CN117042754A - 含有肠降血糖素类似物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种组合物，其包含对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)和胰高血糖素(GCG)受体均具有活性的肠降血糖素类似物(即三受体激动剂)和一种或多种另外的试剂如张度剂和防腐剂。还提供了用所述组合物治疗疾病如2型糖尿病、异常脂血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症的方法。

Description

含有肠降血糖素类似物的组合物及其用途
本公开涉及具有肠降血糖素类似物的组合物，所述肠降血糖素类似物对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和胰高血糖素(GCG)受体中的每一种具有活性。所述组合物另外包括提供商业上可接受的保质期稳定性、使用中稳定性和可接受的患者注射部位体验的试剂。这种含有肠降血糖素类似物的组合物可用于治疗包括糖尿病(特别是2型糖尿病(T2DM))、异常脂血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖症的病症、疾病和障碍。
在过去的几十年中，糖尿病的发病率持续上升，糖尿病是一种慢性疾病，其特征在于由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷导致的高血糖症。T2DM是糖尿病的最常见形式，占所有糖尿病的约90％。在T2DM中，受损的胰岛素分泌和胰岛素抵抗的组合效果与升高的血糖水平相关。
不受控制的糖尿病可导致影响此类个体的发病率和死亡率的一种或多种病症。T2DM的主要危险因素之一是肥胖症，许多患有T2DM(～90％)的个体超重或肥胖。据记载，身体肥胖的减少将导致肥胖相关的共病的改善，包括高血糖和心血管事件。
目前T2DM护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药物和可注射的降葡萄糖药物治疗，包括基于肠降血糖素的疗法，例如GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1(GG)受体激动剂。尽管治疗选项可用，但大量接受批准疗法的个体未达到血糖控制目标(参见例如Casagrande等人(2013)Diabetes Care 36:2271-2279)。
国际专利申请公开号WO 2019/125929和WO 2019/125938以及国际专利申请号PCT/US2020/064512描述了作为GCG、GLP-1和GIP(GGG)三受体激动剂起作用并且可以用于治疗T2DM的肠降血糖素类似物。因此，需要包括这种GGG三受体激动剂的组合物，其对于接受该组合物的个体而言具有可接受的稳定性和可接受的注射部位体验，以在T2DM疾病管理中有效地控制葡萄糖和减轻体重。
为了解决这种需要，本公开首先描述了药学上可接受的组合物，其包含肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐、张度剂和任选的防腐剂。
在一些情况下，肠降血糖素类似物可以是SEQ ID NO:1或其药学上可接受的盐。在一些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以是约1mg/mL至约30mg/mL。在某些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以是1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL或30mg/mL。在一些情况下，用于本文的药学上可接受的盐可以选自钠、三氟乙酸盐、盐酸盐和/或乙酸盐。在一些情况下，药学上可接受的盐可以是四钠盐。
在一些情况下，张度剂可以选自甘油、甘露醇和丙二醇。当张度剂是甘油时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是20mg/mL。当张度剂是甘露醇时，其浓度可以是约10mg/mL至约100mg/mL，尤其是46mg/mL。当张度剂是丙二醇时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是15mg/mL。在某些情况下，张度剂是46mg/mL的甘露醇。
在一些情况下，防腐剂可以选自间甲酚和苯酚。当防腐剂是间甲酚时，其浓度可为约1mg/mL至约10mg/mL，尤其是3.15mg/mL。当防腐剂是苯酚时，其浓度可以是约1mg/mL至约10mg/mL，尤其是5mg/mL。在某些情况下，防腐剂是3.15mg/mL的间甲酚。
在一些情况下，组合物的pH可以为约7.0至约8.0，尤其是约7.5。在某些情况下，可使用缓冲系统来维持pH，尤其是浓度为约10mM至约100mM的TRIS缓冲系统，尤其是10mM的TRIS缓冲系统。
鉴于上述内容，在某些情况下，所述组合物在pH约7.5的TRIS缓冲系统中包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的肠降血糖素类似物和浓度为10至50mg/mL的张度剂。在一些情况下，肠降血糖素类似物是SEQ ID NO:1。在一些情况下，张度剂是浓度为46mg/mL的甘露醇。在一些情况下，组合物还包含防腐剂如浓度为3.15mg/mL的间甲酚。在其它情况下，组合物还包括防腐剂，例如浓度为5.0mg/mL的苯酚。
