用于通过跟踪眼球运动诊断和评价受试者的核间性眼肌瘫痪(INO)；用于通过跟踪眼球运动诊断和评价受试者的注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍及用于通过跟踪眼球运动检测、筛查或量化受试者的酒精消耗和醉酒的方法和试剂盒。
背景技术
自动眼球运动跟踪
自动眼球运动(eye movement)跟踪已被用于营销和广告研究、不能活动的个体的辅助器具的开发和电视游戏。所述器具的空间校准(Spatial calibration)要求受试者具有相对完整的眼动(ocular motility)，其包括颅神经II(视觉)、III(眼球运动)、IV(滑车神经)和VI(外展神经)及其相关核的功能以及使得能够实现校准认知和意愿的足够的脑功能。
其他人已成功论证了眼球运动数据的临床应用(Lee等,Brain Research.2011；1399:59-65；Contreras等,Brain Research 2011；1398:5563；Maruta等,TheJournalofHead Trauma Rehabilitation 2010；25(4):293-305)。Trojano等，J Neurol 2012；(印刷前在线发表)最近描述了最低意识和持久植物人患者人群中的未校准眼球运动测量。他们报道了来自11名健康对照受试者的数据，其评价了慢性意识障碍而非颅内压的急性改变。他们抽样调查了在60Hz而非500Hz下的眼球运动，有效地降低其数据的幂100倍，而且他们报道了在没有空间校准的数据时组间中靶和脱靶凝视的差异。此外，他们利用准周期方式的静态刺激移动。
用于神经精神和脑损伤研究的眼球运动跟踪((Heitger等，Brain，2009；132：2850-2870；Maruta等，J Head Trauma Rehabil.，2010；25：293-305)已进行了近30年，并且可评价平稳追踪(smooth pursuit)、扫视、凝视、瞳孔大小和其它的注视方面。眼球跟踪器的空间校准一般针对被跟踪的每个个体进行。对于校准，在受试者注视已知位置的一个或多个目标时，眼球跟踪器测量瞳孔的相对位置和角膜反射持续约400-800ms的一段时间，以在连续的瞳孔移动期间产生有意义的空间坐标。空间校准的过程意味着相对保持的神经功能，因为它需要受试者能够遵照指令并注视特定的点。
可以想像，空间校准的过程可能掩盖眼动的缺陷。如果在眼的运动中有持续和可复现的弱点，则由于校准过程，摄像机将把眼在该弱点方向移动的能力解释为在该方向移动的整个可能范围。换句话说，如果受试者被指示注视某点但始终只移动到该处的一半，则当跟踪随后的眼球运动时校准过程将说明其原因，并将该点一半的运动解释为发生在正常运动的整个范围内。如果在校准期间一只眼只移动到目标的一半，但另一只眼完全移动到位，则当一只眼只进行另一只眼的一半眼球运动时，摄像机将解释两只眼是同时的。因此双眼空间校准可能妨碍非共轭凝视(disconjugate gaze)的检测，除非每只眼使用离眼仪(dichoptic apparatus)单独校准(Schotter等，PLoS One，2012；7：e35608)。
眼球运动的共轭性
共轭凝视(conjugate gaze)是双眼在同一时间向同一方向运动。共轭凝视被认为受以下4种不同的机制控制：允许随意凝视方向的扫视系统，允许受试者跟踪移动物体的追踪系统，不论外部世界的运动恢复凝视的视动系统，以及纠正头部运动以保持稳定的外界视觉图像的前庭眼反射系统(VOR系统)。
非共轭凝视或斜视是眼无法向同一方向一起转运。眼的正常的协调运动产生共轭凝视，其中两眼调节用于双眼三维视觉。失调导致丧失这种视觉。对于凝视不同点的每只眼的视轴，通常产生复视(diplopia/double vision)，且如果两个图像非常近地对准时被感知为模糊图像。然而，如果来自较弱眼的图像被高级皮质中枢抑制，则只有一个丧失视敏度的图像(或模糊图像)。病理学通常存在于眼球运动肌肉或其神经元途径包括内侧纵束、正中旁脑桥网状结构、延髓网状结构、上丘或颅神经III、IV或VI或其核。
眼球运动共轭性的评价通常由初级保健医生、神经病学家、眼科学家、神经外科医生、急诊医学医生和创伤外科医生进行以快速评价全面神经功能。在稳定的患者中，眼科学家和神经病学家进行更详细的检查以评价眼的调节，例如遮盖检测和Hirschberg角膜反射检测。用于评价双眼共轭性的其它检测包括Titmus House Fly检测、Lang立体检测、Hess筛查、红色滤光片检测、Maddox杆评价和Lancaster红绿检测。在可能与检查者较少配合的年幼儿童中，双眼凝视共轭性可能只可用较简单的算法评价，例如跟踪物体在设置轨迹中移动(Cavezian等，Res Dev Disabil.，2010；31：1102-1108)。当这类检测联合神经眼科和身体评价的其余部分进行时，可以确定神经病学病变的位置，并以极大的准确性量化眼移动缺陷。尽管这种能力，但这些检测不常用于紧急情况，因为需要训练有素的从业者予以实施，要求先进的设备，以及许多神经障碍的急迫性质。
用需要植入球结膜的线圈的磁探测线圈技术(magnetic search coiltechnique)进行灵长类动物中双眼凝视共轭性的评价用于研究目的(Schultz等，JNeurophysiol.，2013；109：518-545)。Fuchs和Robinson于1966年首次描述了这项技术(Fuchs等，J Appl Physiol.，1966；211068-1070)，这项技术还可与专门设计用于跟踪眼球运动的巩膜探测线圈配备在人中进行。
实验上，使用Bouis测眼仪(oculometer)的空间校准眼球运动跟踪(Bach等，JNeurosci Methods，1983；9：9-14)(这需要头部牢牢固定)，表明当他们两者进行阅读任务时，在扫视期间与成人相比，7岁的健康儿童的眼球运动的不共轭性增加(Bucci等，VisionRes.，2006；46：457-466)。对阅读期间不共轭性的研究可使用离眼仪进行，其中每只眼被单独进行空间校准，并用刺激呈现以分别评价运动用于彼此的同时比较(Schotter等，PLoSOne，2012；7：e35608)。2013年9月23日提交的美国临时申请号61/881,014(其公开内容通过引用以其整体结合到本文中)，教导了用于跟踪眼球运动的方法和用于评价凝视的共轭性和不共轭性和斜视的方法和试剂盒。
脑损伤
与脑损伤后结局的研究有关的一个问题是就病因学、解剖结果和生理学和心理学影响而言这种损伤的异质性质。损伤的病因影响解剖结果，范围从整体机制(例如加速/减速和爆炸)直到可能更局灶性的机制(例如钝物撞击和穿透性创伤)。一些损伤机制导致采用常规成像(例如MRI和CT扫描)可观测的脑结构变化，而其它损伤在放射照相上却显得正常。
加速/减速伤可导致结构上可见的冲击伤/对冲伤和不太看得见的弥散性轴索损伤(DAD(Cecil等，Journal of Neurosurgery，1998；88：795-801)。加速/减速还被认为是脑震荡的潜在机制之一，脑震荡是在民用放射照相上正常的脑损伤的最常见形式Bayly等，Journal of Neurotrauma，2005；22：845-856；Daneshvar等，Physical Medicine andRehabilitation Clinics of North America，2011；22：683-700)。脑震荡是脑损伤，最常由钝物撞击所致，通过常规放射照相成像(例如计算机断层成像(CT)扫描)不存在结构异常(McCrory等，The Physician and Sports Medicine，2009；37：141-159)。脑震荡可包括神经功能的短暂丧失或中断。术语“亚脑震荡”可用来描述在不存在神经功能的短暂丧失或中断时脑损伤的后遗症。脑震荡和亚脑震荡两者以及冲击伤可称为“非结构性”脑损伤。
冲击伤类似于钝物撞击脑损伤，因为两者可与放射照相上清晰可见的脑水肿和颅内出血有关，然而对于冲击伤，水肿发作可能更快更严重，并有更大的临床血管痉挛的可能性(Armonda等，Neurosurgery，2006；59：1215-1225)。冲击伤极通常是放射照相上正常的，但轻度或中度冲击伤与创伤后应激障碍和其它认知功能障碍强相关(Cemak等，Journal ofTrauma，2001；50：695-706)。冲击脑损伤的实际原因被怀疑是多因素的，并且常常导致DAI(Leung等，Mol Cell Biomech，2008；5155-168)。产生于由爆炸引起的压力变化的冲击波影响颅和非颅结构两者(Courtney等，Medical Hypotheses，2009；72：76-83；Bauman等，Journal of Neurotrauma，2009；26：841-860)。冲击伤通过若干机制影响脑：由冲击波引发的大气压改变引起的原发性脑损伤直接影响脑；产生于因爆炸炸飞的物体碰撞头部的继发伤；和产生于受害者在跌倒时击中头部或推到固体物体上的三级伤(Warden，The Journalof Head Trauma Rehabilitation，2006；21：398-402)。
钝物撞击和穿透性创伤可导致弥散性和局灶性损伤两者。局灶性脑损伤导致神经损伤的一种机制是皮质扩散性抑制(Hartings等，Journal of Neurotrauma，2009；26：1857-1866)，其目前被认为是只有通过侵入性方法才可测量。
脑损伤可能与短期后遗症(包括头痛和记忆问题)和较长期的问题(包括痴呆、帕金森综合征(Parkinsonism)和运动神经元疾病)有关(Daneshvar等，Physical Medicine和Rehabilitation Clinics of North America，2011，22：683-700)。脑震荡和轻度冲击伤两者可能与创伤后应激障碍和认知减退有关(Taber等，Journal of Neuropsychiatry andClinical Neurosciences，2006；18：141-145)。脑震荡的临床试验显示试验可靠度差(Broglio等，Journal of Athletic Training，2007；42：509-514)，因此脑震荡仍然是因其难以检测所以难以治疗的一种诊断。创伤性脑损伤可通过多种机制影响眼球运动，其包括颅神经的直接压迫、颅神经的创伤、颅神经核的损伤和核上冲击。
许多创伤病例导致颅内压升高。如果不治疗，因脑损伤所致颅内压(ICP)急性升高可导致永久性神经损害或死亡。希波克拉底在大约公元前400年首次描述了复视和与ICP升高有关的其它视觉障碍(Aronyk，Neurosurgery Clinics of North America，1993；4：599-609)。Albrecht von Graefe于1860年描述了视神经乳头水肿及其与ICP升高的关联性(Pearce，European Neurology，2009；61 224-249)。在放射照相术后时代，在患有ICP升高的人中充分表征了视神经和视盘及眼动的急性和慢性病理(Dennis等，Archives ofNeurology，1981；38：607-615；Zeiner等，Child′s Nerv.Syst.，1985；1：115-122；Altintas等，Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthahmology，2005；243：1213-1217)。在患有急性ICP升高的某些受试者中，眼动在临床上明显的中断可先于计算机断层成像(CT)结果(Tzekov等，Pediatric Neurosurgery，1991；17：317-320；Chou，等.Neurosurgery Clinics of North America，1999；10：587-608)。
颅内压升高
几种潜在机制可归因于因颅内压升高所致的颅神经功能障碍。第III神经(眼球运动)可被具有额和颞肿块病变(mass lesion)的颞叶的中面或弥散性幕上肿块效应直接压迫。第VI神经(外展神经)在解剖学上易受损于脑桥前池的幕下肿块效应和出于在它跨越幕边缘时的延伸段的脑积水。
颅内压升高减慢沿颅神经的轴浆运输(Balarratnasingam等，Brain Research，2011；1417：67-76)。视神经(II)最常被分析，因为它可用检眼镜检查法直接观测，并可用超声间接观测。视神经水肿早于眼底改变出现，并且在治疗ICP升高后解决(Gangemi等，Neurochirurgia，1987；30：53-55)。在兔模型中，波动升高的神经压力导致在少至30分钟后沿视神经的轴突运输受损(Balarratnasingam等，Brain Research，2011；1417：67-76)。轴质流动停滞和神经元内缺血可发生在暴露于ICP慢性升高的视神经中(Lee等，CurrentNeurology and Neuroscience Reports，2012)。在神经影响眼动时，滑车神经(IV)，接着眼球运动(III)，然后外展神经(VI)，对有最窄直径的蛛网膜下隙具有最大暴露长度，因此可能对压力诱导的麻痹最敏感(Hanson等，Neurology，2004；62：33-36；Adler等，Journal ofNeurosurgery，2002；96：1103-1113)。视神经(II)具有与外展神经相同的暴露长度(Murali等，载于Head Injury(编辑Paul Cooper和John Golfmos)(McGraw-Hill，2000))，因此在检眼镜检查上明显的视神经乳头水肿或视盘肿胀可为ICP升高的相对滞后的指示物(Killer等，Clinical&Experimental Ophthalmology，2009；37：444-447；Nazir等，J Aapos，2009；13：62-66)。视神经乳头水肿不总是导致ICP升高的脑积水的敏感标志物，并且在一项研究中存在于少至14％患有分流机能障碍的患者中(Nazir等，J Aapos，2009；13：62-66)，这与II较之颅神经III和IV的相对短的颅内路径一致。假设蛛网膜下隙的区室化解释了视神经乳头水肿可什么可存在于没有ICP升高的患者中，而不存在于有ICP升高的患者中(Killer等，Clinical&Experimental Ophthalmology，2009；37：444-447)。
药物和麻醉药品对眼球运动的作用
已表明美沙酮在平稳追踪和扫视两者中影响眼球运动，并且被认为影响上丘的功能(Rothenberg等，Psychopharmacology(Berl)1980；67：221-227；Rothenberg等，Psychopharmacology(Berl)1980；67：229-234，1980)。给予美沙酮的首次使用麻醉药品的受试者在水平跟踪追踪中平稳追踪眼球运动增益减少，但显示垂直跟踪追踪的增益无显著减少。在垂直交叉相关测量中有显著增加，但在水平交叉相关中则无。在给予美沙酮和对照的受试者之间不存在相差，意味着增益的差异不是由于眼跟踪试验部分期间眼球运动失效或与目标运动相比眼移动频率的差异所致。在美沙酮剂量问题中，垂直追踪增益的缺乏可能是因来自眼睑运动的垂直数据污染所致，因为当运动距中心位置大于5度时眼睑运动随垂直眼移动一起发生。美沙酮可诱导眼睑控制丧失，导致垂直跟踪追踪的污染。美沙酮不会显著改变最大扫视速度。然而，最初的扫视准确性随着在使用美沙酮后更明显的扫视脱靶(undershoot)而显著降低。另外，到开始起始扫视的潜伏期也显著下降。
用其它药剂观察到类似结果。地西泮是苯并二氮杂类别中的一种。给予地西泮的受试者显示平稳追踪增益以剂量依赖性方式显著减少；在0.4Hz下5mg地西泮显著减少增益，在0.4、0.6、0.8、1.0、1.2和1.6Hz下10mg地西泮。与美沙酮形成对比，地西泮也随药物而变诱导交叉相关的改变。在给予地西泮时，平稳追踪期不显著改变(Rothenberg等，Psychopharmacology(Berl)1981；74：232-236；Rothenberg等，Psychopharmacology(Berl)1981；74：237-240)。地西泮对运动踪迹的不同频率的剂量依赖性作用表明在给予地西泮后平稳追踪眼跟踪可取决于刺激速度。在给予地西泮时扫视追踪代替平稳追踪。地西泮可通过其与视CNS苯并二氮杂/>结合部位结合(这对眼球运动控制是重要的)，诱导上述眼球运动。与美沙酮相比，给予地西泮显示幅度较大的降低，且平稳追踪被扫视追踪代替。
劳拉西泮是苯并二氮杂类别中的另一种。当给予进行扫视任务的受试者时，连续图像间的间隔与在下一图像出现前仍在屏幕中的原图像重叠。在正常受试者中，与被200ms间隙分隔的图像相比，具有短暂重叠的潜伏期延长。对于给予劳拉西泮，受试者显示在短暂重叠期间显著改变，但有200ms间隙则无改变(Masson等，Behav Brain Res 2000；108：169-180)。在正常受试者中，短暂重叠对扫视峰值速度和幅度没有显著作用。在给予劳拉西泮的受试者中，最早的扫视眼球运动的扫视峰值速度和幅度显著降低。对于平稳追踪眼球运动，与对照相比，劳拉西泮显示潜伏期延长和反应时间较长。另外，劳拉西泮显著提高眼动速度。结果还表明劳拉西泮诱导的平稳追踪的跟踪误差被扫视运动补偿。
酒精消耗也影响眼球运动。饮酒受试者显示增益在平稳追踪眼球运动中以剂量依赖性方式降低。在一项研究中，给予受试者0.4和0.8g/kg酒精，并在两个时间点进行眼跟踪。T1在饮料消耗后60分钟时，T2在180分钟(Roche等，Psychopharmacology(Berl)2010；212：33-44)。在平稳追踪眼跟踪时，高剂量在两个时间点均影响增益，而低剂量对后一时间点的增益没有影响。对于前扫视(pro-saccade)，潜伏期也以类似的剂量依赖性方式受损害。眼动速度和准确性只在高剂量消耗后降低。反扫视(Anti-saccade)显示与前扫视类似的图像，不同的是高剂量在T1时提高准确性，而到T2时降低。
酒精显著影响前扫视和反扫视准确性两者；然而，在T1时高剂量酒精的较大准确性可能是由于酒精增加反扫视相对于正常条件的幅度所致，而非酒精改进反扫视功能。这表明高剂量酒精可影响视觉空间信息快速处理所需的神经回路。高剂量和低剂量酒精消耗显示对平稳追踪增益和反扫视功能的类似损害；然而，高剂量患者较少意识到这种功能障碍的影响，将其置身于更高的损伤风险中。
核间性眼肌瘫痪(INO)
内侧纵束是一种两侧轴突束，在功能上协调颅神经III、IV和VI的作用，并接收来自额叶眼区、小脑绒球、上丘、动眼神经副核、脑桥网状结构、顶核和颅神经VIII的输入(Reulen等，Brain 1983；106(Pt1)：121140)。它使得能够扫视和反射性眼球运动，并将下行顶盖脊髓和内侧前庭脊髓束带进颈脊髓中。
核间性眼肌瘫痪(INO)产生于内侧纵束功能受损(Zee等，Baillieres ClinNeurol 1992；1：455-470)，可以是单侧或两侧的。INO最常见的原因是多发性硬化和中风/缺血性损伤。其它原因为创伤、幕疝、感染、肿瘤、医源性损伤、出血、血管炎等(Keane等，Arch Neurol 2005；62：714-717)。
在患有轻度或中度内收减慢(slowing of adduction)的患者中可能难以检出INO，并且已提出各种技术以提高检测的准确性，例如定量红外眼动描记法(quantitativeinfrared oculography)(Frohman等，Neurology 2003；61：848-850)、扫视检测和眼动电描记法(Jozefowicz-Korczynska等，JNeurol 2008；255：1006-1011)和视-前庭诱发肌原性电位(Rosengren等，Clin Neurophysiol 2011；122：1264-1267)。INO患者中的MRI序列还可显示MLF中的病变(McNulty等，Clin Neuroradiol 2014)。
还可能难以将INO与颅神经核下瘫(例如部分性第三神经麻痹)或例如重症肌无力或格-巴综合征(Guillain Barre)或眼球创伤等病症区分开来。用于INO定量的方法可以是用于评价INO的治疗功效的有用的结果度量。由于INO常见于多发性硬化，因此所述方法还可用于评价多发性硬化(MS)的治疗功效。
慢性损伤性脑病
慢性损伤性脑病(CTE)是一种作为进行性变性疾病的脑病的形式，在有多重脑震荡和其它形式的头损伤史的个体中，该病目前只能在死后最后确诊。在2014年3月，研究人员宣布发现了由脑产生的外来体颗粒，其显示含有痕量蛋白质，表明该病症存在，然而，尚未得到验证。该疾病之前称为拳击运动员痴呆(DP)，因为它最初在有拳击史的人中发现。CTE最常见于参与美式橄榄球、冰球、职业摔跤和经历重复脑创伤的其它接触性运动的职业运动员。它还存在于暴露于冲击伤或震荡伤的士兵中，在两种情况下导致脑组织的特征性变性和T蛋白的蓄积。患有CTE的个体可显示痴呆的症状，例如记忆丧失、攻击、意识错乱和抑郁，这一般出现在创伤后几年或数十年。
尚未发现在一段长的时间内在做接触性运动期间引起的重复性脑震荡和与脑震荡相比不太严重的损伤(“亚脑震荡”)导致CTE。在冲击伤的情况下，一次暴露于爆炸和随后在爆炸气流中头的剧烈运动可引起该病。
CTE是一种神经变性性疾病，存在于经历经由头部加速撞击的重复性创伤性脑损伤和随后的轴突损伤的个体中。(McKee等J.Neuropathol.Exp.Neurol.68(7)：709-35)。虽然重复性脑创伤被认为是引起CTE必需的，但却是不足够的，意味着不是暴露于重复性脑创伤的每个人都会得病。由于在Boston University School ofMedicine和别的脑库中的捐赠脑(主要由具有接触性运动职业参与史的运动员的脑组成)，所以其它风险因子是可能的，但尚未报道。(Saulle等，“Chronic Traumatic Encephalopathy：A Review，”Rehabilitation Research and Practice 2012：1)。由于来自进行接触性运动的频繁脑震荡，因此职业水平运动员是患有CTE的最大人口。这些接触性运动包括美式橄榄球、冰球、橄榄球、拳击和摔跤。(Daneshvar等，Clin Sports Med 2011；30(1)：1-17)。已诊断为CTE的其它个体涉及兵役、具有慢性癫痫发作史、家暴受害人和/或参与导致重复性头碰撞的活动。(Daneshvar等，Phys Med Rehabil Clin N Am 2011；22(4)：683-700)。CTE的报告在较年轻的运动员中稳定增加，很可能是因为对该问题的意识增强，或许部分因为运动员变得较大较强，在碰撞中产生较大幅度的力。
CTE最初的身体表现包括与前额和颞皮质和内侧颞叶萎缩有关的脑量减轻。侧脑室和第三脑室常常扩大，极少有第四脑室扩张的情况。(Baugh等，Brain Imaging andBehavior 2012；6(2)：244-254)。CTE的其它身体表现包括前腔隔透明和后开窗、黑质和蓝斑上的灰白和嗅球、丘脑、乳头体、脑干和小脑的萎缩。(Jancin，“Chronic traumaticencephalopathy test sought，”Internal Medicine News.2013年12月)。在CTE发展时，还可能有海马、内嗅皮质和杏仁核的明显萎缩。(McKee 等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.2009；68(7)：709-35)。
在显微尺度下，病理包括神经元丢失、τ蛋白沉积(tau deposition)、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)β-淀粉状蛋白沉积、白质改变等异常情况。τ蛋白沉积作为密集的神经原纤维缠结(NFT)、神经突和神经胶质缠结出现，其构成星形细胞和其它神经胶质细胞[7]。β-淀粉状蛋白沉积是CTE相对不寻常的特征。(McKee等，(2012)“The Spectrum of Disease inChronic Traumatic Encephalopathy”Brain：1-22)。
患有CTE的一小群个体患有慢性创伤性脑肌病(CTEM)，其特征在于运动神经元疾病症状，并以肌萎缩性侧索硬化(ALS)(在美国称为Lou Gehrig病)呈现。进行性肌肉衰弱和平衡与步态问题似乎是CTEM的早期病征。
酒精对眼球运动的作用
大比例的创伤受试者同时伴有醉酒。(Dinh等，Emerg Med J 2014；31：390-393；O′Keeffe等，J Trauma 2009；66：495-498)。酒精通过降低格拉斯哥昏迷量表评分(Glasgowcoma scale score)和扰乱临床检查而妨碍患有急性创伤的患者的评价。(Jurkovich等，JAMA 1993；270：51-56；Rundhaug等，J Neurosurg 2014；1：1-8)。已充分描述了醉酒对眼球运动的影响。醉酒(对于男性0.6g/kg，对于女性0.55g/kg)以剂量依赖性方式抑制随意反扫视、损害平稳追踪并影响前扫视和反扫视的潜伏期和准确性。(Roche等，Psychopharmacology(Berl)2010；212：33-44；Roche等，Alcohol Clin Exp Res 2014；38：844852；Fogt等，Aviat Space Environ Med 2001；72：579-585；Fransson等，ClinNeurophysiol 2010；121：2134-2142)。酒精还改变扫视速度。(King等，J Stud Alcohol2004；65：27-36)。这些研究结果与自陈醉酒密切相关。
所有出版物、专利申请、专利和提及的其它参考资料均通过引用以其整体予以结合，例如2013年3月25日提交的专利权合作条约申请号PCT/US2013/033672和2014年6月17日提交的专利权合作条约申请号PCT/US2014/042645以及2013年6月17日提交的美国临时申请61/835,927、2013年9月23目提交的61/881,014、2014年1月20日提交的61/929,238、2014年8月4日提交的62/032,769、2014年10月17日提交的62/065,057、2014年10月24日提交的62/068,047和2015年1月12日提交的62/102,164。另外，材料、方法和实施例只是说明性的，并无意是限制性的。本文参考资料的引用不得解释为承认所述参考资料是本发明的先有技术。
发明概述
在第一个方面，本发明提供通过以下方面诊断、评价或量化受试者的药物使用、药物滥用或麻醉的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)分析受试者的至少一只眼的眼球运动；
c)将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较；和任选
