CN117079823A - 早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统和方法，该系统包括检测样本获取单元、血浆注入单元、靶向代谢物的浓度获取单元、数据分析及风险预测模型构建单元和最佳判定阈值设定单元；以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特回归概率函数为：P(Y=1|X)=；逻辑斯特回归概率函数表示在给定的X的情况下，发生选择性生长受限即Y=1的概率；其中，X=[x1,x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项；如果选择性胎儿生长受限发病的概率大于最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
Description
技术领域
本发明涉及医学检测技术领域，具体涉及一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统和方法。
背景技术
近年来，随着辅助生殖技术和高龄产妇的增加，双胎妊娠的发生率逐渐升高，这为产科医生的临床管理带来了更多挑战。单绒毛膜双羊膜 (MCDA)双胞胎是一种复杂性双胎妊娠，由于存在共用胎盘和吻合血管，通常会导致严重的妊娠并发症，其中，选择性胎儿生长受限 (sFGR) 是一种特殊的MCDA并发症，被定义为估测胎儿体重<第10个百分位数伴有胎儿体重不一致≥20%或25%，影响约15%的 MCDA双胎妊娠。sFGR由于血流动力学不稳定以及胎盘功能障碍等原因，导致围产期新生儿死亡、新生儿呼吸窘迫综合征等发病风险显著升高。即便存活，其远期的心血管功能、神经系统并发症的发病率也显著升高。目前，sFGR的诊断和分型只能依赖于孕中期或孕晚期的超声检查结果，没有可使用的临床生物标志物参与早期诊断sFGR，这严重阻碍了临床上针对sFGR胎儿的早期临床管理。
妊娠是一种特殊的生理状态，伴随着许多母体生理调节，如代谢分子、蛋白质、免疫因子等对胎儿生长的动态调节。母体血浆的异常代谢波动通常表明胎儿在子宫内的发育环境具有挑战性，从而导致不良后果，例如先兆子痫和胎儿生长受限 (FGR)。然而，围产期的母胎样本的代谢特征只能反映潜在可能影响胎儿生长发育的代谢物，并不能提供疾病早期预测的作用，这阻碍了早期诊断的应用及临床干预管理的实施。先前的研究表明，母体代谢时钟与分娩时间和FGR密切相关，这比超声检查结果更准确。此外，孕中期的代谢异常显示出识别与早产相关的生物标志物的潜力。然而，现在关于sFGR仅进行了一些横断面研究来分析产时或产后样本的代谢组学特征，尚未有相关研究报道 MCDA 双胞胎母亲孕中期的代谢研究。尽管一些研究已经发现母体代谢物能在一定程度上反映生长发育受限的问题，如Bahado-Singh等人发现3-羟基丁酸、甘氨酸和磷脂酰胆碱与酰基烷基残基 C42 的组合对 FGR的预测具有很高的准确性，Wölter 等人发现母体血清中的脂蛋白对于区分 FGR 和AGA 妊娠可能具有区分价值，但是目前仅有一些预测单胎FGR的代谢标记物，而单胎FGR和双胎sFGR的发病机制上存在明显差异，关于利用代谢物是否能够预测sFGR的发生仍不清楚。因此，亟需探索一种同时预测双胎之一发生胎儿生长受限的早期诊断标志物，以达到早期筛查、早期防治的目的，为优生优育保驾护航。
发明内容
为了填补现有临床预测策略的空白，本发明旨在提供一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统和方法，所要解决的技术问题至少包括如何实现孕中期提前预测远期发生至少双胎之一胎儿生长受限的风险，以筛查出潜在影像学无法判断的异常胎儿以便进行早期干预，改善临床预后。
为了实现上述目的，本发明提供一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，包括检测样本获取单元、血浆注入单元、靶向代谢物的浓度获取单元、数据分析及风险预测模型构建单元和最佳判定阈值设定单元；
所述的检测样本获取单元用于获取孕妇孕中期的外周血血浆作为检测样本；
所述的血浆注入单元用于将所述的外周血血浆注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统；
所述的靶向代谢物的浓度获取单元用于获取所述的外周血血浆中的靶向代谢物的浓度的定量信息；
所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于进行组间显著差异代谢物鉴定以及通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型；
所述的组间显著差异代谢物鉴定包括采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的组间比较，采用曼-惠特尼U检验进行非正态分布的代谢物浓度数据的组间非参数比较；不同孕期的同一代谢物分别展开组间比较；
所述的通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型包括基于鉴定出的具有显著组间差异的代谢物，对所选组间显著差异代谢物的绝对浓度进行二项逻辑斯特回归分析，以计算选择性胎儿生长受限发病的概率；随后，采用后向选择策略进一步筛选具有最低赤池信息量值的回归模型和对应的两个代谢物的组合；以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特回归概率函数为：P(Y=1|X)=；