本公开还描述了治疗糖尿病的方法，其中此类方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文组合物的步骤。在一些情况下，糖尿病是T2DM。或者，本公开描述了治疗肥胖症的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了治疗异常脂血症的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了治疗脂肪肝疾病的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了治疗代谢综合征的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了治疗NAFLD的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了治疗NASH的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了提供治疗性体重减轻的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本公开描述了提供非治疗性体重减轻的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文的组合物的步骤。或者，本发明描述了治疗由GGG三受体激动剂活性介导的病症的方法，其中这样的方法至少包括向有需要的个体施用有效量/剂量的本文组合物的步骤。
在一些情况下，组合物约每周施用一次。在其它情况下，组合物每七天施用一次。
本公开进一步描述了用作药物的本文的组合物。
本公开进一步描述了用于治疗糖尿病的本文组合物。或者，本公开描述了用于治疗肥胖症的本文组合物。或者，本公开描述了用于提供治疗性体重减轻的本文组合物。或者，本公开描述了用于提供非治疗性体重减轻的本文组合物。
本公开进一步描述了包括本文组合物的制品。在一些情况下，制品是多次使用的小瓶。在一些情况下，制品是预填充注射器。在一些情况下，制品是自动注射装置(“自动注射器”；参见例如美国专利号8,734,394)。在一些情况下，制品是用于连续灌注的泵，尤其是用于皮下输注的泵。
概述
GCG是一种二十九个氨基酸的激素，涉及氨基酸、脂类和糖类的代谢。GCG在餐间血糖调节和总体重减轻中起重要作用。GLP-1是刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的肠降血糖素激素。GIP是一种胃抑制肽，其对葡萄糖依赖性的胰岛素分泌表现出强的肠降血糖素作用，并且具有已知的与GLP-1的补充作用以改善葡萄糖控制和体重减轻。GGG三受体激动剂对这三种受体的协同作用被假定为产生比当前护理标准更强效、更有效力的治疗。SEQID NO:1的肠降血糖素类似物是脂肪酸酰化的长效GGG三受体激动剂。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于肠降血糖素类似物、药物组合物和方法的实践或测试，但本文描述了优选的方法和材料。
此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及元件不排除存在多于一个元件的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个元件。因此，不定冠词“一”或“一个”通常表示“至少一个”。
定义
如本文所用，“约”是指在统计学上有意义的范围内的一个或多个值，例如所述浓度、长度、分子量、pH、序列同一性、时间范围、温度或体积。这样的值或范围可以在给定值或范围的数量级内，通常在20％内，更通常在10％内，甚至更通常在5％内。“约”所包含的容许变化将取决于所研究的特定系统，并且可容易地被本领域技术人员所理解。
如本文所用，并且关于GIP、GLP-1或GCG受体中的一种或多种，“活性”、“激活”、“活化”等是指化合物(例如本文的肠降血糖素类似物)结合受体并在受体处诱导应答的能力，如使用本领域已知的测定法(例如下文所述的体外测定法)所测量的。
如本文所用，“氨基酸”是指从化学观点来看，其特征在于含有一个或多个胺基和一个或多个羧酸基团，并且可以含有其它官能团的分子。如本领域已知的，有二十个氨基酸的一组被称为标准氨基酸，并且被用作由任何生物产生的大多数肽/多肽/蛋白质的结构单元。
如本文所用，“类似物”是指化合物，例如合成肽或多肽，其激活靶受体并引起至少一种由天然受体激动剂引起的体内或体外效应。
如本文所用，“化学稳定性”是指治疗剂、物质或产品抵抗由于可能发生的化学反应如异构化、聚集、氧化、聚合、断裂和水解而导致的产品成分的潜在变化的能力。
如本文所用，“有效量”是指本文的一种或多种肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的量、浓度或剂量，其在单剂量或多剂量施用于有此需要的个体后，在诊断或治疗的个体中提供所需的效果(即，可在个体的病症中产生临床上可测量的差异，例如血糖降低、HbA1c降低、体重或体脂肪降低和/或身体成分改变)。本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果可以容易地确定有效量。在确定个体的有效量时，考虑了许多因素，包括但不限于哺乳动物的物种、其大小、年龄和一般健康状况、所涉及的具体疾病或障碍、疾病或障碍的程度或累及范围或严重性、个体的反应、所施用的特定肠降血糖素类似物、施用模式、所施用制剂的生物利用度特征、选择的剂量方案、伴随药物的使用和其它相关情况。
如本文所用，“半数最大有效浓度”或“EC50”是指导致50％活化/刺激测定终点如剂量-反应曲线(例如cAMP)的化合物浓度。
如本文所用，“肠降血糖素类似物”是指与GIP、GLP-1和GCG中的每一种具有结构相似性但有多个差异的化合物，特别是人GIP、人GLP-1和人GCG。本文的肠降血糖素类似物包括导致化合物对GIP、GLP-1和GCG受体中的每一种具有亲和性和活性(即，三重受体激动剂活性)的氨基酸序列。本文使用的人GIP、GLP-1和GCG的示例性肠降血糖素类似物和序列描述于国际专利申请公开号WO 2019/125929和WO 2019/125938以及国际专利申请号PCT/US2020/064512中。本文特别使用的是国际专利申请公开号WO 2019/125938的实施例12，其具有以下序列:
YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS，
其中X2是Aib，X13是αMeL，X17是K，X19是Q，X20是Aib，X28是E，X29是G和X34是G，其中X17上的K通过用(2-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-(γGlu)-CO-(CH2)18CO2H与K侧链的ε氨基缀合而被化学修饰，其中C-末端氨基酸被酰胺化为C-末端伯酰胺(SEQ ID NO:1)。