d)计算与正常或平均的眼球运动相比受试者的至少一只眼的眼球运动的标准差或p值。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在某些情况下，眼位置有效地为瞳孔位置。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、1150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或以上。
将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的眼的眼球运动进行比较。在某些情况下，将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的两只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的一只或两只眼的眼球运动进行比较。
在某些情况下，所述方法的特征可为采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼对数据分类。
所述方法的特征还可为计算各个度量，例如段均值(segment mean)、段中值和段方差。所述方法的特征还可为计算具体度量，例如，
或段标准差和段偏离(segment skew)，例如，
或段归一化偏离(segment normalized skew)，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积、箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxAreajk＝BaxHeightj，kxBaxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上(variance x ratio top)、方差x比左/右(共轭性)(variance xratio letl/right(conjugacy))或方差y比左/右(共轭性)(variancey ratio left/right(conjugacy))。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R varXlef、R varTotal、Conj varX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检出受试者使用或消耗药物或麻醉品、在药物或麻醉品的影响下、因为药物或麻醉品正遭受心理状态受损或处于麻醉。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
在某些情况下，所述方法的特征可为计算眼球运动的速度。在这些情况下，在时间1和2之间由瞳孔移动的距离(z1)可按以下平方根求出：
(x2-x1)2+(y2-y1)2
其中在时间1瞳孔的坐标为x1、y1，在时间2瞳孔的坐标为x2、y2。
可获得z的合计以求出在任何目标时间内眼瞳移动的距离。可获得在例如1、2、3、5、7、10、15、20、25、30、60或90秒钟等间隔内z的合计以求出在箱形眼球运动轨迹的每段内移动的距离。可通过除以时间(单位：秒钟)求出瞳孔速度。
所述方法的特征还可为测定在眼球运动箱形轨迹中反映的眼球运动的不同方向上眼瞳速度是否改变。在某些情况下，ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个可参照眼球运动箱形轨迹确定。在某些情况下，可针对每只眼提供所述ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个。另外，在某些情况下，可应用Wilcoxon统计分析来分析数据组。
与对照、正常人、不使用或滥用药物(例如麻醉品)和未处于麻醉状态的受试者相比、与当该受试者没有使用或滥用药物(例如麻醉品)或当该受试者未处于麻醉时同一受试者的眼瞳运动速度相比，在使用或滥用药物(例如麻醉品)的受试者中或处于麻醉状态的受试者中，眼瞳运动的速度可较慢达5、10、25、30、35、40、50、60、70、75％或更低。在一些所述实例中，眼瞳运动的速度可为快速的仅约25、30、40、50、60、70、75、80或90％。在某些情况下，当眼瞳运动以眼球运动轨迹箱表示时，与其它段相比，眼球运动轨迹箱的上段或下段或左段或右段可显示眼瞳运动的速度或多或少地减慢。例如，在许多情况下，眼球运动轨迹箱的上段可显示比眼球运动轨迹箱的其它3段更慢的眼瞳运动的速度。
0.05、0.10、0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者一直使用或消耗药物或麻醉品、在药物或麻醉品的影响下、因为药物或麻醉品正遭受心理状态受损或处于麻醉状态。因此，本文所述方法可用于检测药物使用、药物滥用和麻醉并评价或确定其严重程度。
在某些情况下，药物或麻醉品可以是具有睡眠诱导性质的精神活性化合物或是非法或禁止的毒品。在某些情况下，药物或麻醉品可以是阿片制剂、阿片样物质、吗啡、海洛因的一种或多种及其衍生物(例如氢可酮)，或大麻、酒精或被美国受控物质法案(UnitedStates Controlled Substances Act)归类为受控物质的任何其它物质。在某些情况下，药物或麻醉品可以是处方药，例如苯并二氮杂或巴比妥酸盐。
在第二方面，本发明提供通过以下方面区分药物使用、药物滥用或麻醉和脑损伤或以脑损伤为特征或特性的疾病的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)分析受试者的至少一只眼的眼球运动；
c)将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较；和任选
d)计算受试者的至少一只眼的眼球运动的标准差或p值。
在某些情况下，可在患有脑损伤的受试者中获得或观察到c)的正常或平均眼球运动。脑损伤可以是例如结构或非结构创伤性脑损伤，例如脑震荡、亚脑震荡或冲击伤。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在某些情况下，眼位置有效地为瞳孔位置。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或更多秒钟。
将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的眼的眼球运动进行比较。在某些情况下，将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的两只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的一只或两只眼的眼球运动进行比较。
在某些情况下，所述方法的特征可为采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼将数据分类。
所述方法的特征还可为计算各个度量，例如段均值、段中值和段方差。所述方法的特征还可为计算具体度量，例如，
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxAreaj，k＝BoxHeightj，k×BoxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)、方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R varXlef、R varTotal、Conj varX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检出或评价药物使用或药物滥用或麻醉。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
在某些情况下，所述方法的特征可为计算眼球运动的速度。在这些情况下，在时间1和2之间由瞳孔移动的距离(z1)可按以下平方根求出：
(x2-x1)2+(y2-y1)2
其中在时间1瞳孔的坐标为x1、y1，在时间2瞳孔的坐标为x2、y2
在某些情况下，可获得z的合计以求出在任何目标时间内眼瞳移动的距离。可获得在例如1、2、3、5、7、10、15、20、25、30、60或90秒钟等间隔内z的合计以求出在箱形眼球运动轨迹的每段内移动的距离。可通过除以时间(单位：秒钟)求出瞳孔速度。
所述方法的特征可为测定在眼球运动箱形轨迹中反映的眼球运动的不同方向上眼瞳速度是否改变。在某些情况下，ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个可参照眼球运动箱形轨迹确定。在某些情况下，可针对每只眼提供所述ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个。另外，在某些情况下，可应用Wilcoxon统计分析来分析数据组。
与对照、正常人、未使用或滥用药物(例如麻醉品)和未处于麻醉状态的受试者相比、与当该受试者没有使用或滥用药物(例如麻醉品)或当该受试者未处于麻醉时同一受试者的眼瞳运动速度相比，或与遭受或经历脑损伤(例如结构或非结构创伤性脑损伤)的受试者相比，在使用或滥用药物(例如麻醉品)的受试者中或处于麻醉状态的受试者中，眼瞳运动的速度可较慢达5、10、25、30、35、40、50、60、70、75％或更低。在某些所述情况下，眼瞳运动的速度可为快速的仅约25、30、40、50、60、70、75、80或90％。在某些情况下，当眼瞳运动以眼球运动轨迹箱表示时，与其它段相比，眼球运动轨迹箱的上段或下段或左段或右段可显示眼瞳运动的速度或多或少地减慢。例如，在许多情况下，眼球运动轨迹箱的上段可显示比眼球运动轨迹箱的其它3段更慢的眼瞳运动的速度。
0.05、0.10、0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者一直使用或消耗药物或麻醉品、在药物或麻醉品的影响下、因为药物或麻醉品正遭受心理状态受损或处于麻醉状态。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或更多秒钟。
在某些情况下，药物或麻醉品可以是具有睡眠诱导性质的精神活性化合物或是非法或禁止的毒品。在某些情况下，药物或麻醉品可以是阿片制剂、阿片样物质、吗啡、海洛因的一种或多种及其衍生物(例如氢可酮)，或大麻、酒精，或被美国受控物质法案归类为受控物质的任何其它物质。在某些情况下，药物或麻醉品可以是处方药，例如苯并二氮杂或巴比妥酸盐。
在第三方面，本发明提供通过以下方面诊断、评价或量化受试者的药物使用、药物滥用或麻醉的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标；
c)使原始的x和y笛卡尔坐标归一化；和
d)计算一个或多个各个度量。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在其中跟踪两只眼的眼球运动的情况下，所述方法的特征还在于按眼将数据分类。
一个或多个各个度量是可为以下的任一个
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BorAroaj，k＝BoxHxightj，k×BoxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R varXlef、R varTotal、Conj varX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价药物使用、药物滥用或麻醉。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
在某些情况下，所述方法的特征可为计算眼球运动的速度。在这些情况下，在时间1和2之间由瞳孔移动的距离(z1)可按以下平方根求出：
(x2-x1)2+(y2-y1)2
其中在时间1瞳孔的坐标为x1、y1，在时间2瞳孔的坐标为x2、y2。
可获得z的合计以求出在任何目标时间内眼瞳移动的距离。可获得在例如1、2、3、5、7、10、1 5、20、25、30、60或90秒钟等间隔内z的合计以求出在箱形眼球运动轨迹的每段内移动的距离。可通过除以时间(单位：秒钟)求出瞳孔速度。
所述方法的特征可为测定在眼球运动箱形轨迹中反映的眼球运动的不同方向上眼瞳速度是否改变。在某些情况下，ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个可参照眼球运动箱形轨迹确定。在某些情况下，可针对每只眼提供所述ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom的一个或多个。另外，在某些情况下，可应用Wilcoxon统计分析来分析数据组。
与对照、正常人、未使用或滥用药物(例如麻醉品)和未处于麻醉状态的受试者相比、与当该受试者没有使用或滥用药物(例如麻醉品)或当该受试者未处于麻醉时同一受试者的眼瞳运动速度相比，在使用或滥用药物(例如麻醉品)的受试者中或在处于麻醉状态的受试者中，眼瞳运动的速度可较慢达5、10、25、30、35、40、50、60、70、75％或更低。在一些所述实例中，眼瞳运动的速度可为快的仅约25、30、40、50、60、70、75、80或90％。在某些情况下，当眼瞳运动以眼球运动轨迹箱表示时，与其它段相比，眼球运动轨迹箱的上段或下段或左段或右段可显示眼瞳运动的速度或多或少地减慢。例如，在许多情况下，眼球运动轨迹箱的上段可显示比眼球运动轨迹箱的其它3段更慢的眼瞳运动的速度。
0.05、0.10、0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者一直使用或消耗药物或麻醉品、在药物或麻醉品的影响下、因为药物或麻醉品正遭受心理状态受损或处于麻醉状态。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360或更多秒钟。
在某些情况下，药物或麻醉品可以是具有睡眠诱导性质的精神活性化合物或是非法或禁止的毒品。在某些情况下，药物或麻醉品可以是阿片制剂、阿片样物质、吗啡、海洛因的一种或多种及其衍生物(例如氢可酮)，或大麻、酒精，或被美国受控物质法案归类为受控物质的任何其它物质。在某些情况下，药物或麻醉品可以是处方药，例如苯并二氮杂或巴比妥酸盐。
在第四方面，本发明提供可用于检测、筛查或量化受试者的药物使用、药物滥用或麻醉的试剂盒，其含有用于跟踪眼球运动的装置、用于分析眼球运动跟踪数据的一个或多个工具(例如算法或计算机程序)和说明书。处理眼球运动观察资料、使眼球运动观察资料量化、确定所测量值的分布和进行统计检验全部都可应用可包括在所述试剂盒中的合适的计算机软件实现。
第五方面，本发明提供通过以下方面诊断或评价受试者的核间性眼肌瘫痪(INO)的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较；和
d)鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动。
所述方法的特征可进一步为
e)分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动。
所述方法的特征还进一步为
f)当分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动时，鉴定受试者为每只眼的眼球运动基本正常。
如果当跟踪受试者的两只眼的眼球运动时受试者被d)鉴定为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动，且如果当分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动时受试者还被f)鉴定为每只眼的眼球运动基本正常，则可做出间性眼肌瘫痪(INO)的诊断或作为可能性提供或可评估核间性眼肌瘫痪(INO)的状态或可评价核间性眼肌瘫痪(INO)。所述方法可用于将核间性眼肌瘫痪(INO)与核下神经麻痹或影响与眼动相关的肌肉的其它病症区分开来。
在第六方面，本发明提供通过以下方面诊断或评价受试者的核间性眼肌瘫痪(INO)的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较；
d)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比所有x坐标间的差异之和，或者提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比y坐标的差异之和，或者两者；和任选
e)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和。
所述方法的特征可进一步为
f)分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动。
所述方法的特征还进一步为
g)当分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动时，鉴定受试者为每只眼的眼球运动基本正常。
在某些情况下，患有核间性眼肌瘫痪(INO)的受试者在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和是在健康对照中或在基于一个或多个健康对照或基于在核间性眼肌瘫痪(INO)之前某一时间的受试者的参考值中在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％，或2、3、4、5、6、8、10或更多倍。
如果当跟踪受试者的两只眼的眼球运动时受试者被d)鉴定为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动，且如果当分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动时受试者还被f)鉴定为每只眼的眼球运动基本正常，则可做出间性眼肌瘫痪(INO)的诊断或作为可能性提供或可评估核间性眼肌瘫痪(INO)的状态或可评价核间性眼肌瘫痪(INO)。所述方法可用于将核间性眼肌瘫痪(INO)与核下神经麻痹区分开来。
在第七方面，本发明提供通过以下方面评价或量化或诊断受试者的核间性眼肌瘫痪(INO)的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标；
c)使原始的x和y笛卡尔坐标归一化；和
d)计算一个或多个各个度量。
所述方法的特征进一步为
e)分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动。
所述方法的特征还进一步为
f)计算一个或多个第二或其它的各个度量。
所述方法的特征还进一步为
g)当分别跟踪受试者的每只眼的眼球运动时，鉴定受试者为每只眼的眼球运动基本正常。
如果受试者被鉴定为在分别评价眼时具有正常的运动或长宽比且当同时跟踪两只眼的眼球运动时具有异常的长宽比或共轭性，则可做出核间性眼肌瘫痪(NO)的诊断或作为可能性提供或可评估核间性眼肌瘫痪(INO)的状态或可评价核间性眼肌瘫痪(INO)。所述方法可用于将核间性眼肌瘫痪(INO)与核下神经麻痹或影响与眼动相关的肌肉的其它病症区分开来。
跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在某些情况下，眼位置有效地为瞳孔位置。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或更多秒钟。
在某些情况下，所述方法的特征可为采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼对数据分类。
所述方法的特征还可为计算各个度量，例如段均值、段中值和段方差。所述方法的特征还可为计算具体度量，例如，
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxAreaj，k＝BoxHeightj，k×BoxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R varXlef、R varTotal、Conj vaiX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价核间性眼肌瘫痪(INO)或与核下神经麻痹区分或鉴别开来。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
在第八方面，本发明提供可用于检测、筛查或量化核间性眼肌瘫痪(INO)且可用于将核间性眼肌瘫痪(INO)与核下神经麻痹区分开来的试剂盒，其含有用于跟踪眼球运动的装置、用于分析眼球运动跟踪数据的一个或多个工具(例如算法或计算机程序)和说明书。处理眼球运动观察资料、使眼球运动观察资料量化、确定所测量值的分布和进行统计检验全部都可应用可包括在所述试剂盒中的合适的计算机软件实现
在第九方面，本发明提供通过以下方面诊断或评价受试者的注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较；和
d)鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动。
第十方面，本发明提供通过以下方面诊断和评价受试者的注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标；
d)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比所有x坐标间的差异之和，或者提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比y坐标的差异之和，或者两者；和任选
e)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和。
在某些情况下，患有注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍的受试者在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和可为在健康对照中或基于一个或多个健康对照或基于在所述疾病之前某一时间点受试者的参考值中在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％，或2、3、4、5、6、8、10或更多倍。
在第十一方面，本发明提供通过以下方面诊断或评价注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)分析受试者的至少一只眼的眼球运动；
c)将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较；和任选
d)计算与正常或平均的眼球运动相比受试者的至少一只眼的眼球运动的标准差或p值。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在某些情况下，眼位置有效地为瞳孔位置。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或更多秒钟。
将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与受试者的另一只眼的眼球运动进行比较或特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的眼的眼球运动进行比较。在某些情况下，将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的两只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的一只或两只眼的眼球运动进行比较。
在某些情况下，所述方法的特征可为采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼对数据分类
所述方法的特征还可为计算各个度量，例如段均值、段中值和段方差。所述方法的特征还可为计算具体度量，例如，
或段标准差和段偏离例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
/>
箱面积
BoxAreaj，k＝BoxHeightj，k×BotWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R VarXlef、R varTotal、Conj varX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者患有注意缺陷障碍伴多动(ADHD)慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍。因此，本文所述方法可用于检测注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍和评价或确定其严重程度。
在第十二方面，本发明提供通过以下方面诊断、评价或量化受试者的注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动
b)采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标；
c)使原始的x和y笛卡尔坐标归一化；和
d)计算一个或多个各个度量。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在其中跟踪两只眼的眼球运动的情况下，所述方法的特征还另外按眼对数据分类。
一个或多个各个度量是可为以下的任一个
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
/>
箱面积
BoxArenj，k＝BorHeiphtj，k×BoxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，L height、L width、L area、L varXrit、L varXlef、L varTotal、Rheight、R width、R area、R varYtop、R varXrit、R varXlef、R varTotal、Conj varX、ConjvarXrit、Conj varXbot、Conj varXlef和Conj varYlef的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更多的标准差或p值可反映出受试者患有注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病或精神分裂症谱系障碍。因此，本文所述方法可用于检测注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性创伤性脑病或精神分裂症谱系障碍和评价或确定其严重程度。
