CN117062826A - 抗感染双环肽配体 - Google Patents

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CN117062826A CN202280018293.9A CN202280018293A CN117062826A CN 117062826 A CN117062826 A CN 117062826A CN 202280018293 A CN202280018293 A CN 202280018293A CN 117062826 A CN117062826 A CN 117062826A
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N·肯
K·凡雷茨肖滕
K·盖诺
L·陈
M·哈曼
M·斯基内
P·伯威克
M·阿莫拉
S·乔治
G·拉坦齐
I·林加德
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Abstract

本发明涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtend)两个或更多个肽环。特别是，本发明描述了肽，其为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS‑CoV‑2)的高亲和力结合剂，特别是SARS‑CoV‑2的刺突蛋白S1的高亲和力结合剂。本发明还包括包含所述多肽的药物组合物，和所述多肽在抑制或治疗由SARS‑CoV‑2感染介导的疾病或疾患中的用途，或用于对有SARS‑CoV‑2感染风险的受试者提供预防的用途。

Description

抗感染双环肽配体
技术领域
本发明涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtend)两个或更多个肽环。特别是，本发明描述了肽，其为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的高亲和力结合剂，特别是SARS-CoV-2的刺突蛋白S1的高亲和力结合剂。本发明还包括包含所述多肽的药物组合物，和所述多肽在抑制或治疗由SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患中的用途，或用于对有SARS-CoV-2感染风险的受试者提供预防的用途。
背景技术
2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的传染病。常见症状包括发烧、咳嗽和呼吸急促。其他症状可以包括疲劳、肌肉疼痛、腹泻、喉咙痛、嗅觉丧失和腹痛。从暴露到出现症状的时间通常约为五天，但可能从两天至十四天不等。虽然大多数病例导致轻微症状，但一些病例进展为病毒性肺炎和多器官衰竭。截至2021年1月6日，全球已报告超过8600万病例，导致超过180万人死亡。
该病毒主要在密切接触期间在人与人之间传播，通常通过咳嗽、打喷嚏或说话产生的飞沫传播。虽然这些飞沫是在呼气时产生的，但它们通常落到地面或表面上，而不是长距离感染。人们也可以通过触摸受污染的表面，然后触摸他们的面部而受感染。该病毒可以在表面上存活长达72小时。它在症状发作后的前三天最具传染性，尽管在症状出现之前和疾病的晚期阶段也可能传播。
目前，没有对COVID-19的疫苗或特异性抗病毒治疗。管理涉及症状治疗、支持性护理、隔离和实验性措施。
世界卫生组织(WHO)于2020年1月30日宣布2019-2020冠状病毒疫情为国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)，并于2020年3月11日宣布为大流行。在WHO所有六个区域的许多国家均已记录了该疾病的本地传播。
因此，非常需要提供有效的预防性和/或治疗性治疗，旨在避免或改善与感染SARS-CoV-2相关的症状，如COVID-19。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)具有特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
根据本发明的进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
根据本发明的进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体，其用于抑制或治疗SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患，或用于对有SARS-CoV-2感染风险的受试者提供预防。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供了一种对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)具有特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
在一个实施方案中，所述肽配体对SARS-CoV-2的刺突蛋白具有特异性。刺突蛋白(S蛋白)是SARS-CoV-2的大型I型跨膜蛋白。该蛋白是高度糖基化的，因为它含有21至35个N-糖基化位点。刺突蛋白在病毒粒子表面组装成三聚体，以形成独特的“冠状物”或冠状外观。所有CoV刺突蛋白的胞外结构域在两个结构域中共享相同的配置：负责受体结合的名为S1的N-末端结构域和负责融合的C-末端S2结构域。CoV多样性反映在可变的刺突蛋白(S蛋白)中，其已进化成受体相互作用不同且对病毒-细胞膜融合的各种环境触发因素的反应不同的形式。
在进一步的实施方案中，所述肽配体与刺突蛋白(S蛋白)的S1或S2结构域结合。在仍进一步的实施方案中，所述肽配体与刺突蛋白的S1结构域(S1蛋白)结合。不受理论约束，据信，与SARS-CoV-2的S1结构域(即SARS-CoV-2的受体结合结构域)结合将阻止病毒与其靶标(被认为是结合于肺气道细胞表面的ACE2)结合以进入组织并引起疾病。
在一个实施方案中，所述环序列包含2、3、4、5、6、7或8个氨基酸。
在一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiHHACiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：1)；
CiPHACiiPSLWGWCiii(SEQ ID NO：6)；
CiLHACiiPRLTHWCiii(SEQ ID NO：7)；
CiLHACiiQYLWGYCiii(SEQ ID NO：8)；
CiSHACiiPRLFGWCiii(SEQ ID NO：9)；
CiQHACiiPYLWDYCiii(SEQ ID NO：10)；
CiPFACiiHKLYGWCiii(SEQ ID NO：58)；
CiMKACiiPYLYGWCiii(SEQ ID NO：59)；
CiRHACiiTHLYGHCiii(SEQ ID NO：60)；
CiPYACiiTRLYGWCiii(SEQ ID NO：61)；
CiSHACiiPRLTGWCiii(SEQ ID NO：62)；
CiLHSCiiPRLSGWCiii(SEQ ID NO：63)；
CiRHSCiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：64)；
CiGHSCiiPVLWGWCiii(SEQ ID NO：65)；
CiPHSCiiPKLFGWCiii(SEQ ID NO：66)；
CiTHSCiiPYLFGWCiii(SEQ ID NO：67)；
CiDWTCiiYLTMMPCiii(SEQ ID NO：118)；
CiDWTCiiYLRPLPCiii(SEQ ID NO：119)；
CiDWTCiiYMSMKPCiii(SEQ ID NO：120)；
CiDWTCiiYFRPLPCiii(SEQ ID NO：121)；和
CiDWTCiiYISPMFDCiii(SEQ ID NO：122)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiHHACiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：1)；
CiPHACiiPSLWGWCiii(SEQ ID NO：6)；
CiLHACiiPRLTHWCiii(SEQ ID NO：7)；
CiLHACiiQYLWGYCiii(SEQ ID NO：8)；
CiSHACiiPRLFGWCiii(SEQ ID NO：9)；
CiQHACiiPYLWDYCiii(SEQ ID NO：10)；
CiPFACiiHKLYGWCiii(SEQ ID NO：58)；
CiMKACiiPYLYGWCiii(SEQ ID NO：59)；
CiRHACiiTHLYGHCiii(SEQ ID NO：60)；
CiPYACiiTRLYGWCiii(SEQ ID NO：61)；
CiSHACiiPRLTGWCiii(SEQ ID NO：62)；
CiLHSCiiPRLSGWCiii(SEQ ID NO：63)；
CiRHSCiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：64)；
CiGHSCiiPVLWGWCiii(SEQ ID NO：65)；
CiPHSCiiPKLFGWCiii(SEQ ID NO：66)；和
CiTHSCiiPYLFGWCiii(SEQ ID NO：67)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，分子支架是TATA，并且双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：1)-A(在本文中称为BCY15230)；
A-(SEQ ID NO：6)-A(在本文中称为BCY15235)；
A-(SEQ ID NO：7)-A(在本文中称为BCY15236)；
A-(SEQ ID NO：8)-A(在本文中称为BCY15237)；
A-(SEQ ID NO：9)-A(在本文中称为BCY15238)；
A-(SEQ ID NO：10)-A(在本文中称为BCY15239)；
A-(SEQ ID NO：58)-A(在本文中称为BCY15364)；
A-(SEQ ID NO：59)-A(在本文中称为BCY15365)；
A-(SEQ ID NO：60)-A(在本文中称为BCY15366)；
A-(SEQ ID NO：61)-A(在本文中称为BCY15367)；
A-(SEQ ID NO：62)-A(在本文中称为BCY15368)；
A-(SEQ ID NO：63)-A(在本文中称为BCY15369)；
A-(SEQ ID NO：64)-A(在本文中称为BCY15370)；
A-(SEQ ID NO：65)-A(在本文中称为BCY15371)；
A-(SEQ ID NO：66)-A(在本文中称为BCY15372)；和
A-(SEQ ID NO：67)-A(在本文中称为BCY15373)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：6)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15303)；和
A-(SEQ ID NO：63)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15329)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，分子支架是TATB，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：118)-A(在本文中称为BCY15444)；
A-(SEQ ID NO：119)-A(在本文中称为BCY16927)；
A-(SEQ ID NO：120)-A(在本文中称为BCY16930)；
A-(SEQ ID NO：121)-A(在本文中称为BCY16933)；和
A-(SEQ ID NO：122)-A(在本文中称为BCY16940)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiDWTCiiYLNIYHECiii(SEQ ID NO：123)；
CiDWTCiiYMDYLSNCiii(SEQ ID NO：124)；
CiDWTCiiYLRIHEACiii(SEQ ID NO：125)；
CiDWTCiiYMRINDACiii(SEQ ID NO：126)；和
CiDWTCiiYINIYNTCiii(SEQ ID NO：127)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成，分子支架是TATB，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：123)-A(在本文中称为BCY15445)；
A-(SEQ ID NO：124)-A(在本文中称为BCY16941)；
A-(SEQ ID NO：125)-A(在本文中称为BCY16942)；和
A-(SEQ ID NO：126)-A(在本文中称为BCY16946)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成，分子支架是TCMT，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：127)-A(在本文中称为BCY16948)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiLTNDCiiHSDIRYCiii(SEQ ID NO：29)；和
CiITNDCiiHTSLIFCiii(SEQ ID NO：30)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，分子支架是TCMT，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：29)-A(在本文中称为BCY15335)；和
A-(SEQ ID NO：30)-A(在本文中称为BCY15336)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：30)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15314)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiVDANCiiKIKILQRMCiii(SEQ ID NO：3)；
CiTSSVCiiKIKELQRKCiii(SEQ ID NO：4)；
CiRSLLCiiEYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：5)；
CiLTKSCiiKIKMLQRVCiii(SEQ ID NO：14)；
CiMQPSCiiRVLQLQRVCiii(SEQ ID NO：15)；
CiALPSCiiRILHLQHRCiii(SEQ ID NO：16)；
CiHDAHCiiKILELQHRCiii(SEQ ID NO：17)；
CiTSSHCiiRVLEEQRLCiii(SEQ ID NO：18)；
CiPRDRCiiPTAWLYGLCiii(SEQ ID NO：19)；
CiAEAGCiiRVKQLQQICiii(SEQ ID NO：20)；
CiTPSPCiiRVKELQRACiii(SEQ ID NO：21)；
CiSTANCiiRILELQQLCiii(SEQ ID NO：26)；
CiVGRLCiiSTATDIRKCiii(SEQ ID NO：44)；
CiRQSQCiiDWWAIRSFCiii(SEQ ID NO：48；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16983)；
CiTDATCiiSIKRLQRLCiii(SEQ ID NO：49)；
CiSPVSCiiPSGFKFGLCiii(SEQ ID NO：50)；
CiDSPWCiiRIRSLQRQCiii(SEQ ID NO：68)；
CiSVGACiiRVKLLQRVCiii(SEQ ID NO：69)；
CiMFVPCiiAVREILGLCiii(SEQ ID NO：70)；
CiSDLMCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：128)；
CiNSYMCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：129)；
CiTSYLCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：130)；和
CiRSLMCiiWYLNQTDSCiii(SEQ ID NO：131)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiVDANCiiKIKILQRMCiii(SEQ ID NO：3)；
CiTSSVCiiKIKELQRKCiii(SEQ ID NO：4)；
CiRSLLCiiEYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：5)；
CiLTKSCiiKIKMLQRVCiii(SEQ ID NO：14)；
CiMQPSCiiRVLQLQRVCiii(SEQ ID NO：15)；
CiALPSCiiRILHLQHRCiii(SEQ ID NO：16)；
CiHDAHCiiKILELQHRCiii(SEQ ID NO：17)；
CiTSSHCiiRVLEEQRLCiii(SEQ ID NO：18)；
CiPRDRCiiPTAWLYGLCiii(SEQ ID NO：19)；
CiAEAGCiiRVKQLQQICiii(SEQ ID NO：20)；
CiTPSPCiiRVKELQRACiii(SEQ ID NO：21)；
CiSTANCiiRILELQQLCiii(SEQ ID NO：26)；
CiVGRLCiiSTATDIRKCiii(SEQ ID NO：44)；
CiRQSQCiiDWWAIRSFCiii(SEQ ID NO：48；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16983)；
CiTDATCiiSIKRLQRLCiii(SEQ ID NO：49)；
CiSPVSCiiPSGFKFGLCiii(SEQ ID NO：50)；
CiDSPWCiiRIRSLQRQCiii(SEQ ID NO：68)；
CiSVGACiiRVKLLQRVCiii(SEQ ID NO：69)；和
CiMFVPCiiAVREILGLCiii(SEQ ID NO：70)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，分子支架是TATB，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A(在本文中称为BCY15334)；
A-(SEQ ID NO：15)-A(在本文中称为BCY15244)；
A-(SEQ ID NO：16)-A(在本文中称为BCY15245)；
A-(SEQ ID NO：17)-A(在本文中称为BCY15246)；
A-(SEQ ID NO：18)-A(在本文中称为BCY15247)；
A-(SEQ ID NO：19)-A(在本文中称为BCY15248)；
A-(SEQ ID NO：20)-A(在本文中称为BCY15249)；
A-(SEQ ID NO：21)-A(在本文中称为BCY15250)；
A-(SEQ ID NO：26)-A(在本文中称为BCY15255)；
A-(SEQ ID NO：48)-A(在本文中称为BCY15354)；
A-(SEQ ID NO：48)-A(在本文中称为BCY16534)；
A-(SEQ ID NO：48)-AK(在本文中称为BCY16896)；
A-(SEQ ID NO：49)-A(在本文中称为BCY15355)；和
A-(SEQ ID NO：50)-A(在本文中称为BCY15356)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15301)；
A-(SEQ ID NO：15)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15307)；
A-(SEQ ID NO：17)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15308)；
A-(SEQ ID NO：19)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15309)；
A-(SEQ ID NO：48)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15324)；
A-(SEQ ID NO：49)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15325)；和
A-(SEQ ID NO：50)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15326)。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，分子支架是TATA，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A(在本文中称为BCY15232)；
A-(SEQ ID NO：4)-A(在本文中称为BCY15233)；
A-(SEQ ID NO：5)-A(在本文中称为BCY15234)；
A-(SEQ ID NO：14)-A(在本文中称为BCY15243)；
A-(SEQ ID NO：44)-A(在本文中称为BCY15350)；
A-(SEQ ID NO：68)-A(在本文中称为BCY15374)；
A-(SEQ ID NO：69)-A(在本文中称为BCY15375)；
A-(SEQ ID NO：70)-A(在本文中称为BCY15376)；
A-(SEQ ID NO：128)-A(在本文中称为BCY16886)；
A-(SEQ ID NO：129)-A(在本文中称为BCY16887)；
A-(SEQ ID NO：130)-A(在本文中称为BCY16889)；和
A-(SEQ ID NO：131)-A(在本文中称为BCY16895)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A(在本文中称为BCY15232)；
A-(SEQ ID NO：4)-A(在本文中称为BCY15233)；
A-(SEQ ID NO：5)-A(在本文中称为BCY15234)；
A-(SEQ ID NO：14)-A(在本文中称为BCY15243)；
A-(SEQ ID NO：44)-A(在本文中称为BCY15350)；
A-(SEQ ID NO：68)-A(在本文中称为BCY15374)；
A-(SEQ ID NO：69)-A(在本文中称为BCY15375)；和
A-(SEQ ID NO：70)-A(在本文中称为BCY15376)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15300)；
A-(SEQ ID NO：5)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15302)；和
A-(SEQ ID NO：70)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15330)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由5个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由5个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含以下氨基酸序列：
CiFDDWTCiiYIQMCiii(SEQ ID NO：115)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由5个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：115)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15437)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTLMDPWCiiLLKCiii(SEQ ID NO：71)；
CiKIHDWTCiiLLRCiii(SEQ ID NO：72)；和
CiIPLDWTCiiMIACiii(SEQ ID NO：79；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY18707)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTLMDPWCiiLLKCiii(SEQ ID NO：71)；
CiKIHDWTCiiLLRCiii(SEQ ID NO：72)；和
CiIPLDWTCiiMIACiii(SEQ ID NO：79)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，并且双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：71)-A(在本文中称为BCY15377)；和
A-(SEQ ID NO：72)-A(在本文中称为BCY15378)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：71)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15331)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
Ac-(SEQ ID NO：79)(在本文中称为BCY16991)；
A-(SEQ ID NO：79)-A(在本文中称为BCY15446)；
A-(SEQ ID NO：79)-AK(在本文中称为BCY16994)；和
Ac-(SEQ ID NO：79)-K(在本文中称为BCY18654)。
在仍进一步可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
Ac-(SEQ ID NO：79)(在本文中称为BCY16991)；
A-(SEQ ID NO：79)-A(在本文中称为BCY15446)；和
A-(SEQ ID NO：79)-AK(在本文中称为BCY16994)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEYQGPHCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：11)；
CiEYNGPYCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：132)；和
CiEYVGPMCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：133)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，并且双环肽配体包含以下氨基酸序列：
CiEYQGPHCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：11)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：11)-A(在本文中称为BCY15240)；
A-(SEQ ID NO：132)-A(在本文中称为BCY17547)；和
A-(SEQ ID NO：133)-A(在本文中称为BCY17548)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：11)-A(在本文中称为BCY15240)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：11)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15304)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEDHDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：2)；
CiAPWNYFRCiiDLCiii(SEQ ID NO：23)；
CiLTPEDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：25)；
CiENPVDIWCiiVLCiii(SEQ ID NO：28)；
CiVFTTVWDCiiLACiii(SEQ ID NO：46)；
CiYDPIDVWCiiMMCiii(SEQ ID NO：51)；
CiASYDDFWCiiVLCiii(SEQ ID NO：52)；
CiDLTQHWTCiiILCiii(SEQ ID NO：53)；
CiSEISDVWCiiMLCiii(SEQ ID NO：54)；
CiPTPVDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：55)；
CiEQNGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：73)；
CiTDRSWIFCiiSTCiii(SEQ ID NO：74)；
CiPNISWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：75)；
CiDVCiiGLNAFNRCiii(SEQ ID NO：117)；
CiLDETWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：134)；
CiPDETWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：135)；
CiESNDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：136)；
CiEDNDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：137)；
CiPDVSWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：138)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEDHDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：2)；
CiAPWNYFRCiiDLCiii(SEQ ID NO：23)；
CiLTPEDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：25)；
CiENPVDIWCiiVLCiii(SEQ ID NO：28)；
CiVFTTVWDCiiLACiii(SEQ ID NO：46)；
CiYDPIDVWCiiMMCiii(SEQ ID NO：51)；
CiASYDDFWCiiVLCiii(SEQ ID NO：52)；
CiDLTQHWTCiiILCiii(SEQ ID NO：53)；
CiSEISDVWCiiMLCiii(SEQ ID NO：54)；
CiPTPVDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：55)；
CiEQNGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：73)；
CiTDRSWIFCiiSTCiii(SEQ ID NO：74)；
CiPNISWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：75)；和
CiDVCiiGLNAFNRCiii(SEQ ID NO：117)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEDHDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：2)；
CiAPWNYFRCiiDLCiii(SEQ ID NO：23)；
CiLTPEDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：25)；
CiENPVDIWCiiVLCiii(SEQ ID NO：28)；
CiVFTTVWDCiiLACiii(SEQ ID NO：46)；
CiYDPIDVWCiiMMCiii(SEQ ID NO：51)；
CiASYDDFWCiiVLCiii(SEQ ID NO：52)；
CiDLTQHWTCiiILCiii(SEQ ID NO：53)；
CiSEISDVWCiiMLCiii(SEQ ID NO：54)；
CiPTPVDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：55)；
CiEQNGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：73)；
CiTDRSWIFCiiSTCiii(SEQ ID NO：74)；和
CiPNISWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：75)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：2)-A(在本文中称为BCY15231)；
Ac-(SEQ ID NO：2)(在本文中称为BCY16987)；
A-(SEQ ID NO：46)-A(在本文中称为BCY15352)；
A-(SEQ ID NO：73)-A(在本文中称为BCY15379)；
A-(SEQ ID NO：74)-A(在本文中称为BCY15380)；
A-(SEQ ID NO：75)-A(在本文中称为BCY15381)；
A-(SEQ ID NO：134)-A(在本文中称为BCY17540)；
A-(SEQ ID NO：135)-A(在本文中称为BCY17541)；
A-(SEQ ID NO：136)-A(在本文中称为BCY17542)；
A-(SEQ ID NO：137)-A(在本文中称为BCY17543)；和
A-(SEQ ID NO：138)-A(在本文中称为BCY17544)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：2)-A(在本文中称为BCY15231)；
Ac-(SEQ ID NO：2)(在本文中称为BCY16987)；
A-(SEQ ID NO：46)-A(在本文中称为BCY15352)；
A-(SEQ ID NO：73)-A(在本文中称为BCY15379)；
A-(SEQ ID NO：74)-A(在本文中称为BCY15380)；和
A-(SEQ ID NO：75)-A(在本文中称为BCY15381)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：2)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15299)；和
A-(SEQ ID NO：74)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15332)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：117)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16287)。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：23)-A(在本文中称为BCY15252)；
A-(SEQ ID NO：25)-A(在本文中称为BCY15254)；
A-(SEQ ID NO：28)-A(在本文中称为BCY15257)；
A-(SEQ ID NO：51)-A(在本文中称为BCY15357)；
A-(SEQ ID NO：52)-A(在本文中称为BCY15358)；
A-(SEQ ID NO：53)-A(在本文中称为BCY15359)；
A-(SEQ ID NO：54)-A(在本文中称为BCY15360)；和
A-(SEQ ID NO：55)-A(在本文中称为BCY15361)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：23)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15311)；
A-(SEQ ID NO：25)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15312)；和
A-(SEQ ID NO：53)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15327)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiASPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：22；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16534)；
CiYNHANPVCiiRYYCiii(SEQ ID NO：24；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16540)；
CiDLFLHELCiiDMPCiii(SEQ ID NO：27)；
CiNKQNWRYCiiYLTCiii(SEQ ID NO：31)；
CiHPWSALFCiiNYPCiii(SEQ ID NO：56)；
CiYAPDNPVCiiRMYCiii(SEQ ID NO：57)；
CiGILADPFCiiLISCiii(SEQ ID NO：76)；
CiYNHANPVCii[Agb]YYCiii(SEQ ID NO：89)；
CiASPDNPVCii[Agb]FYCiii(SEQ ID NO：90)；
CiASPDNPVCii[Arg(Me)]FYCiii(SEQ ID NO：91)；
CiASPDNPVCii[HArg]FYCiii(SEQ ID NO：92)；
CiANPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：93)；
CiRNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：94)；
CiHNPSNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：95)；
CiVNKHNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：96)；
CiVNAENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：97)；
CiQNPGNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：98)；
CiMNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：99)；
CiYNQENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：100)；
CiNNPANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：101)；
CiFNIDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：102)；
CiSNPENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：103)；
CiMNEDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：104)；
CiMNEANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：105)；
CiHNLDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：106)；
CiANHDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：107)；
CiKNYDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：108)；
CiENMDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：109)；
CiMNTDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：110)；
CiLNVDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：111)；
CiLNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：112)；
CiYNHANPVCii[HArg]YYCiii(SEQ ID NO：113)；
CiYNHANPVCii[Arg(Me)]YYCiii(SEQ ID NO：114)；
CiMNPFFYDCiiERTCiii(SEQ ID NO：116)；
Ci[Aib]SPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：139)；
CiAS[HyP]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：140)；
CiAS[Aib]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：141)；
CiAS[Pip]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：142)；
CiASPDN[Pip]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：143)；
CiASPDN[44DFP]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：144)；
CiASPDN[4FlPro]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：145)；
CiASPDNPVCiiR[1Nal]YCiii(SEQ ID NO：146)；
CiASPDNPVCiiR[2Nal]YCiii(SEQ ID NO：147)；
CiASPDNPVCiiR[2MePhe]YCiii(SEQ ID NO：148)；
CiASPDNPVCiiR[3MePhe]YCiii(SEQ ID NO：149)；
CiASPDNPVCiiR[4MePhe]YCiii(SEQ ID NO：150)；
CiASPDNPVCiiR[2ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：151)；
CiASPDNPVCiiR[3ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：152)；
CiASPDNPVCiiR[4ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：153)；
CiASPDNPVCiiR[2FPhe]YCiii(SEQ ID NO：154)；
CiASPDNPVCiiR[3FPhe]YCiii(SEQ ID NO：155)；
CiASPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：156)；
CiASPDNPVCiiR[26DiMeTyr]YCiii(SEQ ID NO：157)；
C[Aib]SPDN[44DFP]VCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：158)；
Ci[Aib]SPDN[44DFP]VCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：159)；
Ci[Aib]SPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：160)；
Ci[Aib]SPDNPVCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：161)；
Ci[Aib]NPDN[44DFP]VCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：162)；
Ci[Aib]NPDN[44DFP]VCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：163)；
Ci[Aib]NPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：164)；和
Ci[Aib]NPDNPVCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：165)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Aib表示氨基异丁酸，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示δ-N甲基精氨酸，2ClPhe表示2-氯苯丙氨酸，3ClPhe表示3-氯苯丙氨酸，4ClPhe表示4-氯苯丙氨酸，44DFP表示4,4-二氟脯氨酸，26DiMeTyr表示2,6-二甲基酪氨酸，2FPhe表示2-氟苯丙氨酸，3FPhe表示3-氟苯丙氨酸，4FPhe表示4-氟苯丙氨酸，4FlPro表示4-氟脯氨酸，HArg表示高精氨酸，HyP表示羟脯氨酸，2MePhe表示2-甲基苯丙氨酸，3MePhe表示3-甲基苯丙氨酸，4MePhe表示4-甲基苯丙氨酸，1Nal表示1-萘基丙氨酸，2Nal表示2-萘基丙氨酸，Pip表示哌啶酸，或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiASPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：22；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16534)；
CiYNHANPVCiiRYYCiii(SEQ ID NO：24；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16540)；
CiDLFLHELCiiDMPCiii(SEQ ID NO：27)；
CiNKQNWRYCiiYLTCiii(SEQ ID NO：31)；
CiHPWSALFCiiNYPCiii(SEQ ID NO：56)；
CiYAPDNPVCiiRMYCiii(SEQ ID NO：57)；
CiGILADPFCiiLISCiii(SEQ ID NO：76)；
CiYNHANPVCii[Agb]YYCiii(SEQ ID NO：89)；
CiASPDNPVCii[Agb]FYCiii(SEQ ID NO：90)；
CiASPDNPVCii[Arg(Me)]FYCiii(SEQ ID NO：91)；
CiCASPDNPVCii[HArg]FYCiii(SEQ ID NO：92)；
CiANPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：93)；
CiRNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：94)；
CiHNPSNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：95)；
CiVNKHNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：96)；
CiVNAENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：97)；
CiQNPGNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：98)；
CiMNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：99)；
CiYNQENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：100)；
CiNNPANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：101)；
CiFNIDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：102)；
CiSNPENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：103)；
CiMNEDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：104)；
CiMNEANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：105)；
CiHNLDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：106)；
CiANHDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：107)；
CiKNYDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：108)；
CiENMDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：109)；
CiMNTDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：110)；
CiLNVDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：111)；
CiLNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：112)；
CiYNHANPVCii[HArg]YYCiii(SEQ ID NO：113)；
CiYNHANPVCii[Arg(Me)]YYCiii(SEQ ID NO：114)；和
CiMNPFFYDCiiERTCiii(SEQ ID NO：116)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示δ-N甲基精氨酸，HArg表示高精氨酸，或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiASPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：22；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16534)；
CiYNHANPVCiiRYYCiii(SEQ ID NO：24；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16540)；
CiDLFLHELCiiDMPCiii(SEQ ID NO：27)；
CiNKQNWRYCiiYLTCiii(SEQ ID NO：31)；
CiHPWSALFCiiNYPCiii(SEQ ID NO：56)；
CiYAPDNPVCiiRMYCiii(SEQ ID NO：57)；
CiGILADPFCiiLISCiii(SEQ ID NO：76)；
CiYNHANPVCii[Agb]YYCiii(SEQ ID NO：89)；
CiASPDNPVCii[Agb]FYCiii(SEQ ID NO：90)；
CiASPDNPVCii[Arg(Me)]FYCiii(SEQ ID NO：91)；
CiCASPDNPVCii[HArg]FYCiii(SEQ ID NO：92)；
CiANPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：93)；
CiRNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：94)；
CiHNPSNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：95)；
CiVNKHNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：96)；
CiVNAENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：97)；
CiQNPGNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：98)；
CiMNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：99)；
CiYNQENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：100)；
CiNNPANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：101)；
CiFNIDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：102)；
CiSNPENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：103)；
CiMNEDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：104)；
CiMNEANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：105)；
CiHNLDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：106)；
CiANHDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：107)；
CiKNYDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：108)；
CiENMDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：109)；
CiMNTDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：110)；
CiLNVDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：111)；
CiLNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：112)；
CiYNHANPVCii[HArg]YYCiii(SEQ ID NO：113)；和
CiYNHANPVCii[Arg(Me)]YYCiii(SEQ ID NO：114)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示δ-N甲基精氨酸，HArg表示高精氨酸，或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY15251)；
Ac-A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY16538)；
Ac-(SEQ ID NO：22)(在本文中称为BCY15576)；
Ac-A-(SEQ ID NO：24)-A(在本文中称为BCY16545)；
Ac-(SEQ ID NO：24)(在本文中称为BCY16544)；
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Ac-(SEQ ID NO：164)(在本文中称为BCY18346)；和
Ac-(SEQ ID NO：165)(在本文中称为BCY18347)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY15251)；
Ac-A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY16538)；
Ac-(SEQ ID NO：22)(在本文中称为BCY15576)；
Ac-A-(SEQ ID NO：24)-A(在本文中称为BCY16545)；
Ac-(SEQ ID NO：24)(在本文中称为BCY16544)；
A-(SEQ ID NO：24)-A(在本文中称为BCY15522)；
A-(SEQ ID NO：27)-A(在本文中称为BCY15256)；
A-(SEQ ID NO：56)-A(在本文中称为BCY15362)；
A-(SEQ ID NO：57)-A(在本文中称为BCY15363)；
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Ac-(SEQ ID NO：102)(在本文中称为BCY16912)；
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Ac-(SEQ ID NO：104)(在本文中称为BCY16916)；
Ac-(SEQ ID NO：105)(在本文中称为BCY16919)；
Ac-(SEQ ID NO：106)(在本文中称为BCY16920)；
Ac-(SEQ ID NO：107)(在本文中称为BCY16902)；
Ac-(SEQ ID NO：108)(在本文中称为BCY16904)；
Ac-(SEQ ID NO：109)(在本文中称为BCY16907)；
Ac-(SEQ ID NO：110)(在本文中称为BCY16908)；
Ac-(SEQ ID NO：111)(在本文中称为BCY16909)；
Ac-(SEQ ID NO：112)(在本文中称为BCY16910)；
A-(SEQ ID NO：113)-A(在本文中称为BCY16543)；和
A-(SEQ ID NO：114)-A(在本文中称为BCY16542)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15310)；
A-(SEQ ID NO：27)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15313)；
A-(SEQ ID NO：56)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15328)；和
A-(SEQ ID NO：116)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16298)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATB，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15310)；
A-(SEQ ID NO：27)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15313)；和
A-(SEQ ID NO：56)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15328)。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：31)-A(在本文中称为BCY15315)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：31)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15313)。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：76)-A(在本文中称为BCY15382)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：76)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15333)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTTSEKVKCiiLQRHPCiii(SEQ ID NO：32)；