下面是使用标准单字母氨基酸代码对SEQ ID NO:1的肠降血糖素类似物的结构的描述，残基Aib2、αMeL13、K17和Aib20除外，其中这些氨基酸残基的结构已被扩展:
如本文所用，“有需要的个体”是指患有需要治疗或疗法的病症、疾病、障碍或症状的包括例如本文所列的那些哺乳动物，例如人。特别地，优选的待治疗个体是人。
如本文所用，“长效”意指本文的肠降血糖素类似物的结合亲和力和活性的持续时间大于参考肽，如天然的人GIP(SEQ ID NO:2)、人GLP-1(SEQ ID NO:3)和/或人GCG(SEQ IDNO:4)，允许至少如每天一次、每周三次、每周两次、每周一次或甚至每月一次地不频繁地给药。本文的肠降血糖素类似物的时间作用分布(profile)可以使用已知的药代动力学方法，例如以下实施例中描述的那些来测量。如本文所用，“微生物稳定性”是指治疗剂、物质或产品在暴露于环境或其它微生物时保持其无菌性的能力。
如本文所用，“非标准氨基酸”是指可在细胞中天然存在但不参与肽合成的氨基酸。非标准氨基酸可以是肽的组成部分，并且可以通过修饰肽中的标准氨基酸(即，经由翻译后修饰)来产生。非标准氨基酸可以包括D-氨基酸，其具有与上述标准L-氨基酸相反的绝对手性。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是本领域技术人员熟知的。药学上可接受的盐和制备它们的常规技术是本领域公知的(参见，例如，Stahl等人，Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,第2版修订版(Wiley-VCH,2011))。用于本文的药学上可接受的盐包括钠盐、三氟乙酸盐、盐酸盐和/或乙酸盐。
如本文所用，“物理稳定性”是指治疗剂、物质或产品在暴露于其使用环境中通常遇到的条件例如搅拌和剪切时保持其物理尺寸和性质的能力。
如本文所用，“丙二醇”是本领域技术人员熟知的，并且由下式表示:C3H8O2。
如本文所用，“饱和的”是指不包含碳-碳双键或三键的脂肪酸部分。
如本文所用，“保质期稳定性”是指治疗剂如本文的肠降血糖素类似物衰减至其初始浓度的约90％所需的时间。保质期稳定性还指治疗剂在推荐的储存条件下储存时保持稳定的时间，例如在约5℃的控制条件下测量。
如本文所用，“治疗剂稳定性”是指治疗剂或物质或产品在其储存和使用期间在特定限度内保持与其制造时所具有的相同的性质和特征的程度。可评估的治疗剂稳定性的示例性性质包括但不限于其化学、物理、微生物、治疗和/或毒理学性质。可影响治疗剂稳定性的因素包括但不限于浓度、剂型、光、水分、氧、pH和温度。
如本文所用，“治疗”等是指抑制、减缓、停止或逆转现有病症、疾病、障碍或症状的进展或严重性。
如本文所用，并且关于肠降血糖素类似物，“三重受体激动剂活性”意指在GIP、GLP-1和GCG受体中的每一种处具有活性的肠降血糖素类似物，尤其是在每种受体处具有平衡且足够的活性以提供该受体的激动作用的益处同时避免与该受体的过多活性相关的不想要的副作用的类似物。此外，具有三重受体激动剂活性的肠降血糖素类似物对GIP、GLP-1和GCG受体中的每一种具有延长的作用持续时间，这有利地允许以每天一次、每周三次、每周两次或每周一次的频率给药。
某些缩写定义如下：“Aib”是指α-氨基异丁酸；“αMeL”是指α-甲基亮氨酸；“αMeK”是指α-甲基赖氨酸；“αMeF”是指α-甲基苯丙氨酸；“αMeF(2F)”是指α-甲基2-氟苯丙氨酸；“αMeY”是指α-甲基酪氨酸；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“HIAC”是指通过光遮蔽技术的高精度液体粒子计数；“hr”是指一个或多个小时；“IV”是指静脉内的；“Iva”是指异缬氨酸；“kDa”是指千道尔顿；“LC-MS”是指液相色谱-质谱；“MFI”是指微流成像；“min”是指分钟或数分钟；“MS”是指质谱；“Orn”或“O”是指鸟氨酸；“RP-HPLC”是指反相高效液相色谱；“sec”是指秒或数秒；“SEM”是指平均值的标准误差；“SPA”是指闪烁亲近测定法；“SQ”是指皮下的；“TFA”是指三氟乙酸；“tBu”是指叔丁基；“TRIS”是指三(羟甲基)氨基甲烷；且“Trt”是指三苯甲基。
组合物
本文的组合物包括浓度为约1mg/mL至约30mg/mL的例如SEQ ID NO:1的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以为约2mg/mL至约29mg/mL、约3mg/mL至约28mg/mL、约4mg/mL至约27mg/mL、约5mg/mL至约26mg/mL、约6mg/mL至约25mg/ml、约7mg/mL至约24mg/mL、约8mg/mL至约23mg/mL、约9mg/mL至约22mg/mL、约10mg/mL至约21mg/mL、约11mg/mL至约20mg/mL、约12mg/mL至约19mg/mL、约13mg/mL至约18mg/mL、约14mg/mL至约17mg/mL或约15mg/mL至约16mg/mL。在其它情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以为约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL或约30mg/mL。在某些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL或30mg/mL。
在一些情况下，剂量范围可以是约0.5mg至约15mg。在其它情况下，剂量范围可以是约6mg至约24mg。
肠降血糖素类似物可以重组产生或合成产生(参见，例如，国际专利申请公开号WO2019/125929、WO 2019/125938以及国际专利申请号PCT/US2020/064512)。
除了上述之外，本文的组合物还包括张度剂以提供适合于皮下施用的等渗制剂。示例性的张度剂包括但不限于甘油、甘露醇和丙二醇或其组合。在一些情况下，张度剂是甘露醇。
当张度剂是甘油时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是20mg/mL。