在第十三方面，本发明提供可用于检测、筛查或量化注意缺陷障碍伴多动、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍的试剂盒，其含有用于跟踪眼球运动的装置、用于分析眼球运动跟踪数据的一个或多个工具(例如算法或计算机程序)和说明书。处理眼球运动观察资料、使眼球运动观察资料量化、确定所测量值的分布和进行统计检验全部都可应用可包括在所述试剂盒中的合适的计算机软件实现。
在第十四方面，本发明提供通过以下方面诊断、量化或鉴定受试者的酒精消耗或醉酒的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较；和
d)鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动。
在第十五方面，本发明提供用于以下方面诊断、量化或鉴定受试者的酒精消耗或醉酒的方法
a)跟踪受试者的两只眼的眼球运动；
b)分析受试者的两只眼的眼球运动；
c)将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较；
d)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比所有x坐标间的差异之和，或者提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比y坐标的差异之和，或者两者；和任选
e)提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和。
在某些情况下，消耗酒精或醉酒的受试者在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和是在对照中或在基于一个或多个对照或基于在酒精消耗或醉酒前某一时间的受试者的参考值中在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比的x和y坐标两者间的差异的总和的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％，或2、3、4、5、6、8、10或更多倍。
在第十六方面，本发明提供通过以下方面诊断、量化或鉴定酒精消耗或醉酒的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)分析受试者的至少一只眼的眼球运动；
c)将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较；和任选
d)计算与正常或平均的眼球运动相比受试者的至少一只眼的眼球运动的标准差或p值。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在某些情况下，眼位置有效地为瞳孔位置。在某些情况下，跟踪眼球运动持续约30、60、90、100、120、150、180、200、220、240、270、300、360秒钟或更多秒钟。
将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与受试者的另一只眼的眼球运动进行比较或特征可为将受试者的至少一只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的眼的眼球运动进行比较。在某些情况下，将受试者的至少一只眼的眼球运动与正常或平均的眼球运动进行比较的特征可为将受试者的两只眼的眼球运动与一个或多个其它受试者或对照的一只或两只眼的眼球运动进行比较。
在某些情况下，所述方法的特征可为采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼对数据分类。
所述方法的特征还可为计算各个度量，例如段均值、段中值和段方差。所述方法的特征还可为计算具体度量
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxAreaj，k＝BoxHighj，k×BoxWidihj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，left.blinklength.value、right.aspectRatiomean.value、right.skewTop.value、right.skewTopNorm.value、right.varTotal.value、right.varXrit.value、conj.varXbot.value、right.distTop.value、right.distRit.value、left.velTop.value、left.velRit.value的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价酒精消耗或醉酒。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者消耗了酒精或醉酒。因此，本文所述方法可用于检测、诊断、量化或鉴定酒精消耗或醉酒或确定其严重性或程度。
在第十七方面，本发明提供通过以下方面诊断、评价或量化受试者的酒精消耗或醉酒的方法
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼球运动；
b)采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标；
c)使原始的x和y笛卡尔坐标归一化；和
d)计算一个或多个各个度量。
在某些情况下，跟踪并分析受试者的两只眼的眼球运动。在某些情况下，针对至少约100、500、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000、200,000个或更多个眼位置采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。在其中跟踪两只眼的眼球运动的情况下，所述方法的特征还另外按眼对数据分类。
一个或多个各个度量是可以是以下的任一个
或段标准差和段偏离，例如，
或段归一化偏离，例如，
所述方法的特征还可为计算箱高、箱宽、箱面积或箱长宽比。
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxAreaj，k＝BoxHeightj，k×BoxWidthj，k (48)
所述方法的特征还可为计算眼球运动的共轭性或与眼球运动精确共轭性的方差，例如，
或方差x比上/下(共轭性)、方差y比上/下(共轭性)、方差x比左/右(共轭性)或方差y比左/右(共轭性)。
在某些情况下，left.blinklength.value、right.aspectRatiomean.value、right.skewTop.value、right.skewTopNorm.value、right.varTotal.value、right.varXrit.value、conj.varXbot.value、right.distTop.value、right.distRit.value、left.velTop.value、left.velRit.value的一个或多个尤其可用于表明或检测或评价酒精消耗或醉酒。在某些情况下，可以观察或测定2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个度量。
0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.75、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或更大的标准差或p值可反映出受试者消耗了酒精或醉酒。因此，本文所述方法可用于检测酒精消耗或醉酒或确定其严重性或程度。
在第十八方面，本发明提供可用于检测、筛查或量化酒精消耗或醉酒的试剂盒，其含有用于跟踪眼球运动的装置、用于分析眼球运动跟踪数据的一个或多个工具(例如算法或计算机程序)和说明书。处理眼球运动观察资料、使眼球运动观察资料量化、确定所测量值的分布和进行统计检验全都可应用可包括在所述试剂盒中的合适的计算机软件实现。
在第十九方面，本发明提供计算机系统。计算机系统或计算装置1000可用来执行包括处理器106和显示器108、眼球运动/凝视跟踪器部件104等的装置。计算系统1000包括总线1005或用于传送信息的其它通信部件和处理器1010或与总线1005连接的用于处理信息的接通电路。计算系统1000还可包括一个或多个处理器1010或与总线连接的用于处理信息的接通电路。计算系统1000还包括主存储器1015，例如与总线1005连接用于存储信息的随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备以及待通过处理器1010执行的指令。主存储器1015还可用于存储位置信息、临时变量或在由处理器1010执行指令期间的其它中间信息。计算系统1000可进一步包括与总线1005连接用于存储静态信息的只读存贮器(ROM)1010或其它静态存储设备和处理器1010的指令。存储设备1025(例如固态器件、磁盘或光盘)与总线1005连接用于永久存储信息和指令。
计算系统1000可通过总线1005与用于向用户显示信息的显示器1035(例如液晶显示器或有效矩阵显示器)连接。输入设备1030(例如包括字母数字键和其它键的键盘)可与总线1005连接用于向处理器1010传送信息和命令选择。在另一种实施中，输入设备1030具有触屏显示器1035。输入设备1030可包括光标控制，例如鼠标、跟踪球或光标方向键，用于向处理器1010传送方向信息和命令选择并用于控制显示器1035上的光标移动。
按照不同的实施，可在响应执行包含在主存储器1015中的指令方案的处理器1010时，通过计算系统1000执行本文所述方法。所述指令可从另一种计算机可读介质(例如存储装置1025)读入主存储器1015。执行包含在主存储器1015中的指令方案导致计算系统1000进行本文所述说明性方法。多处理方案中的一个或多个处理器也可用来执行包含在主存储器1015中的指令。在备选实施中，硬连线电路可替换软件指令或与之组合以使说明性设备运行。因此，实施不限于硬件电路和软件的任何具体组合。
附图简述
图1(A和B)显示在含有视频的窗孔(aperture)以矩形方式移动时，不同的神经使瞳孔移动。图1A显示左眼的移动，和图1B显示右眼的移动。颅神经III使瞳孔上下移动。颅神经VI使之侧向移动。在单眼眼球跟踪器上，以连续跟踪每只眼获得该数据。视频绕行5次，每次跟踪以不同颜色记录(红色、绿色、青色、品红色、蓝色)。
图2A和B表示双眼追踪的正常受试者的眼-箱形轨迹(图2A，左眼；图2B，右眼)。注意眼似乎相对相同地移动，稍有不同。图2C和D是时间过程图像(图2C，左眼；图2D，右眼)，其中x轴是眼位置的笛卡尔坐标，y轴是时间。
图3表示总共轭性与年龄。正常受试者显示不受年龄影响的共轭眼球运动。线性回归t检验用来确定总方差和年龄之间的关系的斜率是否产生统计上显著不同于0的回归线。检验的结果是-0.523的t统计量和0.6017的p值，表明了回归线的斜率在统计上无不同于0。因此在我们的年龄范围为7-75的受试者人群中，眼球运动的共轭性不因年龄而改变。
图4表示男性与女性眼球运动的共轭性。正常受试者显示不受性别影响的共轭眼球运动。具有68.49自由度的Welch两样本t检验产生0.6734的t统计量和0.5029的p值，表明了均值的差异在统计上无不同于0。
图5表示X(水平)与Y(垂直)共轭性。正常受试者显示与垂直眼球运动相比在统计上十分显著地更共轭的水平眼球运动。应用配对t检验来确定总x方差和总y方差之间的受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。用124自由度，检验产生-3.0263的t统计量和0.003011的p值，表明了受试者配对差异的均值在统计上十分显著地不同于0。具体地说，对于特定受试者表示为，
图6显示固定-固定跟踪器的检测-再检测可靠度。受试者(n＝27)显示固定跟踪器上两个不同的眼跟踪时段之间的高检测-再检测可靠度。应用配对t检验来确定两个不同的眼跟踪时段总方差之间的受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。用26自由度，检验产生1.2778的t统计量和0.2126的p值，表明了受试者配对差异的均值在统计上无不同于0。
图7显示固定-移动式跟踪器的检测再检测可靠度。受试者(n＝24)显示在固定跟踪器和移动式跟踪器上不同的眼跟踪时段之间的高检测-再检测可靠度。具有23自由度(n＝24)的配对t检验产生1.3661的t统计量和0.1851的p值，表明了受试者配对差异的均值在统计上无不同于0。
图8表示来自在他骑自行车时被汽车撞倒后从急诊室招募的38岁惯用右手的男性的研究结果。患者送入时带有托板和C-颈托，醉酒伴有报告的失去知觉，重要器官正常但间歇性意识错乱伴逆行性遗忘。在身体检查时，他是清醒的，定向x3，有右眼血肿和头顶后软组织血肿。他在左上颌骨上5cm垂直撕裂上有活动性出血。A.头部CT结果包括两侧镰旁头顶后硬膜下血肿，测量厚度高达8mm。有多个间断的亚厘米双额挫伤，右边大于左边。有一个4mm左镰旁硬膜下血肿。他在10年前最后一次眼科就诊后，就没有重大的眼科史。没有其它大的身体损伤。定量血清酒精水平为130mg/dl。招募前直到24小时给予的药物包括对乙酰氨基酚325mg、杆菌肽、盐酸莫西沙星。B.伤员检别分类后2天描绘眼球运动跟踪箱图。按照SCAT3，患者对12/22个症状呈阳性，其严重度评分为45/132，GCS评分为13/15。总SAC评分为17/30。C.伤员检别分类后13天绘制眼球运动跟踪箱图。按照SCAT3，患者对10/22个症状呈阳性，其严重度评分为27/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为24/30。眼跟踪前直到24小时给予的药物包括布洛芬。
图9表示来自37岁惯用右手的女性的研究结果。患者寻求医疗处理前2周摔倒。她否认当时失去知觉。在服用阿司匹林后，她在入院前4天出现词汇提取困难。她去到急诊室，在急诊室她的检查又是非局灶性的(non-focal)。A.头部CT显示在左大脑凸面上的混合衰减显著高密度的硬膜下积液，测量厚度高达1.7cm，在左侧脑室上具有相关肿块效应，透明隔的7mm左向右中线移位。患者进行开颅术，在手术第3天从NSICU招募进入研究。她否认词汇提取困难，在招募时在神经学上是非局灶性，并且报告无眼科史。直到招募前24小时给予的药物包括开浦兰、头孢唑啉、耐信、肝素、对乙酰氨基酚、枢复宁。在过去24小时没有报告的药物或酒精。B.描绘手术后3天和损伤后17天患者的眼球运动跟踪箱图。按照SCAT3，患者对6/22个症状呈阳性，其严重度评分为17/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为18/30。C.在手术后35天和在受伤后49天，绘制眼球运动跟踪箱图。按照SCAT3，患者对13/22个症状呈阳性，其严重度评分为32/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为27/30。之前24小时无药物、毒品或酒精。
图10表示来自从急诊室招募的22岁惯用右手的男性的研究结果，他参加一个滑板比赛，经历了从10-15英尺跌落，未带头盔的头部落地。他失去知觉约30分钟，然后不安、迷惑并遗忘该事件。他的创伤bay GCS为15，在身体检查时他有中等大小的左头皮血肿。A.他的头部CT结果包括左枕顶骨延伸至左颞骨前面观的粉碎性最小移位性骨折。还有一个小的下层左硬膜下血肿伴颅腔积气。存在左乳突气房的部分浑浊化，并且无法完全排除穿过鼓室盖的非移位性骨折。除在招募时的眼压以外，他没有重大眼科史，他最近的眼科就诊是一年前。他的颅脑损伤史包括1.5年前他摔倒失去知觉。直到招募前24小时给予的药物包括左乙拉西坦500mg/100、0.82％NaCl Premix、昂丹司琼4mg/50mL、对乙酰氨基酚325mg。B.在受伤后1天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对13/22个SCAT3个症状呈阳性，其严重度评分为62/132，GCS评分为14/15。总SAC评分为19/30。C.在受伤后12天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对19/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为81/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为17/30。D.在受伤后66天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对19/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为69/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为24/30。在跟踪前24小时在任何情况下都未消耗药物、毒品或酒精。
图11表示来自从30英尺高度跌落的23岁惯用右手的男性的研究结果。患者当场清醒、警觉和低血压，GCS 14。他报称包括头在内的弥散性疼痛，无呕吐。神经学检查是非局灶性的，但针对胸和骨盆损伤给患者插管。除6个月前眼科就诊以外，他没有眼科史。他带有针对散光的校正镜片，并报称学习无能。眼跟踪前24小时内给予的药物包括沙丁胺醇、盐酸万古霉素、哌拉西林三唑巴坦、氨曲南、pentacel。A.在受伤后8天绘制眼球运动跟踪箱图。最初未进行SCAT。B.在受伤后16天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对16/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为18/132，GCS为15/15。总SAC评分为22/30。C.在受伤后34天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对10/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为27/132，GCS为15/15。总SAC评分为22/30。D.在受伤后75天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对13/22个SCAT3个症状呈阳性，其严重度评分为39/132，GCS为15/15。总SAC评分为26/30。
图12表示来自从急诊室招募的47岁惯用右手的男性研究结果。患者醉酒，他的自行车撞到停驶的卡车上。他没带头盔。他呕吐，然后变得反应迟钝。在到达时，他被插上管，GCS 3T。X光照片显示锁骨断裂。定量血清酒精水平为284mg/d1。他在多年前的眼科就诊后便无眼科史。在招募24小时后，患者被拔管、警觉并定向x3。直到招募前24小时给予的药物包括克敏能和氢可酮-对乙酰氨基酚、利多卡因、依托咪酯和琥珀酰胆碱。A.在伤员检别分类后几小时绘制眼球运动跟踪箱图。患者对14/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为72/132，GCS评分为15/15。他的总SAC评分为19/30。他报称觉得比基线差很多。B.在伤员检别分类后92天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对10/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为40/132，GCS评分为15/15。他的总SAC评分为21/30。
图13表示从ER招募的在从巴士阶梯跌落街道后撞到脸的53岁惯用右手的女性的研究结果。她否认丧失知觉或记忆缺失，到达时用颈托固定。在检查时，她的臀部撕裂。她有主要针对因良性垂体腺瘤所致的偏头痛和双颞侧偏盲的病史。头部CT显示右壳、其次在右尾头和左额辐射冠中的中度多灶性白质疾病(也许源于缺血)和两侧眼球突出。她的最近一次眼科就诊是招募前1个月，她带有校正镜片，右眼为双焦接触镜。招募前直到24小时药物给予包括代文、盐酸利多卡因600mg、对乙酰氨基酚650mg、维生素和泰诺。A.在伤员检别分类后几小时绘制眼球运动跟踪箱图。患者对16/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为40/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为23/30。B.在受伤后10天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对4/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为17/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为20/30。C.在受伤后17天绘制眼球运动跟踪箱图。D.在受伤后113天绘制眼球运动跟踪箱图。患者对16/22个SCAT3症状呈阳性，其严重度评分为48/132，GCS评分为15/15。总SAC评分为27/30。
图14通过图表表示虽然MRI和CT可检测结构性创伤性脑损伤(TBI)，但眼跟踪可检测脑功能的生理中断。
图15是按照说明性设备的计算机系统的框图。
图16是显示如何通过例如图8所示计算机系统测量、分析和显示受试者的眼球运动的配置的示意图。
图1 7表示来自受慢性美沙酮使用影响的受试者的研究结果。慢性美沙酮使用降低不共轭性(特别在“y”坐标上)。A.手术后1天绘制眼球运动跟踪箱图。B.手术后4天绘制眼球运动跟踪箱图。C.手术后66天绘制眼球运动跟踪箱图。
图18表示来自跌倒、撞到其头部并遭受硬膜外血肿和颅骨骨折的41岁男性慢性美沙酮使用者的研究结果。他进行了手术，在手术后第1天被招募以进行眼跟踪。尽管每日使用美沙酮(这与不共轭性降低有关)，但他甚至在手术后66天仍有持续的不共轭眼球运动。A.在点1-5绘制眼球运动跟踪箱图。B。提供眼球运动跟踪箱图1-5的复合图。C.提供按本文所述测定的左和右眼长宽比(Left and Right Aspect)。D.绘制按本文所述测定的ΔX[L-R]和Conj.varX。E.提供按本文所述测定的左-X、右-X、左-Y和右-Y的图。F.绘制按本文所述测定的ΔY[L-R]和Conj.varY。
图19提供以复视急性发作出现在急诊室的65岁男性的眼球运动跟踪轨迹。在检查时，他有左向右(L-R)眼球震颤和左眼向右凝视内收受损。他在眼科诊所被诊断为因中脑缺血性卒中所致INO。进行了双眼传入眼跟踪(Binocular afferent eye tracking)，显示出长宽比和共轭性异常。
图20还提供以复视急性发作出现在急诊室的65岁男性的眼球运动跟踪轨迹。在检查时，他有左向右(L-R)眼球震颤和左眼向右凝视内收受损。他在眼科诊所被诊断为因中脑缺血性卒中所致INO。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常。
图21还提供因复视急性发作出现在急诊室的65岁男性的眼球运动跟踪轨迹。在检查时，他有左向右(L-R)眼球震颤和左眼向右凝视内收受损。他在眼科诊所被诊断为因中脑缺血性卒中所致INO。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常。
图22提供以通过眼科检查证实的影响她的左(L)第VI和第III神经的肿瘤出现的61岁女性的眼球运动跟踪轨迹。进行了双眼传入跟踪，显示出长宽比和共轭性异常。
图23还提供以通过眼科检查证实的影响她的左(L)第VI和第III神经的肿瘤出现的61岁女性的眼球运动跟踪轨迹。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常。
图24还提供以通过眼科检查证实的影响她的左(L)第VI和第III神经的肿瘤出现的61岁女性的眼球运动跟踪轨迹。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常。
图25表示被双眼跟踪的患有ADHD的19岁男性受试者的眼-箱形轨迹(图25A，左眼；图25B，右眼)。提供了每只眼的长宽比。
图26显示图25中所示被双眼跟踪的患有ADHD的19岁男性受试者的由Δx(图26A)和Δy(图26B)表示的左和右眼球运动的共轭性。
图27表示被双眼跟踪的患有ADHD的第二位19岁男性受试者的眼-箱形轨迹(图27A，左眼；图27B，右眼)。提供了每只眼的长宽比。
图28显示图27所示被双眼跟踪的患有ADHD的19岁男性受试者的由Δx(图28A)和Δy(图28B)表示的左和右眼球运动的共轭性。
图29表示被双眼跟踪的患有潜在慢性损伤性脑病(CTE)和ADHD的受试者的眼-箱形轨迹和眼球运动的共轭性(图29A，左眼；图29B，右眼)。提供了每只眼的长宽比(图29C，29D)。呈现了由Δx(图29E)和Δy(图29F)表示的左和右眼球运动的共轭性。
图30表示图30所示被双眼跟踪的患有潜在慢性损伤性脑病(CTE)和ADHD的受试者的眼-箱形轨迹和眼球运动的共轭性的第二次检测或重复。(图30A，左眼；图30B，右眼)。提供了每只眼的长宽比(图30C，30D)。呈现了以Δx(图30E)和Δy(图30F)表示的左和右眼球运动的共轭性。
图31A和B表示双眼跟踪的31岁男性受试者的眼-箱形轨迹(左眼；右眼)。图31A表示饮酒前的眼-箱形轨迹，图31B表示饮酒后观察到的眼-箱形轨迹。
图32A和B表示被双眼跟踪的34岁女性受试者的眼-箱形轨迹(左眼；右眼)。图32A表示饮酒前的眼-箱形轨迹，图32B表示饮酒后观察到的眼-箱形轨迹。
发明详述
在描述本发明方法前，要了解，本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为所述方法和条件可改变。还要了解，本文所用术语仅用于描述具体的实验方案的目的，无意是限制性的，因为本发明的范围将只受限于随附权利要求书。如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非文中另有明确说明。因此，例如，提及“方法”包括一种或多种方法，和/或本文所述类型的步骤和/或在以整体阅读本公开内容等时对本领域技术人员而言将是显而易见的。