CiQPDMRIKCiiLQRVACiii(SEQ ID NO：33)；
CiSSNNRIKCiiLQRVTCiii(SEQ ID NO：34)；
CiKEKTTIGCiiLMAGICiii(SEQ ID NO：35)；和
CiNRPTSVYCiiLQRGICiii(SEQ ID NO：166)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTTSEKVKCiiLQRHPCiii(SEQ ID NO：32)；
CiQPDMRIKCiiLQRVACiii(SEQ ID NO：33)；
CiSSNNRIKCiiLQRVTCiii(SEQ ID NO：34)；和
CiKEKTTIGCiiLMAGICiii(SEQ ID NO：35)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：32)-A(在本文中称为BCY15338)；
A-(SEQ ID NO：33)-A(在本文中称为BCY15339)；
A-(SEQ ID NO：34)-A(在本文中称为BCY15340)；
A-(SEQ ID NO：35)-A(在本文中称为BCY15341)；和
A-(SEQ ID NO：166)-A(在本文中称为BCY17359)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：32)-A(在本文中称为BCY15338)；
A-(SEQ ID NO：33)-A(在本文中称为BCY15339)；
A-(SEQ ID NO：34)-A(在本文中称为BCY15340)；和
A-(SEQ ID NO：35)-A(在本文中称为BCY15341)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：32)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15316)；和
A-(SEQ ID NO：33)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15317)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiGRDSSWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：12)；
CiRGTPAWKACiiAICiii(SEQ ID NO：13)；
CiPFPSGFGTCiiTFCiii(SEQ ID NO：36)；
CiPYVAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：37；当与TCMT形成复合物时在本文中称为BCY16312)；
CiPYPRGTGSCiiTFCiii(SEQ ID NO：38)；
CiLYPPGKGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：39)；
CiPSPAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：40)；
CiPATIGRGPCiiTFCiii(SEQ ID NO：41)；
CiPEANSWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：77)；
CiAPTSGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：78)；
CiPYVAG[Agb]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：80)；
CiPYVAG[Arg(Me)]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：81)；
CiPYVAGRGTCiiL[Cba]Ciii(SEQ ID NO：82)；
CiPYVAGRGTCii[Cba]LCiii(SEQ ID NO：83)；
CiPYVAGR[dA]TCiiLLCiii(SEQ ID NO：84)；
CiPYVAG[HArg]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：85)；
CiPYVAGRGTCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：86)；
CiPYVAGRGTCii[tBuAla]LCiii(SEQ ID NO：87)；
CiPYVAG[Agb][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：88)；
CiPYVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：167；当与TCMT形成复合物时在本文中称为BCY18111)；
CiPYVPG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：168)；
Ci[K(PYA)]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：169)；
Ci[HyP]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：170)；
CiPYVAGT[dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：171)；
CiPYVAG[Agb][dA]TCiiLLCiii(SEQ ID NO：172)；
CiPYVAG[Agb]GTCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：173)；
CiPYV[HyP]G[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：174)；
CiPY[K(PYA)]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：175)；
Ci[Oic]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：176)；
CiPY[B-MeIle]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：177)；
CiPY[tBuGly]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：178)；
CiPYPAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：179)；
CiP[44BPA]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：180)；
CiP[2FPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：181)；
CiPY[Cba]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：182)；
CiP[3FPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：183)；
Ci[55DMP]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：184)；
CiPYVAGQ[dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：185)；
CiPYVAG[HArg][dS]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：186)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：187)；
CiPYREGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：188)；
CiPYAPGNGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：189)；
CiPHPPGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：190)；
CiPYNAGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：191)；
CiPYSPGQGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：192)；
CiPYQPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：193)；
CiPFPPGMGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：194)；
CiPHQPGFGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：195)；
CiPYSPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：196)；
CiPYLAGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：197)；
CiPWEAGKGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：198)；
CiPYAPGMGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：199)；
CiPHMPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：200)；
CiPYNKGEGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：201)；
CiPFKPGVGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：202)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Orn][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：203)；
Ci[Oic][4tBuPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：204)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Dab][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：205)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Dap][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：206)；
CiP[4CF3Phe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：207)；
CiP[DMAPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：208)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dDab]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：209)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HSer][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：210)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Cit][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：211)；
C[Oic][4tBuPhe]VAG[Orn][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：212)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dDap]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：213)；和
Ci[Oic][4tBuPhe]VAG[Cit][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：214)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示d-N甲基精氨酸，B-Melle表示β-甲基异亮氨酸，44BPA表示4,4-联苯丙氨酸，Cba表示β-环丁基丙氨酸，4CF3Phe表示4-三氟甲基苯丙氨酸，Cit表示瓜氨酸，Dab表示二氨基丁酸，Dap表示二氨基丙酸，DMAPhe表示4-二甲氨基苯丙氨酸，55DMP表示5,5-二甲基-L-脯氨酸，2FPhe表示2-氟苯丙氨酸，3FPhe表示3-氟苯丙氨酸，HArg表示高精氨酸，HSer表示高丝氨酸，HyP表示羟脯氨酸，Oic表示八氢吲哚羧酸，Orn表示鸟氨酸，PYA表示戊炔酸，tBuAla表示叔丁基丙氨酸，tBuGly表示叔丁基甘氨酸，4tBuPhe表示4-叔丁基苯丙氨酸，或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiGRDSSWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：12)；
CiRGTPAWKACiiAICiii(SEQ ID NO：13)；
CiPFPSGFGTCiiTFCiii(SEQ ID NO：36)；
CiPYVAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：37；当与TCMT形成复合物时在本文中称为BCY16312)；
CiPYPRGTGSCiiTFCiii(SEQ ID NO：38)；
CiLYPPGKGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：39)；
CiPSPAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：40)；
CiPATIGRGPCiiTFCiii(SEQ ID NO：41)；
CiPEANSWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：77)；
CiAPTSGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：78)；
CiPYVAG[Agb]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：80)；
CiPYVAG[Arg(Me)]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：81)；
CiPYVAGRGTCiiL[Cba]Ciii(SEQ ID NO：82)；
CiPYVAGRGTCii[Cba]LCiii(SEQ ID NO：83)；
CiPYVAGR[dA]TCiiLLCiii(SEQ ID NO：84)；
CiPYVAG[HArg]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：85)；
CiPYVAGRGTCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：86)；
CiPYVAGRGTCii[tBuAla]LCiii(SEQ ID NO：87)；和
CiPYVAG[Agb][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：88)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示δ-N甲基精氨酸，Cba表示β-环丁基丙氨酸，HArg表示高精氨酸，tBuAla表示叔丁基丙氨酸，或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：12)-A(在本文中称为BCY15241)；
A-(SEQ ID NO：13)-A(在本文中称为BCY15242)；
A-(SEQ ID NO：77)-A(在本文中称为BCY15383)；和
A-(SEQ ID NO：78)-A(在本文中称为BCY15384)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：12)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15305)；和
A-(SEQ ID NO：13)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15306)。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：36)-A(在本文中称为BCY15342)；
A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY15343)；
Ac-A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY16322)；
Ac-(SEQ ID NO：37)(在本文中称为BCY16926)；
A-(SEQ ID NO：38)-A(在本文中称为BCY15344)；
A-(SEQ ID NO：39)-A(在本文中称为BCY15345)；
A-(SEQ ID NO：40)-A(在本文中称为BCY15346)；
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A-(SEQ ID NO：81)-A(在本文中称为BCY16314)；
A-(SEQ ID NO：82)-A(在本文中称为BCY16315)；
A-(SEQ ID NO：83)-A(在本文中称为BCY16316)；
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Ac-(SEQ ID NO：202)(在本文中称为BCY19548)；
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Ac-(SEQ ID NO：204)-[K(PYA)]-三唑基-PEG10-酰胺基-PIB(在本文中称为BCY20014)；
Ac-(SEQ ID NO：205)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19638)；
Ac-(SEQ ID NO：206)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19639)；
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Ac-(SEQ ID NO：210)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19655)；
Ac-(SEQ ID NO：211)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19658)；
Ac-(SEQ ID NO：212)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19827)；
Ac-(SEQ ID NO：213)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19990)；和
Ac-(SEQ ID NO：214)-[K(PYA)](在本文中称为BCY20268)；
其中PYA表示戊炔酸，PIB表示4(4-碘苯基)丁酸酯。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：36)-A(在本文中称为BCY15342)；
A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY15343)；
Ac-A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY16322)；
Ac-(SEQ ID NO：37)(在本文中称为BCY16926)；
A-(SEQ ID NO：38)-A(在本文中称为BCY15344)；
A-(SEQ ID NO：39)-A(在本文中称为BCY15345)；
A-(SEQ ID NO：40)-A(在本文中称为BCY15346)；
A-(SEQ ID NO：41)-A(在本文中称为BCY15347)；
A-(SEQ ID NO：80)-A(在本文中称为BCY16313)；
A-(SEQ ID NO：81)-A(在本文中称为BCY16314)；
A-(SEQ ID NO：82)-A(在本文中称为BCY16315)；
A-(SEQ ID NO：83)-A(在本文中称为BCY16316)；
A-(SEQ ID NO：84)-A(在本文中称为BCY16318)；
A-(SEQ ID NO：85)-A(在本文中称为BCY16319)；
A-(SEQ ID NO：86)-A(在本文中称为BCY16320)；
A-(SEQ ID NO：87)-A(在本文中称为BCY16321)；和
Ac-(SEQ ID NO：88)(在本文中称为BCY16591)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：37)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15318)；
Ac-(SEQ ID NO：37)-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16323)；
A-(SEQ ID NO：38)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15319)；和
Ac-(SEQ ID NO：88)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16679)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：37)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15318)；
A-(SEQ ID NO：38)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15319)；和
Ac-(SEQ ID NO：88)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16679)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：37)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15318)；和
A-(SEQ ID NO：38)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15319)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiSNTWHWTDCiiLAECiii(SEQ ID NO：45)；和
CiNLWNGDPWCiiLLRCiii(SEQ ID NO：47)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：45)-A(在本文中称为BCY15351)；和
A-(SEQ ID NO：47)-A(在本文中称为BCY15353)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，分子支架是TATA，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：45)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15322)；和
A-(SEQ ID NO：47)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15323)。
在可选的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成。
在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，并且双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiHQLMDIWDCiiLRPDCiii(SEQ ID NO：42)；和
CiLTAREKIQCiiLQRRCiii(SEQ ID NO：43)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
在仍进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽配体另外包含N-和/或C-末端添加物，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：42)-A(在本文中称为BCY15348)；和
A-(SEQ ID NO：43)-A(在本文中称为BCY15349)。
在又进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，分子支架是TCMT，双环肽另外包含N-和/或C-末端添加物和标记部分(如荧光素(Fl))，并且包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：42)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15320)；和
A-(SEQ ID NO：43)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15321)。
在一个具体的实施方案中，本发明的肽配体选自BCY15324、BCY16679、BCY15299、BCY15437、BCY15310、BCY16298和BCY16287。这些肽配体被认为与S1刺突蛋白的7个不同表位结合(内部分别称为表位1、2、3、4、5、9和10)。更关键地，如本文作为实施例3提供的数据所证明的那样，该实施方案的肽配体提供了能够与COVID-19S1刺突蛋白的各种不同突变体/变体结合的显著优点。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义，如肽化学、细胞培养和噬菌体展示、核酸化学和生物化学领域。分子生物学、遗传学和生物化学方法使用标准技术(参见Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第3版,2001,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,NY；Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology(1999),第4版,JohnWiley&Sons,Inc.)，其通过引用并入本文。
术语
编号
当提及本发明的肽内的氨基酸残基位置时，由于半胱氨酸残基(Ci、Cii和Ciii)不变而从编号中将其省略，因此，本发明的肽内的氨基酸残基的编号参照如下：
Ci-H1-H2-A3-Cii-P4-I5-L6-T7-G8-W9-Ciii(SEQ ID NO：1)。
出于本说明的目的，假设所有双环肽均用TATA、TATB或TCMT环化并产生三取代的结构。用TATA、TATB或TCMT环化发生在第一、第二和第三反应性基团(即Ci、Cii、Ciii)上。
分子形式
双环核心序列的N-或C-末端延伸区添加于序列的左侧或右侧，以连字符分隔。例如，N-末端的βAla-Sar10-Ala尾将表示为：
βAla-Sar10-A-(SEQ ID NO：X)。
反向肽序列
根据Nair等人(2003)J Immunol 170(3),1362-1373中的公开，设想本文公开的肽序列也将以其逆-反形式使用。例如，该序列逆转(即N-末端变为C-末端，反之亦然)，其立体化学同样也逆转(即D-氨基酸变为L-氨基酸，反之亦然)。
肽配体
如本文所指的，肽配体是指与分子支架共价结合的肽。通常，这样的肽包含两个或更多个能够与支架形成共价键的反应性基团(即半胱氨酸残基)，和在所述反应性基团之间对向存在的序列，所述序列因为当肽与支架结合时形成环而被称为环序列。在这种情况下，所述肽包含至少三个半胱氨酸残基(在本文中称为Ci、Cii和Ciii)，并且在所述支架上形成至少两个环。
延长半衰期的部分
在一个实施方案中，肽配体可以另外包含延长半衰期的部分，以延长并改善所得肽配体的半衰期。延长半衰期的部分的一个此类示例是聚乙二醇(PEG)部分，如三唑基-PEG10-酰胺基-PIB(其中PIB表示4(4-碘苯基)丁酸酯)。BCY20014是本文描述的本发明的双环肽配体的一个示例，其含有该延长半衰期的部分。
肽配体的优点
本发明的某些双环肽具有许多有利的特性，其使得它们被认为是适合注射、吸入、经鼻、经眼、口服或局部施用的类药物分子。此类有利的特性包括：
-物种交叉反应性。某些配体在来自不同细菌物种的脂质II(Lipid II)之间表现出交叉反应性，因此能够治疗由多种细菌物种引起的感染。其他配体可以对某些细菌物种的脂质II具有高度特异性，其可以有利于治疗感染而不会对患者的有益菌群造成附带损害；
-蛋白酶稳定性。双环肽配体理想地应表现出对血浆蛋白酶、上皮(“膜锚定的”)蛋白酶、胃和肠蛋白酶、肺表面蛋白酶、细胞内蛋白酶等的稳定性。蛋白酶的稳定性应当在不同物种之间保持，使得可以在动物模型中开发双环先导候选物，并可以有把握地对人施用；
-理想的溶解度曲线。其是带电荷的和亲水的残基相对于疏水的残基和分子内/分子间氢键的比例的函数，其对于制剂和吸收目的很重要；
-在循环中最佳的血浆半衰期。取决于临床适应症和治疗方案，可能需要开发在急性疾病管理环境中短时间暴露的双环肽；或者开发在循环中保留增强的双环肽，其因此对于治疗更慢性的疾病状态是最佳的。导致理想的血浆半衰期的其他因素是持续暴露以实现最大治疗效率的要求，相对于由于持续暴露于试剂而伴随的毒理；和
-选择性。
药学上可接受的盐
将理解的是，盐形式在本发明的范围内，并且提及肽配体包括所述配体的盐形式。
本发明的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，其通过常规化学方法如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,精装,388页,2002年8月中所述的方法来进行。通常地，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中反应来制备此类盐。
可以用很多种酸(无机酸和有机酸两者)形成酸加成盐(单盐或二盐)。酸加成盐的示例包括与酸形成的单盐或二盐，所述酸选自乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟基乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特别的盐由由以下形成的盐组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟基乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸(methanesulfonic,mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一种特别的盐是盐酸盐。另一种特别的盐是乙酸盐。
如果化合物是阴离子的，或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与有机或无机碱形成盐，生成合适的阳离子。合适的无机阳离子的示例包括但不限于：碱金属离子，如Li+、Na+和K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；和其他阳离子，如Al3 +或Zn+。合适的有机阳离子的示例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和被取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +和NR4 +)。一些合适的被取代的铵离子的示例是那些衍生自以下的：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇、以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的一个示例是N(CH3)4 +。
当本发明的肽包含胺官能团时，其可以例如根据技术人员众所周知的方法与烷基化剂反应而形成季铵盐。这样的季铵化合物在本发明的肽的范围内。
修饰衍生物
将理解的是，本文所定义的肽配体的修饰衍生物在本发明的范围内。此类合适的修饰衍生物的示例包括选自以下的一种或多种修饰：N-末端和/或C-末端修饰；用一个或多个非天然氨基酸残基替换一个或多个氨基酸残基(如用一个或多个电子等排的或等电子的氨基酸替换一个或多个极性氨基酸残基；用其他非天然电子等排的或等电子的氨基酸替换一个或多个非极性氨基酸残基)；添加间隔子基团；用一个或多个抗氧化氨基酸残基替换一个或多个对氧化敏感的氨基酸残基；用丙氨酸替换一个或多个氨基酸残基，用一个或多个D-氨基酸残基替换一个或多个L-氨基酸残基；双环肽配体中一个或多个酰胺键的N-烷基化；用替代键替换一个或多个肽键；肽骨架长度的修饰；用另一个化学基团取代一个或多个氨基酸残基的α-碳上的氢，用合适的胺、硫醇、羧酸和酚反应性试剂修饰氨基酸(如半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸/天冬氨酸和酪氨酸)以官能化所述氨基酸，以及引入或替换引入适合于官能化的正交反应活性的氨基酸，例如带有叠氮基或炔基的氨基酸，其分别允许用带有炔基或叠氮基的部分进行官能化。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含N-末端和/或C-末端修饰。在进一步的实施方案中，其中所述修饰衍生物包含使用合适的氨基反应性化学的N-末端修饰和/或使用合适的羧基反应性化学的C-末端修饰。在进一步的实施方案中，所述N-末端或C-末端修饰包括添加效应子基团，其包括但不限于细胞毒性剂、放射螯合剂或发色团。
在进一步的实施方案中，修饰衍生物包含N-末端修饰。在进一步的实施方案中，N-末端修饰包含N-末端乙酰基。在该实施方案中，在肽合成过程中，N-末端半胱氨酸基团(在本文中称为Ci的基团)被乙酸酐或其他合适的试剂封端，导致分子被N-末端乙酰化。该实施方案提供了去除氨基肽酶的潜在识别点的优点，并避免了双环肽降解的可能性。
在可选的实施方案中，N-末端修饰包括添加分子间隔子基团，其促进效应子基团的缀合和保持双环肽对其靶标的效力。
在进一步的实施方案中，修饰衍生物包含C-末端修饰。在进一步的实施方案中，C-末端修饰包含酰胺基。在该实施方案中，在肽合成过程中，C-末端半胱氨酸基团(在本文中称为Ciii的基团)被合成为酰胺，导致分子被C-末端酰胺化。该实施方案提供了去除羧肽酶的潜在识别点的优点，并降低了所述双环肽的蛋白水解降解的可能性。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含用一个或多个非天然氨基酸残基替换一个或多个氨基酸残基。在该实施方案中，可以选择具有电子等排的/等电子的侧链的非天然氨基酸，其既不被降解蛋白酶识别，也不对靶标效力产生任何不利影响。
可选地，可以使用具有受约束的氨基酸侧链的非天然氨基酸，使得附近的肽键的蛋白水解在构象和空间上受到阻碍。特别地，其涉及脯氨酸类似物、大型侧链、Cα-二取代的衍生物(例如氨基异丁酸(Aib))和环氨基酸，一个简单的衍生物是氨基-环丙基羧酸。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含添加间隔子基团。在进一步的实施方案中，修饰衍生物包含在N-末端半胱氨酸(Ci)和/或C-末端半胱氨酸(Ciii)上添加间隔子基团。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含用一个或多个抗氧化氨基酸残基替换一个或多个对氧化敏感的氨基酸残基。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含用一个或多个疏水氨基酸残基替换一个或多个带电荷的氨基酸残基。在可选的实施方案中，修饰衍生物包含用一个或多个带电荷的氨基酸残基替换一个或多个疏水氨基酸残基。带电荷的与疏水的氨基酸残基的正确平衡是双环肽配体的重要特征。例如，疏水氨基酸残基影响血浆蛋白结合的程度，从而影响血浆中游离可利用部分的浓度，而带电荷的氨基酸残基(特别是精氨酸)可以影响肽与细胞表面磷脂膜的相互作用。两者组合可以影响肽药物的半衰期、分布容积和暴露，并且可以根据临床终点进行调整。另外，(如果所述肽药物已经皮下施用)带电荷的和疏水的氨基酸残基的正确组合和数量可以减少在注射部位的刺激。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含用一个或多个D-氨基酸残基替换一个或多个L-氨基酸残基。该实施方案被认为通过空间位阻和通过D-氨基酸稳定β-转角构象的倾向来增加蛋白水解稳定性(Tugyi等人(2005)PNAS,102(2),413-418)。
在一个实施方案中，修饰衍生物包含去除任何氨基酸残基并用丙氨酸替换。该实施方案提供了去除潜在的蛋白水解进攻位点的优点。
应当指出的是，每个上述修饰用于有意地改善肽的效力或稳定性。通过修饰，可以通过以下机制进一步提高效力：
-并入利用疏水作用并导致较低的解离速率的疏水部分，使得实现更高的亲和力；
-并入利用长距离离子相互作用的带电基团，导致更快的结合速率和更高的亲和力(参见例如Schreiber等人,Rapid,electrostatically assisted association ofproteins(1996),Nature Struct.Biol.3,427-31)；和
-将附加的约束并入肽中，例如通过正确地约束氨基酸的侧链使得在靶标结合时熵的损失最小，通过限制骨架的扭转角使得在靶标结合时熵的损失最小，和出于相同的原因在分子中引入另外的环化。
(综述见Gentilucci等人,Curr.Pharmaceutical Design,(2010),16,3185-203和Nestor等人,Curr.Medicinal Chem 16(2009),4399-418)。
同位素变体
本发明包括所有药学上可接受的(放射性)同位素标记的本发明的肽配体，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常自然界中存在的原子质量或质量数的原子替换，和本发明的肽配体，其中连接金属螯合基团(称为“效应子”)，其能够持有相关的(放射性)同位素，和本发明的肽配体，其中某些官能团被相关的(放射性)同位素或同位素标记的官能团共价取代。
适用于包含在本发明的肽配体中的同位素的示例包括氢同位素，如2H(D)和3H(T)；碳同位素，如11C、13C和14C；氯同位素，如36Cl；氟同位素，如18F；碘同位素，如123I、125I和131I；氮同位素，如13N和15N；氧同位素，如15O、17O和18O；磷同位素，如32P；硫同位素，如35S；铜同位素，如64Cu；镓同位素，如67Ga或68Ga；钇同位素，如90Y；和镥同位素，如177Lu；和铋同位素，如213Bi。
某些同位素标记的本发明的肽配体，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。本发明的肽配体可以进一步具有有价值的诊断特性，即其可以用于检测或鉴定标记的化合物与其他分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。检测或鉴定方法可以使用用标记剂标记的化合物，如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白和荧光素酶)等。放射性同位素氚即3H(T)和碳-14即14C，由于其易于掺入和现成的检测方法而对于这一目的特别有用。
用更重的同位素如氘即2H(D)取代，可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在某些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代，可以用于正电子发射成像(PET)研究以检查靶标占有率。
通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂，来制备本发明的肽配体的同位素标记的化合物。
分子支架
分子支架描述于例如WO 2009/098450和在其中引用的参考文献中，特别是WO2004/077062和WO 2006/078161。
如前述文档中所提及的，分子支架可以是小分子，如有机小分子。
在一个实施方案中，分子支架可以是大分子。在一个实施方案中，分子支架是由氨基酸、核苷酸或碳水化合物组成的大分子。
在一个实施方案中，分子支架包含能够与多肽的官能团反应以形成共价键的反应性基团。
分子支架可以包含与肽形成键的化学基团，如胺、硫醇、醇、酮、醛、腈、羧酸、酯、烯烃、炔烃、叠氮化物、酸酐、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、烷基卤和酰基卤。
本发明的分子支架含有允许本发明编码文库的多肽的官能团与分子支架形成共价键的化学基团。所述化学基团选自范围广泛的官能团，包括胺、硫醇、醇、酮、醛、腈、羧酸、酯、烯烃、炔烃、酸酐、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、烷基卤和酰基卤。
可以用于分子支架以与半胱氨酸的硫醇基团反应的支架反应性基团是烷基卤(或者也称为卤代烃或卤代烷)。
示例包括溴甲基苯或碘乙酰胺。用于选择性地将化合物与蛋白质中的半胱氨酸偶联的其他支架反应性基团是马来酰亚胺、含有αβ不饱和羰基的化合物和含有α卤代甲基羰基的化合物。可以用作本发明的分子支架的马来酰亚胺的示例包括：三-(2-马来酰亚胺乙基)胺、三-(2-马来酰亚胺乙基)苯、三-(马来酰亚胺)苯。
在一个实施方案中，分子支架选自1,1',1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(也称为三丙烯酰基六氢-s-三嗪；TATA)、1,3,5-三(溴乙酰基)六氢-1,3,5-三嗪(TATB)和2,4,6-三(氯甲基)-s-三嗪(TCMT)。
在一个实施方案中，分子支架是1,1',1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(也称为三丙烯酰基六氢-s-三嗪(TATA))：
因此，在与本发明的双环肽在Ci、Cii和Ciii半胱氨酸残基上环化后，分子支架形成TATA的三取代的1,1',1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-1-酮衍生物，其具有以下结构：
其中*表示三个半胱氨酸残基的连接位点。
在可选的实施方案中，分子支架是1,3,5-三(溴乙酰基)六氢-1,3,5-三嗪(TATB)：
因此，在与本发明的双环肽在Ci、Cii和Ciii半胱氨酸残基上环化后，分子支架形成TATB的三取代的1,3,5-三(溴乙酰基)六氢-1,3,5-三嗪衍生物，其具有以下结构：
其中*表示三个半胱氨酸残基的连接位点。
在可选的实施方案中，分子支架是2,4,6-三(氯甲基)-s-三嗪(TCMT)：
因此，在与本发明的双环肽在Ci、Cii和Ciii半胱氨酸残基上环化后，分子支架形成TCMT的三取代的2,4,6-三(氯甲基)-s-三嗪衍生物，其具有以下结构：
其中*表示三个半胱氨酸残基的连接位点。
与TCMT相关的化学的具体信息和相应溴化物的用途以及其在环肽形成中的用途描述于van de Langemheen等人(2016)ChemBioChem 10.1002/cbic.201600612(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cbic.201600612)中。
反应性基团
本发明的分子支架可以通过多肽上的官能团或反应性基团与多肽结合。其通常由多肽聚合物中存在的特定氨基酸的侧链形成。此类反应性基团可以是半胱氨酸侧链、[Dap(Me)]基团、赖氨酸侧链或N-末端胺基或任何其他合适的反应性基团。具体信息可以见于WO2009/098450中。在一个实施方案中，反应性基团均为半胱氨酸残基。
天然氨基酸的反应性基团的示例是半胱氨酸的硫醇基、赖氨酸的氨基、天冬氨酸或谷氨酸的羧基、精氨酸的胍基、酪氨酸的酚基或丝氨酸的羟基。非天然氨基酸可以提供范围广泛的反应性基团，包括叠氮化物、酮羰基、炔烃、乙烯基或芳基卤基团。多肽末端的氨基和羧基也可以用作反应性基团以形成与分子支架/分子核心的共价键。
本发明的多肽含有至少三个反应性基团。所述多肽还可以含有四个或更多个反应性基团。所用的反应性基团越多，则在分子支架中可以形成越多的环。
在优选的实施方案中，生成具有三个反应性基团的多肽。所述多肽与具有三重旋转对称性的分子支架/分子核心的反应生成单一产物异构体。由于数种原因，单一产物异构体的生成是有利的。化合物文库的核酸仅编码多肽的一级序列，而不编码在多肽与分子核心反应后形成的分子的异构态。如果仅可以形成一种产物异构体，则清楚地定义了产物异构体的核酸排布。如果形成多种产物异构体，则核酸不能提供关于在筛选或选择过程中分离出的产物异构体的性质的信息。如果合成的是本发明文库的特定成员，则单一产物异构体的形成也是有利的。在这种情况下，多肽与分子支架的化学反应产生单一产物异构体而不是异构体的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，生成具有四个反应性基团的多肽。所述多肽与具有四面体对称性的分子支架/分子核心的反应生成两种产物异构体。尽管所述两种不同的产物异构体由同一核酸编码，也可以通过化学合成两种异构体、分离这两种异构体并测试这两种异构体与靶配体的结合来确定分离出的异构体的异构性质。
在本发明的一个实施方案中，多肽的反应性基团中的至少一个与其余的反应性基团正交。正交反应性基团的使用允许将所述正交反应性基团引导至分子核心的特定位点。涉及正交反应性基团的连接策略可用于限制形成的产物异构体的数量。换言之，通过为该至少三个键中的一个或多个选择反应性基团，所述反应性基团相对于为该至少三个键的其余部分所选择的那些是独特的或不同的，可以有效地实现特定的顺序，以该特定的顺序将多肽的特定反应性基团键合或定向至分子支架上的特定位置。
在另一个实施方案中，本发明的多肽的反应性基团与分子接头反应，其中所述接头能够与分子支架反应，使得接头将以最终的键合状态插入分子支架和多肽之间。
在一些实施方案中，文库或多肽组的成员的氨基酸可以被任何天然或非天然氨基酸替换。排除在这些可交换的氨基酸之外的是具有用于使多肽交联至分子核心的官能团的那些氨基酸，使得仅环序列是可交换的。所述可交换的多肽序列具有随机序列、恒定序列或具有随机和恒定氨基酸的序列。具有反应性基团的氨基酸位于多肽内的确定位置，因为这些氨基酸的位置决定了环的大小。
在一个实施方案中，具有三个反应性基团的多肽具有序列(X)lY(X)mY(X)nY(X)o，其中Y表示具有反应性基团的氨基酸，X表示随机氨基酸，m和n是3至6之间的数，其定义了中间的多肽片段的长度，其可以相同或不同，l和o是0至20之间的数，其定义了侧翼的多肽片段的长度。
硫醇介导的缀合的替代方法可以用于通过共价相互作用使分子支架与肽连接。可选地，这些技术可以用于在根据本发明选择或分离后，将进一步的部分(如不同于分子支架的感兴趣的小分子)修饰或连接至多肽——在本实施方案中，然后显然所述连接不必是共价的并且可以包含非共价连接。这些方法可以代替硫醇介导的方法(或与其组合)，通过生产展示带有具有必需化学反应性基团的非天然氨基酸的蛋白质和肽的噬菌体，与带有互补反应性基团的小分子组合来使用，或在选择/分离阶段之后制造分子时，通过将非天然氨基酸掺入化学或重组合成的多肽来使用。进一步的具体信息可以见于WO 2009/098450或Heinis等人，Nat Chem Biol 2009,5(7),502-7。
合成
本发明的肽可以通过标准技术合成制造，然后与分子支架在体外反应。进行此过程时，可以使用标准化学方法。这使得能够快速大规模地制备可溶性材料，以用于进一步的下游实验或验证。可以使用如Timmerman等人(同上)中公开的常规化学方法来完成此类方法。
因此，本发明还涉及如本文所述的所选择的多肽的制造，其中所述制造包括如下所述的任选的进一步的步骤。在一个实施方案中，在通过化学合成制备的最终产物多肽上进行这些步骤。
肽也可以延伸，以并入例如另一个环并因此引入多种特异性。
为了延伸肽，可以使用标准固相或溶液相化学方法，使用正交保护的赖氨酸(和类似物)在肽的N-末端或C-末端或环内简单地进行化学延伸。可以使用标准(生物)缀合技术来引入激活的或可激活的N-末端或C-末端。可选地，可以通过片段缩合或天然化学连接进行添加，例如(Dawson等人,1994.Synthesis of Proteins by Native ChemicalLigation,Science 266:776-779)中所述的；或者可以通过酶进行添加，例如使用如(Chang等人，Proc Natl Acad Sci U S A.1994年12月20日；91(26):12544-8或Hikari等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters Volume 18,Issue 22，2008年11月15日，6000-6003页)中描述的变位酶(subtiligase)进行添加。
可选地，可以通过二硫键进行进一步缀合来延伸或修饰肽。这具有额外的优点，即允许第一肽和第二肽一旦在细胞的还原环境中即彼此解离。在这种情况下，可以在第一肽的化学合成过程中添加分子支架(例如TATA、TATB或TCMT)以便与三个半胱氨酸基团反应；然后可以将进一步的半胱氨酸或硫醇附加至第一肽的N-末端或C-末端，使得该半胱氨酸或硫醇仅与第二肽的游离半胱氨酸或硫醇反应，形成二硫键连接的双环肽-肽缀合物。
类似的技术同等应用于两个双环且双特异性的大环的合成/偶联，潜在地产生四特异性分子。
此外，可以使用适当的化学方法，以相同的方式，在N-末端或C-末端或经由侧链进行偶联来添加其他官能团或效应子基团。在一个实施方案中，以不阻断两个实体中任一个的活性的方式进行偶联。
药物组合物
根据本发明的进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
一般地，本发明的肽配体将以纯化形式与药理学上合适的赋形剂或载体(carrier)一起使用。通常，这些赋形剂或载体包括水性或醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和/或缓冲介质。肠胃外载剂(vehicle)包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠和乳酸林格氏液。如果需要使多肽复合物保持悬浮，则合适的生理学上可接受的佐剂可以选自增稠剂(如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶和藻酸盐)。
静脉内载剂包括液体和营养补充剂和电解质补充剂，如基于林格氏右旋糖的那些。也可以存在防腐剂和其他添加剂(如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体)(Mack(1982)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版)。
本发明的化合物可以单独使用或与另一种或多种试剂组合使用。
本发明的化合物还可以与生物疗法组合使用，如基于核酸的疗法、抗体、噬菌体或噬菌体溶解酶。
根据本发明的药物组合物的施用途径可以是本领域普通技术人员通常已知的任何途径。为了治疗，可以根据标准技术将本发明的肽配体施用于任何患者。施用途径包括但不限于：口服(例如通过摄食)；经颊；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻腔喷雾)；经眼(例如通过滴眼液)；经肺(例如通过吸入或吹入疗法，例如通过使用气雾剂，例如经口或鼻)；经直肠(例如栓剂或灌肠剂)；经阴道(例如通过阴道栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨下注射；通过植入贮库(depot)或储存器(reservoir)，例如皮下或肌内植入。优选地，根据本发明的药物组合物将肠胃外施用。施用的剂量和频率将取决于患者的年龄、性别和病症、其他药物的同时施用、禁忌症以及临床医生要考虑的其他参数。
可以将本发明的肽配体冻干用于储存，并在使用前在合适的载体中复溶。已经表明该技术是有效的，并且可以采用本领域已知的冻干和复溶技术。本领域技术人员将理解的是，冻干和复溶可以导致不同程度的活性损失，并且可能必须向上调节水平以进行补偿。
可以施用包含本发明的肽配体或其混合物的组合物以进行治疗性治疗。在某些治疗应用中，将足以完成选择的细胞群体的至少部分抑制(inhibition)、抑制(suppression)、调节、杀伤或一些其他可测量参数的量定义为“治疗有效剂量”。达到该剂量所需的量将取决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状态，但一般为每千克体重10μg至250mg选择的肽配体，更常用的剂量为100μg至25mg/kg/剂量。
包含根据本发明的肽配体的组合物可以用于治疗环境中以治疗微生物感染或为有感染风险(例如正在接受手术、化学疗法、人工通气或其他病症或计划的干预)的受试者提供预防。另外，本文所述的肽配体可以在体外(extracorporeally)或体外(in vitro)选择性地用于从异质细胞集合中杀伤、消耗或以其他方式有效地去除靶细胞群体。可以将来自哺乳动物的血液与选择的肽配体在体外组合，从而将不期望的细胞杀伤或以其他方式从血液中去除，用于根据标准技术返回至哺乳动物。
治疗用途
本发明的双环肽具有特定的效用，即作为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)结合剂。
根据本发明的方法选择的多肽配体可以用于体内治疗应用、体外和体内诊断应用、体外试验和试剂应用等。在某些应用如疫苗应用中，可以利用对预定范围的抗原引起免疫反应的能力来调整疫苗适应特定的疾病和病原体。
对哺乳动物的施用优选具有至少90％至95％同质性的基本纯的肽配体，对于药物用途，特别是当所述哺乳动物是人时，最优选98％至99％或更高的同质性。选择的多肽一旦部分纯化或纯化至所期望的同质性，就可以用于诊断或治疗(包括体外)或用于开发和进行试验步骤、免疫荧光染色等(Lefkovite和Pernis(1979和1981),Immunological Methods,Volumes I and II,Academic Press,NY)。
根据本发明的进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体，其用于抑制或治疗SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患，或用于对有SARS-CoV-2感染风险的受试者提供预防。
根据本发明的进一步的方面，提供了抑制或治疗SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患、或对有SARS-CoV-2感染风险的受试者提供预防的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文所定义的肽配体。
本文提及的“由SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患”包括：呼吸系统疾患，如由肺内炎性反应介导的呼吸系统疾患，特别是COVID-19。
本文中提及的术语“抑制”是指在诱导事件之后但在疾病的临床表现之前施用组合物。“治疗”涉及在疾病症状变得明显之后施用保护性组合物。
已有可以用于筛选肽配体在预防或治疗疾病中的有效性的动物模型系统。
筛选方法
将理解的是，本发明的双环肽配体也具有作为用于筛选其他SARS-CoV-2结合剂的试剂的效用。
例如，筛选SARS-CoV-2结合剂通常可以包括在存在和不存在测试化合物的情况下，将本发明的双环肽配体与SARS-CoV-2孵育，并评价结合程度的差异，使得结合的差异是由于测试化合物与本发明的双环肽配体对于结合SARS-CoV-2的竞争。
因此，根据本发明的进一步的方面，提供了一种筛选与SARS-CoV-2结合的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将如本文所定义的肽配体与SARS-CoV-2孵育；
(b)测量所述肽配体的结合活性；
(c)将来自步骤(a)的所述肽配体与测试化合物和SARS-CoV-2孵育；
(d)测量所述肽配体的结合活性；和
(e)比较步骤(b)和(d)中的结合活性，使得所述肽配体的结合活性差异是测试化合物与SARS-CoV-2结合的指示。
在一个实施方案中，肽配体包含用于易于检测结合的报告子部分。在进一步的实施方案中，报告子部分包含荧光素(Fl)。在仍进一步的实施方案中，肽配体包含本文所述的任何肽配体，其包含荧光素(Fl)部分。
诊断方法
将理解的是，本发明的双环肽配体也具有作为用于诊断SARS-CoV-2感染的试剂的效用。
例如，SARS-CoV-2感染的诊断通常可以包括在存在和不存在测试化合物的情况下，将本发明的双环肽配体与SARS-CoV-2孵育，并评价结合程度的差异，使得结合的差异将是由于测试化合物与本发明的双环肽配体对于结合SARS-CoV-2的竞争。
因此，根据本发明的进一步的方面，提供了一种诊断SARS-CoV-2感染的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)从个体获得生物样品；
(b)将如本文所定义的肽配体与步骤(a)中获得的生物样品孵育；和
(c)检测所述肽配体与SARS-CoV-2的结合，使得检测到可测量的结合活性是诊断为SARS-CoV-2感染的指示。
在一个实施方案中，肽配体包含用于易于检测结合的报告子部分。在进一步的实施方案中，报告子部分包含荧光素(Fl)。在仍进一步的实施方案中，肽配体包含本文所述的任何肽配体，其包含荧光素(Fl)部分。
下面参考以下实施例进一步描述本发明。
实施例
材料和方法
肽的合成
肽的合成基于Fmoc化学方法，使用Peptide Instruments制造的Symphony肽合成仪和MultiSynTech制造的Syro II合成仪进行。使用标准的Fmoc-氨基酸(Sigma，Merck)，其带有适当的侧链保护基团：在每种情况下均使用适用的标准偶联条件，然后使用标准方法进行脱保护。
可选地，使用HPLC纯化肽，并在分离后将其用所需分子支架(即TATA、TATB或TCMT)修饰。为此，将线性肽用50:50MeCN:H2O稀释至约35mL，加入约500μL的100mM支架的乙腈溶液，然后用5mL的1M NH4HCO3的H2O溶液引发反应。使反应在室温进行约30至60min，一旦反应完成即进行冻干(通过MALDI判断)。完成后，在室温将1mL的1M L-半胱氨酸盐酸盐一水合物(Sigma)的H2O溶液加入反应中约60分钟以淬灭任何过量的TATA、TATB或TCMT。
冻干后，如上纯化修饰的肽，同时用Gemini C18柱(Phenomenex)替换Luna C8，并将酸改为0.1％三氟乙酸。合并含有正确的支架修饰材料的纯级分，将其冻干并在-20℃进行保存。
除非另有说明，否则所有氨基酸均以L-构型使用。
在一些情况下，在使用以下方法与毒素的游离硫醇基团偶联之前，先将肽转化为激活的二硫化物；将在干燥DMSO(1.25mol当量)中的4-甲基(琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯)(100mM)溶液加入在干燥DMSO(1mol当量)中的肽(20mM)的溶液。充分混合反应并加入DIPEA(20mol当量)。通过LC/MS监测反应直至完成。
生物数据
实施例1：通过荧光偏振(FP)直接结合确定亲和力。
在荧光偏振直接结合测定中筛选用荧光素(示踪剂)标记的双环，以确定SARS-CoV-2刺突蛋白的野生型(WT)S1结构域(ACROBiosystems，S1N-C82E8)的亲和力(Kd)。加入示踪剂，最终1nM，以滴定测定缓冲液(PBS+0.01％吐温20，pH7.4)中的单个SARS-CoV-2刺突蛋白变体，最大为2.54μM。在BMG PHERAstar FSX酶标仪测量485/520/520处的荧光。在适当的情况下，在计算mP之前，减去单独SARS-CoV-2刺突蛋白变体的平行和垂直强度。随后，在Dotmatics中将mP数据拟合至非线性回归分析以生成Kd值。在没有生成显著测定窗的情况下，报告在蛋白质的最大浓度下数据没有显示结合。在生成的Kd高于测试蛋白质的最高浓度的情况下，将结果标记为Kd大于测试蛋白质的最大浓度——与该标记相关的结果可以显示为Kd>xμM。
在以上提及的直接结合测定中测试了所选择的本发明的双环肽，结果示于表1中：
表1：所选择的本发明的双环肽的直接结合测定结果
双环肽 Kd(μM)
BCY15318 0.7168
BCY 16312 0.7591
BCY 16313 0.3964
BCY 16314 0.518
BCY 16315 0.7775
BCY 16316 >1
BCY 16318 0.6018
BCY 16319 0.7258
BCY 16320 0.3605
BCY 16321 0.9906
BCY 16322 0.7221
BCY 16323 0.7125
BCY 16679 0.339
BCY 15310 0.1986
BCY 16538 0.2287
BCY 16534 0.3812
BCY 16535 >1
BCY 16536 0.424
BCY 16537 >0.963
BCY 16545 0.641
BCY 16544 0.921
BCY 16543 >1
BCY 16542 0.511
BCY 16541 >1
BCY 16540 >0.883
BCY 15522 0.37
实施例2：表面等离子体共振(SPR)测定
根据本领域技术人员已知的标准程序，在SPR测定中测试所选择的本发明的双环肽，结果示于表2中：
表2：所选择的本发明的双环肽的SPR测定结果
实施例3：使用刺突蛋白的突变变体通过荧光偏振(FP)直接结合确定亲和力
该实验以与实施例1中描述的相同方式进行，以评价所选择的本发明的双环肽针对分离的刺突蛋白S1、S1-NTD和S1-RBD结构域的突变变体选择的结合。结果示于下表3中。
表3：所选择的本发明的双环肽的直接结合测定结果
/>
/>
来自表3的测试的肽针对许多S1刺突蛋白突变体的有效性可以总结于表4中：
/>
实施例4：通过表面等离子体共振(SPR)确定对多个刺突蛋白构建体的亲和力
在Biacore T200(Cytiva)上进行SPR测定，用S系列链霉亲和素(SA)传感器芯片(Cytiva)在测定缓冲液(pH7.4，10mM HEPES，150mM NaCl，3mM EDTA，0.05％(v/v)表面活性剂P20，2％DMSO)中进行，或可选地用氯化镍激活的S系列传感器芯片NTA(Cytiva)在测定缓冲液(PBS-P+(Cytiva)，1％DMSO)中进行。捕获刺突蛋白构建体(ACROBiosystems)蛋白以生成3000-4000RU。肽结合在25℃进行，使用30μl/min的流速以适当的缔合和解离周期进行。在不超过10000nM之间的浓度，以多循环或单循环动力学形式测定双环(Bicycle)。使用标准处理程序对所有数据针对空白进样和参考表面(用测定缓冲液处理)进行双重参考(double-reference)。使用1mM HCl进行链霉亲和素表面的再生(30s，30μL/min)，然后是30s的稳定期。每次进样后用50％DMSO另外洗涤，以减少双环残留。使用BiacoreTM T200评估软件(版本3.1)，通过应用1:1结合或稳态分析从传感图中得出动力学值(ka、kd和KD)。
在以上提及的SPR测定中测试了所选择的本发明的双环肽，结果示于表5中：
表5：所选择的本发明的双环肽的SPR测定结果
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实施例5：假病毒中和测定
与Mallery等人(2021)Sci Adv 7(11)中所述类似地制备了复制缺陷的SARS-CoV-2假型HIV-1病毒粒子。简要地，通过转染1μg编码SARS CoV-2刺突蛋白的质粒(pCAGGS-SpikeΔc19)、1μg pCRV GagPol和1.5μg编码GFP的质粒(CSGW)，在HEK 293T细胞中产生病毒粒子。在转染后48h和72h通过0.45μm注射器过滤器过滤病毒上清液，并以28000×g沉淀2h。将沉淀的病毒粒子滤干，然后重悬于DMEM(Gibco)中。
如Papa等人(2021)PLoS Pathog 17(1):p.e1009246中所述，制备HEK 293T-hACE2-TMPRSS2细胞。以每孔2×103个细胞的密度将细胞接种至96孔板中的Free style293T表达培养基中，并允许其附着过夜。将18μl含有假病毒的上清液与2μl双环肽的稀释液混合，并在室温孵育40min。将10μl该混合物加入细胞中。72h后，通过在Incucyte S3活细胞成像系统(Sartorius)上进行可视化，通过GFP的表达来检测细胞进入。将细胞进入的百分比量化为细胞覆盖的总面积上的细胞的GFP阳性面积。将双环的进入抑制计算为相对于仅病毒对照的病毒感染百分比。
在以上提及的假病毒中和测定中测试了所选择的本发明的双环肽，结果示于表6中：
表6：所选择的本发明的双环肽的假病毒中和测定结果
BCY编号 几何平均IC50(nM) 假病毒构建体
BCY19600 183 野生型
实施例6：SARS-CoV-2细胞病变效应(CPE)
将A549_ACE_TMPRSS2细胞接种于96孔板中并培养过夜。第二天，在培养基中制备双环肽的4倍系列稀释液，并将60μl稀释的化合物加入具有细胞的板中，从30、15、10、3、1或0.1μM的最大浓度开始。预孵育3h后，用SARS-CoV-2GLA-1感染细胞，MOI为0.04PFU/细胞。将每孔60μl中的一剂522PFU的病毒加入含有化合物的孔中。将板在37℃孵育72h，进行固定并在可见细胞病变效应(CPE)时染色。在酶标仪中扫描板以对CPE的水平进行定量。
在以上提及的细胞病变效应测定中测试了所选择的本发明的双环肽，结果示于表7中：
表7：所选择的本发明的双环肽的细胞病变效应测定结果
BCY编号 IC50(nM)
BCY16591 21400
BCY18024 29000
BCY20014 168
序列表
<110> 拜斯科技术开发有限公司
<120> 抗感染双环肽配体
<130> BIC-C-P2967PCT
<150> US 63/135,361
<151> 2021-01-08
<150> US 63/164,068
<151> 2021-03-22
<160> 214
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Cys His His Ala Cys Pro Ile Leu Thr Gly Trp Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 2
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<400> 5
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<400> 12
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
<400> 19
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Cys Ala Glu Ala Gly Cys Arg Val Lys Gln Leu Gln Gln Ile Cys
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
<400> 23
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
<400> 26
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
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Cys Pro Ala Thr Ile Gly Arg Gly Pro Cys Thr Phe Cys
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<220>
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Cys His Gln Leu Met Asp Ile Trp Asp Cys Leu Arg Pro Asp Cys
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<220>
<223> 合成肽
<400> 43
Cys Leu Thr Ala Arg Glu Lys Ile Gln Cys Leu Gln Arg Arg Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 44
Cys Val Gly Arg Leu Cys Ser Thr Ala Thr Asp Ile Arg Lys Cys
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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Cys Arg Gln Ser Gln Cys Asp Trp Trp Ala Ile Arg Ser Phe Cys
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<220>
<223> 合成肽
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Cys Thr Asp Ala Thr Cys Ser Ile Lys Arg Leu Gln Arg Leu Cys
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<220>
<223> 合成肽
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Cys Ser Pro Val Ser Cys Pro Ser Gly Phe Lys Phe Gly Leu Cys
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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Cys Asp Leu Thr Gln His Trp Thr Cys Ile Leu Cys
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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Cys His Pro Trp Ser Ala Leu Phe Cys Asn Tyr Pro Cys
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<220>
<223> 合成肽
<400> 57
Cys Tyr Ala Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Met Tyr Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 59
Cys Met Lys Ala Cys Pro Tyr Leu Tyr Gly Trp Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<211> 12
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 61
Cys Pro Tyr Ala Cys Thr Arg Leu Tyr Gly Trp Cys
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 62
Cys Ser His Ala Cys Pro Arg Leu Thr Gly Trp Cys
1 5 10
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 63
Cys Leu His Ser Cys Pro Arg Leu Ser Gly Trp Cys
1 5 10
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 64
Cys Arg His Ser Cys Pro Ile Leu Thr Gly Trp Cys
1 5 10
<210> 65
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 65
Cys Gly His Ser Cys Pro Val Leu Trp Gly Trp Cys
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 66
Cys Pro His Ser Cys Pro Lys Leu Phe Gly Trp Cys
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<211> 12
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 67
Cys Thr His Ser Cys Pro Tyr Leu Phe Gly Trp Cys
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 68
Cys Asp Ser Pro Trp Cys Arg Ile Arg Ser Leu Gln Arg Gln Cys
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 69
Cys Ser Val Gly Ala Cys Arg Val Lys Leu Leu Gln Arg Val Cys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 70
Cys Met Phe Val Pro Cys Ala Val Arg Glu Ile Leu Gly Leu Cys
1 5 10 15
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 71
Cys Thr Leu Met Asp Pro Trp Cys Leu Leu Lys Cys
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 72
Cys Lys Ile His Asp Trp Thr Cys Leu Leu Arg Cys
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 73
Cys Glu Gln Asn Gly Trp Ile Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 74
Cys Thr Asp Arg Ser Trp Ile Phe Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 75
Cys Pro Asn Ile Ser Trp Ile Tyr Cys Ser Thr Cys
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<210> 76
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 76
Cys Gly Ile Leu Ala Asp Pro Phe Cys Leu Ile Ser Cys
1 5 10
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 77
Cys Pro Glu Ala Asn Ser Trp Val Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 78
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 78
Cys Ala Pro Thr Ser Gly Trp Ile Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 79
Cys Ile Pro Leu Asp Trp Thr Cys Met Ile Ala Cys
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Agb
<400> 80
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Arg(Me)
<400> 81
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 82
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Cba
<400> 82
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Arg Gly Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 83
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是Cba
<400> 83
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Arg Gly Thr Cys Xaa Leu Cys
1 5 10
<210> 84
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 84
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Arg Ala Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<400> 85
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 86
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Arg Gly Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 87
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Arg Gly Thr Cys Xaa Leu Cys
1 5 10
<210> 88
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Agb
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 88
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 89
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Agb
<400> 89
Cys Tyr Asn His Ala Asn Pro Val Cys Xaa Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Agb
<400> 90
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Xaa Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<400> 91
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Xaa Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是HArg
<400> 92
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Xaa Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 93
Cys Ala Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 94
Cys Arg Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 95
Cys His Asn Pro Ser Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 96
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 96
Cys Val Asn Lys His Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 97
Cys Val Asn Ala Glu Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 98
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 98
Cys Gln Asn Pro Gly Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 99
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 99
Cys Met Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 100
Cys Tyr Asn Gln Glu Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 101
Cys Asn Asn Pro Ala Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 102
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 102
Cys Phe Asn Ile Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 103
Cys Ser Asn Pro Glu Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 104
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 104
Cys Met Asn Glu Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 105
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 105
Cys Met Asn Glu Ala Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 106
Cys His Asn Leu Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 107
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 107
Cys Ala Asn His Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 108
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 108
Cys Lys Asn Tyr Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 109
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 109
Cys Glu Asn Met Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 110
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 110
Cys Met Asn Thr Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 111
Cys Leu Asn Val Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 112
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 112
Cys Leu Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 113
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是HArg
<400> 113
Cys Tyr Asn His Ala Asn Pro Val Cys Xaa Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 114
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<400> 114
Cys Tyr Asn His Ala Asn Pro Val Cys Xaa Tyr Tyr Cys
1 5 10
<210> 115
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 115
Cys Phe Asp Asp Trp Thr Cys Tyr Ile Gln Met Cys
1 5 10
<210> 116
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 116
Cys Met Asn Pro Phe Phe Tyr Asp Cys Glu Arg Thr Cys
1 5 10
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 117
Cys Asp Val Cys Gly Leu Asn Ala Phe Asn Arg Cys
1 5 10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 118
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Leu Thr Met Met Pro Cys
1 5 10
<210> 119
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 119
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Leu Arg Pro Leu Pro Cys
1 5 10
<210> 120
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 120
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Met Ser Met Lys Pro Cys
1 5 10
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 121
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Phe Arg Pro Leu Pro Cys
1 5 10
<210> 122
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 122
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Ile Ser Pro Met Phe Asp Cys
1 5 10
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 123
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Leu Asn Ile Tyr His Glu Cys
1 5 10
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 124
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Met Asp Tyr Leu Ser Asn Cys
1 5 10
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 125
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Leu Arg Ile His Glu Ala Cys
1 5 10
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 126
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Met Arg Ile Asn Asp Ala Cys
1 5 10
<210> 127
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 127
Cys Asp Trp Thr Cys Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Thr Cys
1 5 10
<210> 128
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 128
Cys Ser Asp Leu Met Cys Trp Tyr Leu Gln Arg Thr Asp Ser Cys
1 5 10 15
<210> 129
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 129
Cys Asn Ser Tyr Met Cys Trp Tyr Leu Gln Arg Thr Asp Ser Cys
1 5 10 15
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 130
Cys Thr Ser Tyr Leu Cys Trp Tyr Leu Gln Arg Thr Asp Ser Cys
1 5 10 15
<210> 131
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 131
Cys Arg Ser Leu Met Cys Trp Tyr Leu Asn Gln Thr Asp Ser Cys
1 5 10 15
<210> 132
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 132
Cys Glu Tyr Asn Gly Pro Tyr Cys Tyr Arg Leu Tyr Cys
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 133
Cys Glu Tyr Val Gly Pro Met Cys Tyr Arg Leu Tyr Cys
1 5 10
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 134
Cys Leu Asp Glu Thr Trp Ile Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 135
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 135
Cys Pro Asp Glu Thr Trp Val Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 136
Cys Glu Ser Asn Asp Trp Val Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 137
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 137
Cys Glu Asp Asn Asp Trp Val Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 138
Cys Pro Asp Val Ser Trp Ile Tyr Cys Ser Thr Cys
1 5 10
<210> 139
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<400> 139
Cys Xaa Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 140
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是HyP
<400> 140
Cys Ala Ser Xaa Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 141
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Aib
<400> 141
Cys Ala Ser Xaa Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Pip
<400> 142
Cys Ala Ser Xaa Asp Asn Pro Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Pip
<400> 143
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Xaa Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是44DFP
<400> 144
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Xaa Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是4FlPro
<400> 145
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Xaa Val Cys Arg Phe Tyr Cys
1 5 10
<210> 146
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是1Nal
<400> 146
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 147
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是2Nal
<400> 147
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 148
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是2MePhe
<400> 148
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 149
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是3MePhe
<400> 149
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 150
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4MePhe
<400> 150
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Cys
1 5 10
<210> 151
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是2ClPhe
<400> 151
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 152
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是3ClPhe
<400> 152
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 153
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4ClPhe
<400> 153
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是2FPhe
<400> 154
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是3FPhe
<400> 155
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 156
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是26DiMeTyr
<400> 157
Cys Ala Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 158
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是44DFP
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 158
Cys Xaa Ser Pro Asp Asn Xaa Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 159
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是44DFP
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 159
Cys Xaa Ser Pro Asp Asn Xaa Val Cys Xaa Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 160
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 160
Cys Xaa Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 161
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 161
Cys Xaa Ser Pro Asp Asn Pro Val Cys Xaa Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 162
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是44DFP
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 162
Cys Xaa Asn Pro Asp Asn Xaa Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 163
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是44DFP
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 163
Cys Xaa Asn Pro Asp Asn Xaa Val Cys Xaa Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 164
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 164
Cys Xaa Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Arg Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 165
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Aib
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是Arg(Me)
<220>
<221> Xaa
<222> (11)..(11)
<223> Xaa是4FPhe
<400> 165
Cys Xaa Asn Pro Asp Asn Pro Val Cys Xaa Xaa Tyr Cys
1 5 10
<210> 166
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 166
Cys Asn Arg Pro Thr Ser Val Tyr Cys Leu Gln Arg Gly Ile Cys
1 5 10 15
<210> 167
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 167
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 168
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 168
Cys Pro Tyr Val Pro Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是K(PYA)
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 169
Cys Xaa Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 170
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是HyP
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 170
Cys Xaa Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 171
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 171
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Thr Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 172
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Agb
<400> 172
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Agb
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 173
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Gly Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是HyP
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 174
Cys Pro Tyr Val Xaa Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 175
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是K(PYA)
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 175
Cys Pro Tyr Xaa Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 176
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Oic
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 176
Cys Xaa Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 177
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是B-Melle
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 177
Cys Pro Tyr Xaa Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 178
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是tBuGly
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 178
Cys Pro Tyr Xaa Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 179
Cys Pro Tyr Pro Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 180
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是44BPA
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 180
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 181
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是2FPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 181
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 182
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Cba
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 182
Cys Pro Tyr Xaa Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 183
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是3FPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 183
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是55DMP
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 184
Cys Xaa Tyr Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 185
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Gln Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 186
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 186
Cys Pro Tyr Val Ala Gly Xaa Ser Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 187
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 188
Cys Pro Tyr Arg Glu Gly Thr Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 189
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 189
Cys Pro Tyr Ala Pro Gly Asn Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 190
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 190
Cys Pro His Pro Pro Gly Arg Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 191
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 191
Cys Pro Tyr Asn Ala Gly Thr Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 192
Cys Pro Tyr Ser Pro Gly Gln Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 193
Cys Pro Tyr Gln Pro Gly Ser Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 194
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 194
Cys Pro Phe Pro Pro Gly Met Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 195
Cys Pro His Gln Pro Gly Phe Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 196
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 196
Cys Pro Tyr Ser Pro Gly Ser Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 197
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 197
Cys Pro Tyr Leu Ala Gly Thr Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 198
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 198
Cys Pro Trp Glu Ala Gly Lys Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 199
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 199
Cys Pro Tyr Ala Pro Gly Met Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 200
Cys Pro His Met Pro Gly Ser Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 201
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 201
Cys Pro Tyr Asn Lys Gly Glu Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 202
Cys Pro Phe Lys Pro Gly Val Gly Thr Cys Leu Leu Cys
1 5 10
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Orn
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 203
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 204
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Oic
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 204
Cys Xaa Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 205
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Dab
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 205
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Dap
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 206
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 207
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4CF3Phe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 207
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 208
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是DMAPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 208
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 209
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是dDab
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 209
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Xaa Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 210
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HSer
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 210
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 211
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Cit
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 211
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 212
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Oic
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Orn
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 212
Cys Xaa Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 213
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (8)..(8)
<223> Xaa是dDap
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 213
Cys Pro Xaa Val Ala Gly Xaa Xaa Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10
<210> 214
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Oic
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是4tBuPhe
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Cit
<220>
<221> Xaa
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是tBuAla
<400> 214
Cys Xaa Xaa Val Ala Gly Xaa Ala Thr Cys Leu Xaa Cys
1 5 10

Claims (22)

1.一种对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)具有特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2.根据权利要求1所述的肽配体，其中所述肽配体对SARS-CoV-2的刺突蛋白(S蛋白)具有特异性。
3.根据权利要求1或2所述的肽配体，其中所述肽配体对刺突蛋白(S蛋白)的S1或S2结构域具有特异性，如刺突蛋白的S1结构域(S1蛋白)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含2、3、4、5、6、7或8个氨基酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiHHACiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：1)；
CiPHACiiPSLWGWCiii(SEQ ID NO：6)；
CiLHACiiPRLTHWCiii(SEQ ID NO：7)；
CiLHACiiQYLWGYCiii(SEQ ID NO：8)；
CiSHACiiPRLFGWCiii(SEQ ID NO：9)；
CiQHACiiPYLWDYCiii(SEQ ID NO：10)；
CiPFACiiHKLYGWCiii(SEQ ID NO：58)；
CiMKACiiPYLYGWCiii(SEQ ID NO：59)；
CiRHACiiTHLYGHCiii(SEQ ID NO：60)；
CiPYACiiTRLYGWCiii(SEQ ID NO：61)；
CiSHACiiPRLTGWCiii(SEQ ID NO：62)；
CiLHSCiiPRLSGWCiii(SEQ ID NO：63)；
CiRHSCiiPILTGWCiii(SEQ ID NO：64)；
CiGHSCiiPVLWGWCiii(SEQ ID NO：65)；
CiPHSCiiPKLFGWCiii(SEQ ID NO：66)；
CiTHSCiiPYLFGWCiii(SEQ ID NO：67)；
CiDWTCiiYLTMMPCiii(SEQ ID NO：118)；
CiDWTCiiYLRPLPCiii(SEQ ID NO：119)；
CiDWTCiiYMSMKPCiii(SEQ ID NO：120)；
CiDWTCiiYFRPLPCiii(SEQ ID NO：121)；和
CiDWTCiiYISPMFDCiii(SEQ ID NO：122)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：1)-A(在本文中称为BCY15230)；
A-(SEQ ID NO：6)-A(在本文中称为BCY15235)；
A-(SEQ ID NO：7)-A(在本文中称为BCY15236)；
A-(SEQ ID NO：8)-A(在本文中称为BCY15237)；
A-(SEQ ID NO：9)-A(在本文中称为BCY15238)；
A-(SEQ ID NO：10)-A(在本文中称为BCY15239)；
A-(SEQ ID NO：58)-A(在本文中称为BCY15364)；
A-(SEQ ID NO：59)-A(在本文中称为BCY15365)；
A-(SEQ ID NO：60)-A(在本文中称为BCY15366)；
A-(SEQ ID NO：61)-A(在本文中称为BCY15367)；
A-(SEQ ID NO：62)-A(在本文中称为BCY15368)；
A-(SEQ ID NO：63)-A(在本文中称为BCY15369)；
A-(SEQ ID NO：64)-A(在本文中称为BCY15370)；
A-(SEQ ID NO：65)-A(在本文中称为BCY15371)；
A-(SEQ ID NO：66)-A(在本文中称为BCY15372)；和
A-(SEQ ID NO：67)-A(在本文中称为BCY15373)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：6)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15303)；和
A-(SEQ ID NO：63)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15329)；
或其中所述分子支架是TATB，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：118)-A(在本文中称为BCY15444)；
A-(SEQ ID NO：119)-A(在本文中称为BCY16927)；
A-(SEQ ID NO：120)-A(在本文中称为BCY16930)；
A-(SEQ ID NO：121)-A(在本文中称为BCY16933)；和
A-(SEQ ID NO：122)-A(在本文中称为BCY16940)。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiDWTCiiYLNIYHECiii(SEQ ID NO：123)；
CiDWTCiiYMDYLSNCiii(SEQ ID NO：124)；
CiDWTCiiYLRIHEACiii(SEQ ID NO：125)；
CiDWTCiiYMRINDACiii(SEQ ID NO：126)；和
CiDWTCiiYINIYNTCiii(SEQ ID NO：127)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATB，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：123)-A(在本文中称为BCY15445)；
A-(SEQ ID NO：124)-A(在本文中称为BCY16941)；
A-(SEQ ID NO：125)-A(在本文中称为BCY16942)；和
A-(SEQ ID NO：126)-A(在本文中称为BCY16946)；
或其中所述分子支架是TCMT，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：127)-A(在本文中称为BCY16948)。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiLTNDCiiHSDIRYCiii(SEQ ID NO：29)；和
CiITNDCiiHTSLIFCiii(SEQ ID NO：30)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TCMT，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：29)-A(在本文中称为BCY15335)；和
A-(SEQ ID NO：30)-A(在本文中称为BCY15336)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：30)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15314)。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiVDANCiiKIKILQRMCiii(SEQ ID NO：3)；
CiTSSVCiiKIKELQRKCiii(SEQ ID NO：4)；
CiRSLLCiiEYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：5)；
CiLTKSCiiKIKMLQRVCiii(SEQ ID NO：14)；
CiMQPSCiiRVLQLQRVCiii(SEQ ID NO：15)；
CiALPSCiiRILHLQHRCiii(SEQ ID NO：16)；
CiHDAHCiiKILELQHRCiii(SEQ ID NO：17)；
CiTSSHCiiRVLEEQRLCiii(SEQ ID NO：18)；
CiPRDRCiiPTAWLYGLCiii(SEQ ID NO：19)；
CiAEAGCiiRVKQLQQICiii(SEQ ID NO：20)；
CiTPSPCiiRVKELQRACiii(SEQ ID NO：21)；
CiSTANCiiRILELQQLCiii(SEQ ID NO：26)；
CiVGRLCiiSTATDIRKCiii(SEQ ID NO：44)；
CiRQSQCiiDWWAIRSFCiii(SEQ ID NO：48；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16983)；
CiTDATCiiSIKRLQRLCiii(SEQ ID NO：49)；
CiSPVSCiiPSGFKFGLCiii(SEQ ID NO：50)；
CiDSPWCiiRIRSLQRQCiii(SEQ ID NO：68)；
CiSVGACiiRVKLLQRVCiii(SEQ ID NO：69)；
CiMFVPCiiAVREILGLCiii(SEQ ID NO：70)；
CiSDLMCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：128)；
CiNSYMCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：129)；
CiTSYLCiiWYLQRTDSCiii(SEQ ID NO：130)；和
CiRSLMCiiWYLNQTDSCiii(SEQ ID NO：131)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATB，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A(在本文中称为BCY15334)；
A-(SEQ ID NO：15)-A(在本文中称为BCY15244)；
A-(SEQ ID NO：16)-A(在本文中称为BCY15245)；
A-(SEQ ID NO：17)-A(在本文中称为BCY15246)；
A-(SEQ ID NO：18)-A(在本文中称为BCY15247)；
A-(SEQ ID NO：19)-A(在本文中称为BCY15248)；
A-(SEQ ID NO：20)-A(在本文中称为BCY15249)；
A-(SEQ ID NO：21)-A(在本文中称为BCY15250)；
A-(SEQ ID NO：26)-A(在本文中称为BCY15255)；
A-(SEQ ID NO：48)-A(在本文中称为BCY15354)；
A-(SEQ ID NO：48)-A(在本文中称为BCY16534)；
A-(SEQ ID NO：48)-AK(在本文中称为BCY16896)；
A-(SEQ ID NO：49)-A(在本文中称为BCY15355)；和
A-(SEQ ID NO：50)-A(在本文中称为BCY15356)；
或其中所述分子支架是TATB，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15301)；
A-(SEQ ID NO：15)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15307)；
A-(SEQ ID NO：17)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15308)；
A-(SEQ ID NO：19)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15309)；
A-(SEQ ID NO：48)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15324)；
A-(SEQ ID NO：49)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15325)；和
A-(SEQ ID NO：50)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15326)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A(在本文中称为BCY15232)；
A-(SEQ ID NO：4)-A(在本文中称为BCY15233)；
A-(SEQ ID NO：5)-A(在本文中称为BCY15234)；
A-(SEQ ID NO：14)-A(在本文中称为BCY15243)；
A-(SEQ ID NO：44)-A(在本文中称为BCY15350)；
A-(SEQ ID NO：68)-A(在本文中称为BCY15374)；
A-(SEQ ID NO：69)-A(在本文中称为BCY15375)；
A-(SEQ ID NO：70)-A(在本文中称为BCY15376)；
A-(SEQ ID NO：128)-A(在本文中称为BCY16886)；
A-(SEQ ID NO：129)-A(在本文中称为BCY16887)；
A-(SEQ ID NO：130)-A(在本文中称为BCY16889)；和
A-(SEQ ID NO：131)-A(在本文中称为BCY16895)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：3)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15300)；
A-(SEQ ID NO：5)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15302)；和
A-(SEQ ID NO：70)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15330)。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由5个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含以下氨基酸序列：
CiFDDWTCiiYIQMCiii(SEQ ID NO：115)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：115)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15437)。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTLMDPWCiiLLKCiii(SEQ ID NO：71)；
CiKIHDWTCiiLLRCiii(SEQ ID NO：72)；和
CiIPLDWTCiiMIACiii(SEQ ID NO：79；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY18707)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：71)-A(在本文中称为BCY15377)；和
A-(SEQ ID NO：72)-A(在本文中称为BCY15378)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：71)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15331)；
或其中所述分子支架是TATB，并且所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
Ac-(SEQ ID NO：79)(在本文中称为BCY16991)；
A-(SEQ ID NO：79)-A(在本文中称为BCY15446)；
A-(SEQ ID NO：79)-AK(在本文中称为BCY16994)；和
Ac-(SEQ ID NO：79)-K(在本文中称为BCY18654)。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由6个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEYQGPHCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：11)；
CiEYNGPYCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：132)；和
CiEYVGPMCiiYRLYCiii(SEQ ID NO：133)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：11)-A(在本文中称为BCY15240)；
A-(SEQ ID NO：132)-A(在本文中称为BCY17547)；和
A-(SEQ ID NO：133)-A(在本文中称为BCY17548)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：11)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15304)。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiEDHDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：2)；
CiAPWNYFRCiiDLCiii(SEQ ID NO：23)；
CiLTPEDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：25)；
CiENPVDIWCiiVLCiii(SEQ ID NO：28)；
CiVFTTVWDCiiLACiii(SEQ ID NO：46)；
CiYDPIDVWCiiMMCiii(SEQ ID NO：51)；
CiASYDDFWCiiVLCiii(SEQ ID NO：52)；
CiDLTQHWTCiiILCiii(SEQ ID NO：53)；
CiSEISDVWCiiMLCiii(SEQ ID NO：54)；
CiPTPVDIWCiiMLCiii(SEQ ID NO：55)；
CiEQNGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：73)；
CiTDRSWIFCiiSTCiii(SEQ ID NO：74)；
CiPNISWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：75)；
CiDVCiiGLNAFNRCiii(SEQ ID NO：117)；
CiLDETWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：134)；
CiPDETWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：135)；
CiESNDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：136)；
CiEDNDWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：137)；和
CiPDVSWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：138)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：2)-A(在本文中称为BCY15231)；
Ac-(SEQ ID NO：2)(在本文中称为BCY16987)；
A-(SEQ ID NO：46)-A(在本文中称为BCY15352)；
A-(SEQ ID NO：73)-A(在本文中称为BCY15379)；
A-(SEQ ID NO：74)-A(在本文中称为BCY15380)；
A-(SEQ ID NO：75)-A(在本文中称为BCY15381)；
A-(SEQ ID NO：134)-A(在本文中称为BCY17540)；
A-(SEQ ID NO：135)-A(在本文中称为BCY17541)；
A-(SEQ ID NO：136)-A(在本文中称为BCY17542)；
A-(SEQ ID NO：137)-A(在本文中称为BCY17543)；和
A-(SEQ ID NO：138)-A(在本文中称为BCY17544)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：2)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15299)；和
A-(SEQ ID NO：74)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15332)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：117)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16287)；
或其中所述分子支架是TATB，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：23)-A(在本文中称为BCY15252)；
A-(SEQ ID NO：25)-A(在本文中称为BCY15254)；
A-(SEQ ID NO：28)-A(在本文中称为BCY15257)；
A-(SEQ ID NO：51)-A(在本文中称为BCY15357)；
A-(SEQ ID NO：52)-A(在本文中称为BCY15358)；
A-(SEQ ID NO：53)-A(在本文中称为BCY15359)；
A-(SEQ ID NO：54)-A(在本文中称为BCY15360)；和
A-(SEQ ID NO：55)-A(在本文中称为BCY15361)；
或其中所述分子支架是TATB，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：23)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15311)；
A-(SEQ ID NO：25)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15312)；和
A-(SEQ ID NO：53)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15327)。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiASPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：22；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16534)；
CiYNHANPVCiiRYYCiii(SEQ ID NO：24；当与TATB形成复合物时在本文中称为BCY16540)；
CiDLFLHELCiiDMPCiii(SEQ ID NO：27)；
CiNKQNWRYCiiYLTCiii(SEQ ID NO：31)；
CiHPWSALFCiiNYPCiii(SEQ ID NO：56)；
CiYAPDNPVCiiRMYCiii(SEQ ID NO：57)；
CiGILADPFCiiLISCiii(SEQ ID NO：76)；
CiYNHANPVCii[Agb]YYCiii(SEQ ID NO：89)；
CiASPDNPVCii[Agb]FYCiii(SEQ ID NO：90)；
CiASPDNPVCii[Arg(Me)]FYCiii(SEQ ID NO：91)；
CiCASPDNPVCii[HArg]FYCiii(SEQ ID NO：92)；
CiANPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：93)；
CiRNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：94)；
CiHNPSNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：95)；
CiVNKHNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：96)；
CiVNAENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：97)；
CiQNPGNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：98)；
CiMNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：99)；
CiYNQENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：100)；
CiNNPANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：101)；
CiFNIDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：102)；
CiSNPENPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：103)；
CiMNEDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：104)；
CiMNEANPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：105)；
CiHNLDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：106)；
CiANHDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：107)；
CiKNYDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：108)；
CiENMDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：109)；
CiMNTDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：110)；
CiLNVDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：111)；
CiLNPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：112)；
CiYNHANPVCii[HArg]YYCiii(SEQ ID NO：113)；
CiYNHANPVCii[Arg(Me)]YYCiii(SEQ ID NO：114)；
CiMNPFFYDCiiERTCiii(SEQ ID NO：116)；
Ci[Aib]SPDNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：139)；
CiAS[HyP]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：140)；
CiAS[Aib]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：141)；
CiAS[Pip]DNPVCiiRFYCiii(SEQ ID NO：142)；
CiASPDN[Pip]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：143)；
CiASPDN[44DFP]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：144)；
CiASPDN[4FlPro]VCiiRFYCiii(SEQ ID NO：145)；
CiASPDNPVCiiR[1Nal]YCiii(SEQ ID NO：146)；
CiASPDNPVCiiR[2Nal]YCiii(SEQ ID NO：147)；
CiASPDNPVCiiR[2MePhe]YCiii(SEQ ID NO：148)；
CiASPDNPVCiiR[3MePhe]YCiii(SEQ ID NO：149)；
CiASPDNPVCiiR[4MePhe]YCiii(SEQ ID NO：150)；
CiASPDNPVCiiR[2ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：151)；
CiASPDNPVCiiR[3ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：152)；
CiASPDNPVCiiR[4ClPhe]YCiii(SEQ ID NO：153)；
CiASPDNPVCiiR[2FPhe]YCiii(SEQ ID NO：154)；
CiASPDNPVCiiR[3FPhe]YCiii(SEQ ID NO：155)；
CiASPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：156)；
CiASPDNPVCiiR[26DiMeTyr]YCiii(SEQ ID NO：157)；
C[Aib]SPDN[44DFP]VCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：158)；
Ci[Aib]SPDN[44DFP]VCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：159)；
Ci[Aib]SPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：160)；
Ci[Aib]SPDNPVCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：161)；
Ci[Aib]NPDN[44DFP]VCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：162)；
Ci[Aib]NPDN[44DFP]VCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：163)；
Ci[Aib]NPDNPVCiiR[4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：164)；和
Ci[Aib]NPDNPVCii[Arg(Me)][4FPhe]YCiii(SEQ ID NO：165)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Aib表示氨基异丁酸，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示δ-N甲基精氨酸，2ClPhe表示2-氯苯丙氨酸，3ClPhe表示3-氯苯丙氨酸，4ClPhe表示4-氯苯丙氨酸，44DFP表示4,4-二氟脯氨酸，26DiMeTyr表示2,6-二甲基酪氨酸，2FPhe表示2-氟苯丙氨酸，3FPhe表示3-氟苯丙氨酸，4FPhe表示4-氟苯丙氨酸，4FlPro表示4-氟脯氨酸，HArg表示高精氨酸，HyP表示羟脯氨酸，2MePhe表示2-甲基苯丙氨酸，3MePhe表示3-甲基苯丙氨酸，4MePhe表示4-甲基苯丙氨酸，1Nal表示1-萘基丙氨酸，2Nal表示2-萘基丙氨酸，Pip表示哌啶酸，或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATB，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY15251)；
Ac-A-(SEQ ID NO：22)-A(在本文中称为BCY16538)；
Ac-(SEQ ID NO：22)(在本文中称为BCY15576)；
Ac-A-(SEQ ID NO：24)-A(在本文中称为BCY16545)；
Ac-(SEQ ID NO：24)(在本文中称为BCY16544)；
A-(SEQ ID NO：24)-A(在本文中称为BCY15522)；
A-(SEQ ID NO：27)-A(在本文中称为BCY15256)；
A-(SEQ ID NO：56)-A(在本文中称为BCY15362)；
A-(SEQ ID NO：57)-A(在本文中称为BCY15363)；
A-(SEQ ID NO：89)-A(在本文中称为BCY16541)；
A-(SEQ ID NO：90)-A(在本文中称为BCY16535)；
A-(SEQ ID NO：91)-A(在本文中称为BCY16536)；
A-(SEQ ID NO：92)-A(在本文中称为BCY16537)；
Ac-(SEQ ID NO：93)(在本文中称为BCY16903)；
Ac-(SEQ ID NO：94)(在本文中称为BCY16905)；
Ac-(SEQ ID NO：95)(在本文中称为BCY16906)；
Ac-(SEQ ID NO：96)(在本文中称为BCY16911)；
Ac-(SEQ ID NO：97)(在本文中称为BCY16913)；
Ac-(SEQ ID NO：98)(在本文中称为BCY16915)；
Ac-(SEQ ID NO：99)(在本文中称为BCY16917)；
Ac-(SEQ ID NO：100)(在本文中称为BCY16918)；Ac-(SEQ ID NO：101)(在本文中称为BCY16921)；Ac-(SEQ ID NO：102)(在本文中称为BCY16912)；Ac-(SEQ ID NO：103)(在本文中称为BCY16914)；Ac-(SEQ ID NO：104)(在本文中称为BCY16916)；Ac-(SEQ ID NO：105)(在本文中称为BCY16919)；Ac-(SEQ ID NO：106)(在本文中称为BCY16920)；Ac-(SEQ IDNO：107)(在本文中称为BCY16902)；Ac-(SEQ ID NO：108)(在本文中称为BCY16904)；Ac-(SEQ ID NO：109)(在本文中称为BCY16907)；Ac-(SEQ ID NO：110)(在本文中称为BCY16908)；Ac-(SEQ ID NO：111)(在本文中称为BCY16909)；Ac-(SEQ ID NO：112)(在本文中称为BCY16910)；A-(SEQ ID NO：113)-A(在本文中称为BCY16543)；A-(SEQ ID NO：114)-A(在本文中称为BCY16542)；A-(SEQ ID NO：116)-A(在本文中称为BCY16207)；Ac-(SEQ IDNO：116)(在本文中称为BCY18698)；Ac-(SEQ ID NO：139)(在本文中称为BCY17279)；Ac-(SEQ ID NO：140)(在本文中称为BCY17281)；Ac-(SEQ ID NO：141)(在本文中称为BCY17282)；Ac-(SEQ ID NO：142)(在本文中称为BCY17283)；Ac-(SEQ ID NO：143)(在本文中称为BCY17287)；Ac-(SEQ ID NO：144)(在本文中称为BCY17289)；Ac-(SEQ ID NO：145)(在本文中称为BCY17294)；Ac-(SEQ ID NO：146)(在本文中称为BCY17301)；Ac-(SEQ IDNO：147)(在本文中称为BCY17302)；Ac-(SEQ ID NO：148)(在本文中称为BCY17303)；Ac-(SEQ ID NO：149)(在本文中称为BCY17304)；Ac-(SEQ ID NO：150)(在本文中称为BCY17305)；Ac-(SEQ ID NO：151)(在本文中称为BCY17306)；Ac-(SEQ ID NO：152)(在本文中称为BCY17307)；Ac-(SEQ ID NO：153)(在本文中称为BCY17308)；Ac-(SEQ ID NO：154)(在本文中称为BCY17309)；Ac-(SEQ ID NO：155)(在本文中称为BCY17310)；Ac-(SEQ IDNO：156)(在本文中称为BCY17311)；Ac-(SEQ ID NO：157)(在本文中称为BCY17313)；
Ac-(SEQ ID NO：158)(在本文中称为BCY18340)；
Ac-(SEQ ID NO：159)(在本文中称为BCY18341)；
Ac-(SEQ ID NO：160)(在本文中称为BCY18342)；
Ac-(SEQ ID NO：161)(在本文中称为BCY18343)；
Ac-(SEQ ID NO：162)(在本文中称为BCY18344)；
Ac-(SEQ ID NO：163)(在本文中称为BCY18345)；
Ac-(SEQ ID NO：164)(在本文中称为BCY18346)；和
Ac-(SEQ ID NO：165)(在本文中称为BCY18347)；
或其中所述分子支架是TATB，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：22)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15310)；
A-(SEQ ID NO：27)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15313)；
A-(SEQ ID NO：56)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15328)；和
A-(SEQ ID NO：116)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16298)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：31)-A(在本文中称为BCY15315)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：31)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15313)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：76)-A(在本文中称为BCY15382)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含以下氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：76)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15333)。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由7个氨基酸组成，另一个由5个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiTTSEKVKCiiLQRHPCiii(SEQ ID NO：32)；
CiQPDMRIKCiiLQRVACiii(SEQ ID NO：33)；
CiSSNNRIKCiiLQRVTCiii(SEQ ID NO：34)；
CiKEKTTIGCiiLMAGICiii(SEQ ID NO：35)；和
CiNRPTSVYCiiLQRGICiii(SEQ ID NO：166)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：32)-A(在本文中称为BCY15338)；
A-(SEQ ID NO：33)-A(在本文中称为BCY15339)；
A-(SEQ ID NO：34)-A(在本文中称为BCY15340)；
A-(SEQ ID NO：35)-A(在本文中称为BCY15341)；和
A-(SEQ ID NO：166)-A(在本文中称为BCY17359)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：32)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15316)；和
A-(SEQ ID NO：33)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15317)。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由2个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiGRDSSWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：12)；
CiRGTPAWKACiiAICiii(SEQ ID NO：13)；
CiPFPSGFGTCiiTFCiii(SEQ ID NO：36)；
CiPYVAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：37；当与TCMT形成复合物时在本文中称为BCY16312)；
CiPYPRGTGSCiiTFCiii(SEQ ID NO：38)；
CiLYPPGKGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：39)；
CiPSPAGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：40)；
CiPATIGRGPCiiTFCiii(SEQ ID NO：41)；
CiPEANSWVYCiiSTCiii(SEQ ID NO：77)；
CiAPTSGWIYCiiSTCiii(SEQ ID NO：78)；
CiPYVAG[Agb]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：80)；
CiPYVAG[Arg(Me)]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：81)；
CiPYVAGRGTCiiL[Cba]Ciii(SEQ ID NO：82)；
CiPYVAGRGTCii[Cba]LCiii(SEQ ID NO：83)；
CiPYVAGR[dA]TCiiLLCiii(SEQ ID NO：84)；
CiPYVAG[HArg]GTCiiLLCiii(SEQ ID NO：85)；
CiPYVAGRGTCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：86)；
CiPYVAGRGTCii[tBuAla]LCiii(SEQ ID NO：87)；
CiPYVAG[Agb][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：88)；
CiPYVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：167；当与TCMT形成复合物时在本文中称为BCY18111)；
CiPYVPG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：168)；
Ci[K(PYA)]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：169)；
Ci[HyP]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：170)；
CiPYVAGT[dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：171)；
CiPYVAG[Agb][dA]TCiiLLCiii(SEQ ID NO：172)；
CiPYVAG[Agb]GTCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：173)；
CiPYV[HyP]G[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：174)；
CiPY[K(PYA)]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：175)；
Ci[Oic]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：176)；
CiPY[B-MeIle]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：177)；
CiPY[tBuGly]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：178)；
CiPYPAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：179)；
CiP[44BPA]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：180)；
CiP[2FPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：181)；
CiPY[Cba]AG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：182)；
CiP[3FPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：183)；
Ci[55DMP]YVAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：184)；
CiPYVAGQ[dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：185)；
CiPYVAG[HArg][dS]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：186)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：187)；
CiPYREGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：188)；
CiPYAPGNGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：189)；
CiPHPPGRGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：190)；
CiPYNAGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：191)；
CiPYSPGQGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：192)；
CiPYQPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：193)；
CiPFPPGMGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：194)；
CiPHQPGFGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：195)；
CiPYSPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：196)；
CiPYLAGTGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：197)；
CiPWEAGKGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：198)；
CiPYAPGMGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：199)；
CiPHMPGSGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：200)；
CiPYNKGEGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：201)；
CiPFKPGVGTCiiLLCiii(SEQ ID NO：202)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Orn][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：203)；
Ci[Oic][4tBuPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：204)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Dab][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：205)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Dap][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：206)；
CiP[4CF3Phe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：207)；
CiP[DMAPhe]VAG[HArg][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：208)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dDab]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：209)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HSer][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：210)；
CiP[4tBuPhe]VAG[Cit][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：211)；
C[Oic][4tBuPhe]VAG[Orn][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：212)；
CiP[4tBuPhe]VAG[HArg][dDap]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：213)；和
Ci[Oic][4tBuPhe]VAG[Cit][dA]TCiiL[tBuAla]Ciii(SEQ ID NO：214)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，Agb表示2-氨基-4-胍基丁酸，Arg(Me)表示d-N甲基精氨酸，B-Melle表示β-甲基异亮氨酸，44BPA表示4,4-联苯丙氨酸，Cba表示β-环丁基丙氨酸，4CF3Phe表示4-三氟甲基苯丙氨酸，Cit表示瓜氨酸，Dab表示二氨基丁酸，Dap表示二氨基丙酸，DMAPhe表示4-二甲氨基苯丙氨酸，55DMP表示5,5-二甲基-L-脯氨酸，2FPhe表示2-氟苯丙氨酸，3FPhe表示3-氟苯丙氨酸，HArg表示高精氨酸，HSer表示高丝氨酸，HyP表示羟脯氨酸，Oic表示八氢吲哚羧酸，Orn表示鸟氨酸，PYA表示戊炔酸，tBuAla表示叔丁基丙氨酸，tBuGly表示叔丁基甘氨酸，4tBuPhe表示4-叔丁基苯丙氨酸，或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：12)-A(在本文中称为BCY15241)；
A-(SEQ ID NO：13)-A(在本文中称为BCY15242)；
A-(SEQ ID NO：77)-A(在本文中称为BCY15383)；和
A-(SEQ ID NO：78)-A(在本文中称为BCY15384)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：12)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15305)；和
A-(SEQ ID NO：13)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15306)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：36)-A(在本文中称为BCY15342)；
Ac-A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY16322)；
Ac-(SEQ ID NO：37)(在本文中称为BCY16926)；
A-(SEQ ID NO：37)-A(在本文中称为BCY15343)；
A-(SEQ ID NO：38)-A(在本文中称为BCY15344)；
A-(SEQ ID NO：39)-A(在本文中称为BCY15345)；
A-(SEQ ID NO：40)-A(在本文中称为BCY15346)；
A-(SEQ ID NO：41)-A(在本文中称为BCY15347)；
A-(SEQ ID NO：80)-A(在本文中称为BCY16313)；
Ac-(SEQ ID NO：80)(在本文中称为BCY18086)；
A-(SEQ ID NO：81)-A(在本文中称为BCY16314)；
A-(SEQ ID NO：82)-A(在本文中称为BCY16315)；
A-(SEQ ID NO：83)-A(在本文中称为BCY16316)；
A-(SEQ ID NO：84)-A(在本文中称为BCY16318)；
A-(SEQ ID NO：85)-A(在本文中称为BCY16319)；
A-(SEQ ID NO：86)-A(在本文中称为BCY16320)；
A-(SEQ ID NO：87)-A(在本文中称为BCY16321)；
Ac-(SEQ ID NO：88)(在本文中称为BCY16591)；
Ac-(SEQ ID NO：167)(在本文中称为BCY18024)；
Ac-(SEQ ID NO：168)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18025)；Ac-(SEQ ID NO：169)(在本文中称为BCY18026)；
Ac-(SEQ ID NO：170)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18027)；Ac-(SEQ ID NO：171)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18040)；Ac-(SEQ ID NO：172)(在本文中称为BCY18087)；
Ac-(SEQ ID NO：173)(在本文中称为BCY18088)；
Ac-(SEQ ID NO：174)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18109)；Ac-(SEQ ID NO：175)(在本文中称为BCY18110)；
Ac-(SEQ ID NO：176)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18115)；Ac-(SEQ ID NO：177)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18211)；Ac-(SEQ ID NO：178)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18212)；Ac-(SEQ ID NO：179)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18351)；Ac-(SEQ ID NO：180)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18524)；Ac-(SEQ ID NO：181)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18527)；Ac-(SEQ ID NO：182)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18529)；Ac-(SEQ ID NO：183)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18661)；Ac-(SEQ ID NO：184)-[K(PYA)](在本文中称为BCY18662)；
Ac-(SEQ ID NO：185)(在本文中称为BCY19305)；
Ac-(SEQ ID NO：186)(在本文中称为BCY19309)；
Ac-(SEQ ID NO：187)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19378)；
Ac-(SEQ ID NO：188)(在本文中称为BCY19533)；
Ac-(SEQ ID NO：189)(在本文中称为BCY19534)；
Ac-(SEQ ID NO：190)(在本文中称为BCY19535)；
Ac-(SEQ ID NO：191)(在本文中称为BCY19536)；
Ac-(SEQ ID NO：192)(在本文中称为BCY19537)；
Ac-(SEQ ID NO：193)(在本文中称为BCY19538)；
Ac-(SEQ ID NO：194)(在本文中称为BCY19539)；
Ac-(SEQ ID NO：195)(在本文中称为BCY19541)；
Ac-(SEQ ID NO：196)(在本文中称为BCY19542)；
Ac-(SEQ ID NO：197)(在本文中称为BCY19543)；
Ac-(SEQ ID NO：198)(在本文中称为BCY19544)；
Ac-(SEQ ID NO：199)(在本文中称为BCY19545)；
Ac-(SEQ ID NO：200)(在本文中称为BCY19546)；
Ac-(SEQ ID NO：201)(在本文中称为BCY19547)；
Ac-(SEQ ID NO：202)(在本文中称为BCY19548)；
Ac-(SEQ ID NO：203)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19599)；
Ac-(SEQ ID NO：204)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19600)；
Ac-(SEQ ID NO：204)-[K(PYA)]-三唑基-PEG10-酰胺基-PIB(在本文中称为BCY20014)；
Ac-(SEQ ID NO：205)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19638)；
Ac-(SEQ ID NO：206)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19639)；
Ac-(SEQ ID NO：207)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19640)；
Ac-(SEQ ID NO：208)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19641)；
Ac-(SEQ ID NO：209)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19654)；
Ac-(SEQ ID NO：210)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19655)；
Ac-(SEQ ID NO：211)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19658)；
Ac-(SEQ ID NO：212)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19827)；
Ac-(SEQ ID NO：213)-[K(PYA)](在本文中称为BCY19990)；和
Ac-(SEQ ID NO：214)-[K(PYA)](在本文中称为BCY20268)，
其中PYA表示戊炔酸，PIB表示4(4-碘苯基)丁酸酯；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：37)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15318)；
Ac-(SEQ ID NO：37)-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16323)；
A-(SEQ ID NO：38)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15319)；和
Ac-(SEQ ID NO：88)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY16679)。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由3个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiSNTWHWTDCiiLAECiii(SEQ ID NO：45)；和
CiNLWNGDPWCiiLLRCiii(SEQ ID NO：47)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TATA，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：45)-A(在本文中称为BCY15351)；和
A-(SEQ ID NO：47)-A(在本文中称为BCY15353)；
或其中所述分子支架是TATA，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：45)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15322)；和
A-(SEQ ID NO：47)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15323)。
17.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由8个氨基酸组成，另一个由4个氨基酸组成，如：
其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CiHQLMDIWDCiiLRPDCiii(SEQ ID NO：42)；和
CiLTAREKIQCiiLQRRCiii(SEQ ID NO：43)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐，特别是：
其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽配体另外包含N-末端和/或C-末端添加物，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：42)-A(在本文中称为BCY15348)；和
A-(SEQ ID NO：43)-A(在本文中称为BCY15349)；
或其中所述分子支架是TCMT，所述双环肽另外包含N-末端和/或C-末端添加物以及标记部分如荧光素(Fl)，并包含选自以下的氨基酸序列：
A-(SEQ ID NO：42)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15320)；和
A-(SEQ ID NO：43)-A-[Sar6]-[KFl](在本文中称为BCY15321)。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其选自BCY15324、BCY16679、BCY15299、BCY15437、BCY15310、BCY16298和BCY16287。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的肽配体，其中所述药学上可接受的盐选自游离酸或钠、钾、钙和铵盐。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项所述的肽配体，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其另外包含一种或多种治疗剂。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的肽配体或如权利要求20或21所定义的药物组合物，其用于抑制或治疗SARS-CoV-2感染介导的疾病或疾患，或用于对有SARS-CoV-2感染如COVID-19风险的受试者提供预防。
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