逻辑斯特回归概率函数表示在给定的X的情况下，发生选择性生长受限即Y=1的概率；其中，X=[x1, x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项；
所述的最佳判定阈值设定单元用于设定最佳判定阈值，如果选择性胎儿生长受限发病的概率大于该最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
优选地，所述的孕妇孕中期为孕20周至22周。
优选地，所述的靶向代谢物包括L-苯丙氨酸和L-亮氨酸。
优选地，P值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物。
优选地，所述的选择性胎儿生长受限发生预测模型的构建中的两个比较组分别为选择性胎儿生长受限发病组和正常同卵双胎组。
优选地，所述的靶向代谢物的浓度获取单元采用QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统6500软件结合skyline软件，定量检测所述外周血血浆中的靶向代谢物的浓度。
优选地，所述的数据分析及风险预测模型构建单元使用SPSS中的“Shapiro-Wilktest”进行正态性检验，通过独立样本t检验和Mann-Whitney U检验进行组间差异分析比较。
优选地，所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于逻辑斯特回归分析的软件为R软件包“stats”中的“glm”函数。
优选地，所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于选择性胎儿生长受限发生预测模型的优化选择的软件为R软件包MASS中的“stepAIC”函数。
优选地，所述的权重系数矩阵为W=[-5.12,-1.67]；w0为42.20。
优选地，所述的最佳判定阈值为0.314。
本发明还提供一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的方法，包括如下步骤：
S1、获取孕妇孕中期的外周血血浆作为检测样本；
S2、将所述的外周血血浆注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统；
S3、获取所述的外周血血浆中的靶向代谢物的浓度的定量信息；
S4、数据分析及风险预测模型构建：
S4.1、组间显著差异代谢物鉴定：采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的组间比较，采用曼-惠特尼U检验进行非正态分布的代谢物浓度数据的组间非参数比较；不同孕期的同一代谢物分别展开组间比较；P值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物；
S4.2、通过logistic回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型：
选择性胎儿生长受限发生预测模型的构建中的两个比较组分别为选择性胎儿生长受限发病组和正常同卵双胎组；基于鉴定出的具有显著组间差异的代谢物，对所选组间显著差异代谢物的绝对浓度进行二项逻辑斯特回归分析，以计算选择性胎儿生长受限发病的概率；随后，采用后向选择策略进一步筛选具有最低赤池信息量值的回归模型和对应的两个代谢物的组合；
以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特回归概率函数为：P(Y=1|X)=；概率函数表示在给定的X的情况下，发生选择性生长受限即Y=1的概率，其中，X=[x1, x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项；
S4.3、判断标准：设定最佳判定阈值，如果选择性胎儿生长受限发病的概率大于该最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
有益效果
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1. 本发明中公开的方法为早期预测围产期双胎之一胎儿生长受限提供了一个良好的生物标志物模型，有助于临床辅助超声检查，从而提高sFGR的早期诊断，为临床进行sFGR早期临床干预管理提供了相对具体的时间窗。
2.本发明提供的方法适用于对MCDA双胞胎进行预测，目前临床上现有的评估方法通常仅使用超声，或部分使用胎儿核磁进行评估胎儿异常，然而影像学存在局限性，且目前临床上没有可使用的生物预测指标用以预测选择性胎儿生长受限，导致临床上对这类胎儿的早期干预难以实施。
3.本发明首次纳入了临床中真实的选择性胎儿生长受限的远期结局，预测模型与真实情况更加接近，在胎儿生长受限的预测中均具有较高的成功率，在实际临床应用中也取得了良好效果。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的具体实施方式一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1是本发明所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的方法的流程示意图。