除非另有定义，否则本文所用所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通人员通常理解的相同含义。尽管类似或等同于本文所述那些的任何方法和材料都可用于本发明的实践或测试，但下面描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其整体结合到本文中。
定义
本文所用术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，然而，出于方便和完整性，现列出具体术语及其含义。
“受试者”或“患者”是指进行治疗或筛查病况、病症或疾病(例如特征在于或特征是非共轭凝视或斜视的任何病况)的哺乳动物，优选人。
所谓“评价或量化脑损伤”或“评价或量化结构和非结构创伤性脑损伤”意指鉴定、诊断或测定创伤性脑损伤(例如脑震荡、亚脑震荡或冲击伤)的严重程度或生理效应或后遗症。
所谓“确定中枢神经系统损害的位置”意指在某些情况下，确定可预测损害的可能位置的信息，例如确定身体的侧面(例如左或右侧)，其中损害可能位于中枢神经系统内。在其它情况下，“确定中枢神经系统损害的位置”可意指确定其中损害可能位于中枢神经系统内的具体的窝或室，例如筋膜室或脑室。
所谓“对照”意指在之前特定的时间范围例如最后1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、48或72小时内基本不消耗酒精或完全没消耗酒精的受试者、个体或患者。
所谓“评价中枢神经系统完整性”意指鉴定可表明中枢神经系统的病理或影响中枢神经系统的一个或多个症状，或鉴定、评价、量化或诊断中枢神经系统的病理。病理可为例如颅内压升高、脑积水、脑震荡、痴呆、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化、肌硬化症、孤独症和脆性X病的一种或多种。
所谓“转眼(vergence)”或“转眼障碍”一般是指当眼随物体靠近移动时向内旋转的会聚(convergence)和当眼随物体远离移动时向外旋转的外展(divergence)。测试物体在周围移动时会聚和外展两者至一定程度，有效地评价持续转眼。大多数转眼障碍是由本文所述病理和原因(例如创伤)所致。一些转眼障碍可能是先天的。本文所述方法和算法有助于筛查这类转眼和转眼障碍。
所谓“第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动”意指显示在以至少x，y坐标位置跟踪的5、10、25、50、100、1,000、5,000、10,000次或更多次观察中，第一只眼的眼球运动与从第二只眼跟踪的相应的眼球运动观察相比至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、75％或100％或更多的不同。所述5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、75％或100％或更多的不同可计算或用数字或图表观察。或者，“第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动”意指显示当在本文所述散点图中用图显示时，在以至少x，y坐标位置跟踪的5、10、25、50、100、1,000、5,000、10,000次或更多次观察内第一只眼的眼球运动与经跟踪并在本文所述散点图中以图显示的来自第二只眼相应的眼球运动观察相比为至少5°、10°、15°、20°、25°、30°、40°、50°、60°、75°或90°或更多不同。
所谓“麻醉”意指失去知觉，或由一种或多种麻醉品或麻醉诱发的缺乏正常的自我和环境意识的状态，或可由麻醉药品的急性或慢性使用诱发的任何精神状态改变或慢性行为效应(behavioral affect)。
所谓“麻醉品”意指具有任何睡眠诱导性质的任何精神活性化合物，或被禁止的任何毒品，例如海洛因或吗啡。它旨在包括例如阿片制剂、阿片样物质、吗啡、海洛因及其衍生物例如氢可酮以及大麻、酒精和被美国受控物质法案归类为麻醉品的任何其它物质。
所谓“精神分裂症谱系障碍”意指特征为精神分裂症的一个或多个症状的病症，包括阳性症状像幻觉、妄想和思维与言语混乱；阴性症状像情绪与行为障碍；和认知症状像难以专注和理解和利用信息。该术语包括和包含不同的精神分裂症谱系障碍，包括例如分裂型人格障碍、分裂样人格障碍、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍和精神分裂症样精神障碍。
所谓“注意缺陷障碍伴多动”(ADHD)意指神经发育型精神障碍，其中有重大的注意问题、活动过度或对人的年龄是不适当的冲动行为。通常，这些症状在年龄6-12岁时开始并持续超过6个月。该术语具体包括按照DSM-IV标准做出的所有这类诊断和通过ICD-10标准做出的所有诊断。所谓“慢性损伤性脑病(CTE)”意指产生于作为孤立事件或呈多次既往损伤的形式(例如与脑震荡或亚脑震荡有关和与称为“慢性损伤性脑病”的综合征有关)的创伤的症状。
眼球运动跟踪装置
按照所述方法，跟踪眼球运动可采用任何合适的装置例如1000双眼眼球跟踪器(500Hz采样，SR Research)进行。合适的装置，即眼跟踪器可以是固定的或便携式的。眼跟踪运动样本可以任何合适的频率(例如10Hz-10,000Hz或更大)获得。受试者可位于距所述装置约例如10、20、30、40、50、55、60、70、80、90cm或更大，或距装置屏甚至一米或更大的距离。在某些情况下，例如可通过使用颏托(chinrest)或类似的固定机制使受试者头部固定。受试者可坐着或躺卧。优选调节装置的图像监测，使得基本配合受试者的凝视方向。跟踪眼球运动可进行例如共30、60、90、120、150、180、200、220、240、270、300、330、360、400、450、500秒钟或以上，或5、10、15、20、25、30、45、60或90分钟或以上。因此，按照所提供的方法，可获得1,000、5,000、10,000、20,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000、200,000、250,000、300,000个或更多个眼位置样本。同样，跟踪眼球运动采用视频眼动描记仪(video oculography device)(例如护目镜)或采用基于网络摄影的跟踪系统进行。
按照所述方法，分析眼球运动可通过任何合适的方法进行。在某些情况下，提供允许解释原始眼位置数据的刺激和分析流。在某些情况下，可提供算法以直接查找瞳孔位置从而产生有关眼动的信息。优选使该装置适应于可分析与眼球运动本身在时间上接近或基本同时的眼球运动的新的移动系统。
跟踪响应移动或视觉刺激的眼球运动
按照所述方法，可在响应视觉刺激时跟踪眼球运动。在某些情况下，视觉刺激可以是例如视频，例如可沿计算机监测器外缘例如顺时针移动的音乐视频。在某些情况下，所述视频可以屏幕的左上或下角或右上或下角开始提供。视觉刺激例如视频，例如音乐视频，可以面积为约10、12、14、16、18、20、25度的大致矩形窗孔，例如约1/10、1/8、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2的屏幕大小提供。视觉刺激，例如音乐视频，可在眼球运动跟踪期间基本上连续播放，且在某些情况下，它可以相对或基本不变的速度跨越屏幕移动。例如，所述视觉刺激，例如音乐视频可在约2、5、10、15、20、30、45或60秒钟内覆盖监测器的各个边缘。因此，在某些情况下，全循环可用时例如大约10、20、30、40、50、60、75、100、120、150、180秒钟。可播放所述视觉刺激例如音乐视频的多个循环，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或更多个全循环。因此，可提供视觉刺激，可跟踪眼球运动，实际上，在某些情况下，可播放视频共为例如30、60、90、120、150、180、200、220、240、270、300、330、360、400、450、500秒钟或以上。在其中视觉刺激呈视频形式的情况下，可在开始视觉刺激(例如视频)前，在出发位置播放倒计时视频例如5、10、15、20、25或30秒钟或以上，为受试者提供足够的时间适应视觉刺激。同样地，可在进行眼球运动跟踪后，再继续视觉刺激(例如视频)大约2、5、10、15、20、30、45或60秒钟以降低或基本上避免边缘效应。可通过使视觉刺激在任何距离x内相对于任何时间量t移动获得相同结果。然而，理想的刺激可在x和y笛卡尔平面两者中移动以使该方法的评价能力最优化。
将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者或对照的第二只眼的眼球运动进行比 较
按照所述方法，可通过分析数据进行受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动的比较。来自跟踪眼球运动的数据可提供各个受试者的凝视是共轭的(眼睛一致移动)还是不共轭的指示。将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较的特征可为产生散点图。将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较的特征可为沿一个坐标轴绘制水平眼位置并沿正交座标轴绘制垂直眼位置。这种比较受试者与对照的眼球运动，或比较受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动的特征可为产生、绘制成对的(x，y)值，例如50,000、100,000或更多对值(x，y)。可对表示例如在一段时间(例如100或200秒钟或以上)内瞳孔反射瞬时角度(instantaneous angle)的2个分量(水平，垂直)的所述成对的值(x，y)作图。
因此，将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较的特征可为产生基本类似于反映根据视觉刺激移动(例如当它穿越屏幕移动时)的轨迹的箱的图形。在健康对照中，基本类似于箱的这些图形可能看起来像例如基本上等边的长方形或正方形，反映了根据视觉刺激穿越屏幕移动的轨迹。在神经损害或颅内压升高的情况下，所述图形基本不像箱、长方形或正方形。实际上，在某些情况下，可鉴定功能或传导减弱或受损的颅神经。在某些情况下，生成的反映根据视觉刺激移动的轨迹的图形可表明在特定区域正常绘图对(plotting pairs)的异常分布或缺乏。沿y轴的变化性提高可反映例如颅神经II功能障碍。沿y轴的变化性降低或长宽比降低可反映CN III功能障碍。长宽比提高可反映CN IV或VI功能障碍。可通过评价在视频跨越所提供的视觉刺激的上方和下方时瞳孔的位置，以数学方法求出箱的高度。该“实际”高度可能不同于用数学方法感知的高度，因为感知的高度可表示因患者眼动功能障碍所致瞳孔移动异常。箱壁的完整性还可表示功能障碍的其它类型。颅神经麻痹和肿块效应两者可引起箱形轨迹的缺陷。幕上肿块病变和CNIII缺陷可能影响箱的上部和/或下部。幕下肿块病变或CN VI麻痹可能影响箱的侧面。例如，在左眼的情况下，图的左上象限可反映颅神经III和VI的活动性、功能或传导，图的左下象限可反映颅神经III和IV的活动性、功能或传导，而右上象限和右下象限可反映颅神经III的活动性、功能或传导。在右眼的情况下，图的左上和左下象限可反映颅神经III的活动性、功能或传导，图的右下象限可反映颅神经III的活动性、功能或传导，而右上象限和右下象限可反映颅神经IV和VI的活动性、功能或传导。
将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较的特征可为确定某些测量值在对照人群中的分布并将受试者与这些对照分布进行比较。在这些情况下，可将视觉刺激轨迹分成4个分量，例如每个旋转循环的最初几秒(例如2、5、10、15、20等秒钟)的2、3、4、5、6或更多个重复。在这些情况下，将受试者的眼球运动与对照进行比较的特征可为按照每个臂的相对方差和每个臂的相对完整性评价所述变量。
将受试者的眼球运动与对照进行比较，或将受试者的第一只眼的眼球运动与受试者的第二只眼的眼球运动进行比较的特征还可为测量每个受试者的值的完整性。在其特征为基本类似于反映根据视觉刺激移动(例如当它穿越屏幕移动时)的轨迹箱的图形的情况下，可利用从对照人群计算的均值和标准差，对图形的边或臂(例如箱的上面和箱的下面进行z评分。所得分数可表明例如受试者的值(以标准差为单位)与对照值相比时多不同。
按照所述方法，鉴定受试者为具有显著不同于对照的眼球运动，或鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动，可利用z分数进行。因为正态分布中所有值的95％都位于均值的2个标准差内，2的z分数可用作显著性阈值。在图形的任一个或两个或1、2、3或4个边或臂具有超过例如2的z分数的受试者，可断定为具有显著的眼动障碍。同样，可通过评价它是否具有或存在超过预定阈值的差值，来进行鉴定受试者为具有显著不同于对照的眼球运动，或鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动。
鉴定受试者为具有显著不同于对照的眼球运动，或鉴定受试者为第一只眼的眼球运动显著不同于第二只眼的眼球运动的特征可为测定相对方差。在某些情况下，可通过例如从随机选择的多个值中抽取多个样本替换多个对照值，产生多个例如1,000、2,000、3,000、5,000、10,000、20,000个或更多个点分布。对于每个受试者，可将图形的任一个或两个或1、2、3或4个边或臂的相对方差分别与相应的对照分布进行比较，并可确定其方差低于检验值方差的对照分布的百分比。0.05的p值，一种普遍公认的统计显著性度量，相当于95％的对照值落入检验值以下。在这些情况下，具有高于对照分布中的95％值的方差的受试者可确定为患有显著的眼动障碍。视频还经以不同于长方形的其它轨迹(例如三角形、圆形或线性或非线性轨迹)移动。只要轨迹可拆分为沿笛卡尔坐标的向量(水平垂直或x，y)，则相同原理便可适用。简而言之，随时间推移研究的任何轨迹(例如任何形状，或连线，或曲线等)可提供有关中枢神经系统功能或功能障碍的信息。
比较受试者的一只眼与受试者的另一只眼的移动可如下进行：通过比较在任何时间点t的x，y笛卡尔坐标，例如通过从右眼的x坐标减去左眼的x坐标或反之亦然，或通过从右眼的y坐标减去左眼的y坐标或反之亦然。在检测的时间内所有x坐标间的差异之和知会有关瞳孔的水平运动。随时间推移的y坐标的差异之和知会有关瞳孔的垂直运动。可汇总在检测的时间内x和y坐标两者间的差异总和以得到凝视的总不共轭性的度量，其可以是中枢神经系统完整性的替代标志。以这类方式，可通过量化非共轭凝视的程度，来量化中枢神经系统(CNS)完整性的程度。
在没有移动或视觉刺激情况下的眼球运动跟踪
还可在没有使用移动刺激的情况下跟踪眼球运动。可在完全没有刺激移动的情况下，而通过评价自然观察期间随时间推移的x，y坐标，来评价共轭性。例如，可在没有特殊观察仪器(例如监视器或屏幕)的情况下，在看电视或实时观察环境时跟踪眼球运动。
按照所述方法，比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标，可通过分析数据进行。来自跟踪眼球运动的数据可提供每个受试者的凝视是共轭的(眼睛一致移动)还是不共轭的指示。将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标的特征的特征可为生成散点图。将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标的特征的特征可为对沿一个坐标轴的水平眼位置和沿正交座标轴的时间之间的差异以及沿一个坐标轴的垂直眼位置和沿正交座标轴的时间之间的差异作图。受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标的所述比较的特征可为产生、绘制成对的(x，y)值，例如25,000、50,000、75,000、100,000、150,000对或更多对值(x，y)。可对表示例如在一段时间内(例如100或200或250或300秒钟或以上)瞳孔反射的瞬时角度的2个分量(水平，垂直)的所述成对的值(x，y)作图。
因此，将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较，可允许产生评价随时间推移的眼球运动的共轭性的图。
将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较的特征可为确定某些测量值在对照人群中的分布并将受试者与这些对照分布进行比较。在这些情况下，视觉刺激轨迹可分成4个分量，例如每个旋转循环的最初几秒钟(例如2、5、10、15、20等秒钟)的2、3、4、5、6或更多次重复。在这种情况下，将受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标进行比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标的特征的特征可为按照每个臂的相对方差和每个臂的相对完整性评价所述变量。
比较受试者的第一只眼在任何时间点的眼球运动的x或y笛卡尔坐标与受试者的第二只眼在该时间点的眼球运动的相应的x或y笛卡尔坐标可如下进行：通过比较在任何时间点t的x，y笛卡尔坐标，例如通过从右眼的x坐标减去左眼的x坐标或反之亦然，或通过从右眼的y坐标减去左眼的y坐标或反之亦然。在检测的时间内所有x坐标间的差异之和知会有关瞳孔的水平运动。随时间推移的y坐标的差异之和知会有关瞳孔的垂直运动。可汇总在检测的时间内x和y坐标两者间的差异总和以得到凝视的总不共轭性的度量，其可以是中枢神经系统完整性的替代标志。以这类方式，可通过量化非共轭凝视的程度，来量化中枢神经系统(CNS)完整性的程度。
提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比所有x坐标间的差异之和或者提供在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比y坐标的差异之和或者两者，可在比较在时间点t上的x，y笛卡尔坐标之后进行。例如，从右眼的x坐标减去左眼的x坐标或反之亦然。同样，从右眼的y坐标减去左眼的y坐标或反之亦然。在检测的时间内所有x坐标间的差异之和知会有关瞳孔的水平运动。随时间推移的y坐标的差异之和知会有关瞳孔的垂直运动。可汇总在检测的时间内x和y坐标两者间的差异总和以得到凝视的总不共轭性的度量，或作为如下以方程式表示的5个眼箱形轨迹循环的平均值。
对于所有i＝1：N，k＝1：2，
其中Xijk是指瞳孔的x坐标，k是指受试者的左或右眼。在其中受试者的数据在5个循环中的任何指定时间点上缺失的情况下，方程式的分母是其中数据存在的循环的次数。然后可计算左和右眼的x和y位置上的差异。然后绘制这种差异的向量的图用于评价和解释的目的。为了具有表示瞳孔不共轭的水平的单一度量，可根据零的预期均值计算数据的方差。这是重要的，因为法则假设健康受试者的每只眼之间的垂直或水平瞳孔位置差异为零。可如下计算水平(x)或垂直(用y代替x)移动的方差：
假设在检测的时间内第一只眼与第二只眼相比x和y坐标两者间的差异的总和可通过计算第一和第二眼之间水平和垂直面两者的总方差来进行。总方差可如下计算：
VarTot＝Varx+Vary
在某些情况下，如本文所述计算的Varx或Vary或两者可为0.05、0.07、0.1、0.15、0.20、0.25、0.30、0.40、0.50、0.60、0.75、0.90、1.0、1.10、1.25、1.50、1.75或2.0或更大。同样，在某些情况下，在患有特征在于或特征为凝视的不共轭性或斜视的神经疾病或病况的受试者中，如本文所述计算的VarTot可为0.1、0.15、0.20、0.25、0.30、0.40、0.50、0.60、0.75、0.90、1.0、1.10、1.25、1.50、1.75、2.0、2.50、3.0或4.0或更大。
跟踪眼球运动的特征可为例如当它穿越屏幕移动时形成基本类似于反映根据视觉刺激移动的轨迹的箱的图形，常常称为眼球运动箱形轨迹。在健康对照中，基本类似于箱的这些图形可能看上去像例如基本上等边的长方形或正方形，反映了根据视觉刺激穿越屏幕移动的轨迹。在结构和非结构创伤性脑损伤、神经损害或颅内压升高的情况下，所述图形基本不像箱、长方形或正方形。实际上，在某些情况下，可鉴定功能或传导减弱或受损的颅神经。在某些情况下，形成的反映根据视觉刺激移动的轨迹的图形可表明在特定区域正常绘图对的异常分布或缺乏。沿y轴的变化性提高可反映例如颅神经II功能障碍。沿y轴的变化性降低或长宽比降低可反映CN III功能障碍。长宽比提高可反映CN IV或VI功能障碍。可通过评价在视频跨越所提供的视觉刺激的上方和下方时瞳孔的位置，用数学方法求出箱的高度。该“实际”高度可能不同于用数学方法感知的高度，因为感知的高度可表示因患者眼动功能障碍所致瞳孔移动异常。箱壁的完整性还可表示功能障碍的其它类型。颅神经麻痹和肿块效应两者可引起箱形轨迹的缺陷。CN III缺陷可能影响箱的上部和/或下部。CN VI麻痹可能影响箱的侧面。
创伤性脑损伤
除脑震荡以外，亚脑震荡性头撞击也产生脑MRI的可测量的改变。例如，在赛季未遭受脑震荡但有头部重击的运动员中，白质性质可能有持久的改变。多个亚脑震荡事件可与明显的脑震荡一样有损害。本研究中报告的MRI改变与选手血清中存在针对脑蛋白质S100B的自身抗体、亚脑震荡至血脑屏障渗漏、血液中脑S100B的溢出、因抗原解掩蔽和自身抗体产生所致免疫应答的激活有因果关系。如例如在癫痫患者人脑中所示，这些自身抗体可为致病性的。(Phan等，“Extracranial sources of S100B do not affect serumlevels(颅外来源的S100B不影响血清水平).”PLoS One.2010；105(9)；Carvalho-Tavares等，Neurobiol Dis.2013；59：206-19)。S100B自身抗体和CTE之间的联系需要实验证据；然而，发现针对S100B或其它脑蛋白质的抗体存在于受累于阿尔茨海默病的患者中。
才刚开始了解慢性损伤性脑病的临床症状。认为它们包括心境(即抑郁、自杀倾向、情感淡漠、焦虑)、认知(即记忆丧失、执行功能障碍)、行为(脾气火爆、攻击)的改变，在某些情况下包括运动障碍(即平衡和步态困难)。CTE的病理被分解为阶段，CTE的临床症状和临床进程未得到充分表征。
显示CTE的独特生物标志物的体内技术的缺乏是CTE在生存期内无法最终确诊的原因。CTE唯一已知的确诊通过研究死亡后的脑组织而产生。脑震荡是非结构损伤，不会引起脑出血，这就是为什么在常规神经成像检测(例如CT或MRI)不能观察到大多数脑震荡。急性脑震荡症状(在受伤后不久发生的那些)不应与CTE混淆。区别长期脑震荡后综合征(PCS，其中症状在脑震荡后不久开始并持续数周、数月，有时甚至数年)和CTE症状可能是困难的。(Poirier，Clinical Pediatric Emergency Medicine 2003；4(3)：179-85)。目前对神经成像是否可检测出可发生在CTE中的轴突完整性和结构损害的细微改变的探讨研究进行了检查。最近，采用DTI、fMRI、MRI和MRS成像，实现了用于CTE的体内诊断技术的更多进展；然而，在任何这类技术被验证之前，需要进行更多的研究。
药物使用、药物滥用和麻醉
患者出于多种原因会改变精神状态，所述原因通常包括因使用麻醉药品所致的损害。本文所述方法表明在受试者观看在移动窗孔连续播放的电视或短的影片时进行的眼跟踪算法可区分出正常受试者和给予麻醉品美沙酮的那些受试者。对93名美沙酮患者和100名对照进行了眼跟踪。通过比较眼球运动的速度区分这两个人群。然后在每日给予他们麻醉品之前和之后，对美沙酮患者的53人进行了眼跟踪。所观察到的眼跟踪表明，利用箱形轨迹，当眼在4个轨迹之一中移动时，瞳孔速度减慢。这些数据表明，眼跟踪可用于检测麻醉品使用/滥用并将因麻醉药品所致精神状态改变与其它原因(例如脑损伤)区分开来。
结构性和非结构性脑损伤受试者
本文所述的前瞻性观察研究的目的是量化结构性和非结构性脑损伤受试者相对于非脑部但身体受伤和健康未受伤对照的眼跟踪的差异以鉴定与结构和非结构损伤有关的眼跟踪参数。另一个目的是鉴定受损眼跟踪和临床神经功能之间的关系。对44名受伤受试者进行了眼跟踪和临床脑震荡评价，只对31名健康的正常对照进行了眼跟踪。在每个患者中评价了51个眼跟踪参数。10个参数显示在阴性对照(健康的正常人和身体受伤的创伤患者)与阳性对照(患有结构性脑损伤的患者)和患有非结构性脑损伤的患者两者之间的统计显著性差异。8个其它参数显示在阴性对照(健康的正常人和身体受伤的创伤患者)和患有结构或非结构性脑损伤的患者之间的统计显著性差异。眼跟踪度量中的10个显示在SCAT或SAC分数之间的统计显著相关性，表明了这些眼跟踪参数与证实的临床结果度量相关。
为了评价包括颅神经III、IV和VI和相关核的功能在内的眼动，利用时间而非空间校准研发了用于自动眼球运动跟踪的一项新技术。根据流逝的时间预测瞳孔的位置，因为开始录像而不是空间校准，使得能够检出相对于正常对照或对侧眼移动瞳孔的能力受损。时间校准对不愿意或不能够配合校准指导的人群(例如年幼儿童、讲外语的人、最低意识的人或失语者)的实用性提供额外的优势。
本文提供的数据量化结构性和非结构性脑损伤受试者相对于非脑部但身体受伤和健康未受伤对照的眼跟踪的差异，以鉴定与结构性和非结构损伤有关的参数。本文提供的数据进一步建立了受损眼跟踪和临床神经功能之间的关系。
核间性眼肌瘫痪(INO)
本发明方法提供检测和量化核间性眼肌瘫痪(NO)的程度并将它与核下麻痹区分开来的眼跟踪算法。算法的特征为使个体观察在移动窗孔中连续播放的短的影片一段时间同时跟踪眼。用两只眼观看视频(双眼传入)，并跟踪两只眼。比较随时间推移的瞳孔位置(笛卡儿坐标)以确定眼球运动是否是协调的。对长宽比(在水平面与垂直面移动的比率)和/或水平和垂直共轭性(分别x和y平面中左和右眼之间的坐标的差异)进行评价以鉴定眼睛是否一起移动。如果它们不一起移动，可通过再次跟踪其第一只眼被盖住或蒙住(单眼传入，单眼跟踪)然后另一只眼被盖住或蒙住的同一个体，从核下麻痹中区分出导致INO的内侧纵束(MLF)的损伤。因此通过阻断一只眼的传入信息，可将INO与核下麻痹区分开来。
患有核间性眼肌瘫痪(INO)的个体在分别评价的眼(单眼传入/单眼跟踪)具有正常移动(长宽比)，而在一起评价的眼中具有反常跟踪(长宽比异常/共轭性异常)。
本文所述方法的特征为首先跟踪两只眼试图一起移动的受试者的眼球运动，然后分别跟踪每只眼的眼球运动。以一只眼被盖住或蒙住或另通过任何合适的手段或方式保持不能观看，分别跟踪另一只眼的眼球运动。从所述跟踪获得的结果表明影响眼球运动的病理或问题是否是一只眼移动问题(核下，即通入该眼的神经、受那些神经支配的肌肉或眼结构的问题)，还是两只眼的眼球运动协调(核上)的问题。
患有核下麻痹的个体将显示不论眼是分别还是一起跟踪(具有单眼或双眼传入)受累眼都移动异常，因为问题发生在内侧纵束(MLF)“协调”中心的远端。