当张度剂是甘露醇时，其浓度可以是约10mg/mL至约100mg/mL，尤其是46mg/mL。
当张度剂是丙二醇时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是15mg/mL。
缓冲系统
除了上述之外，组合物还可以包括缓冲系统以维持适当的pH。示例性的缓冲系统包括但不限于磷酸盐(PO4)缓冲液和TRIS缓冲液，特别是TRIS。
当缓冲系统是TRIS时，其浓度可为约10mM至约100mM，尤其是10mM。
不管缓冲系统如何，组合物的pH可以是约7.0至约8.0，尤其是7.5。在一些情况下，pH为约7.1至约7.9、约7.2至约7.8、约7.3至约7.7、约7.4至约7.6或约7.5。在其它情况下，组合物的pH为约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8.0。
防腐剂
本文的组合物在首次生产时是无菌的。因此，组合物任选地可以包含防腐剂，其与组合物的其它组分相容并且可以以足够的强度加入以满足适用的规定的抗微生物防腐剂要求。药学上可接受的防腐剂是本领域技术人员已知的(参见，例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(Troy编辑，第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。
鉴于上述，组合物还可以包含防腐剂以保持无菌。示例性防腐剂包括但不限于间甲酚和苯酚，尤其是间甲酚。
当防腐剂是间甲酚时，其浓度可为约1mg/mL至约10mg/mL，尤其是3.15mg/mL。
当防腐剂是苯酚时，其浓度可以是约1mg/mL至约10mg/mL，尤其是5.0mg/mL。
包装/递送装置
本发明的组合物可以静脉内(IV)、肌内(IM)或皮下(SQ)施用。通常使用预填充的一次性笔、可重复使用的笔或自动笔注射器来施用组合物。或者，可以使用多次使用的小瓶或泵装置施用组合物。在一些情况下，该装置是如美国专利号8,734,394中描述的自动注射装置。
因此，本文的组合物可以存在于预填充的注射器/多次使用的小瓶中。这种预填充注射器/多次使用小瓶可用于施用每剂量每名患者约0.5mL至约1mL的组合物。组合物的剂量可以使用由临床医生、医师或其他受过训练的医学专业人员确定的给药方案来施用。
或者，可将组合物制备成用于药筒，因此与上述组合物的不同之处在于包含防腐剂。
或者，所述组合物可作为包含所述组合物的制品的一部分制备，其中所述制品可为多次使用的小瓶、可重复使用的笔式注射器、预填充的一次性笔、自动注射器或泵。
鉴于上述，本文的组合物与可接受的保质期稳定性、使用中稳定性和可接受的注射部位体验相关。
方法
本文所述的肠降血糖素类似物可用于治疗多种病症、障碍、疾病或症状。例如，本文所述的肠降血糖素类似物可用于治疗糖尿病(特别是T2DM)、血脂异常症、代谢综合征、NAFLD、NASH和/或肥胖症。具体地，提供了用于治疗个体中T2DM的方法，其中这样的方法至少包括将有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐施用于需要这样的治疗的个体的步骤。
另外，提供了用于治疗个体中肥胖症的方法，其中所述方法至少包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
另外，提供了用于在个体中诱导非治疗性体重减轻的方法，其中所述方法至少包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
另外，提供了用于治疗个体中代谢综合征的方法，其中所述方法至少包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
另外，提供了用于治疗个体中NASH的方法，其中所述方法至少包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
另外，提供了用于治疗个体中的NAFLD的方法，其中所述方法至少包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
在这些方法中，组合物的有效性可通过例如观察血糖的显著降低、观察胰岛素的显著增加、观察HbA1c的显著降低和/或观察体重的显著降低来评价。
实施例
提供以下非限制性实施例用于说明而非限制的目的。
制剂
实施例1:含有肠降血糖素类似物、张度剂和任选的防腐剂的组合物
基本上如本文所述制备组合物。这样的组合物包含2、6或10mg/mL的SEQ ID NO:1的肠降血糖素类似物和如表1中所列的另外的成分。通过在固定浓度改变每种类型来研究防腐剂和张度剂的作用。防腐剂浓度分别固定在3.15mg/mL的间甲酚和5mg/mL的苯酚。选择张度剂浓度以使等渗制剂适于皮下施用。
通过将SEQ ID NO:1的肠降血糖素类似物加入到合适的基质中，混合直至溶解到溶液中，然后使用合适大小的容量瓶使溶液定容至最终体积来制备溶液。用0.22-μm PVDF滤器无菌过滤每种制剂溶液，并以3mL填充体积填充到5mL玻璃小瓶中。
表1:示例性制剂
将样品在5℃、30℃或40℃下储存，用于如随后实施例中所述的进一步研究。
体外研究数据(化学和物理稳定性)
实施例2:使用中稳定性研究
选择用于测量制剂的化学和物理稳定性的稳定性-指示分析和表征技术包括尺寸排阻色谱法(SEC)、反相高效液相色谱法(RP-HPLC)和视觉外观。
表2中概述了采样时间表。使用模型外推在5℃的标称储存温度下24个月外加30℃的使用温度下1个月的趋势。零级阿仑尼乌斯建模用于SEC(单体、聚集体)和RP-HPLC(纯度)。
表2:采样时间表
X＝采样时间点
SEC：使用在214nm进行UV检测的等浓度排阻HPLC方法，并设计用于测定肠降血糖素类似物单体和总聚集体的相对量。单体和聚集体报告为峰面积占总面积的百分比。该方法是稳定性指示，如通过其从肠降血糖素类似物中分辨已知杂质的能力所测量的。稳定性研究的结果示于表3中，其显示了表1的选择制剂在5℃、30℃和40℃储存条件下的单体百分比值。稳定性数据可用于长达8周的储存。
表3:示例性制剂的SEC单体百分比(％峰面积)
升高温度导致8周后单体纯度降低。如表4所示，在5℃下8周后单体纯度基本上没有变化，单体纯度随着温度的升高而降低。在8周时间点30℃时制剂1(间甲酚/甘露醇)的SEC结果比在8周时间点40℃时的SEC结果低约1％。这些数据提示异常，因此将制剂1的8周、30℃条件的数据从模型预测中排除。来自所有其它条件的数据用于稳定性建模，假定阿伦尼乌斯动力学。
表4:在5℃下24个月外加在30℃下1个月后的SEC％单体百分预测值
所研究的设计区域内聚集体的制剂因素趋势与单体纯度密切相关。表5显示了总聚集体随温度的升高而增加。表6显示了输入变量对预测变化的影响，以及在5℃下24个月外加在30℃下1个月的总聚集体百分比的预测值。输入变量不会显著影响通过SEC测量的聚集体。
表5:示例性制剂的SEC总聚集体(％)
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表6：在5℃下24个月外加30℃下1个月后的SEC总聚集体百分比预测值
制剂编号 总聚集体百分比(％)
1 0.8
2 0.8
3 0.8
4 0.7
5 0.7
6 0.8
7 0.8
8 0.7
9 0.8
10 0.7
11 0.7
12 0.8
13 0.7
14 0.7
19 0.6
RP-HPLC：RP-HPLC法使用非极性固定相和中极性流动水相。HPLC装备有214nm处的UV检测。
如表7所示，RP-HPLC主峰百分比纯度随温度的变化显著降低；然而，制剂因素不会显著影响稳定性分布。另外，在5℃下储存2年后，预测的纯度值接近95％，表明在标称条件下在制剂空间上的稳健性。
表7:通过RP-HPLC测定的主峰纯度(％)
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制剂因素对5℃条件下24个月外加30℃下1个月后的RP-HPLC预测值的影响可见于表8，其显示研究变量无一对主峰纯度具有显著影响。
表8：在5℃下储存24个月外加在30℃下储存1个月后的RP-HPLC主峰纯度百分比(5％)预测
表9显示通过RP-HPLC测定的总杂质随温度升高而增加，导致降解速率更快。
表9:通过RP-HPLC测定总杂质
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制剂因素对在5℃储存24个月外加30℃下1个月的通过RP-HPLC预测的总杂质量的影响可见于表10，其显示研究变量的总体影响不显著。
表10:24个月后RP-HPLC总杂质百分比预测值
制剂编号 总杂质百分比(％)
1 5.4
2 5.1
3 4.9
4 4.8
5 5.1
6 6.1
7 5.0
8 5.4
9 5.4
10 5.4
11 5.7
12 6.5
13 6.0
14 5.8
19 5.2
物理稳定性和LCMS：通过目视检查确定物理外观和可见微粒数据。在任何时间点/储存条件下均无可见颗粒报告。此外，溶液保持澄清无色，直到在40℃条件下的8周时间点。与对照(WFI)小瓶相比，制剂3、8、9、15、16和17呈现轻微的琥珀色。对制剂9和17进行LCMS分析，对制剂19进一步进行分析作为比较，因为它是透明无色的。经历颜色变化的制剂基质示于表11中。
表11:颜色改变的制剂的基质
进一步比较制剂9和19，因为它们具有相同的pH、缓冲剂和张力调节剂；然而，制剂9含有间甲酚，制剂19不包括防腐剂。在40℃下储存8周后，在制剂之间鉴定的总离子色谱(TICs)种类没有显著差异。LCMS分析显示在S8处剪切、在S32处异构化和/或剪切、在Aib2处剪切和Y1处修饰。尽管两种制剂之间的降解途径似乎相似，但制剂9显示相对较高水平的这些修饰。考虑到这些制剂之间的差异是制剂9中存在间甲酚，制剂9中的颜色变化可能是由防腐剂降解引起的。
结论：所有制剂显示相似的稳定性分布。统计分析显示研究变量对化学稳定性没有显著影响。因此，赋形剂、防腐剂和肠降血糖素类似物浓度之间没有相互作用。事实上，2mg/mL至10mg/mL的肠降血糖素类似物浓度不影响稳定性。这些数据表明间甲酚和苯酚是肠降血糖素类似物的防腐剂。制剂19(无防腐剂)的稳定性特征与所有其它制剂相似。主要研究组和未防腐组的预测保质期显示了5℃下24个月外加30℃下1个月的化学稳定性。对于一些防腐制剂所注意到的物理稳定性差异似乎与防腐剂的稳定性有关，而不是与肠降血糖素类似物的特定降解途径相关。本文的数据显示，利用丙二醇、甘油或甘露醇，具有2至10mg/mL肠降血糖素类似物的非防腐或防腐溶液制剂是可行的。此外，数据显示张度剂或防腐剂选择在保存期限方面没有显著的优势。
实施例3:对优化的原型制剂的使用中稳定性研究
优化：优化研究确定了在标称、加速和应激条件下随时间的化学和物理稳定性。这里，缓冲液和pH基于上述实施例进行优化，选择10mM TRIS缓冲液和7.5的pH。如以上实施例中，这里的优化包括三种张力调节剂：丙二醇、甘油和甘露醇。选择小瓶包装用于优化，并且包括注射器包装以研究肠降血糖素类似物与预填充的注射器的相容性。表12描述了使用SEQ ID NO:1的肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的原型制剂优化参数。
表11:原型制剂优化参数
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注：所有样品都于25℃在pH 7.5的10mM TRIS缓冲液中制备。
原型制剂稳定性测试：将样品稳定放置长达6个月并根据表13测试，主要的分析测定是RP-HPLC和SEC。AEX方法也用作正交表征测试。
表12:原型制剂稳定性测试设计
*MFI仅针对注射器包装进行测试。
CSD、ISTA 3A和光降解测试：使用溶液基质，并基于上述实施例确定。本文示例性的药物产品单位制剂总结于表14中。
表14:药品单位配方
使用毛细管剪切装置和ISTA 3A测试方法测试肠降血糖素类似物(SEQ ID NO:1)四钠盐的剪切和振动敏感性。在这个阶段也测试光稳定性，以支持制造和包装操作。毛细管剪切装置被开发来模拟类似于由制造单元操作(混合、泵送、填充等)引起的剪切。ISTA 3A测试是设计用于模仿运输期间的振动应激的模拟运输研究。这两种方法被认为是它们所模拟的各自类型的物理应激的最坏情况。两种研究方法都遵循标准测试方案。光稳定性测试如下进行：将样品加载到光稳定性室中，并根据ICH指南暴露于三种强度水平之一和类型(UV和可见)：ICH推荐强度的0％、20％和100％。表15概述了这些研究的设计和测试计划。
表15:光稳定性、CSD和ISTA 3A设计
在这些研究中，在时间0时对原型P1和P2进行生物测定分析(数据未显示)，并且仅在6个月的时间点对P2进行生物测定分析。生物测定结果显示，被测样品之间无显著差异。总的来说，这些研究显示了强大的化学和物理稳定性，其中温度在降解中起着最大的作用。
RP-HPLC结果:在5℃时基本没有变化，主峰纯度随温度的变化而降低。在应激和加速条件下，制剂之间的差异在方法变异性范围内。
表16:RP-HPLC主峰结果，原型研究
表17:RP-HPLC总杂质结果，原型研究
SEC结果:在5℃条件下的SEC结果在此条件下没有显著差异或可识别的趋势。加速和应激条件下的单体纯度结果在2个月和3个月的时间点下降。同样，在加速和应激条件下，总聚集体急剧增加。在加速和应激条件下，所有条件的单体纯度结果在彼此的1％内，这接近方法变异性。
表18:SEC％单体结果，原型研究
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表19:SEC％总聚集体结果，原型研究
AEX结果：5℃条件下的AEX结果显示，6个月后酸性变体增加了约2％，尽管数据中存在一些固有的变异。酸性变体总体上随着温度的升高而增加，在7％左右趋于稳定。
表20:AEX％主峰结果，原型研究
表21:AEX％总酸性变体，原型研究
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亚可见微粒物质结果:整个研究的颗粒物质数据显示在张力调节剂之间没有显著差异。≥10μm且≥25μm的微粒物质远低于规范限值。表22显示HIAC测定的≥2μm的微粒物质。每毫升的累积计数在所有条件下都较低，但由于在注射器包装中存在小瓶包装中所不存在的硅油，因此在注射器包装中的累积计数自然较高。通过MFI收集的注射器包装的微粒物质数据(数据未显示)变化很大，并且没有明显的趋势。然而，总体计数显示与注射器包装中存在的增加的硅油没有相互作用。
表22:通过遮光法测量≥2μm的亚可见微粒物质
外观、pH和可见颗粒结果：所有条件下的外观结果(数据未显示)均是透明无色的。在整个研究中没有报道可见的颗粒。pH结果总结在表23中，显示了可变的结果，没有明显的趋势。所有pH值在目标值的0.2pH单位范围内。
表23:pH结果，原型研究
松脱和滑动力(BLGF)结果：测试原型制剂P4的BLGF。仅在25℃条件下收集数据。表24表明BLGF数据远低于它们各自的功能性极限，表明与该系统有良好的兼容性。功能性极限是Irma自动注射器的确立的松脱和滑动力最大操作极限，并且分别为13.6N和9.5N。
表24:BLGF结果，原型研究
化学稳定性结果：RP-HPLC和SEC结果显示100％光应激样品和其对照样品之间的轻微差异。纯度的变化约为0.8％。其它条件在该方法的变异性之内。表26显示，SEC结果显示100％光应激样品的聚集体水平较高，但聚集体的其它结果总体较低。AEX结果显示，应激条件没有引起显著变化。
表26:CSD/运输/光研究，SEC％纯度
物理稳定性结果：HIAC测定的微粒物质结果总结于表27和28中，这些数据表明对照样品和应激样品之间差异不大。报告了运输和光稳定性应激样品的可见微粒(数据未显示)；然而，这些结果显示为假阳性。
表27:CSD/运输/光研究，通过遮光法的测定微粒物质。
样品ID ≥2μm ≥5μm ≥10μm ≥25μm
运输，对照 102 7 1 0
运输，暴露 158 11 0 0
光，黑暗对照 129 10 1 0
光，暴露20％ 152 9 0 0
光，暴露100％ 259 27 3 1
SS/空气 326 29 3 0
SS 266 25 1 0
CSD对照 31 10 3 0
本文的研究显示肠降血糖素类似物制剂在标称、加速和应激条件下长达6个月的可接受的物理和化学稳定性。肠降血糖素类似物降解主要受温度的变化影响。3种原型中的任何一种之间没有显著差异(注意：P3和P4是相同的组合物，除了P4填充到注射器中而不是小瓶中)。注射器包装也显示了可接受的BLGF结果，表明与第三代平台注射器系统的相容性。因此，P2是临床研究的主要制剂。
在通过CSD和运输研究暴露于剪切和振动应激后，P2在受应激样品和未受应激(对照)样品之间没有显示显著差异。另外，在20％ ICH条件下的光稳定性研究显示与黑暗对照相比没有显著差异。然而，在暴露于100％的ICH条件后，观察到与黑暗对照相比的轻微差异。
基于这些数据选择溶液组合物，其包含4.8％甘露醇和10mM tris缓冲液，pH 7.5。肠降血糖素类似物浓度固定为6mg/mL，2mL的填充体积以覆盖建议的剂量范围(例如，约0.5mg至约12mg)。用于临床研究的容器/封闭物尺寸是2mL Schott小瓶，其具有相应的血清塞和密封件(BT5973/VS5558/AZ5450)。P2的统计分析预测了在储存2年后的强大稳定性，包括30天，30℃的使用期。实施例4：在不同水平的肠降血糖素类似物肽浓度和pH下原型制剂P2的稳定性研究
该实验设计(DOE)研究的目的是定义和确认原型P2制剂在不同水平的肠降血糖素类似物肽浓度和pH条件下的稳健性。
溶液基质组分如下：10mM Tris，4.8％甘露醇。在三个浓度水平下检测肽浓度：1、18和30mg/mL的SEQ ID NO:1(四钠盐)。在3个pH水平研究pH效应：7、7.5和8。为了制备溶液，将肽溶解于已知量的缓冲液基质中，使用配备有可变路径长度延伸的UV/Vis分光光度计测量浓度，基于测定结果和目标制剂的密度计算目标重量，并且添加所需量的缓冲液以实现最终目标重量。所用的初级包装材料是商业图象(第II代)预填充的注射器筒，其与未层压的(第II代)塞子连接。将注射器填充至0.5mL的标称体积。制剂示于下表28中。
表38.制剂
选择用于测量制剂的化学和物理稳定性的指示稳定性的分析和表征技术包括尺寸排阻色谱法(SEC)、反相高效液相色谱法(RP-HPLC)、阴离子交换色谱法(AEX)、HIAC、微流成像技术(MFI)和视觉外观。将样品在两个温度条件(5℃和30℃)下储存。采样时间表概述于表29中，且数据显示于表30到32中。基于统计分析产生在5℃下23个月+30℃下30天的预测标绘图，以便预测在保质期结束时的降解水平。
表29.计划采样时间表
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表30.外观、pH和含量
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表31.RP-HPLC、SEC和AEX结果
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表32.HIAC和MFI结果
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物理稳定性
物理外观数据和可见微粒在所有制剂、条件和时间点上是一致的。没有可见微粒的报道。溶液保持澄清和无色。数据列于表30。
尺寸排阻色谱法(SEC)
表31给出了所有研究制剂在5℃和30℃储存条件下的SEC百分比单体值和总聚集体值。可在长达6个月的储存期内获得稳定性数据。数据表明单体的损失主要是由于断裂造成的。所有研究制剂在5℃和30℃储存条件下的SEC总片段值如表31所示。
阴离子交换色谱法(AEX)
所有研究制剂在5℃和30℃储存条件下的AEX主峰值、TAV值和TBV值见表31。
RP-HPLC
RP-HPLC结果显示pH对稳定性具有最大影响，高pH导致更高水平的降解。所有研究制剂在5℃和30℃保存条件下的RP-HPLC主峰值和总杂质见表31。
微粒
在每个时间点和条件下通过HIAC遮光法和MFI测量的所有制剂的微粒数据示于表32中，并显示与方法变异性有关的差异。没有观察到与制剂因素有关的特定趋势。MFI用于进一步表征每种制剂中的微粒物质以确定微粒的形态。表32显示了≥5μm的微粒物质数据与纵横比(AR)<0.85的≥5μm的微粒物质数据相比，所有制剂的微粒平均值之间的比较。AR<0.85的微粒被认为是非球形，并且更可能是蛋白质相关的聚集体。结果显示，≥5μm的原始微粒数据与考虑AR时的≥5μm的微粒数据之间有显著差异。这些数据表明溶液中的许多微粒是球形的，并且可能是硅油液滴，这是预填充注射器系统中的常见现象。圆形微粒分数结果支持该结论，假定所有制剂的圆形微粒分数>90％。
结论:在整个研究过程中，所有制剂的数据显示出相似的稳定性。该研究显示该制剂在pH在7-8范围内和浓度在1-30mg/mL范围内是稳定的。
序列
以下氨基酸序列在本公开中被提及并且在下面提供用于参考。
SEQ ID NO:1-肠降血糖素类似物/GGG三受体激动剂
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:2-人GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
SEQ ID NO:3-人GLP-17-36酰胺
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
SEQ ID NO:4-人GCG
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
序列表
<110> 伊莱利利公司
<120> 含有肠降血糖素类似物的组合物及其用途
<130> X22815
<150> US 63/164,702
<151> 2021-03-23
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 在2位的Xaa是Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 在13位的Xaa是alpha-甲基-亮氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 在17位的Lys是通过K侧链的epsilon-氨基与(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H缀合而化学修饰的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 在20位的Xaa是Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 在39位的Ser是酰胺化的
<400> 1
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 2
<211> 42
<212> PRT
<213> 人
<400> 2
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 酰胺化
<400> 3
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> 人
<400> 4
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25

Claims (40)

1.药物组合物，其包含:
肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐；
至少一种选自甘油、甘露醇和丙二醇的张度剂；以及
任选的选自间甲酚和苯酚的防腐剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约30mg/mL。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是甘油，且浓度为约5mg/mL至约50mg/mL。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述甘油的浓度为20mg/mL。
5.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是甘露醇，且浓度为约10mg/mL至约100mg/mL。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述甘露醇的浓度为48mg/mL。
7.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是丙二醇，且浓度为约5mg/mL至约50mg/mL。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述丙二醇的浓度为15mg/mL。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述任选的防腐剂是间甲酚，且浓度为约1mg/mL至约10mg/mL。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述间甲酚的浓度为3.15mg/mL。
11.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中任选的防腐剂是苯酚，且浓度为约1mg/mL至约10mg/mL。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述苯酚的浓度为5mg/mL。
13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其中肠降血糖素类似物包含SEQ ID NO:1。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述肠降血糖素类似物的浓度选自1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL和30mg/mL。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其还包含选自磷酸盐(PO4)缓冲剂和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂的缓冲剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述缓冲剂是TRIS缓冲剂，且浓度为10mM。
17.权利要求1至15中任一项的药物组合物，其还包含乙二胺四乙酸(EDTA)，浓度为0.3mg/mL。
18.权利要求1的药物组合物，其包含:
肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐，其包含SEQ ID NO:1，其中所述肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约30mg/mL；
浓度为约10mg/mL至约100mg/mL的甘露醇；以及
浓度为约10mM至约100mM的三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。
19.权利要求18的药物组合物，其中药物组合物具有约6.5至约7.5的pH。
20.权利要求18或19的药物组合物，其中甘露醇浓度为48mg/mL。
21.权利要求18至20中任一项的药物组合物，其中所述肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的浓度选自1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL和30mg/mL。
22.权利要求18至21中任一项的药物组合物，其还包含选自间甲酚和苯酚的防腐剂，其中所述防腐剂的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL。
23.权利要求1至22中任一项的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.权利要求1至23中任一项的药物组合物，其中所述组合物剂量的体积为约0.5mL。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述药物组合物适于使用自动注射装置施用。
26.权利要求1-25中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自钠盐、三氟乙酸盐、盐酸盐和乙酸盐。
27.权利要求1-26中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐为四钠盐。
28.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括以下步骤:
向有需要的个体施用有效剂量的权利要求1至27中任一项所述的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中使用自动注射装置施用所述有效剂量。
30.权利要求28或29的方法，其中每周一次施用所述有效剂量。
31.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括以下步骤：
向有需要的个体施用有效剂量的权利要求1至27中任一项的药物组合物。
32.权利要求31的方法，其中使用自动注射装置施用所述有效剂量。
33.权利要求31或32的方法，其中每周一次施用所述有效剂量。
34.权利要求1至27中任一项的药物组合物，其用于治疗选自糖尿病、异常脂血症、脂肪肝疾病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症的疾病。
35.权利要求1至27中任一项的药物组合物，其用于治疗II型糖尿病。
36.权利要求1至27中任一项的药物组合物，其用于治疗肥胖症。
37.权利要求1至27中任一项的药物组合物在制备用于治疗选自糖尿病、异常脂血症、脂肪肝疾病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症的疾病的药物中的用途。
38.权利要求1至27中任一项的药物组合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
39.权利要求1至27中任一项的药物组合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
40.一种制品，其包含权利要求1至27中任一项的药物组合物，其中所述制品选自多次使用的小瓶、可重复使用的笔式注射器、预填充的一次性笔、自动注射器和泵。
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