图2为实施例1对应的ROC曲线图。
图3是实施例2对应的ROC曲线图。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1 检测方法和预测模型构建
本发明所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的方法的技术路线如图1所示。具体描述如下：
1. 样品采集
采集孕妇外周血样本，并在4°C下以1650 rcf（g）离心10分钟，采集血浆并在-80℃下储存。在20-22周时采集孕中期孕妇的外周血。
2. 代谢物提取
将采集的外周血的血浆 (20 µl) 等分到1.5 ml离心管中，并与 80 µl内标在甲醇中混合。通过在 4-8℃下涡旋1min沉淀样品中的蛋白质，通过在 4℃下以 20,000g 离心10min回收上清液，并将1µl 注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统。
提取氨基酸途径程序：
氨基酸途径包括：L-苯丙氨酸和L-亮氨酸：
（1）使用岛津LC-20AD以 0.5 mL/min 的流速将上清液 (3μl) 注入氨基酸UPLC柱（Intrada分析柱，100 x 3 mm i.d.，3μm；Imtakt，Kyoto，Japan）进行分析，SIL-20AXR 自动进样器与 API 6500Q-TRAP 质谱仪（SCIEX，Framingham，MA）接口。
（2）通过将溶剂 A（水中的100mM甲酸铵）与溶剂 B（乙腈中的0.1%甲酸）混合，生成不连续梯度以分离分析物。
（3）梯度洗脱针对单个氨基酸的分离进行了优化，流速为0.5 mL/min，柱温保持在40℃：
1）0-0.5 分钟，80%溶液 B;
2）0.5-4.5分钟，80%-70%溶液B；
3）4.5-5.0min，70%-40%溶液B；
4）5.0-10.0min 40%-0溶液B；
5）10.0-13.0min 0溶液B；
6）13.0-13.2分钟0-80%溶液 B，总运行时间为 13.2 分钟。
7）在负离子模式下使用电喷雾电离监测分析物，同时对 L-苯丙氨酸和L-亮氨酸的前体和特征产物离子跃迁进行多反应监测 (MRM)。
3. 靶向代谢物绝对浓度数据获取：通过采集代谢物的特征母离子和碎片离子，结合保留时间信息，使用QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统软件结合skyline软件，计算出色谱峰面积从而实现血浆中靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的定量分析。
4. 构建选择性胎儿生长受限预测模型：
（1）组间显著差异代谢物鉴定：以临床中获得的26个正常双胎孕妇和14个发生选择性胎儿生长受限的孕妇在孕中期血浆的靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的浓度为数据集。为寻找可以指示选择性胎儿生长受限发生的代谢物组合，首先鉴定了两组的显著差异代谢物。具体为：对于任意孕期的各代谢物，采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的选择性胎儿生长受限组间比较，采用Mann-Whitney U进行非正态分布的代谢物浓度数据的选择性胎儿生长受限组间非参数比较；p值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物。一共得到6个在正常双胎和发生选择性胎儿生长受限组之间呈现显著组间差异的妊娠中期血浆代谢物。
(2)使用上述鉴定的所有组间差异代谢物共同构建初步的logistic回归模型，在此基础上使用R软件包MASS中的“stepAIC”函数，采用后向选择策略进一步筛选具有最低AIC值的回归模型和对应的代谢物组合。最终得到2个代谢物组合，其在孕中期血浆中的绝对浓度水平可以较好地指示选择性胎儿生长受限的发生与否（如表1所示）。
表1：后向选择策略筛选所得高指示度的组间显著差异代谢物
；
（3）进一步，使用上述26个正常双胎孕妇和14个发生选择性胎儿生长受限的孕妇孕中期血浆为样本，使用表1中所示的2个代谢物的绝对浓度作为变量，构建logistic回归模型。具体为：设定X=[x1, x2]为自变量矩阵，W=[w1, w2]为权重系数矩阵，则得到线性函数 z=WX+w0。进一步得到概率预测函数P(Y=1|X)=。其中权重系数矩阵W由此前26个正常双胎孕妇和14个发生选择性胎儿生长受限的孕妇孕中期血浆样本数据拟合获得，权重系数矩阵为W=[-5.12,-1.67]; w0为42.20。
（4）将所用数据纳入所述的logistic回归模型，获得数据本身的预测值并且利用R包“pROC”的“roc”和“ggroc”函数构建roc对象，计算roc曲线下的面积并绘制ROC曲线，ROC曲线下面积AUC为0.835，95% CI: 0.711-0.959 (DeLong),具体见图2。图2中的圆点代表最佳知识临界值（cut0ff值），后缀括号为该值对应的真阳性率（True Positive Rate, TPR）和假阳性率（False Positive Rate, FPR）。
其中，95% CI（Confidence Interval）表示95%置信区间，是AUC估计的不确定性范围,意味着基于样本数据，估计AUC的真实值有95%的把握落在这个区间内。通常，置信区间越窄表示对AUC估计的精确性越高。AUC表示ROC曲线下与坐标轴围成的面积。
DeLong方法是用于估计AUC的95%置信区间的一种常用非参数方法。这种方法不依赖于对数据分布的假设，其通过Bootstrap采样生成多个AUC值，然后通过这些值的分布来计算AUC的置信区间。
依据约登指数(Youden index，敏感度和特异度之和减去1) 确定最佳截断值（即最佳判断阈值）为0.314，且根据最佳截断值0.314进行预测分类，此时该logistic回归模型对因变量正确分类的准确性为75.0%，敏感度为85.7%、特异度为69.2%。
（5）针对新获得的血浆样本，使用上一步所得概率函数，计算发生选择性胎儿生长受限的概率。
实施例2 利用所述方法进行选择性胎儿生长受限发生的预测筛选
本实验纳入17个选择性胎儿生长受限和8个正常MCDA双胎孕妇, 在20-22周时采集孕中期孕妇的外周血，并在4℃下以1650 rcf（g）离心10分钟，分离血浆。
1. 代谢物提取
将血浆 (20 µl) 等分到1.5 ml离心管中，并与 80 µl 内标在甲醇中混合。通过在 4-8℃下涡旋1分钟，沉淀样品中的蛋白质，通过在4℃下以 20,000g 离心10分钟，回收上清液，并将1µl 注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统。
1．提取氨基酸：
（1）使用岛津LC-20AD以 0.5 mL/min 的流速将上清液 (3μl) 注入氨基酸UPLC柱（Intrada分析柱，100 x 3 mm i.d.，3μm；Imtakt，Kyoto，Japan）进行分析，SIL-20AXR 自动进样器与 API 6500Q-TRAP 质谱仪（SCIEX，Framingham，MA）接口。
（2）通过将溶剂 A（水中的100mM甲酸铵）与溶剂 B（乙腈中的0.1%甲酸）混合，生成不连续梯度以分离分析物。
（3）梯度洗脱针对单个氨基酸的分离进行了优化，流速为0.5 mL/min，柱温保持在40℃：
1）0-0.5 分钟，80%溶液 B;
2）0.5-4.5分钟，80%-70%溶液B；
3）4.5-5.0min，70%-40%溶液B；
4）5.0-10.0min 40%-0溶液B；
5）10.0-13.0min 0溶液B；
6）13.0-13.2分钟0-80%溶液 B，总运行时间为 13.2 分钟。
7）在负离子模式下使用电喷雾电离监测分析物，同时对 L-苯丙氨酸和L-亮氨酸的前体和特征产物离子跃迁进行多反应监测 (MRM)。
2. 靶向代谢物绝对浓度数据获取：通过采集代谢物的特征母离子和碎片离子，结合保留时间信息，使用6500软件结合skyline软件，计算出色谱峰面积从而实现血浆中靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的定量分析，如下表2所示。
表2：25个孕妇的两个代谢物浓度（单位为μM，数值为log2(绝对浓度+1)）
；
3、使用孕中期血浆代谢物预测模型进行选择性胎儿生长受限的概率计算和预测：
进一步将以上数据代入前述实施例1的4(3)中已构建的选择性胎儿生长受限概率预测函数，得到25个双胎妊娠孕妇发生选择性胎儿生长受限的概率，并且以前述实施例1的4(3)中所确定的最佳判断阈值0.314作为判断阈值，对25个双胎妊娠孕妇的妊娠结局进行预测，具体结果如下表3所示：
表3：25个双胎妊娠选择性胎儿生长受限预测结果
；
4、妊娠结局与预测结局比较的结果如下表4所示：
统计所纳入25个双胎妊娠孕妇的妊娠结局中是否发生选择性胎儿生长受限，利用R包“pROC”的“roc”和“ggroc”函数构建真实妊娠结局与预测概率的roc对象，计算roc曲线下的面积并绘制ROC曲线，ROC曲线下面积AUC为0.86，95% CI: 0.705-1 (DeLong), 具体见图3。将之与上述预测的结果相比较，可以发现共有19个孕妇的妊娠结局与预测相符合，6个孕妇的妊娠结局与预测不符合，预测的总体准确率为76%。
表4：25个双胎妊娠选择性胎儿生长受限真实和预测妊娠结局比较
；
根据上述结果可见，本申请主要关注与胎儿生长发育潜能相关度最高的2种代谢产物，通过这2种代谢物的组合预测，对MCDA双胎的不良预后的成功筛选，证明本申请构建的早期预测sFGR发病风险预测模型在临床应用中真实有效。
基于以上实施例，本发明提供一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的方法，其实质上是一种妊娠中期两因子预测选择性胎儿生长受限 (sFGR) 的方法，包括如下步骤：
S1、获取孕妇孕中期（孕20-22周）的外周血血浆作为检测样本；
S2、将所述的外周血血浆注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统；
S3、获取所述的外周血血浆中的靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的浓度的定量信息；
S4、数据分析及风险预测模型构建：
S4.1、组间显著差异代谢物鉴定：采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的组间比较，采用曼-惠特尼U检验（Mann-Whitney U）进行非正态分布的代谢物浓度数据的组间非参数比较；不同孕期的同一代谢物分别展开组间比较。P值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物。
S4.2、通过logistic回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型：
选择性胎儿生长受限发生预测模型的构建中的两个比较组分别为选择性胎儿生长受限发病组（sFGR）和正常同卵双胎组（MCDA）。基于鉴定出的具有显著组间差异的代谢物，对所选组间显著差异代谢物的绝对浓度进行二项逻辑斯特（logistic）回归分析，以计算选择性胎儿生长受限发病的概率。随后，采用后向选择策略进一步筛选具有最低AIC值（Akaike information criterion, 赤池信息量 ) 的回归模型和对应的两个代谢物的组合。
以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特（logistic）回归概率函数为：P(Y=1|X)=。概率函数表示在给定的X的情况下，发生选择性生长受限（Y=1）的概率。其中，X=[x1, x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项（也称截距或者随机误差项）。
S4.3、判断标准：设定最佳判定阈值，如果概率大于该最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
在一种实施方式中，上述步骤S2中采用QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统。
在一种实施方式中，上述步骤S3中采用QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统软件结合skyline软件，定量检测所述外周血血浆中的靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的浓度。
在一种实施方式中，上述步骤S4.1中使用SPSS中的“Shapiro-Wilktest”进行正态性检验，独立样本t检验和Mann-Whitney U检验进行组间差异分析比较。
在一种实施方式中，上述步骤S4.2中用于逻辑斯特回归分析的软件为R软件包“stats”中的“glm”函数。
在一种实施方式中，上述步骤S4.2中用于选择性胎儿生长受限发生预测模型的优化选择的软件为R软件包MASS中的“stepAIC”函数。
在一种实施方式中，上述步骤S4.2中所述的两个代谢物的组合为：L-苯丙氨酸和L-亮氨酸。
在一种实施方式中，上述步骤S4.2中所述的权重系数矩阵为W=[-5.12,-1.67]；w0为42.20。
在一种实施方式中，上述步骤S4.3中所述的最佳判定阈值为0.314。
本发明还提供一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其实质上是一种妊娠中期两因子预测选择性胎儿生长受限 (sFGR) 的系统，包括检测样本获取单元、血浆注入单元、靶向代谢物的浓度获取单元、数据分析及风险预测模型构建单元和最佳判定阈值设定单元；
所述的检测样本获取单元用于获取孕妇孕中期（孕20-22周）的外周血血浆作为检测样本；
所述的血浆注入单元用于将所述的外周血血浆注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统；
所述的靶向代谢物的浓度获取单元用于获取所述的外周血血浆中的靶向代谢物（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）的浓度的定量信息；
所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于进行组间显著差异代谢物鉴定以及通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型；
所述的组间显著差异代谢物鉴定包括采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的组间比较，采用曼-惠特尼U检验进行非正态分布的代谢物浓度数据的组间非参数比较；不同孕期的同一代谢物分别展开组间比较；
所述的通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型包括基于鉴定出的具有显著组间差异的代谢物，对所选组间显著差异代谢物的绝对浓度进行二项逻辑斯特（logistic）回归分析，以计算选择性胎儿生长受限发病的概率；随后，采用后向选择策略进一步筛选具有最低AIC值（Akaike information criterion, 赤池信息量 ) 的回归模型和对应的两个代谢物的组合；以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特（logistic）回归概率函数为：P(Y=1|X)=；逻辑斯特回归概率函数表示在给定的X的情况下，发生
选择性生长受限即Y=1的概率；其中，X=[x1, x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项（也称截距或者随机误差项）；
所述的最佳判定阈值设定单元用于设定最佳判定阈值，如果选择性胎儿生长受限发病的概率大于该最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
优选地，所述的孕妇孕中期为孕20周至22周。
优选地，所述的靶向代谢物包括L-苯丙氨酸和L-亮氨酸。
优选地，P值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物。
优选地，所述的选择性胎儿生长受限发生预测模型的构建中的两个比较组分别为选择性胎儿生长受限发病组和正常同卵双胎组。
本发明公开了一种可实现早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的方法，该方法通过检测妊娠中期母体血浆特定代谢物的变化，可实现早期预测选择性胎儿生长受限的发病，极大地提高了选择性胎儿生长受的早期检出率，预测模型与临床实际情况更加接近，在选择性胎儿生长受限风险预测中均具有较高的成功率，在实际临床应用中也取得了良好效果，具有极高的推广价值。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统包括检测样本获取单元、血浆注入单元、靶向代谢物的浓度获取单元、数据分析及风险预测模型构建单元和最佳判定阈值设定单元；
所述的检测样本获取单元用于获取孕妇孕中期的外周血血浆作为检测样本；
所述的血浆注入单元用于将所述的外周血血浆注入QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统；
所述的靶向代谢物的浓度获取单元用于获取所述的外周血血浆中的靶向代谢物的浓度的定量信息；
所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于进行组间显著差异代谢物鉴定以及通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型；
所述的组间显著差异代谢物鉴定包括采用独立样本t检验进行正态分布的代谢物浓度数据的组间比较，采用曼-惠特尼U检验进行非正态分布的代谢物浓度数据的组间非参数比较；不同孕期的同一代谢物分别展开组间比较；
所述的通过逻辑斯特回归分析构建选择性胎儿生长受限发生预测模型包括基于鉴定出的具有显著组间差异的代谢物，对所选组间显著差异代谢物的绝对浓度进行二项逻辑斯特回归分析，以计算选择性胎儿生长受限发病的概率；随后，采用后向选择策略进一步筛选具有最低赤池信息量值的回归模型和对应的两个代谢物的组合；以两个代谢物的绝对浓度为自变量X，逻辑斯特回归概率函数为：P(Y=1|X)=；
逻辑斯特回归概率函数表示在给定的X的情况下，发生选择性生长受限即Y=1的概率；其中，X=[x1, x2]为自变量矩阵；z=WX+w0；W=[w1,w2]为X对应的权重系数矩阵；w0为常数项；
所述的最佳判定阈值设定单元用于设定最佳判定阈值，如果选择性胎儿生长受限发病的概率大于该最佳判定阈值，则判定会发生选择性生长受限。
2.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的孕妇孕中期为孕20周至22周。
3.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的靶向代谢物包括L-苯丙氨酸和L-亮氨酸。
4.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，P值小于0.05的代谢物定义为组间显著差异代谢物。
5.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的选择性胎儿生长受限发生预测模型的构建中的两个比较组分别为选择性胎儿生长受限发病组和正常同卵双胎组。
6.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的靶向代谢物的浓度获取单元采用QTRAP 6500plus LC-MS/MS系统软件结合skyline软件，定量检测所述外周血血浆中的靶向代谢物的浓度。
7.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的数据分析及风险预测模型构建单元使用SPSS中的“Shapiro-Wilktest”进行正态性检验，通过独立样本t检验和曼-惠特尼U检验进行组间差异分析比较。
8.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于逻辑斯特回归分析的软件为R软件包“stats”中的“glm”函数。
9.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的数据分析及风险预测模型构建单元用于选择性胎儿生长受限发生预测模型的优化选择的软件为R软件包MASS中的“stepAIC”函数。
10.根据权利要求1所述的早期预测选择性胎儿生长受限发病风险筛查的系统，其特征在于，所述的权重系数矩阵为W=[-5.12,-1.67]；w0为42.20；所述的最佳判定阈值为0.314。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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