在例如约220秒钟内发生的高分辨自动眼球运动跟踪是用于检测亚临床上明显的眼动功能障碍的有效工具，因此有助于多种神经障碍或脑病理的快速诊断。
本文提供的数据的特征不是眼球运动跟踪的校准步骤。因此患者不必确实地遵循指令，数据不用滤除颅神经病的可能作用。与其它研究(Contreras等，Brain research2011，1398：55-63；Maruta等，The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2010；25(4)：293-305；Contreras等，Journal of Biological Physics 2008；34(3-4)：381-392和Trojano等，J Neurol 2012；(在线发表；印刷前))不一样，本文提供的数据不使用扫视计数或空间准确性作为度量。除该论文中提出的基于移动窗孔的周期包围(periodicenvelope)的结果以外，该方法还提供显示在响应电影本身的连续画面时眼球运动的极精密标度数据。
本文所述方法建立在依赖于完好无损的眼球移动的先存在的方法之上以解决临床问题。(Lee等，Brain research.2011，1399：59-65；Contreras等，Brain research 2011，1398：55-63；Maruta等，The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2010；25(4)：293-305)。本文所述方法在几个方面不同。第一，本发明方法的特征为诊断与反映颅神经II、III、IV、VI和相关核的功能视觉和眼动有关的具体临床病况，而不是测量主要由皮质性轻度到中度创伤性脑损伤所致的认知减退。第二，本发明方法利用更精密标度的信息，利用例如约100,000个测量值，以将通过速度度量有些随意的阈值设置可能丢失的微妙差异提取到扫视中。第三，本发明的方法不使用空间准确性的测量值，其需要通过一系列缩放和旋转过程转化原始数据，其有效性取决于其受试者确实遵照精确指令的能力。在这类之前使用的方法中，需要排除大量神经受损的患者。另外，这类之前使用的方法丢失与颅神经II、III、IV和VI的功能有关的任何信息，因为预期产生于这些神经的损害的空间失真在空间校准过程中被逆转。
Trojano等，J Neurol 2012；(在线发表；印刷前)最近描述了在最低意识和持久植物人患者人群中的未校准眼球运动测量值。本文所述方法在几个方面不同。第一，Trojano等人报告了来自11名而非25名健康对照受试者的数据。第二，Trojano等人评价慢性意识障碍而非颅内压的急性改变。第三，Trojano等人在60Hz而非500Hz下抽样调查眼球运动，有效降低了数据幂100倍。第四，Trojano等人报告了组间中靶和脱靶凝视的差异，尽管没有空间校准数据，使这些值产生噪音。最后，Trojano等人使用以准周期方式的静态刺激移动。本文所述方法利用在周期性移动并允许评价对照和患者两者中的粗略和精细的眼球运动性质的窗孔内所显示的移动图像。
本文所述方法提供用于诊断核间性眼肌瘫痪(INO)和有希望监测有发生该病的风险的这类患者的有用的辅助方法。本文提供的数据表明，身体检查时具有大致完好无损的眼外移动(extraocular movement)和相对最小的病理改变的患者，在高分辨跟踪中可能有重大的中断。
本文提供的数据部分表明，可通过分析看视频期间的眼球运动，诊断核间性眼肌瘫痪(INO)。本文所述方法明显不同于其它技术，因为成像研究使人能够观察脑，而侵入性技术使得能够测定任意压力或氧合数。本文所述方法实际上评价生理的功能。
注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍
本发明方法提供可用于检测和诊断注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍的眼跟踪算法。所述方法的特征为在某人观看在观察监测器的窗孔中连续播放的视频时进行的眼跟踪算法，这评价眼如何好的一起移动。
3名ADHD个体显示尤其关于垂直眼动和共轭性的极度反常的跟踪。这些人中的2名在童年被诊断为ADHD。第3人是62岁男性，其在21年前结束的作为国家曲棍球队的职业曲棍球运动员12年长期生涯后被诊断为ADHD，在该时间间隔中有多次既往脑震荡和1次缺氧事件。该前曲棍球选手除患有ADHD以外，还报称感觉不平衡和分不清方向，从他的多年比赛来看，提出了他患有CTE或慢性损伤性脑病的可能性。
另外，神经学专家评价30名患者有老年发作性轻度认知减退。这些患者被评价为患有潜在痴呆，并表明具有显著偏离40名岁匹配对照受试者的度量的眼跟踪。
在例如约220秒钟内发生的高分辨自动眼球运动跟踪是用于检测亚临床上明显的眼动功能障碍的有效工具，因此有助于快速诊断多种神经障碍或脑病理。
本文所述方法提供用于诊断和评价注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍和有希望监测有发生该病的风险的这类患者的有用的辅助方法。本文提供的数据表明，在身体检查是具有大致完好无损的眼外移动和相对最小的病理改变的患者在高分辨跟踪中可能有重大的中断。
本文提供的数据部分表明，可通过分析看视频期间的眼球运动，诊断注意缺陷障碍伴多动(ADHD)、慢性损伤性脑病和精神分裂症谱系障碍。本文所述方法明显不同于其它技术，因为成像研究使人能够观察脑，而侵入性技术使得能够测定任意压力或氧合数。本文所述方法实际上评价生理的功能。
酒精消耗
患者出于多种原因会改变精神状态，所述原因通常包括因酒精消耗所致损害。本文提供的数据显示，在受试者观看在移动窗孔连续播放的电视或短的影片时进行的眼跟踪算法可区分出正常受试者和消耗酒精或醉酒的受试者。对33名正常健康对照受试者进行了眼跟踪。然后使这些个体能够消耗酒精，如果他们愿意的话。在消耗后在所有受试者中进行了呼吸测醉器分析，他们中的29人喝醉。使用不同的音乐视频重复眼跟踪。进行了统计学分析以比较酒精消耗前后的眼跟踪度量。90个眼跟踪度量中的11个在酒精消耗眼跟踪之前与之后在统计学上显著不同。该数据表明，眼跟踪可用于检测酒精消耗和醉酒，并将因酒精所致精神状态改变与其它原因区分开来。
本发明方法提供可用于检测和诊断酒精消耗和醉酒的眼跟踪算法。所述方法的特征为在某人观看在观察监测器的窗孔中连续播放的视频时进行的眼跟踪算法，这评价眼如何好的一起移动。
再次，本文提供的数据的特征不是眼球运动跟踪的校准步骤。因此患者不需要确实地遵循指令，且数据不用滤除颅神经病的可能作用。与其它研究(Contreras等，Brainresearch 2011；1398：55-63；Maruta等，The Journal of Head Trauma Rehabilitation2010；25(4)：293305；Contreras等，Journal ofBiological Physics 2008；34(3-4)：381-392和Trojano等，J Neurol 2012；(在线发表；印刷前))不同，本文提供的数据不采用扫视计数或空间准确性作为度量。除该论文中提供的基于移动窗孔的周期包围的结果外，该方法还提供显示在响应电影本身的连续画面时眼球运动的极精密标度数据。
再次，本文所述方法建立在依赖于完好无损的眼球移动的先存在的方法上以解决临床问题。(Lee等，Brain research.2011；1399：5965；Contreras等，Brain research2011；1398：55-63；Maruta等，The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2010；25(4)：293-305)。本文所述方法在几个方面不同。第一，本发明的特征为鉴定酒精消耗或醉酒或诊断与反映颅神经II、III、IV、VI和相关核的功能的视觉和眼动有关的具体临床病况。第二，本发明方法利用更精密标度的信息，利用例如约100,000个测量值以将通过速度度量有些随意的阈值设置可能丢失的微妙差异提取到扫视中。第三，本发明方法不使用空间准确性的测量值，这需要通过一系列缩放和旋转过程转化原始数据，其有效性取决于其受试者确实遵照精确指令的能力。在这类之前使用的方法中，需要排除大量神经受损的患者。另外，这类之前使用的方法丢失与颅神经II、III、IV和VI的功能有关的任何信息，因为预期产生于这些神经的损害的空间失真在空间校准过程中被逆转。
本文所述方法提供用于诊断和评价酒精消耗和醉酒的有用的辅助方法。本文提供的数据表明，在身体检查时具有大致完好无损的眼外移动和相对最小的病理改变的患者，在高分辨跟踪中可能有重大的中断。
本文提供的数据部分表明，可通过分析在观看视频期间的眼球运动诊断酒精消耗和醉酒。本文所述方法明显不同于其它技术，因为成像研究使人能够观察脑，而侵入性技术使得能够测定任意压力或氧合数。本文所述方法实际上评价生理的功能。
眼球运动的共轭性
本发明利用可用于量化在自然观察期间凝视共轭性及因此不共轭性的眼球运动跟踪方法。同样，所述方法评价转向或眼专注于单个点的能力。当点靠近移动时，双眼会聚一点，如果点向更远移动时，他们分开。观看监测器上的移动刺激因此需要持续的转向。它可在受试者在距观察监测器的固定距离观看在窗孔内以设置轨迹移动约220秒钟的电视或视频时进行。它还可在受试者观看随时间推移的自然刺激时进行。可在视频在其时程中移动时，随运行的时间记录各瞳孔的位置，使得能够检出瞳孔相对于时间并由此相对于彼此移动的能力受损。该方法使用固定的和便携式眼跟踪装置两者，在无重大神经或眼损害的情况下在对照受试者中具有高的检测-再检测可靠度。
本发明利用在受试者观看在计算机监测器中的窗孔内移动的音乐视频时进行的非空间校准跟踪的技术。窗孔以已知速度围绕监测器外围移动，使得可预测在基于起始视频开始以来运行时间的任何指定时间的瞳孔位置。通过利用流逝的时间，而非空间校准，所述方法检出一个瞳孔相对于另一个移动的能力受损。未校准跟踪不仅不补偿受损的运动，而且可用于不遵照指令的患者，例如失语者、讲外语的人、持续性植物状态个体和幼小儿童。它还可用于动物。
如果受试者的眼位于距30x35cm观察监测器的中心约55cm，则所述方法和相关算法在距中点的任何方向上约15°的最大范围，或从上到下或从一侧到一侧共约30°，诱导瞳孔运动。因此，在某些情况下，所述方法和相关算法可能不需要或评价眼动的整个范围，也不需要或评价整个视野。使用较大监测器，或接近受试者定位的监测器将能够对这些进行评价。
所观察和测量的共轭性在水平面显著高于垂直面。这可反映多种因素的任一种：(1)监测器的形状不是绝对的正方形而是17″直径长方形。每侧在10秒钟内越过，所以眼在水平上移动的距离大于垂直上的距离。因为眼在水平上较快地移动，所以它们可能较共轭。(2)在具有水平与垂直眼球运动的脑电图上，人具有较强的事件相关去同步化(Kaiser等，Clin Neurophysiol.，2009；120：1988-1993)。人可进化到在水平面比在垂直面具有较高的共轭性，因为更多的猎物和食肉动物可能位于几乎同一高度而非位于上面或下面。其它特种显示垂直相对于水平眼球运动的差异(Lisberger等，J Neurophysiol.，1989；61173-185)。(3)对照人群主要讲英语，因此从左向右阅读，并且水平阅读快于垂直阅读(Seo等，Vision Res.，2002；42：1325-1337)。测试垂直阅读的人群可能产生较高的垂直共轭性。
本文所述技术不同于在睁得开眼睛的最低意识和持久植物人患者人群中使用针对中靶和脱靶凝视的静态刺激的未校准跟踪(Trojano等，J Neurol.，2012(在线发表；印刷前))。在周期性移动的窗孔内显示的移动图像允许评价对照和神经受损受试者两者中的粗略和精细眼球运动性质。与其它研究(Contreras等，Brain Res.，2011；1398：55-63：Contreras等，J Biol Phys.，2008；34：381-392；Maruta等，J Head Trauma Rehabil.，2010；25：293-305；Trojano等，J Neurol.，2012(在线发表；印刷前))不同，本发明方法不使用要求通过一系列缩放和旋转过程转化原始数据的扫视计数或空间准确性，其有效性取决于其受试者确实遵照精确指令的能力。本发明方法也不同于凝视评价，其要求固定的头部位置或多个光源和定位瞳孔的录像机(Guestrin等，IEEE Trans B joined Eng.，2006；53：1124-1133)。
视频眼动描记法是一种相对较新的技术，使用安装在护目镜中的红外录像机以跟踪在眼移动时瞳孔位置的中心。已表明可用于筛查前庭神经和迷路功能障碍，而且最近可用于将这些与脊椎基底动脉猝中区分开来(Newman-Toker等，Stroke，2013；44：11581161)。视频眼动描记法一般依赖于空间校准(Hong等，Behav Res Methods，2005；37：133-138；Schreiber等，IEEE Trans BiomedEng.，2004；51：676-679)。采用我们的用视频眼动描记法的非校准刺激算法而非单眼跟踪录像机可为令人关注的用于进一步研究的课题。
本文所述方法提供灵敏度和特异度两者。因为观看视频需要如此多不同的皮质功能，通过本发明方法都可能揭示妨碍整体颅功能或特殊的颅神经功能的任何过程。在醉酒或在药剂影响下的有既往脑损伤史的患者中，跟踪可被混淆。患者的认识能力、注意广度和随境转移会影响眼动数据的质量。
本文所述方法可用于筛查斜视。在罗马一个儿童眼科诊所检查的连续14,006名患者的人群中，2.72％显示A或V型斜视(Dickmann等，Ophthalmic Epidemiol，2012；19：302-305)。A型与神经损伤、脑积水和脊膜脊髓膨出的较大发生率有关，而有V型的人显示颅缝早闭和畸形综合征的较大发生率(Dickmann等，Ophthalmic Epidemiol.，2012；19：302-305)。在双眼视觉成熟后发作的斜视治疗延迟可能与立体视差和感觉融合(sensory fusion)的永久性中断有关(Fawcett，Curr Opin Ophthalmol.，2005；16：298-302)。
鉴于斜视相对低的发性率，本文所述方法可用于获得性不共轭性和转向障碍的快速自动评价。所述不共轭性和转向障碍可因包括创伤、脑积水、脱髓鞘、炎症、感染、变性性疾病、肿瘤/副肿瘤综合征在内的神经学病因；包括糖尿病在内的代谢疾病；或血管破裂例如中风、出血或动脉瘤形成所致。不共轭性还可因例如结膜炎、眼肌麻痹、眼损伤等眼科病因或其它疾病所致。因此，本文所述方法可用于筛查斜视或先天性非共轭凝视，筛查因包括创伤、脑积水、脱髓鞘、炎症、感染、变性性疾病、肿瘤/副肿瘤综合征在内的神经学病因；包括糖尿病在内的代谢疾病；或血管破裂例如中风、出血或动脉瘤形成所引起的获得性非共轭凝视。不共轭性还可因例如结膜炎、眼肌麻痹、眼损伤等眼科病因或其它疾病所致，并评价阅读/学习障碍。
双眼眼球运动监测
当人脑是生理学上完整的时，眼睛以共轭凝视一起移动。只有通过有意的有意识的努力，个人才可克服这种机制(例如当他们有意“对”眼时)。眼睛无法完全同步移动被称为非共轭凝视。
双眼跟踪可用于将一只眼的非空间校准轨迹与另一只的进行比较。可检出两眼轨迹之间的细微差异。这些差异提供有关一只眼相对于另一只眼移动的生理功能或功能障碍的有价值的信息。在缺乏已知的结构性眼损伤时，这类差异反映脑两侧功能的生理差异。因为由中风、创伤或脑震荡、肿瘤、脱髓鞘病、脑积水、变性性疾病等所致脑损伤很少是完全对称的，所以比较一只眼的眼球运动与另一只眼的眼球运动可用于证实损害的存在、将损害的存在与可能影响人参与眼跟踪任务的能力(例如疲劳、醉酒、药物、药物滥用、诈病)或缺乏参与眼跟踪任务的意愿的其它更全面的因素区分开来。
因此双眼跟踪和直接比较随时间推移的轨迹，而非用空间校准，可用于诊断病理和区分这些诊断和可能影响眼跟踪的全面因素。除眼跟踪录像机以外或代替眼跟踪录像机，视频眼动描记仪例如护目镜可用于评价随时间推移的眼球运动，而非用空间校准。眼跟踪装置还可置于偏远地区，并通过互联网或其它显像机制起作用。
计算系统
本文描述了本发明的计算系统。可在数字电子电路的其它类型中，或在计算机软件、固件或硬件(包括本说明书公开的结构及其结构等同物)中，或与其一个或多个的组合，来实现本文所述观察器实体和功能操作的执行。计算机系统或计算装置1000可用于执行包括处理器106和显示器108、眼球运动/凝视跟踪器部件104等的装置。计算系统1000包括总线1005或用于传送信息的其它通信部件和处理器1010或与总线1005连接的用于处理信息的接通电路。计算系统1000还可包括一个或多个处理器1010或与总线连接的用于处理信息的接通电路。计算系统1000还包括主存储器1015，例如与总线1005连接用于存储信息的随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备以及待通过处理器1010执行的指令。主存储器1015还可用于存储位置信息、临时变量或在由处理器1010执行指令期间的其它中间信息。计算系统1000可进一步包括与总线1005连接用于存储静态信息的只读存贮器(ROM)1010或其它静态存储设备和处理器1010的指令。存储设备1025(例如固态器件、磁盘或光盘)与总线1005连接以持续存储信息和指令。
计算系统1000可通过总线1005与用于向用户显示信息的显示器1035(例如液晶显示器或有效矩阵显示器)连接。输入设备1030(例如包括字母数字键和其它键的键盘)可与总线1005连接用于向处理器1010传送信息和命令选择。在另一种实施中，输入设备1030具有触屏显示器1035。输入设备1030可包括光标控制，例如鼠标、跟踪球或光标方向键，用于向处理器1010传送方向信息和命令选择并用于控制显示器1035上的光标移动。
按照不同的实施，可在响应执行包含在主存储器1015中的指令方案的处理器1010时，通过计算系统1000执行本文所述方法。所述指令可从另一种计算机可读介质(例如存储装置1025)读入主存储器1015。执行包含在主存储器1015中的指令方案导致计算系统1000进行本文所述说明性方法。多处理方案中的一个或多个处理器也可用来执行包含在主存储器1015中的指令。在备选实施中，硬连线电路可替换软件指令或与之组合以使说明性设备运行。因此，实施不限于硬件电路和软件的任何具体组合。
可在数字电子电路中，或在计算机软件、固件或硬件(包括本说明书公开的结构及其结构等同物)中，或与其一个或多个的组合实现本文所述观察器实体和操作的执行。可作为一个或多个计算机程序，即在一个或多个计算机存储介质中编码的用于通过执行或控制数据处理器的操作的计算机程序指令的一个或多个模块，执行本文所述观察器实体。或者或另外，程序指令可编码在人工产生的传播信号中，例如机器产生的电子、光学或电磁信号，其经产生以编码用于传送至合适接受器用以通过数据处理器执行的信息。计算机存储介质可以是计算机可读存储装置、计算机可读存储基质、随机或串行存取存储器队列或装置或其一个或多个的组合或或包括在其中。此外，虽然计算机存储介质不是传播信号，但是计算机存储介质可以是在人工产生的传播信号中编码的计算机程序指令的源或目的。计算机存储介质还可以是一个或多个单独的部件或介质(例如多个CD、光盘或其它存储装置)或包括在其中。因此，计算机存储介质即是有形的，也是非瞬时性的。
可通过数据处理器对存储在一个或多个计算机可读存储装置中或从其它来源接收的数据进行本文所述操作。
术语“数据处理器”或“计算装置”包括用于处理数据的所有类型的仪器、装置和机器，包括例如可编程处理器、计算机、单片系统或多片系统或前述的组合。仪器可包括特殊用途逻辑电路，例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。除硬件以外，仪器还可包括创建用于所提及的计算机程序的执行环境的代码，例如构成处理器固件、协议栈、数据库管理系统、操作系统、跨平台运行时环境、虚拟机或其一个或多个的组合的代码。仪器和执行环境可实现各种不同的计算模型基础结构，例如web服务、分布式计算和网格计算基础结构。
计算机程序(亦称为程序、软件、软件应用、脚本或代码)可以任何形式的编程语言(包括编译或解释型语言、说明性或过程语言)编写，并且可以任何形式应用，包括作为独立程序或作为模块、部件、子程序、对象或适用于计算环境的其它单元。计算机程序可以但不一定与文件系统中的文件通信。程序可以所提及的程序的专用单一文件，或以多个协调文件(例如存储一个或多个模块、子程序或代码的一部分的文件)，存储在拥有其它程序或数据(例如存储在置标语言文件中的一个或多个脚本)的文件的一部分中。可应用计算机程序以在一台计算机上或在位于一个站点或跨多站点分布且通过通信网相互连接的多台计算机上执行。
举例来说，适于执行计算机程序的处理器包括普通和特殊用途微处理器两种，以及任何类别的数字计算机的任一个或多个处理器。一般而言，处理器可接收来自只读存储器或随机存取存储器或两者的指令和数据。计算机的主要部件是按照指令进行操作的处理器和用于存储指令和数据的一个或多个存储装置。一般说来，计算机还可包括或可有效连接以从用于存储数据的一个或多个海量存储装置(例如磁盘、磁光盘或光盘)接收数据或转移数据至一个或多个海量存储装置或两者。然而，计算机不一定具有这类装置。此外，计算机可嵌入另一个装置中，仅举几例来说，例如移动电话、个人数字助理(PDA)、移动音频或视频播放器、游戏控制台、全球定位系统(GPS)接收器或移动存储装置(例如通用串行总线(USB)闪速驱动器)。合适的用于存储计算机程序指令和数据的装置包括非易失性存储器、介质和存储装置的所有形式，举例来说包括半导体存储装置，例如EPROM、EEPROM和闪速存储装置；磁盘，例如内部硬盘或可换磁盘；磁光盘；和CD-ROM和DVD-ROM盘。处理器和存储器可通过特殊用途逻辑电路补充或整合至特殊用途逻辑电路中。
为了提供与用户互动，本说明书所述观察器实体执行可在具有向用户显示信息的显示器装置(例如CRT(电子射线管)或LCD(液晶显示器)监测器)和用户可籍以向计算机提供输入的键盘和点击设备(例如鼠标或跟踪球)的计算机上实现。装置的其它类别也可用来提供与用户的互动；例如，向用户提供的反馈可以是感觉反馈的任何形式，例如视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈；而来自用户的输入可以任何形式接收，包括声音、语言或触觉输入。
本文描述了许多具体的实施细节，这些不应解释为对任何发明或所能要求保护的范围的限制，而是解释为对具体发明的具体实施所特有的性质的描述。在单独实施的情况下本文描述的某些性质还可在单一实施中组合实现。相反地，在单一实施中描述的各种特征也可分别在多个实施中或以任何合适的亚组合实现。此外，虽然上文中将特征描述为以某些组合起作用并且甚至最初就此要求保护，但是来自要求保护的组合的一个或多个特征在某些情况下可与该组合分离，并且所要求保护的组合可被导向亚组合或亚组合的变化。
同样，虽然在附图中以具体的顺序描述了操作，但这不应理解为要求所述操作以所示顺序或按顺序进行，或进行所有举例说明的操作以实现所需的结果。在某些情况下，多任务处理和并行处理可能是有利的。此外，上述实施中不同系统部件的分隔不应理解为要求所有实施中的这种分隔，且应理解为所述程序成分和系统一般可整合到单一软件产品中或包装成多个软件产品。
作为信号的度量的长宽比和方差的关系。
在对(x，y)对作图以显示“箱图”时，对它们进行预处理，因为当信号随时间推移改变时原始数据的绝对值具有有限的用途是最重要的。有许多方法使数据归一化，包括除以均值、除以标准差或除以方差。此外，可一次性计算所有数据的标准差或方差，或x可利用x的方差归一化，y可利用y的方差归一化。周期性数据的任何归一化步骤可能包括减去均值，使得可在信号改变在零附近交替时，对信号作图。所有这些转换是常规的并被本领域普通技术人员广泛用于数据分析。细节取决于询问的问题和所应用的建模或统计检验的类型。
在制作本文所述箱图时，如下对原始数据进行预处理：分别对于x(水平)和y(垂直)向量，减去均值并除以标准差(标准差是方差的平方根)。这使所有数据处于相同的相对帧(零均值，约1和-1的最大和最小值)内。这就是箱显得是正方形的原因(即使刺激图像监测不是正方形)。
这意味着“长”和“短”边反映相对变动性。如果变化性高，则分母高且度量值低。同样，例如，如果水平(x)数据的变化性比垂直(y)数据的变化性高，箱的水平方面将相对较小，结果将是高的狭箱(较高的长宽比)。相反，如果垂直(y)数据的变化性比水平(x)数据的变化性高，垂直范围将减小，结果将是短的宽箱(较低的长宽比)。
←较大的水平(x)方差-|-相等方差-|-较大的垂直(y)方差4→
/>
因此，描述了观察器实体的具体实施。其它实施落入随附权利要求书的范围内。在某些情况下，权利要求书中引述的操作可以不同的顺序进行，且仍可获得所需结果。另外，附图所示过程不一定需要所示的特定次序或依次顺序以获得所需结果。在某些实施中，多任务处理和并行处理可能是有利的。
不共轭的眼跟踪评价
本文所述方法提供用于评价或量化非共轭凝视或不共轭眼球运动的手段。这些手段的特征为接收可按照本文所述方法产生或获得的一系列瞳孔x和y坐标。这些坐标可对例如5个眼箱形轨迹循环取平均。这可如下用方程式表示：
其中Xiik是指瞳孔的x坐标，k是指受试者的左或右眼。然后可计算左和右眼的x和y位置上的差异。然后绘制这种差异的向量的图用于评价和解释的目的。为了具有表示瞳孔不共轭的水平的单一度量，可根据零的预期均值计算数据的方差。这是重要的，因为法则假设健康受试者在每只眼之间的横向或纵向瞳孔位置差异为零。方差可如下计算：
总方差可如下计算：
VarTot＝Varx+Vary
可对X、Y的方差和总方差作图以评价存在于受试者中的不共轭(即非共轭凝视)。
通用定义
采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标并以一维向量储存：
xi (1)
yi (2)
按下式使该数据归一化：
下标i相当于每个数据点。i的大小取决于眼跟踪硬件捕获频率和跟踪的时间。然后如下对数据分类：根据眼(j＝1：2，左，右)、循环(现行刺激方法的特征为窗孔围绕计算机屏幕移动5个循环)
(k＝1：5，第一、第二、第三、第四、第五)和箱段(1＝1：4，上、右、下、左)。隐式方程是每个j、k、l具有其自身的数据点，n，其大小也受硬件跟踪频率和时间长度控制。
各个度量
段均值
相当于算法
所述结果是表示每段l的一个数。
中值
相当于全部j、k的每段l上的全部数据点的统计学中值。结果是表示每段l的一个数
段方差
相当于全部j、k的每段l上的全部数据点的统计学方差。结果是表示每段l的一个数。
具体度量
段标准差
相当于全部j、k的每段l上的全部数据点的统计学标准差。结果是表示每段l的一个数。
段偏离
相当于全部j、k的每段l上的全部数据点的统计学偏离(均值距中值多远)。结果是表示每段l的一个数。
具体度量
段归一化偏离
具体度量
箱高
箱宽
箱长宽比
箱面积
BoxArcaj，k＝BoxHoighj，k×BoxWidthj，k (48)
共轭性
对5个循环一起取平均得到一个平均的循环，使得：
然后从左眼减去右眼的数据，得到Δ值：
这时x表示左归一化原始x瞳孔位置减右归一化原始x瞳孔位置。l相当于箱的上、右、下和左段。
方差(共轭性)
方差在此不遵循统计学方差的传统形式。在传统形式中，从各数据点之和减去数据点的平均值。在此情况下，令平均值为零，因此推导出假设的对照患者具有精准的共轭性(左和右眼精确地一起移动)。
/>
具体度量
方差x比率上/下(共轭性)
方差y比率上/下(共轭性)
方差x比率左/右(共轭性)
方差y比率左/右(共轭性)
列出下面的实施例以为本领域普通技术人员提供如何实施和应用本发明的方法、试剂盒和组合物的描述，且无意限制其范围。已做出努力以确保所用数值的准确性(例如量、温度等)，但应说明一些实验误差和偏差的原因。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度单位为摄氏度，而压力是在大气压下或接近大气压。
实施例1
背景
眼球运动含有有关神经完整性的临床上的重要信息。对于例如评价临床干预后的恢复，临床装置可利用自动眼球运动跟踪的相对容易。设计了具有精确度而无初始空间校准、可以可靠地测量眼球运动的技术。在神经系统完好的成人和神经外科患者中，当他们观察绕屏幕周围移动220秒钟的短的音乐视频时，在无空间校准的情况下跟踪眼球运动。测量数据的时间特征，而非传统的空间度量例如准确性或速度。
所述方法利用这些未校准测量值，可靠地辨别神经损伤存在与否。结果表明这项技术只是使患者看电视，便可扩展到评价神经完整性和量化缺陷。
这些方法可用于多种情况，包括快速评价神经可能受损的个体，监测其状态可能在损伤和恢复之间波动的患者，并测量康复或干预的功效。
长期以来已知眼球运动含有有关神经完整性的临床相关信息。评价眼动是任何神经检查的标准部分，因为它容易且提供信息。然而，标准临床检查有一些问题，包括它通常由专家给出，且一般只是定性的而不是定量的。
对于例如在运动场上测试脑震荡和评价临床干预后的恢复等应用，自动眼球运动跟踪装置相对容易、可携带和非侵入性使它成为平移研究的有前景的方面。眼球运动研究可供深入了解从精神病学到创伤性脑损伤(TBI)和康复的临床领域。(Trojano等，JNeurol.，2012，259(9)：1888-95；Gitchel等，Arch Neurol.，2012，69(8)：1011-7；Qiu等，PLoS One，2011，6(10)：e25805；Plow等，PMR，3(9)：825-35；Heitger等，Brain.，2009，132(Pt 10)：2850-70；Pearson等，Br J Sports Med.，2007，41(9)：610-2；Heitger等，JNeurol Sci.，2007，15；253(1-392)：34-47；Suh等，Neurosci Lett.，2006，401(1-2)：108-13；Suh等，Neurosci Lett.，2006，410(3)：203-7；Heitger等，Brain Inf.，2006，20(8)：807-24；Yang等，Image and Vision Computing，2002，20(4)：273-87；以及Heitger等，ProgBrain Res.，2002，40：433-1248)。研究通常测量空间注视的准确性、在特定注视目标上花费的时间和扫视计数。(Trojano等，J Neurol.，2012，259(9)：1888-95和Foulsham等，Vision Res.，2011，51(17)：1920-31)。尽管有希望，但被证实难以根据眼球运动的定量测量值研发临床应用(Heitger等，Prog Brain Res.，2002，40：433-1248和Foulsham等，Vision Res.，2011，51(17)：1920-31)，可能是因为空间校准在临床背景下可能是困难的，并且因为空间校准妨碍用于检测功能障碍性眼动眼跟踪的应用。
眼球跟踪器的标准应用要求在开始每个测量时段时针对每个观看人分别校准系统。校准包括要求观看人注视一系列计算机监测器上显示的高对比度点。校准过程可重复几次直到达到足够的准确性。只有这时才可记录眼球运动。
对于该校准过程对其是困难(例如要求多次重复)或不可能的观看人，难以在临床应用上采用眼跟踪。校准要求能可靠地遵照指导语的有意愿的观看人。导致神经完整性丧失的许多临床病况(例如中风或脑损伤)也使观看人不愿意或不能够遵照指导语。
对脑损伤或中风患者采用眼跟踪方法同样有问题，校准过程本身可降低眼跟踪检测的灵敏度。例如，考虑垂直眼动受损的患者。因为校准过程假设眼覆盖由校准点在图上标出的位置的整个范围，它指派最大瞳孔角度分别在监测器的“上端”和“下端”不正确地上上下下。在这些情况下，调节该观看人的所有未来的测量值以顺应该不正确的指派。因此，在以眼跟踪器的空间校准开始的检测中可能无法检出受损的眼动。
眼球运动测量值可反映脑损伤的严重程度以及临床干预后的恢复。本文所述方法用来检测来自神经外科、急诊部和眼科诊所患者以及一组对照健康志愿者。所述方法的成功包括两个特征。第一，本文所述方法不使用有准确性的空间度量作为目标变量。通过审视在时域而非空间域中的眼球运动轨迹，可量化不依赖于空间校准的度量。第二，度量是容易观察和评价的，使得对临床医生或研究人员是即时有用的。
方法
受试者。按照由University Committee on Activities Involving HumanSubjects(UCAIHS)确定的IRB核准方案，在纽约大学招募健康观看人。所有参与者提供书面知情同意，且同意书格式由UCAIHS批准。患有神经缺陷的患者从Bellevue医院神经外科诊所招募。按照NYU IRB确立的准则，从受试者或其合法代理人获取书面知情同意用于未来数据采集。
观看人。因为未校准眼跟踪用作最初筛查的可能性，患者群不限于特定病理。相反地，招募来到诊所的患者的任意样本。所得样本代表了诊所所见的病症范围。
眼球运动跟踪。观看人的眼球运动采用Eyelink 1000双眼眼球跟踪器(500Hz采样，SR Research)记录。使所有观看人就座于距屏幕约55cm。在诊断、手术和恢复的不同阶段的多次就诊时跟踪一些试验患者。
视觉刺激。视觉刺激以在它沿计算机监测器的外边缘顺时针移动时连续播放的音乐视频提供。指导观看人观看视频。在观看人扫视视频时，预期刺激引起平稳追踪眼球运动以及可能的扫视和微小扫视。视频在矩形窗孔中提供，其面积为屏幕大小的约1/8(约视角的16°)。该矩形窗孔始于屏幕的左上角，并以等速移动，花10秒钟穿过监测器的每个边。全循环耗时40秒钟，播放5次全循环持续共200秒钟。在音乐视频开始前10秒钟在出发位置播放倒计时视频，给观看人时间以适应刺激。仅音乐视频的200秒钟用于分析。眼球跟踪器在500Hz下抽取眼位置样本，在200秒钟内得到100,000个眼位置样本。
轴方向。稳固地安装录像机和监视器，使得录像机的“水平”与监测器的“水平”一致。因此，术语“水平”和“垂直”相对于监测器而不是相对与头部倾斜定义。然而，头通常与监测器成一线，全部对照和约一半患者使用颏托，以确保连续成一线。眼跟踪器将瞳孔角度的改变转化成标为x和y的2个正交分量，其由监测器和录像机的连接方向所致进而被称为水平和垂直改变。因此，我们还将水平和垂直分量分别称为x和y。
数据预处理。没有空间校准，因此原始时程的单位具有有限的值。因此，对于每个观看人，通过减去均值并除以标准差，使时程归一化。这对于每个时程都独立地进行。处理不同的时程作为来自相同的试验患者或神经系统完好对照的不同数据集。
时程。将归一化x-和y-时程对时间作图(图1A和B)。视觉刺激的顺时针移动在水平变化和垂直变化之间交替，神经系统完好的观看人的x-和y-时程显示相同的交替。
可视化：散点图。对于可视化，通过对代表200秒钟内瞳孔反射瞬时角度的2个正交分量的100,000(x，y)对作图，制作整个时间序列的散点图。在神经系统完好的对照中，这些图看起来与箱相像，反映视觉刺激在其围绕屏幕移动时的计时。
定量数据分析和统计资料。x-和y-轨迹用正弦函数拟合。视觉刺激的水平和垂直运动的交替被认为导致具有40秒钟的循环，但对x和y具有不同相位的大致正弦曲线的眼球运动轨迹。我们进一步假设，(1)x和y之间的相差对于神经系统完好的对照应为45度，反映水平和垂直眼球运动的1/4循环交替；和(2)与拟合患者组的数据相比，模型可更好地拟合神经系统完好的对照观看人的数据。
计算各时程的正弦曲线的相关程度(r)。该值的平方(r2)是模型对数据的拟合优度的度量。使用相关值，因为它们更适于统计学分析。在检验中，“模型拟合”是指相关值(r)。
相位被计算为最佳拟合数据的正弦函数的相。下面8种互补方法用来评价在神经系统完好的对照观看人和试验患者观看人之间比较的这两个度量(相差和模型拟合)的任何差异的统计显著性。
(i)统计分析1：假设检验。对于每个度量，进行统计检验以确定试验患者群的数据是否可出自与神经系统完好对照人群的数据相同的基础分布。对于相位度量，应用不配对t检验。对于正弦曲线拟合度量，应用方差(ANOVA)的Kruskal-Wallis分析，该分析更适于不是正态分布的数据。
(ii)统计分析2：Fisher变换。应用Fisher变换((1/2)*ln((1+r)/(1-r))，将具有最佳拟合正弦曲线的各时程的相关(r)值转化成z分数。该归一化使得能够完成分析的第三步。
(iii)统计分析3：分类。如果时程的基础群体具有零均值相关(零假设)，则Fisherz分数提供查看给定时程的具体相关值的概率的估值。对于通过正弦曲线不充分拟合的时程(例如来自受损观看人的时程)，可预期零假设适用。可预期其z分数显著超过零的时程(例如与刺激轨迹完全匹配)来自未受损观看人。利用z＝2的阈值(相当于α＝.05的显著性水平)来计算该检验的特异度和灵敏度，如下面的结果所报告的。
结果
眼球运动在神经系统完好对照观看人组间是非常可靠的和一致的。
讨论
未校准跟踪可提供凝视、注意和跟随刺激的能力的定量度量。这些数据表明，可采集可靠的高频率眼球运动数据而无需先完成每个观看人的空间校准。许多患者不能够校准眼跟踪。在这些人群中跟踪眼球运动的能力提供有关妨碍眼球运动系统的多种病症的新的见解，所述病症包括但不限于脑损伤、中风和精神障碍。可能的应用包括临床筛查、诊断、监测治疗的功效，并跟踪损伤和恢复的进程。
实施例2
材料与方法
受试者。按照IRB批准的方案，在大学背景下招募健康受试者。所有其它的受试者直接从我们的神经外科诊所招募。在所有情况下按照IRB准则，获取受试者或其法定代理人的知情同意用于未来的数据采集。
眼球运动跟踪。受试者的眼球运动采用Eyelink 1000双眼眼球跟踪器(500Hz采样，SR Research)记录。使健康志愿者就座于距屏幕55cm处，其头部使用颏托稳定。刺激在距患者眼部平均55cm处呈现，调节图像监测以配合凝视方向。受试者使用颏托。
跟踪患者的新方法。提供两种新方法以在患者群中测量眼动。第一种是范例，由刺激和允许解释原始眼位置数据的分析流组成。除极少数例外，眼球运动研究均分析变换的凝视位置，这包括信息的丢失，并把许多患者排除研究以外。研发了用于直接观察瞳孔位置、产生有关眼动的信息的新算法。提供了可带给患者的装置。除极少数例外，眼球运动数据均采用在不变位上的固定眼球跟踪器采集，这要求受试者走向跟踪器，并使用与之相伴的椅子和颏托装置。SR Research Eyelink 1000适用于在不牺牲数据质量的情况下允许场所和受试者位置的机动性的新移动系统。
视觉刺激。提供始于屏幕的左上角沿计算机监测器外边缘顺时针移动的音乐视频。不进行空间校准，且距离在受试者中变动，使得刺激的大小在程度上只可能是近似的。对于距屏幕55cm就座的具有良好空间校准的健康受试者，刺激在面积约16度(屏幕大小的约1/8)的矩形窗孔中呈现。这种音乐视频在其中连续播放的矩形窗孔以等速越过屏幕移动，耗时10秒钟以覆盖监测器的每个边。全循环耗时40秒钟，播放5个全循环持续共200秒钟。在音乐视频开始前10秒钟在出发位置播放倒计时视频，以为所有受试者提供适应刺激的时间。影片在200秒钟测试后再继续10秒钟，避免来自污染数据的边缘效应。仅包含各40秒钟的5个循环的200秒钟的音乐视频用于全部分析。这在500Hz的频率下在200秒钟内得到100,000个眼位置样本。
数据分析：(1)显象。为了产生来自提供各个受试者的眼动是否不同于健康对照的生动指示的整个试验的数据快照，通过沿一个坐标轴绘制水平眼位置和沿正交座标轴的垂直眼位置，制作整个时间序列的散点图。对代表在200秒钟内瞳孔反射的瞬时角度的2个分量(水平，垂直)的100,000对值(x，y)作图。在健康对照中，这些图看起来与箱相像，反映了当窗孔移动越过屏幕移动时它的轨迹。这些显象证实，原始眼踪迹的确与刺激的正方形空间轨迹一致，只是在神经损伤的情况下除外。
数据分析：(2)时间与空间。在无空间校准的情况下，空间域中的精确误差测量是不可能的。通过查看时域中而非空间域中的眼球运动轨迹来避免这个问题。通过利用具有周期包围(窗孔轨迹)的不断变化的刺激(连续播放的影片)，它可观察随时间推移的相对眼球运动。实际上，受试者的窗孔路径上的各平均轨迹用作其自身校准。
数据分析：(3)统计资料。为了定量评价我们的结果的统计显著性，测定对照人群中某些测量值的分布，并针对每个度量将每个受试者与这些对照分布进行比较。将刺激轨迹分成4个时间分量：第一臂由每个旋转循环的前10秒钟的5个重复组成(例如第1∶10、41.50、81∶90、121∶130和161∶170秒钟)。第2、第3和第4臂由此定义。评价了2个变量：每个臂的相对方差和每个臂的相对完整性。相对方差计算为每个臂内5个重复的平均方差除以整个时程的方差。完整性计算为每个臂的漏测值的百分比。我们根据这些测量值定义了2种检验，并在对照和患者中进行了相同的检验。对照人群中这些检验的结果用来确定对照分布。将每个患者的这些检验的结果与合适的对照分布进行比较，并如下定义置信区间。
完整性。对于完整性度量，利用从对照人群计算的均值和标准差，求出每个患者来自第1臂(箱的上面)和第3臂(箱的下面)的每对值的z分数。所得分数表明患者值与对照值相比的不同程度，以标准差为单位。因为正态分布中所有值的95％都位于均值的2个标准差内，2的z分数用作显著性阈值。因此在任一臂或两臂中z分数超过2的患者被断定患有显著的眼动障碍。
相对方差。因为相对方差是比率，所以不能用z分数分析，因为正态分布的假定不适于比率。相反，采用自引方法产生5,000个点分布，所述方法从随机选择的25个值中代替45个对照值选取5,000个样本。对于每个受试者，将第1和3臂的相对方差与相应的对照分布分别进行比较，并测定其方差低于检验值方差的对照分布的百分比。0.05的p值(普遍公认的统计显著性的度量)相当于95％的对照值落入检验值以下。因此，具有高于对照分布中的95％值的方差的受试者被确定为患有显著的眼动障碍。
单位。相对方差的单位与单位为度的视角的大小有关，但与视角的度不完全相同，因为没有空间校准。这些可被称为时间-度(time-degree)单位。
结果
成功的跟踪。健康对照和患者间眼球运动轨迹的显象证实，所述方法在未求助传统校准技术的情况下成功地测量了眼球运动。
对照分布。正如预期，完整性测量值的对照分布以0.2的均值和0.05(5％偏差)的平均标准差呈正态分布。相对方差的对照分布在0.25处达峰值(反映4个臂的相等方差)。
患者测量。计算与上述对照分布相比每个受试者的轨迹的“上”与“下”臂的完整性度量，单位为标准差。有颅神经麻痹或肿块效应的受试者显示眼跟踪箱形轨迹的完整性的缺陷。由压迫或视神经乳头水肿所致具有相对较大颅神经II麻痹的受试者显示因扫视(scanning vision)所致的拖尾垂直线。
实施例3
材料与方法
患者选择。对照受试者是按照机构评审委员会(Institutional Review Board)政策在Bellevue Hospital Center招募的雇员、志愿者、访问者和患者。正常对照受试者的入选标准是：年龄7-100岁，视力两侧可校正至20/500内，眼球移动完好无损和有能力提供全部眼科、内科和神经病史以及在跟踪前24小时内消耗的药物/毒品/酒精。对于7-17岁的儿童，询问父母核实上述详细资料。排除标准为以下病史：斜视、复视、颅神经III、IV或VI麻痹、视神经乳头水肿、视神经炎或影响颅神经II的其它已知病症、黄斑水肿、视网膜变性、痴呆或认知减退、脑积水、结节病、重症肌无力、多发性硬化或其它脱髓鞘病和严重到足以导致住院的活动性或急性癫痫、中风/出血或脑损伤。还排除不论在前一周内失去知觉与否报称任何轻微脑损伤的受试者。
同样按照机构评审委员会政策，从神经眼科诊所招募其它受试者。选择参与的这些受试者，明确地说因为他们分别患有已知的颅神经III、IV和VI麻痹或其它特定的眼病理。
视觉刺激。在220秒钟的时间内以距计算机监测器55cm的固定距离用Eyelink1000眼球跟踪器记每个受试者的眼球运动录。对于固定跟踪器，使受试者就座于可调高度椅上，使用可调高度颏托。对于移动式跟踪器，使受试者就座于高度可调节或高度固定椅上，调节监测器高度至受试者。使移动式跟踪器颏托与监测器连接，并使固定跟踪器颏托与计算机监测器在同一桌子连接。视觉刺激是音乐视频Shakira Waka-Waka、K’naan Wavin’Flag或Little Mermaid的Under the Sea歌曲。在沿监测器外边缘顺时针移动5个完整循环各40秒钟时，在面积为约1/8屏幕大小的矩形窗孔中连续播放视频。放弃每个数据集的最前和最后10秒钟，得到200秒钟的数据。对双眼提供传入刺激，且进行双眼眼跟踪。受试者未进行与跟踪器的空间校准，使得能够分析随时间推移的每个瞳孔位置。
在一个单独的实例中，利用自然观察刺激，针对凝视共轭性对受试者进行评价。这包括看电视，此时跟踪随时间推移的眼球运动。受试者未坐在距监测器的固定距离的坐位上，此外在观看期间能够移动他们的头。
数据分析。眼球跟踪器在500Hz处抽取瞳孔位置样本，在200秒钟内得到100,000个样本。通过对代表瞳孔反射的瞬时角度随时间推移的2个正交分量100,000(x，y)对作图，制作整个时间序列的散点图，以产生反映瞳孔移动的时间性质的“箱形轨迹”。这些图看起来与箱相像，反映当它围绕屏幕移动时窗孔的计时。
凝视共轭性的分析。比较受试者的一只眼与受试者的另一只眼的移动通过比较在任何时间点t的x，y笛卡尔坐标来进行。例如从右眼的x坐标减去左眼的x坐标或反之亦然。同样，从右眼的y坐标减去左眼的y坐标或反之亦然。在检测的时间内所有x坐标间的差异之和知会有关瞳孔的水平运动。随时间推移的y坐标的差异之和知会有关瞳孔的垂直运动。可汇总在检测的时间内x和y坐标两者间的差异总和以得到凝视的总不共轭性的度量，或作为如下以方程式表示的5个眼箱形轨迹循环的平均值。
对于所有i＝1∶N，k＝1∶2，
其中Xijk是指瞳孔的x坐标，k是指受试者的左或右眼。在其中受试者的数据在5个循环中的任何指定时间点上缺失的情况下，方程式的分母是其中数据存在的循环的次数。然后可计算左和右眼的x和y位置上的差异。然后绘制这种差异的向量的图用于评价和解释的目的。为了具有表示瞳孔不共轭的水平的单一度量，可根据零的预期均值计算数据的方差。这是重要的，因为法则假设健康受试者的每只眼之间垂直或水平瞳孔位置差异为零。可如下计算水平(x)或垂直(用y代替x)运动的方差：
水平和垂直面两者中的总方差可如下计算：
VarTot＝Varx+Vary
可对X、Y的方差和总方差作图，以评价受试者中存在的不共轭的量。
统计分析
统计资料利用R评价。眼球运动的共轭性与年龄：正常受试者显示不受年龄影响的共轭眼球运动。计算总方差和年龄之间的线性回归。应用线性回归t检验以确定回归线的斜率是否在统计上显著不同于0。
在不同性别之间比较的眼球运动的共轭性：应用Welch两样本t检验确定男性总方差均值和女性总方差均值之间的真实差数是否在统计上显著不同于0。
X(水平眼球运动)与Y(垂直眼球运动)共轭性：应用配对t检验来确定总x方差和总y方差之间的受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。
对固定跟踪器和从固定到移动式跟踪器的检测-再检测：应用配对t检验来确定两个单独的眼跟踪时段总方差之间受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。
结果
针对其过往病史(表1)、过往眼科史(表2)和在最近24小时内服用任何药物、酒精或毒品滥用(表3)，对125名7-75岁异常受试者(均值34.3±15.7，中值28.2，51.2％女性)进行了调查。结果表明许多受试者公开了既往病史和眼科史和药物使用。
表1
表2
/>
表3
/>
/>
正常受试者显示不受年龄影响的共轭眼球运动(图3)。线性回归t检验用来确定总方差和年龄之间的关系的斜率是否产生统计上显著不同于0的回归线。检验的结果是-0.523的t统计量，0.6017的p值表明了回归线的斜率在统计上无不同于0。因此在年龄范围为7-75岁的受试者人群中，眼球运动的共轭性随着年龄没有改变。
对照人群中单个最大离群值(共轭性为.8214)为23岁男性学生，他戴着校正接触镜，用服用adderal用于注意缺陷和活动过度障碍。该受试者进行了重复跟踪，其依然是不共轭的(.2600)，但比之前的小。第二最大离群值(共轭性.486)为39岁男性医院雇员，他否认任何眼科史或病史以及在之前24小时使用酒精或毒品。在这两个受试者中，X-共轭性不是统计学离群值，并且仅y坐标是不共轭的。
正常受试者显示不受性别影响的共轭眼球运动(图4)。具有68.49自由度的Welch两样本t检验产生0.6734的t统计量和0.5029的p值，表明了均值的差异在统计上无不同于0。
正常受试者显示与垂直眼球运动相比在统计上十分显著地更共轭的水平眼球运动(图5)。应用配对t检验来确定总x方差和总y方差之间的受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。以124自由度，检验产生t统计量-3.0263和0.003011的p值，表明受试者配对差异的均值在统计上十分显著地不同于0。具体地说，对于特定受试者表示为x方差在统计上显著小于y方差。
受试者(n＝27)显示固定跟踪器上两个不同的眼跟踪时段之间的高检测-再检测可靠度(图6)。应用配对t检验来确定对于两个单独的眼跟踪时段总方差之间的受试者配对差异的均值是否在统计上显著不同于0。以26自由度，检验产生1.2778的t统计量和0.2126的p值，表明了受试者配对差异的均值在统计上无不同于0。
受试者(n＝24)显示在固定跟踪器和移动式跟踪器上不同的眼跟踪时段之间的高检测-再检测可靠度(图7)。具有23自由度(n＝24)的配对t检验，产生1.3661的t统计量和0.1851的p值，表明了受试者配对差异的均值在统计上无不同于0。
图1和2表示具有正常眼球运动的受试者眼跟踪轨迹。
实施例4
材料与方法。
如下选择4组受试者：
(1)患有按CT扫描证实的轻度至中度结构性创伤性脑损伤(TBI)、表明存在出血(硬膜下、硬膜外、蛛网膜下或实质内)、脑挫伤或颅骨骨折的受试者。
(2)非结构性TBI受试者(轻度TBI/脑震荡)，意味着他们在成像中显示无结构损伤的迹象；然而，他们说自己有经常性脑损伤症状，例如头痛、头晕、认知减退等。患有轻度创伤性脑损伤的受试者是有创伤诱导的脑功能生理破坏的人，如以下至少一种所示：
a.失去知觉(LOC)任一段时间。
b.紧接在意外之前或之后对事件记忆的任何丧失。
c.在意外时精神状态的任何改变(即感到晕眩、分不清方向或糊涂)。
d.可以是或不是短暂但其中损伤的严重程度不超过以下的局灶性神经缺陷：
1.)失去知觉约30分钟或以下
2.)在30分钟后，最初的Glasgow昏迷量表(GCS)为13-15
3.)创伤后记忆缺失(PTA)不大于24小时。
(3)患有某种受伤类型(例如四肢或身体其它部分)的非脑损伤受试者。受试者具有例如身体或四肢的持久性钝伤或穿透伤(即车祸、跌倒、人与人之间的暴力以外的剧烈活动)。
(4)健康的非受损对照受试者为具有完好无损的眼球移动且有能力提供全部眼科、内科和神经病史以及在跟踪前24小时内消耗药物/毒品/酒精的雇员、志愿者、访问者和患者。排除标准包括不论是否在前一个月失去知觉的任何轻微脑损伤。
入选标准。所有患者自Bellevue Hospital Emergency Services(急诊室和创伤治疗室(Trauma Bay))、创伤服务机构(service)和神经外科服务机构招募。他们的年龄介于18和60岁之间，同意并能够/愿意参与且符合标准以分配到上述3个受试者人群中之一(结构性TBI、非结构性TBI、受损/非TBI)。
排除标准。排除受到轻微创伤不足以伤到引起足够的后遗症的受试者。排除遭受导致任何内科、外科或血液动力学不稳定的烧伤、缺氧损伤或多发性/广泛性损伤的受试者。特别出于眼跟踪的目的，失明(无光感)、失去眼和睁不开眼的所有受试者都不包括在研究中。适宜的是，受试者能够检测光并具有对眼跟踪数据是有效和有意义的双眼。排除难以完成任务的任何身体或精神损伤或基础失能，还排除不能参与longtitudinal care或明显醉酒或血液酒精水平大于0.2。怀孕的个体和人也不包括在研究中。还排除有以下病史的受试者：斜视、复视、颅神经III、IV或VI麻痹、视神经乳头水肿、视神经炎或影响颅神经II的其它已知病症、黄斑水肿、视网膜变性、痴呆或认知减退、脑积水、结节病、重症肌无力、多发性硬化或其它脱髓鞘病、和足以严重到导致住院的活动性或急性癫痫、中风/出血或既往脑损伤。
受试者在其受伤后尽可能快地、然后在恢复期以定期间隔(1周和1个月)进行眼跟踪和SCAT3证实的脑震荡结果评价。
眼跟踪
通过将可调节臂与滑动车(rolling cart)连接构建便携式双眼眼球运动跟踪器。将计算机监测器与臂的近端部分连接，将颏托与臂的远端部连接，使得颏托将受试者的眼位于距监测器55em的中心。
视觉刺激。用Eyelink 1000眼球跟踪器记录220秒钟时间内受试者的眼球运动。使移动式跟踪器受试者就座于高度可调节或高度固定的椅或床上，调节监测器高度至受试者。视觉刺激是音乐视频Shakira Waka-Waka、K’naan Wavin′Flag、Mission KashmirBhumbroo或Michael Jackson Man in the Mirror。在沿监测器外边缘顺时针移动5个完整循环各40秒钟时，在面积约1/9屏幕面积的矩形窗孔中连续播放视频。放弃每个数据集的最前和最后10秒钟，得到200秒钟的数据。对双眼提供传入刺激，且进行双眼眼跟踪。受试者未进行与跟踪器的空间校准，使得能够分析随时间推移的每个瞳孔位置。
数据分析。眼球跟踪器在500Hz处抽取瞳孔位置样本，在200秒钟内得到100,000个样本。通过对代表瞳孔反射的瞬时角度随时间推移的2个正交分量100,000(x，y)对作图，制作整个时间序列的散点图，以产生反映瞳孔移动的时间性质的“箱形轨迹”。这些图看起来与箱相像，反映当它围绕屏幕移动时窗孔的计时。
度量：每个受试者测量51个眼跟踪参数，查看每只眼的移动和两眼间的共轭运动。应用XLSTAT 2012.6.02版(Addinsoft SARL，Paris，France)和MedCalc 12.6.1版(MedCalcSoftware，Ostend，Belgium)，分析全部数据。≤0.05的p值被视为统计上显著的。
对46名患者和31名对照进行了眼跟踪。将患者指派到4个组之一(+CT n＝13，-CTn＝23，身体受伤n＝10和健康对照)。应用Kruskal-Wallis检验，比较4个组间的眼跟踪参数，应用Steel-Dwass-Crichlow-Fligner方法进行多重两两比较，以对每个组与对照进行比较。
实施运动脑震荡评价工具(SCAT)，在37名受试者中获得脑震荡(SAC)分数的标准化评价。进行了逐步多次回归分析以评价每只眼跟踪参数对SCAT和SAC分数的影响。将p值>0.1的参数从模型中删除。
结果
表4提供51个测量参数每个的组均值。
表4
/>
/>
/>
表5提供p值。51个所测参数中的10个显示在阴性对照(正常的健康人，或身体损伤而非脑损伤的对照)与阳性对照(结构性脑损伤)和非结构性脑损伤的人两者之间的统计显著性差异。8个其它参数显示阴性对照(健康正常人和身体受伤的创伤患者)与患有结构性或非结构性脑损伤的患者之间的统计显著性差异。眼跟踪度量中的10个显示SCAT或SAC评分之间的统计显著相关性，表明这些眼跟踪参数与证实的临床结果度量相关。
表5
这些数据表明这些数学算法检测或量化结构性或非结构性脑损伤的程度的有用性。
实施例5
结果和数据表明，美沙酮对在观看短片时评价的眼球运动的作用。该方法使用麻醉品美沙酮确立。美沙酮是μ阿片样物质受体结合药物之一，它包括吗啡、海洛因、芬太尼和吗啡6-β-葡糖苷酸(M6G)。这类麻醉药品具有复杂的作用机制，可能不与单一受体结合，且在患者中在其效能、有效性和耐受性方面具有差异(Pasternak，Pain Med 13Suppl 2012；1：S4-11)。
方法
用上文(包括实施例4)所述双眼眼球跟踪器进行相同的眼跟踪算法。还可用单眼跟踪器进行相同的眼跟踪算法。
计算速度。瞳孔的坐标在时间1时为x1、y2，在时间2时为x2、y2
在时间1和2之间由瞳孔移动的距离(z1)可按以下平方根求出：：
(x2-x1)2+(y2-y1)2
可获得z的合计以求出在任何目标时间内眼瞳移动的距离。可通过查看在矩形箱形轨迹的每段内移动的距离，获得10秒钟间隔内z的合计。瞳孔速度可通过除时间量(单位为秒钟)求出。
不论眼瞳速度在任何方面改变，箱形轨迹中反应的眼球运动围绕箱移动。对于每只眼，可提供有关箱形轨迹的ztotal、ztoop、zleft、zright、zbottom。然后可应用Wilcoxon统计学分析对各组进行比较。
结果
当与100名对照比较时，93名美沙酮患者的眼跟踪速度显示，当窗孔围绕矩形箱形轨迹顺时针移动时，在3/4箱形轨迹中左眼的移动在美沙酮患者中比在对照受试者中慢。箱形轨迹的上段在美沙酮患者和对照中最显著地不同：
下表6中提供对照和美沙酮组中速度比较的p值。
表6
在给予其每日剂量的关沙酮之前和之后，在53名慢性美沙酮消耗患者中测量眼跟踪速度。箱的上轨迹对各剂量的美沙酮最敏感。
在下表7提供在美沙酮速度计算之前和之后的p值。
段编号 段 p值
1 左眼上 0.090069
2 左眼右 0.765767
3 左眼下 0.807321
4 左眼左 0.881353
5 右眼上 0.072061
6 右眼右 0.179416
7 右眼下 0.319482
8 右眼左 0.524585
讨论
上文提供的结果表明，美沙酮降低眼球运动的速度。上文提供的结果进一步表明，美沙酮在箱形轨迹的上段比在箱形轨迹的其它段更大地降低眼球运动的速度。这些结果表明，在观看短影片同时的眼球运动跟踪可检出麻醉。
实施例6
一般按照本文(包括实施例4和5)列出的方法，在80名美沙酮患者和116名对照中进行眼球运动跟踪。表8提供在美沙酮患者中测量的观察资料。包括p值，表明了在80名美沙酮患者和116名对照中测量的眼球运动的51个度量的差异。偏离和变化性受最大影响。
表8。
/>
/>
实施例7
核间性眼肌瘫痪
65岁男性因复视急性发作出现在急诊室。在检查时，他有左到右眼球震颤，且左眼向右凝视内收受损。他在眼科诊所被诊断为因脑缺血性卒中所致INO。
进行了双眼传入眼跟踪，显示长宽比和共轭性异常(图19)。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常(图20和21)。
实施例8
核下神经麻痹
以通过眼科检查证实的影响她的左第VI和第III神经的肿瘤出现的61岁女性。进行了双眼传入跟踪，显示出长宽比和共轭性异常(图22)。进行了单眼传入眼跟踪，显示出长宽比异常(图23，24)。
实施例9
材料与方法
轻度认知减退受试者从私人神经病诊所招募，该诊所将其称为疑似痴呆。除眼跟踪度量外，用标准临床痴呆评价度量对受试者进行评价，并与年纪匹配对照组进行比较。
数据分析应用SAS 9.3版进行。分别分析来自TOBII和EYELINK跟踪器的数据。Wilcoxon秩和两样本检验用来比较正常对照组和无症状组之间的眼跟踪参数。Wilcoxon检验是一种比较两组分布的非参数检验，它不需要正态形的假设。为了得到更精确的结果，应用精确Wilcoxon检验获得两侧p值。当p值小于0.05时，被称为统计显著性。显著性结果表明组间的差异。
结果
ADHD病例1和2：两个患者均为19岁男性，两人在儿童期被诊断为ADHD，其目前受药物控制。病例1的眼球运动跟踪见图25(图25A，左眼；图25B，右眼)。提供了每只眼的长宽比。图26显示由Δx(图26A)和Δy(图26B)表示的病例1的左和右眼球运动的共轭性。图27表示病例2的眼-箱形轨迹(图27A，左眼；图27B，右眼)。提供了每只眼的长宽比。图28显示由Δx(图28A)和Δy(图28B)表示的病例2的左和右眼球运动的共轭性。
病例3是一位62岁前职业曲棍球选手(在NHL中12年)，偶尔有感觉不平衡和分不清方向的感觉，并患有ADHD。图29表示被双眼跟踪的患有潜在慢性损伤性脑病(CTE)和ADHD的受试者的眼-箱形轨迹和眼球运动的共轭性(图29A，左眼；图29B，右眼)。提供了每只眼的长宽比(图29C，29D)。呈现了由Δx(图29E)和Δy(图29F)表示的左和右眼球运动的共轭性。图13表示图29所示被双眼跟踪的患有潜在慢性损伤性脑病(CTE)和ADHD的受试者的眼-箱形轨迹和眼球运动的共轭性的第二次检测或重复。(图30A，左眼；图30B，右眼)。提供了每只眼的长宽比(图30C，30D)。显示了由Δx(图30E)和Δy(图30F)表示的左和右眼球运动的共轭性。
表9：正常健康对照和在神经病诊所被评价为轻度认知减退的受试者之间的p值的统计比较显示在这些组间显著不同的多个度量。
表9
实施例10
本数据表明，在受试者观看在移动窗孔连续播放的电视或短影片时进行的眼跟踪算法可区分出正常受试者和消耗酒精或醉酒的受试者。
方法：
患者选择
按照机构评审委员会政策，招募志愿受试者。入选标准为：年龄>21岁，两侧视力校正至20/50，完好无损的眼球移动，有能力提供全部眼科、内科和神经病史以及在跟踪前24小时内消耗的药物/毒品/酒精。排除标准为以下病史：斜视、复视、颅神经III、IV或VI麻痹、视神经乳头水肿、视神经病、黄斑水肿、视网膜变性、痴呆或认知减退、脑积水、结节病、重症肌无力、多发性硬化或其它脱髓鞘病。与失去眼、睁不开眼或刷有过多睫毛油/带假睫毛的受试者一样，怀孕的个体和人都不包括在研究中。不论是否在前几周内失去知觉，报称任何轻微脑损伤的受试者也不作为对照参与。
酒精消耗
允许受试者在研究期间任意消耗酒精和食物，并采用AlcoIIAWK pro呼吸测醉器分析装置，定期评价酒精呼气含量(BAC)。
视觉刺激
在220秒钟的时间内以距计算机监测器55cm的固定距离用Eyelink 1000眼球跟踪器记录受试者的眼球运动。使受试者就座于高度可调节或高度固定的椅或床上，调节监测器高度至受试者。将跟踪器颏托与监测器连接。视觉刺激是来自“狮子王”的音乐视频“IJust Can′t Wait to be King”和Puss in Boots(音带)。在沿监测器外边缘顺时针移动5个完整循环各40秒钟时，在面积为约1/8屏幕大小的矩形窗孔连续播放视频。放弃每个数据集的最前和最后10秒钟，得到200秒钟的数据。对双眼提供传入刺激，且进行双眼眼跟踪。受试者未进行与跟踪器的空间校准，使得能够分析随时间推移的每个瞳孔位置。
数据分析。
眼球跟踪器在500Hz处抽取瞳孔位置样本，在200秒钟内得到100,000个样本。通过对代表瞳孔反射的瞬时角度随时间推移的2个正交分量100,000(x,y)对作图，制作整个时间序列的散点图，以产生反映瞳孔移动的时间性质的“箱形轨迹”。这些图看起来与箱相像，反映当它围绕屏幕移动时窗孔的计时。在产生不共轭性和长宽比的度量之前剔除在每次眨眼之前和之后的200个数据点，以限制来自眨眼事件的噪音。
凝视共轭性的分析
比较受试者的一只眼与受试者的另一只眼的移动通过比较在任何时间点t的x，y笛卡尔坐标来进行。例如从右眼的x坐标减去左眼的x坐标或反之亦然。同样从右眼的y坐标减去左眼的y坐标或反之亦然。在检测的时间内所有x坐标间的差异之和知会有关瞳孔的水平运动。随时间推移的y坐标的差异之和知会有关瞳孔的垂直运动。可汇总在检测的时间内x和y坐标两者间的差异总和以得到凝视的总不共轭性的度量，或作为如下以方程式表示的5个眼箱形轨迹循环的平均值：
对于所有i＝1∶N，k＝1∶2，
其中Xijk是指瞳孔的x坐标，k是指受试者的左或右眼。在其中受试者的数据在5个循环中的任何指定时间点上缺失的情况(包括眨眼)下，方程式的分母是其中数据存在的循环的次数。然后可计算左和右眼的x和y位置上的差异。然后绘制这种差异的向量的图用于评价和解释的目的。为了具有表示瞳孔不共轭的水平的单一度量，可根据零的预期均值计算数据的方差。这是重要的，因为法则假设健康受试者的每只眼之间的垂直或水平瞳孔位置差异为零。可如下计算水平(x)或垂直(用y代替x)运动的方差。
/>
水平和垂直面两者中的总方差可如下计算：
VarTot＝Varx+Vary
可对X、Y的方差和总方差作图以评价存在于受试者中的不共轭性的量。
以类似方式计算速度。如果瞳孔的坐标在时间1时为x1、y1，且在时间2时为x2、y2，则在时间1和2之间由瞳孔移动的距离(z1)是以下的平方根：
(x2-x1)2+(y2-y1)2
然后得到z的合计以求出瞳孔在任何目标时间内移动的距离。为了查看在矩形轨迹的每段内移动的每段，获得10秒钟间隔内z的合计。为了计算瞳孔速度，然后可除以时间的量(单位为秒钟)。因此可确定在瞳孔围绕箱移动时，瞳孔速度是否在不同方向改变，得到每只眼的ztotal、ztop、zleft、zright、zbottom。
统计分析
数据分析应用R 3.0.3版和SAS 9·3版进行。在针对多重比较后＜0.05的p值被视为统计上显著的。
应用Kruskal-Wallis检验比较组间的年龄、眼跟踪参数。显著性结果表明至少2个组之间的差异。应用自引方法，一种针对相关变量的基于重采样的多重检验方法，获得针对多重比较调节的P值。(Pollard等，Journal of Statistical Planning and Inference2004；125：85-100；van der Laan等，Stat Appl Genet Mol Biol 5：Article14，2006)。
应用Wilcoxon两样品试验实现眼跟踪参数的多重配对比较。P值先通过针对相关变量的自引方法调节，然后通过针对单一变量内的多重检验的Bonferroni方法调节。
结果：
在33名正常健康对照与29名醉酒的正常健康对照中，在受试者醉酒后相对于醉酒前度量，90个眼跟踪度量中的8个在统计上显著不同。29名醉酒的受试者达到0.08-0.29的呼气酒精含量水平。3名未饮酒/最低限度饮酒受试者的水平＜0.02。表10提供测定的度量。
表10.汇总统计数据
/>
/>
/>
/>
/>

Claims (10)

1.一种用于区分受试者的药物使用、药物滥用或麻醉和脑损伤或以脑损伤为特征或特性的疾病的试剂盒，所述试剂盒用于包括以下的方法中：
a)跟踪受试者的至少一只眼的眼瞳运动；
b)分析受试者的至少一只眼的眼瞳运动；
c)产生箱形图形，该箱形图形反映出视觉刺激的该至少一只眼沿不同方向移动的轨迹，所述箱形图形具有上段、下段、左段和右段；
d)将受试者的至少一只眼的眼瞳运动与正常或平均的眼瞳运动进行比较；
e)计算与正常或平均的眼瞳运动相比受试者的至少一只眼的眼瞳运动的标准差或p值；
f)计算上段速度、下段速度、左段速度和右段速度；
g)将上段速度与下段速度、左段速度和右段速度中的至少一个进行比较；和
h)如果上段速度比下段速度、左段速度和右段速度中的至少一个低预定量，则确定受试者的药物使用、药物滥用或麻醉的存在。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中跟踪并分析受试者的两只眼的眼瞳运动。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中采集受试者的一只或两只眼的眼位置的x和y坐标两者。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其中跟踪眼瞳运动持续至少100秒钟。
5.根据权利要求1所述的试剂盒，其中将受试者的至少一只眼的眼瞳运动与正常或平均的眼瞳运动进行比较包括将受试者的至少一只眼的眼瞳运动与受试者的另一只眼的眼瞳运动进行比较或将受试者的至少一只眼的眼瞳运动与一个或多个其它受试者或对照的眼的眼瞳运动进行比较。
6.根据权利要求1所述的试剂盒，其中将受试者的至少一只眼的眼瞳运动与正常或平均的眼瞳运动进行比较包括将受试者的两只眼的眼瞳运动与一个或多个其它受试者或对照的一只或两只眼的眼瞳运动进行比较。
7.根据权利要求1所述的试剂盒，其中跟踪、分析和比较包括采集瞳孔位置的原始x和y笛卡尔坐标，使原始的x和y笛卡尔坐标归一化，并按眼对数据分类。
8.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述分析和比较包括计算眼瞳移动的速度。
9.根据权利要求1所述的试剂盒，其中与对照、正常人、未使用或滥用药物或未处于麻醉状态的受试者相比，在使用药物、滥用药物或处于麻醉状态的受试者中，眼瞳运动的速度低5％或更低。
10.根据权利要求1所述的试剂盒，其中将上段速度与下段速度、左段速度和右段速度中的至少一个进行比较包括Wilcoxon统计分析。
CN202310791438.5A 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉的方法和试剂盒 Pending CN117084624A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462032769P 2014-08-04 2014-08-04
US62/032769 2014-08-04
US201462065057P 2014-10-17 2014-10-17
US62/065057 2014-10-17
US201462068047P 2014-10-24 2014-10-24
US62/068047 2014-10-24
US201562102164P 2015-01-12 2015-01-12
US62/102164 2015-01-12
CN201580055076.7A CN107106006A (zh) 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉、核间性眼肌瘫痪、注意缺陷障碍伴多动(adhd)、慢性损伤性脑病、精神分裂症谱系障碍和酒精消耗的方法和试剂盒
PCT/US2015/043083 WO2016022414A1 (en) 2014-08-04 2015-07-31 Methods and kits for diagnosing, assessing or quantitating drug use, drug abuse and narcosis, internuclear ophthalmoplegia, attention deficit hyperactivity disorder (adhd), chronic traumatic encephalopathy, schizophrenia spectrum disorders and alcohol consumption

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580055076.7A Division CN107106006A (zh) 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉、核间性眼肌瘫痪、注意缺陷障碍伴多动(adhd)、慢性损伤性脑病、精神分裂症谱系障碍和酒精消耗的方法和试剂盒

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117084624A true CN117084624A (zh) 2023-11-21

Family

ID=55264369

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310791438.5A Pending CN117084624A (zh) 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉的方法和试剂盒
CN201580055076.7A Pending CN107106006A (zh) 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉、核间性眼肌瘫痪、注意缺陷障碍伴多动(adhd)、慢性损伤性脑病、精神分裂症谱系障碍和酒精消耗的方法和试剂盒

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580055076.7A Pending CN107106006A (zh) 2014-08-04 2015-07-31 用于诊断、评价或量化药物使用、药物滥用和麻醉、核间性眼肌瘫痪、注意缺陷障碍伴多动(adhd)、慢性损伤性脑病、精神分裂症谱系障碍和酒精消耗的方法和试剂盒

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11013441B2 (zh)
EP (1) EP3177200A4 (zh)
JP (1) JP2017529891A (zh)
CN (2) CN117084624A (zh)
AU (1) AU2015301370B2 (zh)
CA (1) CA2957384C (zh)
WO (1) WO2016022414A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2855968C (en) 2011-11-22 2018-06-19 Dignity Health System and method for using microsaccade peak velocity as a measure of mental workload and fatigue
WO2013148557A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 New York University Methods and kits for assessing central nervous system integrity
US9962119B2 (en) 2013-05-31 2018-05-08 Dignity Health System and method for detecting neurological disease
EP3010391B1 (en) 2013-06-17 2022-06-15 New York University Methods and kits for assessing neurological and ophthalmic function and localizing neurological lesions
US10743806B2 (en) 2014-06-11 2020-08-18 Dignity Health Systems and methods for non-intrusive deception detection
WO2016022414A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 New York University Methods and kits for diagnosing, assessing or quantitating drug use, drug abuse and narcosis, internuclear ophthalmoplegia, attention deficit hyperactivity disorder (adhd), chronic traumatic encephalopathy, schizophrenia spectrum disorders and alcohol consumption
WO2016029019A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dignity Health Systems and methods for using eye movements to determine traumatic brain injury
US11064881B2 (en) * 2015-11-13 2021-07-20 Hennepin Healthcare System, Inc Method for predicting convergence disorders caused by concussion or other neuropathology
AU2017218008A1 (en) * 2016-02-12 2018-10-04 Edmund L. Valentine Opioid+device combination products with improved safety and efficacy profiles
CA3032606A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 New York University Methods and kits for assessing neurological function and localizing neurological lesions
US10861605B2 (en) * 2016-08-22 2020-12-08 Aic Innovations Group, Inc. Method and apparatus for determining health status
US10863902B2 (en) 2016-10-03 2020-12-15 Oculogica Inc. Method for detecting glaucoma
US10201274B2 (en) 2016-10-20 2019-02-12 Oculogica Inc Eye tracking system with biometric identification
US11141095B2 (en) * 2017-02-17 2021-10-12 Oculogica Inc. Method and system for detecting concussion
US10729321B2 (en) 2017-09-13 2020-08-04 Oculogica Inc. Eye tracking system
AU2018337654A1 (en) * 2017-09-19 2020-04-09 Daniel Glasner Method and apparatus for determining health status
US11857334B2 (en) 2017-10-04 2024-01-02 The General Hospital Corporation Systems and methods for monitoring a subject under the influence of drugs
EP3740113A4 (en) * 2018-01-19 2021-08-11 Children's National Medical Center DEVICE AND METHOD FOR NON-INVASIVE DETECTION OF TETRAHYDROCANNABINOL AND FAULTS
MX2020007661A (es) * 2018-01-19 2020-11-12 Childrens Nat Medical Ct Un bioensayo para la detección no invasiva del uso de drogas y afecciones fisiológicas.
US10839523B2 (en) * 2018-05-16 2020-11-17 Otis Elevator Company Position-based adjustment to display content
RU2708838C1 (ru) * 2018-07-16 2019-12-11 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований" Способ дифференциальной диагностики когнитивных нарушений при алкогольной и дисциркуляторной энцефалопатии
US11272870B2 (en) * 2018-07-30 2022-03-15 Hi Llc Non-invasive systems and methods for detecting mental impairment
CN109374901B (zh) * 2018-09-30 2021-08-27 山东大学齐鲁医院 一种心肌梗死预后风险指数检测装置及心肌梗死预后预警模型的建立方法
CN114401670A (zh) 2019-04-26 2022-04-26 Hi有限责任公司 基于产品诱发的大脑状态测量的产品配方评估的无创系统和方法
AU2020290891A1 (en) 2019-06-11 2021-12-23 Hi Llc Non-invasive systems and methods for the detection and modulation of a user's mental state through awareness of priming effects
JP7115424B2 (ja) * 2019-06-20 2022-08-09 株式会社Ｊｖｃケンウッド 評価装置、評価方法、及び評価プログラム
US11544844B2 (en) 2019-07-25 2023-01-03 Canon Medical Systems Corporation Medical image processing method and apparatus
US11468784B2 (en) 2019-09-16 2022-10-11 Driveability VT, LLC Digital physiological neurocognitive and behavioral impairment assessment systems and methods of using the same
WO2021146312A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Biotrillion, Inc. Systems and methods for optical evaluation of pupillary psychosensory responses
KR102443195B1 (ko) * 2020-09-09 2022-09-13 영남대학교 산학협력단 시선 추적 기반 간성 뇌증 진단 방법 및 장치
CN112641449A (zh) * 2020-12-18 2021-04-13 浙江大学 一种基于eeg信号的脑神经功能状态检测的快速评估方法
US11941115B2 (en) 2021-11-29 2024-03-26 Bank Of America Corporation Automatic vulnerability detection based on clustering of applications with similar structures and data flows
US11928221B2 (en) 2021-11-29 2024-03-12 Bank Of America Corporation Source code clustering for automatically identifying false positives generated through static application security testing
CN116228748B (zh) * 2023-05-04 2023-07-14 天津志听医疗科技有限公司 一种基于眼动追踪的平衡功能分析方法和系统

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576184A (en) * 1981-08-31 1986-03-18 Pharmometrics Corporation Drug abuse detection
US4838681A (en) 1986-01-28 1989-06-13 George Pavlidis Method and means for detecting dyslexia
US5422690A (en) * 1994-03-16 1995-06-06 Pulse Medical Instruments, Inc. Fitness impairment tester
US5623925A (en) 1995-06-05 1997-04-29 Cmed, Inc. Virtual medical instrument for performing medical diagnostic testing on patients
US6622036B1 (en) 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
US6247813B1 (en) 1999-04-09 2001-06-19 Iritech, Inc. Iris identification system and method of identifying a person through iris recognition
US20020024633A1 (en) 1999-04-09 2002-02-28 Daehoon Kim Pupil evaluation system
US6346887B1 (en) * 1999-09-14 2002-02-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Eye activity monitor
US20010056359A1 (en) 2000-02-11 2001-12-27 Abreu Marcio Marc System and method for communicating product recall information, product warnings or other product-related information to users of products
US6652458B2 (en) * 2000-06-20 2003-11-25 The Mclean Hospital Corporation ADHD detection by eye saccades
EP1219243A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-03 Matsushita Electric Works, Ltd. Non-invasive brain function examination
NL1018130C2 (nl) 2001-05-22 2002-11-25 Meko Holland B V Koelinrichting voor melk.
DE10132378A1 (de) 2001-07-06 2003-04-24 Zeiss Carl Meditec Ag Verfahren und Vorrichtung zur Verfolgung von Augenbewegungen
AUPR872301A0 (en) * 2001-11-08 2001-11-29 Sleep Diagnostics Pty Ltd Alertness monitor
AU2003296243A1 (en) 2003-11-30 2005-06-17 Volvo Technology Corporation Method and system for recognizing driver impairment
US7819818B2 (en) 2004-02-11 2010-10-26 Jamshid Ghajar Cognition and motor timing diagnosis using smooth eye pursuit analysis
US7384399B2 (en) 2004-02-11 2008-06-10 Jamshid Ghajar Cognition and motor timing diagnosis and training system and method
EP1755441B1 (en) 2004-04-01 2015-11-04 Eyefluence, Inc. Biosensors, communicators, and controllers monitoring eye movement and methods for using them
US7594728B2 (en) 2005-12-16 2009-09-29 Novavision, Inc. Adjustable device for vision testing and therapy
US7535991B2 (en) 2006-10-16 2009-05-19 Oraya Therapeutics, Inc. Portable orthovoltage radiotherapy
WO2009052833A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Mindmetic Ltd. Method, system and computer program for automated interpretation of measurements in response to stimuli
US8721081B2 (en) 2007-11-01 2014-05-13 Dignity Health Method of detecting neurological disease
WO2009059167A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Catholic Healthcare West Method of detecting neurological disease
EP3272395B1 (en) 2007-12-23 2019-07-17 Carl Zeiss Meditec, Inc. Devices for detecting, controlling, and predicting radiation delivery
WO2010042557A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Neuro Kinetics, Inc. Method and apparatus for corrective secondary saccades analysis with video oculography system
US8463733B2 (en) * 2008-11-11 2013-06-11 Oracle International Corporation Using dotplots for comparing and finding patterns in sequences of data points
US7967442B2 (en) 2008-11-28 2011-06-28 Neuroptics, Inc. Methods, systems, and devices for monitoring anisocoria and asymmetry of pupillary reaction to stimulus
US9229227B2 (en) 2010-02-28 2016-01-05 Microsoft Technology Licensing, Llc See-through near-eye display glasses with a light transmissive wedge shaped illumination system
US8732795B2 (en) 2010-05-21 2014-05-20 Epic Systems Corporation System and method for user authentication
CN103281959A (zh) * 2011-05-20 2013-09-04 松下电器产业株式会社 视觉疲劳度测定装置、视觉疲劳度测定方法、视觉疲劳度测定系统及三维眼镜
CA2754835C (en) 2011-10-07 2021-06-15 Baycrest Centre For Geriatric Care Methods and systems for assessing cognitive function
US9078612B2 (en) 2011-12-02 2015-07-14 Third Eye Diagnostics, Inc. Devices and methods for noninvasive measurement of intracranial pressure
US20130208952A1 (en) 2012-02-13 2013-08-15 Geoffrey Auchinleck Method and Apparatus for Improving Accuracy of Biometric Identification in Specimen Collection Applications
WO2013148557A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 New York University Methods and kits for assessing central nervous system integrity
US8668337B2 (en) * 2012-04-18 2014-03-11 TBI Diagnostics LLC System for the physiological evaluation of brain function
US9101312B2 (en) * 2012-04-18 2015-08-11 TBI Diagnostics LLC System for the physiological evaluation of brain function
US9004687B2 (en) 2012-05-18 2015-04-14 Sync-Think, Inc. Eye tracking headset and system for neuropsychological testing including the detection of brain damage
US8808179B1 (en) 2012-08-06 2014-08-19 James Z. Cinberg Method and associated apparatus for detecting minor traumatic brain injury
US8585589B1 (en) 2012-08-06 2013-11-19 James Z. Cinberg Method and associated apparatus for detecting minor traumatic brain injury
US8951046B2 (en) 2012-08-10 2015-02-10 Sync-Think, Inc. Desktop-based opto-cognitive device and system for cognitive assessment
US10085688B2 (en) * 2012-11-20 2018-10-02 El-Mar Inc. Method of identifying an individual with a disorder or efficacy of a treatment of a disorder
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
BR112015022523A2 (pt) 2013-03-11 2017-07-18 Childrens Healthcare Atlanta Inc sistemas e métodos para detecção de condições de desenvolvimento e cognitivas
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
EP3010391B1 (en) 2013-06-17 2022-06-15 New York University Methods and kits for assessing neurological and ophthalmic function and localizing neurological lesions
US9895100B2 (en) 2013-10-04 2018-02-20 Indiana University Research And Technology Corporation Eye movement monitoring of brain function
SG11201602944YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Childrens Healthcare Atlanta Inc Methods for assessing infant and child development via eye tracking
US9958939B2 (en) 2013-10-31 2018-05-01 Sync-Think, Inc. System and method for dynamic content delivery based on gaze analytics
US9721476B2 (en) 2013-11-06 2017-08-01 Sync-Think, Inc. System and method for dynamic cognitive training
US9459451B2 (en) 2013-12-26 2016-10-04 Microsoft Technology Licensing, Llc Eye tracking apparatus, method and system
WO2015164807A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Texas State University Detection of brain injury and subject state with eye movement biometrics
AU2015253487B2 (en) * 2014-04-29 2020-04-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Systems and methods for non-intrusive drug impairment detection
KR102173699B1 (ko) 2014-05-09 2020-11-03 아이플루언스, 인크. 안구 신호들의 인식 및 지속적인 생체 인증을 위한 시스템과 방법들
WO2016009334A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Bitoun Pierre Measurement of ocular parameters using vibrations induced in the eye
WO2016022414A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 New York University Methods and kits for diagnosing, assessing or quantitating drug use, drug abuse and narcosis, internuclear ophthalmoplegia, attention deficit hyperactivity disorder (adhd), chronic traumatic encephalopathy, schizophrenia spectrum disorders and alcohol consumption
US20170364732A1 (en) 2014-12-05 2017-12-21 Texas State University Eye tracking via patterned contact lenses
US20160213248A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Ovard, Llc Gaze stabilization system and method
US20170091392A1 (en) 2015-05-01 2017-03-30 Steven C. White Biometric identification telemedicine software
US11064881B2 (en) 2015-11-13 2021-07-20 Hennepin Healthcare System, Inc Method for predicting convergence disorders caused by concussion or other neuropathology
US10863902B2 (en) 2016-10-03 2020-12-15 Oculogica Inc. Method for detecting glaucoma
US10201274B2 (en) 2016-10-20 2019-02-12 Oculogica Inc Eye tracking system with biometric identification
US11141095B2 (en) 2017-02-17 2021-10-12 Oculogica Inc. Method and system for detecting concussion

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015301370A1 (en) 2017-02-23
CA2957384A1 (en) 2016-02-11
US11013441B2 (en) 2021-05-25
US20210204852A1 (en) 2021-07-08
CA2957384C (en) 2023-06-20
JP2017529891A (ja) 2017-10-12
CN107106006A (zh) 2017-08-29
WO2016022414A1 (en) 2016-02-11
EP3177200A1 (en) 2017-06-14
EP3177200A4 (en) 2018-06-13
US20170367633A1 (en) 2017-12-28
AU2015301370B2 (en) 2020-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210204852A1 (en) Methods and kits for diagnosing, assessing or quantitatingdrug use, drug abuse and narcosis, Ν - ternuclear ophthalmoplegia, attention deficit hyperactivity disorder (adhd), chronic traumaticenceph alopathy,schizophrenia spectrum disorders and alcohol consumption
US20210321955A1 (en) Methods and kits for assessing neurological and ophthalmic function and localizing neurological lesions
Armstrong Visual problems associated with traumatic brain injury
Samadani et al. Eye tracking detects disconjugate eye movements associated with structural traumatic brain injury and concussion
US20220117484A1 (en) Method For Predicting Convergence Disorders Caused By Concussion Or Other Neuropathology
EP2830479B1 (en) System for assessing central nervous system integrity
US11944449B2 (en) Methods and kits for assessing neurological function and localizing neurological lesions
Remy et al. Impaired P100 among regular cannabis users in response to magnocellular biased visual stimuli
Mao et al. Different eye movement behaviors related to artificial visual field defects–A pilot study of video-based perimetry
Daibert-Nido et al. An audiovisual 3D-immersive stimulation program in hemianopia using a connected device
Kelly et al. Comparison of pattern visual-evoked potentials to perimetry in the detection of visual loss in children with optic pathway gliomas
Frattini et al. A proposed mechanism for visual vertigo: post-concussion patients have higher gain from visual input into subcortical gaze stabilization
Boylan et al. The Effect Of Adhd On Eye Tracking Following Concussion In Adolescents: A Preliminary Investigation: 1414
Misawa et al. A telerehabilitation program to improve visual perception in children and adolescents with hemianopia consecutive to a brain tumour: a single-arm feasibility and proof-of-concept trial.
Treleaven Oculomotor and Vestibulo-Ocular Function Post-concussion in Children and Adolescents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination