CN117003630A - 用于制备碳前列腺环素类似物的方法及中间物 - Google Patents
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Abstract
本发明关于用于制备碳前列腺环素类似物的方法及由该等方法制得的中间物。本发明亦关于呈外消旋或光学活性形式的环戊烯酮中间物。
Description
技术领域
本发明关于用于制备碳前列腺环素类似物的新颖方法及中间物。
背景技术
由于发现了前列腺环素，已研发多种化学及代谢稳定之前列环素类似物作为临床上有效之抗血栓剂。其中，碳前列腺环素类似物为最有吸引力的化合物中之一。举例而言，伊洛前列素(Iloprost)及16S-伊洛前列素(16S-Iloprost)有效治疗肺高血压及血管疾病。
如流程1中所示，用于在工业中大批量生产碳前列腺环素类似物之现有方法，诸如Journal of Organic Chemistry,1981,46,1954；Journal of Organic Chemistry,1983,48,5341及WO 2019/202345中所揭示之方法，使用昂贵的前列腺素中间物科里内酯(CoreyLactone)作为起始材料，且使用四步反应以将双环内酯A转化至双环酮B，
流程1
然而，四个步骤中几乎无一者可被视为有效反应。举例而言，Journal of OrganicChemistry,1981,46,1954揭示在第一烷基化反应中，约20％起始物质无法完全反应；在第二氧化反应中，将产生至多29％消除副产物；且在第三分子内霍纳沃兹沃茨埃蒙斯(HornerWadsworth Emmons，HWE)反应中，将产生大量分子间副产物。此外，WO 2019/202345揭示第四氢化步骤仅具有23％之产率。因此，JOC公开案或WO 2019/202345之方法中的四步反应之总产率极低。
此外，如流程2中所示，自双环酮B至碳前列腺环素类似物C5～C6(E)-烯基之合成程序藉由双环酮B之威悌(Wittig)反应确立。然而，Journal of Organic Chemistry,1983,48,5341中所揭示之威悌反应具有极差选择性且将产生约35％ Z-形式副产物(Z-异构体杂质)。WO 2019/202345使用相同威悌反应以建立C5～C6(E)-烯基，其亦产生约40％ Z-形式副产物(Z-异构体杂质)，且所产生Z-形式副产物极难以移除。WO 2019/202345揭示制备型HPLC可用于将Z-形式副产物之量降低至低于0.2％至0.5％。尽管WO 2019/202345亦揭示，非所需Z-异构体可藉由异构化形成具有1:1之比率的Z-异构体与E-异构体之混合物，但仍仅少量所需的E-异构体可经由制备型HPLC自此类混合物回收。此方法对于大批量生产来说为耗时的、昂贵的且困难的，
流程2
另外，如流程3中所示，Journal of the American Chemical Society,2005,127,17910-17920使用式C之短链对掌性膦酸酯来抑制Z-形式副产物之产生，但式C之对掌性膦酸酯昂贵且若干额外所需反应显着增加生产成本，
流程3
发明内容
鉴于以上，为了降低生产成本，本发明提供用于产生碳环前列环素，诸如伊洛前列素及16(S)-伊洛前列素之更高效及选择性方法。
在一个方面中，本发明提供式1之外消旋或光学活性环戊烯酮：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素及烷氧基取代。
在一个方面中，本发明提供式(R)-1之光学活性环戊烯酮：
其中Y为-CH2OP或-COOR1，X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其光学纯度为至少95％对映异构体过量。
在一个方面中，本发明提供一种用于制备式(R)-1之光学活性环戊烯酮之新颖方法。
在一个方面中，本发明提供一种用于制备式(R)-1d之化合物的新颖方法：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；且R4为H或C1-6烷基。
在一个方面中，本发明提供一种用于制备式4化合物的新颖方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素及三卤甲基取代。
在一个方面中，本发明提供用于制备式4a化合物之新颖方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
在一个方面中，本发明提供用于制备式4b之化合物的新颖方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
在一个方面中，本发明提供一种式2中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式2a中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式2b中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3a中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3b中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3'中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3'a中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式3'b中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，其用于制备碳前列腺环素类似物。
在一个方面中，本发明提供一种式A2中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
在一个方面中，本发明提供一种式A8中间物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
具体实施方式
定义
除非另外规定，否则本文所用之术语「烷基」指含有1至30(例如，1至10、1至6或1至4)个碳原子之直链或分支链烃基，诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基及其类似基团；或具有3至10个(例如，3至8个)碳原子之环状饱和烃基，诸如环丙基、环戊基、环己基、甲基及其类似基团。烷基可未经取代或经取代。
除非另外指示，否则本文所用之术语「烯基」指含有2至20个(例如2至10个)碳原子及一或多个碳-碳双键之直链或分支链烃基，诸如戊烯基、丙烯基及其类似基团；或具有5至20个碳原子及一或多个碳-碳双键之环状不饱和烃基，诸如环戊烯基、环己烯基及其类似基团。烯基可未经取代或经取代。
除非另外指示，否则本文所用之术语「炔基」指含有2至20个(例如2至10个)碳原子及一或多个碳-碳参键之直链或分支链烃基，诸如戊炔基、丙炔基及其类似基团；或具有6至20个碳原子及一或多个碳-碳参键之环状不饱和烃基。炔基可未经取代或经取代。
本文所使用之术语「芳基」指单环或多环芳族烃基，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基及其类似基团。芳基可未经取代或经取代。
本文中所用之术语「芳烷基」指含有1至20个(例如1至10个或1至6个)碳原子及一或多个如上文所描述之芳基的直链或分支链烃，诸如苯甲基、二苯甲基、茀基甲基及其类似基团。术语芳氧基可为苯氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基及其类似基团。芳烷基或芳氧基可未经取代或经取代。
上文所提及之烷基、烯基、炔基、芳基及芳烷基中之各者可视情况经一或多个选自由以下组成之群的取代基取代：卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳胺基、氰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基胺基羰基、烷胺基羰基及羰基，或杂环基，其选自由以下组成之群：吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、六氢吡啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基或其类似基团。
术语「羟基保护基」具有习知地定义于有机合成化学中之意义，亦即能够保护化合物之官能基或部分免于化学反应攻击之基团。保护基之实例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基硫代甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲基、经取代之苯甲基、酰基、经取代之酰基及SiRaRbRc，其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-4烷基、芳基、芳烷基、经取代芳基或经取代苯甲基。上文所提及之芳基、苯甲基及酰基中之各者可视情况独立地经一或多个选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基及其类似基团组成之群的取代基取代。
在本文说明书之化合物描述中，加粗的楔形线指示取代基呈β方向(在分子平面或页面上方)，虚线/>指示取代基呈α方向(在分子或页面之平面下方)，且波浪线/>指示取代基呈α取向或β取向或在此等取向之组合。
外消旋或光学活性环戊烯酮，式1的合成途径
本发明提供式1之外消旋或光学活性环戊烯酮：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
式1化合物富含(R)-对映异构体且光学纯度为至少95％、至少99％或至少99.9％对映异构体过量。
根据本发明，式1化合物，诸如式(±)-1a及(±)-1b之外消旋环戊烯酮可根据流程A中所示之反应制备。如流程A中所示，式A2之α-溴-α,β-不饱和醛化合物藉由式A1之化合物的溴化(步骤1)制备，随后使式A2之醛化合物进行还原反应(步骤2)，且转化成式A3之烯丙醇化合物。接着，进行甲磺酰化反应(步骤3)，以将式A3中之羟基转化为甲磺酸酯基，从而形成式A4化合物。式A4之化合物随后与式A4-1之有机锂化合物反应，其藉由使2-(1,3-二噻烷-2-基)呋喃与正丁基锂经由取代反应(步骤4)反应以形成式A5之化合物来制备。使式A5化合物经历去硅烷化反应(步骤5)、去保护反应(步骤6)及还原反应(步骤7)之后，形成式A8化合物。随后，式A8化合物经历皮安卡泰利(Piancatelli)重排(步骤8)及异构化反应(步骤9)以获得式(±)-1a之化合物。式(±)-1a化合物进一步进行保护反应(步骤10)以产生式(±)-1b化合物，
流程A
流程A之步骤1关于溴化反应。在步骤1中，式A2之α-溴-α,β-不饱和醛化合物藉由式A1之α,β-不饱和醛化合物以适合之试剂处理而产生。适合之试剂可包括(但不限于)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)及吡啶N-氧化物(PNO)于乙腈系统中之混合物；(KHSO5-0.5KHSO4-0.5K2SO4)、氢溴酸(HBr)及三乙胺于二氯甲烷系统中之混合物；溴及三乙胺于二氯甲烷系统中之混合物；溴及吡啶于二氯甲烷系统中之混合物；及三苯膦氢溴酸盐于乙腈系统中之混合物；优选为N-溴代丁二酰亚胺及吡啶N-氧化物于乙腈系统中之混合物；及(KHSO5-0.5KHSO4-0.5K2SO4)、氢溴酸及三乙胺于二氯甲烷系统中之混合物；及N-溴代丁二酰亚胺及吡啶N-氧化物于乙腈系统中之混合物中为更优选的。根据本发明，令人惊讶地，经HPLC分析，生成之式A2之新颖溴化产物具有至少约95％、至少约99％、优选至少约99.5％且更优选至少约99.9％之Z-选择性。式A2之溴化产物实质上不含E-异构体，或不含超过1.0％之E-异构体，或不含超过0.5％之E-异构体，或不含超过0.1％之E-异构体。
如流程B中所示，步骤1中产生之式A2之中间物的Z-异构体将形成为式1之环戊烯酮的Z-异构体。式1之环戊烯酮的Z-异构体将形成为最终碳前列腺环素之E-异构体。亦即，步骤1中产生之式A2之中间物的Z/E-异构体之量的比率完全对应于最终碳前列腺环素之比率。
流程B
因此，由实质上不含E-异构体的式A2之Z-形式化合物合成的碳前列腺环素不含对应的非所需Z-异构体。相比之下，以习知方法合成的碳前列腺环素将产生大量非所需Z-异构体，其仅可能藉由使用昂贵的制备型HPLC移除，且因此不可用于大批量生产。本发明之合成(E)-碳前列腺环素几乎不含任何Z-异构体，因此可有效减少分离及移除非所需Z-异构体的成本。
流程A之步骤2涉及还原反应。在步骤2中，用还原剂将式A2化合物的羰基还原为羟基。适合之还原剂包括(但不限于)硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂、三烷基硼氢化锂、三烷基硼氢化钾、三烷基硼氢化钠及其混合物；优选为三仲丁基硼氢化锂(L-赛来克托德(L-selectride))、三-仲丁基硼氢化钠(N-selectride)、三丁基硼氢化钾(K-selectride)、三-戊基硼氢化锂、三-戊基硼氢化钾及其混合物；及硼氢化钠在此步骤中作为还原剂为更优选的。
流程A之步骤3涉及甲磺酰化反应。在步骤3中，可藉由在0℃下在二氯甲烷中使用甲磺酰氯及三乙胺保护式A3化合物之羟基而获得式A4化合物之甲磺酸酯基以作为离去基。
流程A之步骤4关于取代反应。在步骤4中，式A5化合物可藉由取代反应产生，所述取代反应优选在约-70℃至约-50℃范围内之温度下用式A4-1之有机锂化合物进行，所述有机锂化合物由2-(1,3-二噻烷-2-基)呋喃及正丁基锂来制备。
流程A之步骤5涉及去硅烷化反应。在步骤5中，藉由使用适合之试剂进行式A5化合物之去硅烷化反应以形成式A6化合物。适合之试剂包括(但不限于)四正丁基氟化铵(TBAF)、氯化氢及其混合物。在此步骤中，氯化氢为更优选的。
流程A之步骤6涉及去保护反应。在步骤6中，藉由使用适合之试剂进行式A6化合物之去保护反应以形成式A7化合物。适合之试剂包括(但不限于)双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)、碘、氧化汞(HgO)及其混合物。双(三氟乙酰氧基)碘苯在此步骤中更优选作为去保护试剂。
流程A之步骤7涉及还原反应。在步骤7中，用还原剂将式A7化合物之酮基还原为羟基，以形成式A8化合物。适合之还原剂包括(但不限于)硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、二异丁基氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂、三烷基硼氢化锂、三烷基硼氢化钾、三烷基硼氢化钠及其混合物；优选为三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)、三仲丁基硼氢化钠(N-selectride)、三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)、三戊基硼氢化锂、三戊基硼氢化钾及其混合物；及硼氢化钠在此步骤中作为还原剂为更优选的。
流程A之步骤8关于Piancatelli重排。在步骤8中，反应可在适合之磷酸盐缓冲溶液中进行，且随后加热至回流。在此步骤中，可用pH为约2.0至4.5之K2HPO4及H3PO4制备适合之磷酸盐缓冲溶液。
流程A之步骤9关于异构化重排。在步骤9中，反应可藉由使用含氯醛水合物及三乙胺之四氢呋喃进行。
流程A之步骤10涉及硅烷化反应。在步骤10中，可藉由在低于20℃下使用含叔丁基二甲基氯硅烷及咪唑之四氢呋喃进行反应。伯醇可首先受保护以形成式1b化合物。
因此，本发明亦提供一种新颖的式A2化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
本发明进一步提供一种新颖的式A8化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
环戊烯酮，式(R)-1之对掌性拆分
本发明之富含(R)-对映异构体且光学纯度为至少95％对映异构体过量，优选至少约99％对映异构体过量，且更优选至少约99.9％对映异构体过量之式(R)-1化合物可由式1之起始化合物制备，式(R)-1化合物具有以下结构：
其中Y为-CH2OP或-COOR1，X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)对映选择性地(R)-酯化外消旋式1化合物：
其中Y及X如上文所定义，使用式D之酰基供体：
其中R4及R5独立地为H或C1-6烷基，及第一脂肪酶，形成式(R)-1b'之(R)-酯及式(S)-1之未反应(S)-醇：
(2)移除所述未反应(S)-醇；且
(3)使所得(R)-酯去酰化。
在步骤1中，式D之酰基供体可为乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯或其混合物。第一脂肪酶为市售可得的且可由洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、南极假丝酵母(Candida antarcitica)、产碱杆菌属(Alcaligenese sp.)、施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzri)、洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)或其混合物衍生。
所述移除步骤(2)包含使所述未反应(S)-醇转化成对应(R)-酯，其藉由使所述(S)-醇与式R4COOH之酰氧基供体在迭氮二羧酸二烷基酯(dialkylazodicarboxylate)及三烷基/三芳基膦存在下反应，其中R4为H或C1-6烷基。适合之迭氮二羧酸二烷基酯包括(但不限于)迭氮二羧酸二甲酯(DMAD)、迭氮二羧酸二乙酯(DEAD)、迭氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、迭氮二羧酸二叔丁酯(DTBAD)、迭氮二羧酸二苯甲酯(DBAD)、迭氮二羧酸双三氯乙酯(BTCEAD)、迭氮二羧酸二对氯苯甲酯(DCAD)、二-4-硝基苯甲基迭氮二羧酸酯(DNAD)、二环戊基迭氮二羧酸酯(DCpAD)及其混合物；及优选为迭氮二甲酸二乙酯、迭氮二甲酸二异丙酯、迭氮二羧酸二苯甲酯及其混合物。适合之三烷基/三芳基膦包括(但不限于)三正丁基膦、三苯基膦及其混合物；且优选为三苯基膦。
所述去酰化步骤(3)包含酶裂解反应，其使用由以下衍生之第二脂肪酶：柱晶假丝酵母(Candida cylindracea)、施氏假单胞菌、产碱杆菌属、无色杆菌属(Achromobactersp.)、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母或其混合物，优选为南极假丝酵母。在一些实施例中，去酰化步骤(3)为化学水解。
光学活性环戊烯酮，式(R)-1b的合成途径
流程C描绘用于制备式(R)-1b之光学活性环戊烯酮之方法。根据流程C中所示之反应，式(±)-1b之外消旋环戊烯酮可对掌性拆分以形成富含(R)-对映异构体且具有较高光学纯度之环戊烯酮。如流程C中所示，藉由使用第一脂肪酶，经由对映选择性酯化(步骤1)拆分式(±)-1b之外消旋化合物，形成未反应之式(S)-1b之醇与式(R)-1c化合物的混合物。随后，混合物可直接经历光延(Mitsunobu)反应(步骤2)，以使式(S)-1b之醇转化为式(R)-1c化合物。最后，藉由使用化学水解反应或酶促裂解反应将式(R)-1c化合物去酰化，以形成具有较高光学纯度之式(R)-1b化合物(步骤3)，
流程C
在流程C之步骤1中，式(±)-1b之环戊烯酮的对映选择性酯化由式D之酰基供体进行，其中R4及R5在第一脂肪酶存在下独立地为H或C1-6烷基，其中所述酰基供体优选地与(R)-形式之环戊烯酮反应，从而产生基本上由式(R)-1c之光学活性酯及式(S)-1b之未反应醇组成的混合物，
在一些实施例中，适合之第一脂肪酶为市售可得的且可由洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母、产碱杆菌属、施氏假单胞菌、洋葱假单胞菌或其混合物，优选为产碱杆菌属或洋葱伯克霍尔德菌，且更优选为洋葱伯克霍尔德菌衍生。适合之酰基供体包括(但不限于)乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯及其混合物，且乙酸乙烯酯为尤其优选的。此外，对映选择性酯化反应可在单一有机溶剂或有机溶剂之混合物中进行，诸如己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、醚、异丙基醚、甲基异丙基醚、叔丁基甲基醚及其混合物。适当的反应温度在约5℃至约50℃范围内，优选在环境温度下。
流程C之步骤2涉及光延反应。在光延反应中，式(S)-1b之未反应醇可用式R4COOH之酰氧基供体(其中R4为H或C1-6烷基)处理，以在适合之溶剂中在迭氮二羧酸二烷酯及三烷基/三芳基膦存在下将其转化成式(R)-1c化合物。适合之迭氮二羧酸二烷酯包括(但不限于)迭氮二羧酸二甲酯(DMAD)、迭氮二羧酸二乙酯(DEAD)、迭氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、迭氮二羧酸二叔丁酯(DTBAD)、迭氮二羧酸二苯甲酯(DBAD)、迭氮二羧酸双三氯乙酯(BTCEAD)、迭氮二羧酸二对氯苯甲酯(DCAD)、二-4-硝基苯甲基迭氮二羧酸酯(DNAD)、二环戊基迭氮二羧酸酯(DCpAD)及其混合物；及优选为迭氮二甲酸二乙酯、迭氮二甲酸二异丙酯、迭氮二羧酸二苯甲酯及其混合物。适合之三烷基/三芳基膦包括(但不限于)三正丁基膦、三苯基膦及其混合物；且优选为三苯基膦。光延反应中之适合溶剂包括(但不限于)四氢呋喃、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙腈、二氯甲烷及其混合物。光延反应优选在约-30℃至约70℃范围内之适当温度下，优选在环境温度下进行。
流程C之步骤3涉及去酰化反应。在一个实施例中，流程C之步骤3中之去酰化反应为在醇及碱(诸如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下进行化学水解。在另一实施例中，流程C之步骤3中之去酰化反应为酶促裂解反应。酶促裂解反应可在适当温度下在第二脂肪酶存在下于适合之有机溶剂或水性系统中进行，以获得式(R)-1b之化合物。适合之第二脂肪酶为市售可得的且可衍生自柱晶假丝酵母、施氏假单胞菌、产碱杆菌属、无色杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母或其混合物，及优选为产碱杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母或其混合物；且更优选为洋葱伯克霍尔德菌。此步骤中之适合之有机溶剂及适当温度为此项技术中显而易见的。
根据本发明，出于光学纯度之目的监测去乙酰化反应，得到式(R)-1b化合物。在一些实施例中，去乙酰化反应藉由HPLC使用对掌性管柱监测且藉由移除第二脂肪酶停止，优选在所得化合物之光学纯度降低至约95％e.e.时，例如优选为约99％e.e.，且更优选为约99.9％e.e.停止。在一些实施例中，可诸如藉由管柱层析在去乙酰化反应之后移除式(R)-1c之未反应酯及其对映异构体。根据本发明，式(R)-1b化合物产生之光学活性为至少约95％e.e.，优选为至少约99％e.e.，且更优选为至少约99.9％e.e.。
光学活性环戊烯酮，式(R)-1d的合成途径
流程D描绘用于制备式(R)-1d之外消旋环戊烯酮之方法。根据流程D中所示之反应，式(±)-1a之外消旋环戊烯酮可对掌性拆分以形成富含(R)-对映异构体且具有较高光学纯度之环戊烯酮。如流程D中所示，藉由使用第一脂肪酶，经由对映选择性酯化(步骤1)拆分式1a之外消旋化合物，形成式(S)-1e之醇与式(R)-1d化合物的混合物。随后，混合物可直接经历光延反应(步骤2)，以使式(S)-1e之醇转化为式(R)-1d化合物，流程D
在流程D之步骤1中，式(±)-1a化合物的对映选择性酯化在适当温度下在有机溶剂中用第一脂肪酶及式D之酰基供体进行，其中R4及R5独立地为H或C1-6烷基，以获得式(R)-1d及(S)-1e之混合物，
适合之第一脂肪酶的实例包括(但不限于)洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母、产碱杆菌属、施氏假单胞菌、洋葱假单胞菌或其混合物，优选为洋葱伯克霍尔德菌或产碱杆菌属，且更优选为洋葱伯克霍尔德菌。
适合之酰基供体的实例包括(但不限于)乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯及其混合物，且乙酸乙烯酯为尤其优选的。此外，反应可在单一有机溶剂或有机溶剂之混合物中进行，诸如己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、醚、异丙基醚、甲基异丙基醚、叔丁基甲基醚及其混合物。适当的反应温度为约5℃至50℃，尤其环境温度。
在流程D之步骤2中，自流程D之步骤1中获得之混合物的式(S)-1e化合物可由于醇及酯之极性差异而容易藉由管柱纯化移除，以便获得式(R)-1d化合物。
在一些实施例中，不必自流程D之步骤1获得之混合物中分离式(R)-1d及(S)-1e化合物。可使式(S)-1e化合物转化为对应(R)-酯经历光延转化反应。未反应之式(S)-1e化合物可用式R4COOH之酰氧基供体(其中R4为H或C1-6烷基)处理，且随后在迭氮二羧酸二烷基酯及三烷基/三芳基膦存在下于适合之溶剂中转化成式(R)-1d化合物。适合之迭氮二羧酸二烷基酯的实例可包括(但不限于)迭氮二羧酸二甲酯(DMAD)、迭氮二羧酸二乙酯(DEAD)、迭氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、迭氮二羧酸二叔丁酯(DTBAD)、迭氮二羧酸二苯甲酯(DBAD)、迭氮二羧酸双三氯乙酯(BTCEAD)、迭氮二羧酸二对氯苯甲酯(DCAD)、二-4-硝基苯甲基迭氮二羧酸酯(DNAD)、二环戊基迭氮二羧酸酯(DCpAD)及其混合物；及适合之三烷基/三芳基膦的实例可为三正丁基膦、三苯基膦或其混合物；且优选为三苯基膦。此外，适合之溶剂可在此反应中包括(但不限于)四氢呋喃、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙腈、二氯甲烷及其混合物。反应优选在约-30℃至约70℃范围内之反应温度下，尤其在环境温度下进行。
因此，本发明提供一种用于制备富含(R)-对映异构体且光学纯度为至少95％对映异构体过量之式(R)-1d化合物的方法，
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；R4为H或C1-6烷基，所述方法包含以下步骤：
(1)对映选择性地(R)-酯化式1a化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs，使用式D之酰基供体：
其中R4及R5独立地为H或C1-6烷基，及第一脂肪酶，形成式(R)-1d之化合物及式(S)-1e之化合物的混合物：
及
(2)移除所述式(S)-1e之化合物。
光学活性环戊烯酮，式(R)-1f的合成途径
如流程E中所示，使式(R)-1d之环戊烯酮去酰基化，其中R4为H或C1-6烷基，藉由使用脂肪酶，以经由酶促裂解反应形成式(R)-1a化合物(步骤1)。随后，式(R)-1a化合物中之羟基受保护以形成式(R)-1f化合物，
流程E
流程E之步骤1为藉由使用化学水解反应或酶促裂解反应进行之去酰化反应。此反应可经由酶促裂解反应在市售可得的脂肪酶存在下在适合之有机溶剂或水性系统中于适当温度下进行，得到式(R)-1a化合物。适合之脂肪酶的实例包括(但不限于)南极假丝酵母、洋葱伯克霍尔德菌或其混合物；且优选来自洋葱伯克霍尔德菌。
出于光学纯度为式(R)-1a化合物的目的，监测去乙酰化反应。在一些实施例中，去乙酰化反应藉由HPLC使用对掌性管柱监测且藉由移除脂肪酶停止，优选在所得化合物之光学纯度降低至约95％e.e.时，例如优选为约99％e.e.，且更优选为约99.9％e.e.停止。
流程E之步骤2涉及保护反应。保护反应可藉由在约25℃至约80℃范围内之温度下使用适合之碱试剂及叔丁基二甲基氯硅烷进行。适合之碱试剂包括(但不限于)咪唑、三乙胺及其混合物。在此步骤中，咪唑更优选作为碱试剂。
光学活性环戊烯酮，式(R)-1j的合成途径
如流程F中所示，式(R)-1d之环戊烯酮，其中R4为H或C1-6烷基，经选择性去酰基化以获得式(R)-1g之伯醇，其中R4如上文所定义，经由酶促裂解反应藉由使用脂肪酶(步骤1)。随后，式(R)-1g中之羟基可经氧化得到羰基酸，以形成式(R)-1h之化合物，其中R4如上文所定义(步骤2)。其后，式(R)-1h之化合物可在R1OH之醇中用酸催化剂处理，其中R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，且式(R)-1i之化合物经由去酰基化及酯化获得(步骤3)。最后，使式(R)-1i之仲醇受保护以产生式(R)-1j之化合物(步骤4)，
流程F
流程F之步骤1涉及选择性去酰化反应。此反应可经由酶促裂解反应在市售可得的脂肪酶存在下在适合之有机溶剂或水性系统中于适当温度下进行，得到式(R)-1g化合物。优选适合之脂肪酶的实例包括柱晶假丝酵母、施氏假单胞菌、产碱杆菌属、无色杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母或其混合物；更优选地，脂肪酶由洋葱伯克霍尔德菌或南极假丝酵母衍生，且更优选由南极假丝酵母衍生。此反应中之其他操作条件为此项技术中显而易见的。
流程F之步骤2关于氧化反应。在此反应中，式(R)-1g之伯醇在适合之氧化条件下经氧化以得到羰基酸基。适合之氧化剂包括(但不限于)过锰酸钾(KMnO4)、琼斯(Jones)试剂、含吡啶氯铬酸盐(PCC)之二甲基甲酰胺(DMF)、四氧化钌(RuO4)、2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-氧化物(TEMPO)、双(乙酰氧基)碘苯(BAIB)及其混合物，优选为2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-氧化物/双(乙酰氧基)碘苯，以形成式(R)-1h之化合物。
流程F之步骤3涉及一步反应，其涉及式(R)-1h之化合物的去乙酰化(在C11处)及酯化反应(在C1处)。在一些实施例中，在酸催化剂存在下在醇系统中，在式(R)-1h之化合物之C11处的乙酰基发生去乙酰化及在式(R)-1h之化合物之C1处的-COOH基团发生酯化反应。适合之酸催化剂包括(但不限于)磷酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、盐酸、硝酸、硫酸及其混合物。醇系统中之适合之醇包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇及其混合物。举例而言，式(R)-1h之化合物的去乙酰化及酯化反应两者均在硫酸及甲醇之存在下进行。
流程F之步骤3亦关于涉及去乙酰化且随后酯化之逐步反应。去乙酰化可以在适当温度下、在市售可得的脂肪酶存在下、在适合之有机溶剂或水性系统中、经由酶促裂解反应进行，得到式(R)-1h'之化合物：
优选适合之脂肪酶的实例包括(但不限于)柱晶假丝酵母、施氏假单胞菌、产碱杆菌属、无色杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母及其混合物；及优选为产碱杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、南极假丝酵母及其混合物；且更优选为洋葱伯克霍尔德菌。其他操作条件为此项技术中显而易见的。
随后，式(R)-1h'之化合物可经式R1OH之醇酯化，其中R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，以形成式(R)-1i之化合物。
流程F之步骤4涉及保护反应。保护反应可藉由在约25℃至约80℃范围内之温度下使用适合之碱试剂及叔丁基二甲基氯硅烷进行。适合之碱试剂包括(但不限于)咪唑及三乙胺。在此步骤中，咪唑更优选作为碱试剂。
制备式4化合物
以式1化合物起始的式4之碳前列腺环素类似物之合成基于如流程G中所示之合成途径，其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代；流程G
在流程G之步骤1中，式2之环戊酮(其中P、X、Y、R2及R3如上文所定义)藉由衍生自式L1之卤化物、式L2之乙烯基锡烷或式L3之炔烃的铜酸盐之ω-侧链单元与式1之环戊烯酮在适合之溶剂中的偶合反应制备，
其中X1为Cl、Br或I；P2为羟基保护基；且R2及R3如上文所定义，如Chen等人(J.Org.Chem.,1978,43,3450；US 4,233,231；US 4,415,501及US 6,294,679，其以引用之方式并入本文中)中所描述，所述溶剂可为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙基醚、异丙醚、甲基丁基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、庚烷或己烷或其混合物，且优选在-100℃至40℃范围内之温度下。
流程G之步骤2涉及烯化反应。在此反应中，式2中之羰基在烯化条件下转化为末端双键，诸如彼得森(Peterson)烯化、朱利亚(Julia)烯化、威悌(Wittig)烯化、考夫曼(Kauffmann)烯化、特伯(Tebbe)烯化及纳斯特(Nysted)烯化。优选地，式2之化合物经野琦-隆巴多(Nozaki-Lombardo)试剂(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.,53.1698(1980))处理，其可由二溴甲烷、锌及氯化钛(IV)制备，以形成式3化合物。反应可在任何适合之溶剂中进行，诸如选自二氯甲烷、四氢呋喃、醚、甲苯、己烷及其混合物之溶剂。所述反应可在-50℃至100℃，优选-20℃至室温范围内之温度下进行。可以使得反应物如藉由薄层层析(TLC)监测般完全反应之量使用Nozaki-Lombardo试剂。反应完成时，式3化合物可藉由处理程序自反应混合物分离，诸如移除过量试剂、萃取、脱水、浓缩及其类似程序。
在一些实施例中，亚甲基亦可藉由二步骤程序引入，如Johnson inJ.Am.Chem.Soc.95,6462(1973)教示。举例而言，使式2之环戊酮与甲基苯基-N-甲基-亚砜亚胺(sulfoximine)之阴离子于适合之溶剂中反应，接着用铝汞齐(aluminum amalgam)在水-乙酸-四氢呋喃之溶剂混合物中处理所得粗加合物，以获得式3化合物。
流程G之步骤3涉及分子内交叉偶合反应，亦即分子内环化或分子内铃木反应。分子内环化反应为使用钯催化剂及碱与硼试剂之分子内铃木反应，以形成所述式4化合物。在此步骤中，分子内交叉偶合反应涉及两个阶段，如流程G-1中所示之区域选择性硼氢化及铃木反应，
流程G-1
在第一阶段，式3化合物可经由区域选择性硼氢化经硼烷试剂处理，且随后式3中之末端双键转化形成式3-1之烷基-9-硼烷中间物。适合之硼试剂可为9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异戊基硼烷(disiamylborane)、二异戊基硼烷(diisoamylborane)、-儿茶酚硼烷、二异松莰苯基硼烷(diisopinocamphenylborane)、二环己基硼烷、双(频哪醇根基)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)或其混合物。9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)在此步骤中作为硼试剂为更优选的。
第二阶段涉及在氮气或氩气下在约50℃至约60℃范围内之温度下，在碱试剂存在下，用钯催化剂处理式3-1之中间物以用于经由铃木交叉偶合形成式4化合物。适合之钯催化剂包括(但不限于)Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2-DCM、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)2、双(η3-烯丙基-μ-氯钯(II))及其混合物。适合的碱试剂可增加烷基硼烷朝向形成Pd-卤化物复合物之反应性以促进交叉偶合速率，其包括(但不限于)Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOMe、K3PO4、t-BuONa、t-BuOK、K3PO4、NaOH及其混合物。在一些实施例中，铃木交叉偶合反应在Pd(dppf)2Cl2及Na2CO3存在下在60℃下于四氢呋喃溶剂中进行。
流程G之步骤3涉及分子内交叉偶合反应。在一些实施例中，分子内交叉偶合反应涉及三个阶段，硼氢化-氧化(步骤3-1)、烷基磺化(步骤3-2)及分子内交叉偶合反应(步骤3-3)，如流程G-2中所示，
流程G-2
流程G-2之步骤3-1涉及硼氢化-氧化反应。使式3化合物与硼试剂反应，接着用碱性过氧化氢氧化，从而得到式3'之醇化合物。适合之硼试剂包括(但不限于)Py2BH2、四氢硼酸钠、硼烷-THF、硼烷-DMS及9-BBN。
在流程G-2之步骤3-2中，使式3'之醇化合物进一步进行磺酰化反应以得到式3”化合物，其中Z为由烷磺酰基、芳磺酰基及芳烷基磺酰基组成之磺酰基，诸如甲磺酰基或对甲苯磺酰基。磺酰化反应藉由使用适当磺酰基供体(诸如，甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱(诸如胺，例如三乙胺)存在下实现。
流程G-2之步骤3-3涉及分子内交叉偶合反应。藉由式3”化合物之分子内环化反应在适合的碱条件下制备式4之碳前列腺环素类似物。在一些实施例中，分子内环化反应藉由在约-70℃至约50℃范围内之温度下在适合溶剂中使用适合碱来达成。适合之碱包括(但不限于)正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂及其混合物。适合之溶剂包括(但不限于)四氢呋喃、醚、甲苯及其混合物。
因此，本发明提供一种用于制备式4之化合物的方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C1-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)使式1之起始化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1、式L2或式L3之化合物衍生的起始铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；P2为羟基保护基；且R2及R3如上文所定义，以形成式2之化合物：
其中P、X、Y、R2及R3如上文所定义；
(2)使式2之化合物的酮基团亚甲基化，以形成以下式3化合物：
其中P、X、Y、R2及R3如上文所定义；
(3)对所述式3化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4化合物：
其中P、Y、R2及R3如上文所定义；及
(4)视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
本发明亦提供一种新颖的式2之中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
本发明亦提供一种新颖的式3之中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
本发明亦提供一种新颖的式3”之中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
式3”之中间物优选为式3”之化合物或式3”b之化合物：
其中Y、X、Z及P如上文所定义。
用于形成16S-伊洛前列素之式4a的合成途径
如流程H中所描绘，式4a化合物之合成类似于流程G中所展示之式4化合物的合成，流程H
式4a化合物的合成起始自式(R)-1之光学富集化合物，其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，及式L1a、式L2a或式L3a之光学富集(3S,4S)-化合物，其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，
如流程H中所示，式2a之化合物藉由衍生自式L1a之卤化物、式L2a之乙烯基锡烷或式L3a之炔的铜酸盐之对映异构体富集ω-侧链单元与式(R)-1之环戊烯酮的偶合反应以形成式2a之化合物(步骤1)来制备。此后，使式2a化合物经受烯化反应(步骤2)及分子内环化反应(步骤3)以形成式4a化合物。在一些实施例中，所述分子内环化反应为使用钯催化剂及碱与硼试剂之分子内铃木反应，以形成所述式4a化合物。
因此，本发明提供一种用于制备式4a化合物的方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)使式(R)-1之光学富集之化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1a、式L2a或式L3a之化合物衍生的铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，以形成式2a之化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(2)使式2a之化合物的酮基团亚甲基化，以形成式3a化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(3)对所述式3a化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4a化合物：
其中P及Y如上文所定义；且
(4)视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
在此方法中，所述分子内环化反应包含以下步骤：
(1)用硼试剂使所述式3a化合物硼氢化，接着用碱性过氧化氢氧化，以形成式4a-1之醇化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(2)在碱存在下用磺酰基供体磺酰化式4a-1之化合物，以形成式4a-2之化合物：
其中Z为磺酰基；且P、X及Y如上文所定义；且
(3)使所述式4a-2化合物在碱存在下发生分子内烷基化，形成所述式4a化合物：
其中Y及P如上文所定义。
本发明亦提供一种新颖的式2a或3a之中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；且P为H或羟基保护基。
16S-伊洛前列素之合成
流程I描绘自式(R)-1'之化合物(Y为-COOR1且R1为甲基，在式(R)-1中)至16S-伊洛前列素之合成，
流程I
如流程I中所示，式4a'之经TBS保护之16S-伊洛前列素的甲基酯是由式(R)-1'之化合物制备，其中式(R)-1'之化合物含有低于0.5％几何异构物(E-异构体)及与由式L2a之光学富集的(3S,4S)-化合物(其中P2为羟基保护基)衍生之铜酸盐经由偶和反应以形成式2a'之化合物(步骤1)。接着，于刘易斯酸(诸如TiCl4)存在下，在含CH2Br2-Zn之烯化条件下，将式2a'之偶合产物转化得到末端双键，以用于形成式3a'之化合物(步骤2)。使式3a'化合物在Pd(dppf)2Cl2及Na2CO3存在下与硼试剂9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)发生分子内铃木交叉偶合反应，形成式4a'化合物(步骤3)。使用TBAF移除式4a'化合物之TBS保护基以形成式5a'化合物(步骤4)，且在碱性条件下进行水解步骤以形成16S-伊洛前列素(步骤5)。
HPLC分析显示，所获得之粗物质16S-伊洛前列素之几何异构体(Z-异构体)低于0.5％，其满足如WO 2019/202345中所揭示低于或等于0.6％之质量要求。因此，与WO 2019/202345之用于合成16S-伊洛前列素的习知方法相比，本发明之方法包含较少步骤且具有较高产率，且所得粗物质16S-伊洛前列素中之几何异构体(Z-异构体)可控制为0.6％，以使得昂贵制备型HPLC方法为不必要的，且因此可显着降低16S-伊洛前列素之分离及纯化成本。
用于形成伊洛前列素之式4b的合成途径
如流程J中所描绘，式4b化合物之合成类似于流程G中所展示之式4化合物的合成或流程H中所展示之式4a化合物的合成，
流程J
式4b之化合物的合成起始自式(R)-1之光学富集化合物，其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，及式L1b、式L2b或式L3b之光学富集(3S,4S及4R)-化合物，
其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，与流程G或H中所示相同的制造制程。式4b化合物可根据流程J中所示之反应，经由偶合反应制备以形成式2b化合物(步骤1)。此后，使式2b化合物经受烯化反应(步骤2)及分子内环化反应(步骤3)以形成式4b化合物。
因此，本发明提供一种用于制备式4b之化合物的方法：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)使式(R)-1之光学富集之化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1b、式L2b或式L3b之化合物衍生的铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，以形成式2b之化合物，
其中P、X及Y如上文所定义；
(2)使式2b之化合物的酮基团亚甲基化，以形成式3b化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(3)对所述式3b化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4b化合物：
P及Y如上文所定义；且
(4)视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
在此方法中，所述分子内环化反应包含以下步骤：
(1)用硼试剂使所述式3b化合物硼氢化，接着用碱性过氧化氢氧化，以形成式4b-1之化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(2)在碱存在下用磺酰基供体磺酰化式4b-1之化合物，以形成式4b-2之化合物：
其中Z为磺酰基；且P、X及Y如上文所定义；且
(3)使所述式4b-2化合物在碱存在下发生分子内烷基化，形成所述式4b化合物：
其中P及Y如上文所定义。
本发明亦提供一种新颖的式2b或3b之中间物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
来自式(R)-1”之化合物之伊洛前列素的合成，其中Y为-CH2OP
如流程J-1中所示，
流程J-1
所述式4b'化合物是由式(R)-1”化合物与衍生自式L2b之乙烯基锡烷的铜酸盐经由偶合反应先形成式2b'化合物(步骤1)来制备，式(R)-1”化合物含有低于0.5％几何异构体(E-异构体)。在含CH2Br2-Zn之烯化条件下，在刘易斯酸，诸如TiCl4存在下以良好产率，将式2b'之偶合产物转化为包含末端双键之式3b'化合物(步骤2)。使式3b'化合物在Pd(dppf)2Cl2及Na2CO3存在下与硼试剂9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)发生分子内铃木交叉偶合反应，形成式4b'化合物(步骤3)。
式3b'化合物亦经历分子内交叉偶合反应。分子内交叉偶合反应涉及三个阶段，硼氢化-氧化(步骤3-1)、烷基磺化(步骤3-2)及分子内交叉偶合反应(步骤3-3)，如流程J-2中所示。
流程J-2
流程J-2之步骤3-1涉及硼氢化-氧化反应。使式3b'化合物与硼试剂反应，接着用碱性过氧化氢氧化，从而得到式3b'-1之醇化合物。适合之硼试剂包括(但不限于)Py2BH2、四氢硼酸钠、硼烷-THF、硼烷-DMS及9-BBN。
在流程J-2之步骤3-2中，使式3b'-1之醇化合物进一步进行磺酰化反应以得到式3b'-2化合物，其中Z为由烷磺酰基、芳磺酰基及芳烷基磺酰基组成之磺酰基，诸如甲磺酰基或对甲苯磺酰基。磺酰化反应藉由使用适当磺酰基供体(诸如，甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱(诸如胺，例如三乙胺)存在下实现。
流程J-2之步骤3-3涉及分子内交叉偶合反应。藉由式3b'-2化合物之分子内环化反应在适合的碱条件下制备式4b'之碳前列腺环素类似物。在一些实施例中，分子内环化反应藉由在约-70℃至约50℃范围内之温度下在适合溶剂中使用适合碱来达成。适合之碱包括(但不限于)正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂及其混合物。适合之溶剂包括(但不限于)四氢呋喃、醚、甲苯及其混合物。
随后，如流程K中所描绘，使用氧化铝移除在式4b'化合物之C1处伯醇之TBS保护基以形成式5b化合物(步骤1)。流程K之步骤2关于氧化反应。在此反应中，式5b之伯醇藉由使用2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-氧化物(TEMPO)/双(乙酰氧基)碘苯(BAIB)氧化条件氧化以形成包含羰基酸基之式6b的经保护之伊洛前列素。使用酸或TBAF用于移除TBS保护基以便形成伊洛前列素(步骤3)。
流程K
HPLC分析显示，所获得之粗物质伊洛前列素之几何异构体(Z-异构体)低于0.5％，其满足如WO 2019202345中所揭示低于或等于0.6％之质量要求。因此，与WO2019202345用于合成之伊洛前列素的方法相比，本发明之方法包含较少步骤且具有较高产率，且所得粗物质伊洛前列素中之几何异构体(Z-异构体)可控制为0.6％，以使得昂贵制备型HPLC方法为不必要的，且因此可显着降低伊洛前列素之分离及纯化成本。
伊洛前列素之合成.
流程L描绘自式(R)-1'之化合物(Y为-COOR1且R1为甲基，在式(R)-1中)的伊洛前列素之合成。如流程L中所示，
流程L
所述式4b'之TBS保护之16S-伊洛前列素的甲基酯是由式(R)-1'化合物制备，式(R)-1'化合物含有低于0.5％几何异构体(E-异构体)及与衍生自式L2a(其含有低于0.2％(3R)-对映异构体)之乙烯基锡烷的铜酸盐经由偶合反应以形成式2b'化合物(步骤1)。在含CH2Br2-Zn之烯化条件下，在刘易斯酸，诸如TiCl4存在下以良好产率，将式2b'之偶合产物转化为包含末端双键之式3b'化合物(步骤2)。使式3b'化合物在Pd(dppf)2Cl2及Na2CO3存在下与硼试剂9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)进行分子内铃木交叉偶合反应，形成式4b'化合物(步骤3)。使用TBAF移除式4b'化合物之TBS保护基以形成式5b'化合物(步骤4)，且在碱性条件下进行水解步骤以形成伊洛前列素(步骤5)。
HPLC分析显示，粗物质伊洛前列素之几何异构体(Z-异构体)低于0.5％，其满足如WO 2019/202345中所揭示低于或等于16S-伊洛前列素之Z-异构体的0.6％或低于或等于0.2％之15-epi-伊洛前列素之质量要求。因此，与WO 20192/02345之用于合成伊洛前列素的方法相比，本发明之方法包含较少步骤且具有更高产率，且几何异构体(Z-异构体)可控制为0.6％且15-epi-伊洛前列素可控制为低于0.2％，以使得昂贵制备型HPLC方法为不必要的，且因此可显着降低伊洛前列素之分离及纯化成本。
本文中所揭示及主张之所有化合物和/或方法可鉴于本发明在无不当实验之情况下制成及执行。虽然已根据优选实施例描述本发明之化合物及方法，但熟习此项技术者应清楚变化可在不背离本发明之概念、精神及范畴的情况下应用于本文所描述之组合物和/或方法中及步骤中或方法之步骤顺序中。为熟习此项技术者显而易知之全部所述等类似取代及修改均视为在如由所附权利要求书所定义之本发明之精神、范畴及概念内。
实例
实例1
(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯醛(A2)
将N-溴代丁二酰亚胺(436.1g，2.45莫耳)添加至(E)-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯醛(330.0g，1.36莫耳)、吡啶N-氧化物(258.9g，2.72莫耳)及乙腈(1.65L)之混合物中。反应完成后，反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(1.6L)及乙酸乙酯(1.6L)淬灭，随后反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到783.2g粗化合物。粗产物之HPLC分析显示，发现0.35％ E-形式异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.235(s,1H),7.189(t,1H,J＝7.2Hz),3.686-3.626(m,2H),2.615-2.483(m,2H),1.762-1.555(m,4Hz),0.944-0.920(m,9H),0.078-0.070(m,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ186.159,155.784,128.869,62.472,32.256,31.823,25.956,25.660,24.021,18.336,-5.300,-5.322。
实例2
(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-醇(A3)
将(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯醛(668.3g，来自实例1之粗产物)用无水THF(3.4L)稀释，随后使溶液冷却至0℃，且接着在0℃下添加2.0M硼氢化钠(340mL，0.68莫耳)。添加后，藉由TLC检验反应。在低于10℃之温度下藉由10％NH4Cl水溶液(3L)淬灭混合物且在相同温度下保持搅拌10分钟。反应混合物进行相分离，且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为276.8g(63％，2步骤自实例1中起始)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.996(t,1H,J＝7.2Hz),4.242-4.228(m,2H),3.612(t,2H,J＝6Hz),2.241-2.188(q,2H,J＝7.6Hz),1.575-1.424(m,4H),0.908-0.887(m,9H),0.091-0.041(m,6H)。
实例3
(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基甲烷磺酸酯(A4)
(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-醇(270g，835毫莫耳，来自实例2)用二氯甲烷(2.7L)溶解，随后使溶液冷却至0℃。随后在0℃下向其中添加三乙胺(101.4g，1莫耳)及甲烷磺酰氯(105.2g，918毫莫耳)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(3L)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到367g粗化合物。
实例4
(Z)-((6-溴-7-(2-(呋喃-2-基)-1,3-二噻烷-2-基)庚-5-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(A5)
在-70℃下向2-(1,3-二噻烷-2-基)呋喃(226.4g，1.21莫耳)于无水THF(1.13L)中之溶液中逐滴添加1.6M(658mL，1.05莫耳)正丁基锂/己烷且在相同温度下搅拌30min。在-70℃下将(Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基甲烷磺酸酯(325.2g，810毫莫耳，来自实例3)及THF(813mL)之溶液添加至反应瓶中。随后使反应混合物升温至0℃且在相同温度下保持搅拌1小时。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％NH4Cl水溶液(3L)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到531g粗化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.430-7.428(m,1H),6.554-6.546(m,1H),6.344-6.331(m,1H),5.541(t,1H,J＝7.2Hz),3.581(t,2H,J＝6Hz),3.230(s,2H),2.911-2.840(m,2H),2.728-2.674(m,2H),2.109-1.876(m,4H),1.521-1.452(m,2H),1.392-1.335(m,2H),0.942-0.855(m,9H),0.049-0.005(m,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ152.338,142.273,135.253,117.947,112.331,110.623,62.889,52.984,51.937,32.188,31.398,27.899,25.994,25.721,25.083,24.438,18.351,-5.239。
实例5
(Z)-6-溴-7-(2-(呋喃-2-基)-1,3-二噻烷-2-基)庚-5-烯-1-醇(A6)
将(Z)-((6-溴-7-(2-(呋喃-2-基)-1,3-二噻烷-2-基)庚-5-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(531g，来自实例4之粗产物)用THF(5.3L)稀释，且向其中添加1N HCl水溶液(1.08L)。在室温下搅拌反应物且藉由TLC检验反应进程。反应完成后，混合物用10％NaHCO3水溶液(5.3L)中和至pH 7-8，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为174.1g(55％，3个步骤始于实例3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.425(s,1H),6.546-6.537(m,1H),6.341-6.328(m,1H),5.550(t,1H,J＝6.8Hz),3.607(t,2H,J＝6.8Hz),3.225(s,2H),2.903-2.831(m,2H),2.724-2.669(m,2H),2.124-2.015(m,4H),1.657-1.497(m,2H),1.423-1.347(m,2H)。
实例6
(Z)-3-溴-1-(呋喃-2-基)-8-羟基辛-3-烯-1-酮(A7)
在室温下向(Z)-6-溴-7-(2-(呋喃-2-基)-1,3-二噻烷-2-基)庚-5-烯-1-醇(172.2g，456毫莫耳)于甲醇(3.4L)及水(86mL)中之溶液中添加PIFA(196.2g，456毫莫耳)。藉由TLC监测证实反应之完成。在反应完成之后，浓缩混合物以移除甲醇。随后残余物用乙酸乙酯及20％ Na2S2O3水溶液(4L)萃取且反应混合物经相分离。收集有机层且用10％NaHCO3水溶液(4L)萃取。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到261.3g粗化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.593-7.590(s,1H),7.245-7.235(m,1H),6.542-6.530(m,1H),5.865(t,1H,J＝7.2Hz),3.949(s,2H),3.637-3.606(m,2H),2.248-2.194(m,2H),1.615-1.453(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ184.459,152.186,146.896,134.023,118.251,117.932,112.536,62.495,50.168,32.013,31.224,24.370。
实例7
(Z)-3-溴-1-(呋喃-2-基)辛-3-烯-1,8-二醇(A8)
(Z)-3-溴-1-(呋喃-2-基)-8-羟基辛-3-烯-1-酮(261.3g，来自实例6之粗产物)用无水THF(2.6L)稀释，随后使溶液冷却至0℃且在0℃下接着添加1.0M硼氢化钠(456mL，456毫莫耳)。添加后，藉由TLC检验反应。混合物在低于10℃之温度下藉由10％NH4Cl(aq)(4L)淬灭。随后收集有机层且用10％ NaHCO3水溶液(4L)萃取。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为85.75g(65％，从实例6开始的2个步骤)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.392-7.389(s,1H),6.343-6.330(m,1H),6.281-6.273(m,1H),5.787(t,1H,J＝7.2Hz),5.062-5.028(m,1H),3.631(t,2H,J＝6.4Hz),2.953-2.934(m,2H),2.232-2.178(m,2H),1.578-1.447(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ155.085,142.175,132.482,123.002,110.183,106.623,77.379,65.379,62.540,47.717,31.914,31.011,24.408。
实例8
(Z)-5-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(A9)
将1.0mM K2HPO4(1.7L，1.7毫莫耳)添加至(Z)-3-溴-1-(呋喃-2-基)辛-3-烯-1,8-二醇(83.3g，288毫莫耳，来自实例7)于THF(125mL)混合物之溶液中，且随后加热反应物至回流且保持搅拌。藉由TLC监测证实反应之完成。反应完成后，藉由乙酸乙酯(2L)萃取混合物，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到81.2g粗化合物。
实例9
(Z)-2-(2-溴-7-羟基-庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(1a)
在室温下向粗物质(Z)-5-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(81.2g，来自实例8之粗产物)于THF(810mL)中之溶液中添加三乙胺(28.4g，280mole)及氯醛水合物(4.65g，28.1mmol)。藉由TLC监测证实反应之完成。混合物藉由10％ NH4Cl水溶液(800mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为42.1g(51％,2steps)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.332-7.277(m,1H),5.824(t,1H,J＝7.2Hz),4.981-4.967(m,1H),3.641(t,2H,J＝6Hz),3.335(s,2H),2.871-2.809(m,1H),2.366-2.315(m,1H),2.234-2.181(m,2H),1.608-1.469(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ205.445,158.478,143.753,131.791,122.501,77.379,68.377,62.570,44.688,36.757,31.967,31.049,24.431。
实例9-1
(Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(1b，流程A，步骤10)
将(Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(54.3g，188mmol，来自实例12)溶解于乙酸乙酯(540mL)中。随后向其中添加(28.12g，411mmol)及叔丁基二甲基硅烷基氯化物(28.25g，188mmol)。在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(600mL)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为42.8g(56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.313-7.305(m,1H),5.833-5.798(m,1H),4.984(m,1H),3.626-3.597(m,2H),3.329(m,2H),2.872-2.810(m,1H),2.360-2.308(m,1H),2.206-2.170(m,2H),1.552-1.433(m,4H),0.918-0.886(m,9H),0.053--0.010(m,6H)。
实例9-2
乙酸(R,Z)-3-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯((R)-1c)及(S,Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮((S)-1b)
((S)-1b及(R)-1c，流程C，步骤1)
将(Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(42.8g，106毫莫耳，来自实例9-1)用己烷(430mL)溶解，随后向其中添加乙酸乙烯酯(43mL)及脂肪酶SL(2.1g，5％w.t.)。且在室温下搅拌反应混合物。藉由反应转化率接近50％之HPLC分析确认反应完成。转化率大于50±3％。随后过滤反应混合物且收集滤液。对滤液进行浓缩以获得45.21g粗混合物化合物。
实例9-3
乙酸(R,Z)-3-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯((R)-1c，流程C，步骤2)
将(R,Z)-3-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-基乙酸酯((R)-1c)及(S,Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮((S)-1b)(45.21g，来自实例9-2之粗产物)之混合物用甲苯(450mL)溶解。且向其中添加三苯膦(14.7g，56毫莫耳)且保持搅拌，直至将三苯膦固体溶解于甲苯中，随后冷却至-10℃且在相同温度下保持搅拌。且向其中添加乙酸(3.36g，56毫莫耳)及迭氮二甲酸二异丙酯(11.3g，56毫莫耳)。且在-10℃下搅拌反应混合物。藉由TLC确认反应之完成。随后浓缩反应混合物且藉由硅胶层析，且粗产物藉由使用己烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为42.27g(89.5％，2步骤)。产物之HPLC分析显示，发现0.63％对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.305-7.298(m,1H),5.835-5.800(m,2H),3.607(t,2H,J＝6.4Hz),3.346-3.344(m,2H),2.908-2.846(m,1H),2.396-2.344(m,1H),2.184-2.166(m,2H),2.082(s,3H),1.529-1.453(m,4H),0.892-0.878(m,9H),0.046-0.032(m,6H)。
实例9-4
(R,Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮((R)-1b，流程C，步骤3)
将乙酸(R,Z)-3-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯(42.27g，来自实例9-3)溶解于丙酮(20mL)及磷酸盐缓冲液(420mL)中且藉由添加3M NaOH水溶液将pH值调节至pH 8.5。向其中添加脂肪酶SL(4.2g，10％w.t.)且在室温下搅拌反应混合物。藉由HPLC分析检查反应完成，标题化合物之对映异构体过量大于99.0％。随后在过滤期间移除脂肪酶树脂。随后收集且浓缩滤液，粗产物藉由硅胶层析，藉由使用己烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为37.09g(96.8％)。产物之HPLC分析显示，发现0.28％对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.309(m,1H),5.815(t,1H,J＝6.4Hz),4.988(m,1H),3.610(t,2H,J＝6.4Hz),3.326(m,2H),2.874-2.812(m,1H),2.362-2.357(m,1H),2.315-2.150(m,2H),2.072-2.057(m,1H),1.550-1.429(m,4H),0.888(m,9H),0.044--0.009(m,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ204.917,157.728,144.088,132.126,122.092,77.324,68.557,62.872,44.693,36.708,32.260,31.971,31.167,25.967,25.353,24.431,18.354,-5.275。
实例10
乙酸(R,Z)-3-(7-乙酰氧基-2-溴庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯((R)-1b)及乙酸(S,Z)-6-溴-7-(3-羟基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯-1-酯((S)-1C)
(从1a到(R)-1b及(S)-1c)
将(Z)-2-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(42.1g，145.6毫莫耳，来自实例9)用甲基异丁基酮(420mL)溶解，随后向其中添加乙酸乙烯酯(41.3g，479毫莫耳)及脂肪酶SL(2.11g，5％w.t.)。且在室温下搅拌反应混合物。藉由反应转化率接近50％之HPLC确认反应完成。转化率大于50±3％。随后过滤反应混合物且收集滤液。对滤液进行浓缩以获得55.1g粗混合物化合物。
实例11
乙酸(R,Z)-3-(7-乙酰氧基-2-溴庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯(从(R)-1b及(S)-1c到(R)-1d)
将乙酸(R,Z)-3-(7-乙酰氧基-2-溴庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯((R)-1b)及乙酸(S,Z)-6-溴-7-(3-羟基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯-1-酯((S)-1c)(55.1g，来自实例10之粗产物)之混合物用甲苯(551mL)溶解。随后向其中添加三苯膦(21.82g，83毫莫耳)、乙酸(5.0g，83毫莫耳)及迭氮二羧酸二异丙酯(16.82g，83毫莫耳)。且在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC确认反应之完成。随后浓缩反应混合物且藉由硅胶层析，且粗产物藉由使用己烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为43.5g(80％，2步骤)。产物之HPLC分析显示，未发现对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.311-7.305(m,1H),5.829-5.774(m,2H),4.056(t,2H,J＝6.8Hz),3.348-3.343(m,2H),2.912-2.850(m,1H),2.402-2.350(m,1H),2.215-2.161(m,2H),2.085(s,3H),2.038(s,3H),1.668-1.606(m,2H),1.504-1.428(m,2H)。
实例12
(R,Z)-2-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(从(R)-1d到(R)-1e)
将乙酸(R,Z)-3-(7-乙酰氧基-2-溴庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯(11.2g，来自实例11)溶解于丙酮(11mL)及磷酸盐缓冲液(112mL)中且藉由添加1N NaOH水溶液使pH值调节至pH 8.5。向其中添加Novozym 435(5.6g，50％w.t.)且将反应混合物在室温下搅拌。藉由HPLC分析检查反应完成，且在过滤期间移除脂肪酶树脂。随后收集且浓缩滤液，粗产物藉由硅胶层析，藉由使用己烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为6.16g(71％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.334-7.329(m,1H),5.813(t,1H,J＝7.2Hz),4.966-4.950(m,1H),3.624(t,2H,J＝6.4Hz),3.323(s,2H),2.857-2.796(m,1H),2.354-2.303(m,1H),2.224-2.170(m,2H),1.612-1.437(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：δ205.680,158.759,143.647,131.769,122.516,68.286,62.502,44.673,36.757,31.929,31.041,24.431。
实例13
(R,Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊-2-烯酮
(从(R)-1e到(R)-1f)
将(R,Z)-2-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-羟基环戊-2-烯酮(2.76g，9.5mmol，来自实例12)溶解于乙酸乙酯(28mL)中。随后向其中添加咪唑(3.9g，57mmol)及叔丁基二甲基硅烷基氯化物(4.32g，28.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为4.1g(83％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.191-7.188(m,1H),5.798(t,1H,J＝6.8Hz),4.932-4.918(m,1H),3.610(t,2H,J＝6.4Hz),3.378-3.251(q,2H,16.4Hz),2.795-2.734(dd,1H,J＝6,18.4Hz),2.317-2.266(dd,1H,J＝2,18.4Hz),2.206-2.152(q,2H,7.6Hz),1.597-1.430(m,4H),0.906-0.889(m,18H),0.129-0.036(m,12H)。
实例14
乙酸(R,Z)-3-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-酯(从(R)-1d到(R)-1g)
将(R,Z)-3-(7-乙酰氧基-2-溴庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(54.1g，来自实例11之粗产物)溶解于甲基叔丁基醚(541mL)及甲醇(54mL)中。向其中添加Novozym435(5.6g，50％w.t.)且将反应混合物在室温下搅拌。藉由HPLC分析检查反应完成，且在过滤期间移除脂肪酶树脂。随后收集且浓缩滤液，粗产物藉由硅胶层析，藉由使用己烷与乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为27.5g(57％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.314-7.309(m,1H),5.823(t,1H,J＝7.2Hz),5.782-5.766(m,1H),3.643(t,2H,J＝6.4Hz),3.343(m,2H),2.909-2.847(dd,1H,J＝6,18.8Hz),2.403-2.351(dd,1H,J＝2,18.8Hz),2.218-2.164(q,2H),2.085(s,3H),1.602-1.462(m,4H)。
实例15
(R,Z)-7-(3-乙酰氧基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)-6-溴庚-5-烯酸(从(R)-1g到(R)-1h)
向(R,Z)-3-(2-溴-7-羟基庚-2-烯-1-基)-4-酮基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(27.2g，来自实例14之粗产物)于乙腈及水(544mL，v/v＝1/1)之混合物于中之溶液中添加二乙酰氧基碘苯(88.26g，274毫莫耳)及2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-烃氧基(3.89g，24.9毫莫耳)，随后将反应混合物在室温下搅拌。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用1M Na2S2O3水溶液(600mL)淬灭且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为28g(98％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.320-7.315(m,1H),5.834-5.777(m,2H),3.354(m,2H),2.919-2.856(dd,1H,J＝6.4,18.8Hz),2.410-2.357(m,3H),2.260-2.206(m,2H),2.092(s,3H),1.795-1.739(m,2H)。
实例16
(R,Z)-6-溴-7-(3-羟基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸甲酯(从(R)-1h到(R)-1i)
将(R,Z)-7-(3-乙酰氧基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)-6-溴庚-5-烯酸(27.1g，78.5毫莫耳，来自实例15)溶解于甲醇(220mL)中，随后使溶液冷却至0℃。随后向其中添加含硫酸(27.1g)之甲醇(55mL)。使反应混合物升温至室温且在相同温度下保持搅拌2小时。藉由TLC监测证实反应之完成。缓慢添加冰水(200mL)以用于淬灭反应，随后添加10％NaHCO3水溶液(450mL)。在减压下自反应混合物中移除甲醇，随后将乙酸乙酯(600mL)添加至混合物中以用于萃取。反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为20.75g(82％)。产物之HPLC分析显示，发现0.71％对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.330-7.325(m,1H),5.799(t,1H,J＝7.2Hz),4.982(m,1H),3.669(s,3H),3.327(s,2H),2.866-2.760(m,3H),2.366-2.314(m,3H),2.234-2.179(m,2H),1.778-1.722(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：205.286,173.977,158.372,143.624,130.805,123.237,68.430,51.694,44.666,36.711,33.318,30.730,23.520。
实例17
(R,Z)-6-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸甲酯(从(R)-1i到(R)-1j)
将(R,Z)-6-溴-7-(3-羟基-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸甲酯(20.0g，63mmol，来自实例16)溶解于乙酸乙酯(200mL)中。随后向其中添加(12.88g，189mmol)及叔丁基二甲基硅烷基氯化物(19.0g，126mmol)。在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(300mL)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为26.02g(95％)。产物之GC分析显示，发现0.43％ E-异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.220-7.211(m,1H),5.804(t,1H,J＝6.8Hz),4.953-4.937(m,1H),3.683(s,3H),3.400-3.275(m,2H),2.811-2.751(m,1H),2.366-2.203(m,4H),1.798-1.724(m,2H),0.930-0.906(m,9H),0.155-0.082(m,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：205.035,173.749,158.888,142.850,130.645,123.420,68.976,51.557,45.318,36.749,33.296,30.753,25.789,23.565,18.123,-4.639。
实例18
(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-酮基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(从(R)-1j到2a)
在-20℃下向噻吩(640mg，7.62毫莫耳)于无水THF(6.4mL)中之溶液中逐滴添加含1.6M(4.4mL，6.93毫莫耳)正丁基锂之己烷，且将反应混合物在-20℃下搅拌1小时。在1小时之后，在-40℃下经由插管使溶液转移至CuCN(2.9g，7.62毫莫耳)之浆料及无水THF(29mL)中，随后在-40℃下将反应混合物搅拌1小时，得到2-噻吩基(氰基)铜锂溶液。
在-70℃下向叔丁基二甲基(((3S,4S,E)-4-甲基-1-(三丁基锡烷基)辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)硅烷(3.77g，6.96mmol)于无水四氢呋喃(37.7mL)中之溶液中逐滴添加含1.6M(4.4mL，6.93毫莫耳)正丁基锂之正己烷且在相同温度下搅拌30分钟。使2-噻吩基(氰基)铜锂溶液冷却至-70℃且添加至反应瓶中。在1小时之后，在-70℃下向其中添加含(R,Z)-6-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸甲酯(1.0g，2.32mmol，来自实例17)之10ml THF溶液。藉由TLC监测证实反应完成，随后反应混合物用含有氢氧化铵(7.5mL)之饱和氯化铵水溶液(67.5mL)淬灭。反应混合物进行相分离，且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为1.32g(83％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.695(t,1H,J＝6.8Hz),5.534-5.502(m,2H),4.157-4.143(m,1H),4.013-3.985(m,1H),3.670(s,3H),2.784-2.145(m,13H),1.784-1.613(m,5H),0.910-0.860(m,21H),0.068-0.005(m,12H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：216.117,173.787,133.545,130.425,130.182,128.452,128.323,126.418,77.750,77.219,76.528,75.747,73.758,51.853,51.550,50.988,47.360,41.576,39.565,33.288,30.662,25.880,25.766,25.744,23.672,22.017,18.154,17.971,15.383,3.474,-3.987,-4.700,-4.738,-4.852。
实例19
(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(从2a到3a)
在-40℃下向活化锌粉末(330mg，5.04毫莫耳)、二溴甲烷(292mg，1.68毫莫耳)及无水THF(15mL)之浆料中添加四氯化钛(224mg，1.18毫莫耳)，随后使反应混合物温度加温至5℃且在相同温度下保持搅拌3天。在3天之后，向其中添加含(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-酮基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(1.15g，1.68毫莫耳，来自实例18)之无水THF(12mL)。且在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaHCO3水溶液(200ml)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为0.53g(46％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.644(t,1H,J＝7.2Hz),5.448-5.417(m,2H),4.910-4.830(m,2H),3.970-3.902(m,2H),3.666(s,3H),2.643-2.062(m,12H),1.779-1.629(m,6H),0.912-0.862(m,21H),0.070-0.006(m,12H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：173.833,151.047,132.505,131.966,129.014,128.551,108.103,78.009,76.308,76.043,55.755,51.519,46.859,44.954,42.631,39.649,33.394,30.654,25.903,25.865,23.725,22.032,18.154,18.032,15.421,3.474,1.008,-3.926,-4.601,-4.662,-4.890。
实例20
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(从3a到4a)
在0℃下将含9-BBN之THF(0.5M，4.38mL，2.19毫莫耳)添加至(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(500mg，0.73mmol，来自实例19)于无水THF中之溶液中且在相同温度下保持搅拌2小时。在2小时之后，向其中添加Pd(dppf)Cl2(54mg，0.073毫莫耳)及1M Na2CO3水溶液(2.2mL，2.2毫莫耳)且将反应混合物在60℃下搅拌1小时。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用水(25mL)及乙酸乙酯(25mL)萃取，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为209mg(47％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.532-5.357(m,2H),5.207-5.172(m,1H),3.974-3.943(m,1H),3.768-3.706(m,1H),3.661(s,3H),2.374-1.156(m,21H),0.916-0.862(m,21H),0.064--0.000(m,12H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：174.280,143.131,132.717,131.632,120.384,78.312,78.122,77.325,76.202,56.051,51.443,44.445,42.571,39.816,38.252,37.698,35.998,33.501,28.780,25.911,25.076,22.062,18.169,18.100,15.436,3.474,1.008,-3.933,-4.450,-4.601,-4.950。
实例21
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(从4a到16(S)-伊洛前列素甲酯)
将(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,4S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(183mg，0.303毫莫耳，来自实例20)用THF(1.8mL)稀释，且向其中添加1M TBAF(1.8mL，1.818毫莫耳)。在室温下搅拌反应物且藉由TLC检验反应进程。反应完成后，混合物用10％NaHCO3水溶液(5mL)中和，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为109mg(96％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.496-5.477(m,2H),5.222-5.188(m,1H),3.936-3.912(m,1H),3.723-3.655(m,4H),2.445-1.117(m,21H),0.934-0.917(m,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：174.311,142.653,134.956,132.968,120.816,77.492,77.083,76.916,76.324,57.242,51.519,45.174,41.447,38.168,38.002,37.493,35.854,33.501,28.719,25.061,22.275,15.649,3.528。
实例22
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸(16(S)-伊洛前列素)
将(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(100mg，0.267毫莫耳，来自实例21溶解于甲醇(1mL)中且在10℃下向其中缓慢逐滴添加氢氧化钠(23.5mg，0.587mmol)于水(1mL)中之溶液。在反应完成之后，在真空中自反应混合物中移除甲醇。残余物用水(5mL)稀释且用甲基叔丁基醚(5mL)进一步洗涤。水层用3N HCl水溶液酸化至pH 3-4且进一步用甲基叔丁基醚(5mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂。粗产物藉由硅胶层析使用乙腈及水之混合物作为梯度溶离剂来纯化。标题化合物之产率为77mg(80％)。产物之HPLC分析显示，发现0.42％ Z-异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.524-5.506(m,2H),5.225(m,1H),3.974-3.961(m,1H),3.748-3.682(m,1H),2.469-1.666(m,23H),1.205-1.156(m,1H),0.954-0.937(m,3H)。
实例23
(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-酮基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(从(R)-1j到2b)
/>
此化合物根据实例18之程序从(R,Z)-6-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-酮基环戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸甲酯(40.0g，92.7毫莫耳，来自实例17)及叔丁基二甲基(((3S,E)-4-甲基-1-(三丁基锡烷基)辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)硅烷(165.7g，306毫莫耳)获得。标题化合物之产率为57.88g(91％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.693(t,1H,J＝6.8Hz),5.543-5.501(m,2H),4.155-4.000(m,2H),3.668(s,3H),2.781-2.182(m,13H),1.776-1.579(m,5H),0.919-0.874(m,21H),0.066-0.002(m,12H)。
实例24
(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(从2b到3b)
此化合物根据实例19之程序从(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-酮基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(56.0g，81.9毫莫耳，来自实例23)获得。标题化合物之产率为29.77g(53％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.645(t,1H,J＝6.4Hz),5.458-5.418(m,2H),4.910-4.831(m,2H),4.114-3.889(m,2H),3.669(s,3H),2.677-2.063(m,12H),1.777-1.634(m,6H),0.921-0.870(m,21H),0.038-0.007(m,12H)。
实例25
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(从3b到4b)
此化合物根据实例20之程序从(Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯酸甲酯(29.0g，42.5毫莫耳，来自实例24)获得。标题化合物之产率为14.63g(57％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.527-5.353(m,2H),5.185(m,1H),4.101-3.937(m,1H),3.762-3.700(m,1H),3.659(s,3H),2.355-1.908(m,14H),1.787(s,3H),1.707-1.653(m,3H),1.224-1.151(m,1H),0.926-0.856(m,21H),0.061--0.007(m,12H)。
实例26
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(从4b到伊洛前列素甲酯)
此化合物根据实例21之程序从(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(12.0g，19.9毫莫耳，来自实例25)获得。标题化合物之产率为6.3g(84％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.539-5.510(m,2H),5.215(m,1H),4.076-3.960(m,1H),3.751-3.685(m,1H),3.661(s,3H),2.450-1.638(m,20H),1.204-1.129(m,1H),0.996-0.930(m,3H)。
实例27
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸(伊洛前列素)
此化合物根据实例22之程序从(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸甲酯(3.0g，8毫莫耳，来自实例26)获得。标题化合物之产率为2.31g(80％)。产物之HPLC分析显示，发现0.41％Z-异构体且未侦测到15-差向异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.528-5.499(m,2H),5.220-5.203(m,1H),4.069-3.939(m,1H),3.739-3.674(m,1H),2.457-1.661(m,23H),1.201-1.126(m,1H),1.017-0.935(m,3H)。
实例28
(2R,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊酮(从(R)-1f到2b')
此化合物根据实例18之程序从(R,Z)-2-(2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊-2-烯酮(10.0g，19.3毫莫耳，来自实例13)及叔丁基二甲基(((3S,E)-4-甲基-1-(三丁基锡烷基)辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)硅烷(31.4g，58毫莫耳)获得。标题化合物之产率为10.41g(70％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.699(m,1H),5.566-5.462(m,2H),4.158-3.990(m,2H),3.609(m,2H),2.807-1.901(m,10H),1.772(s,3H),1.707-1.418(m,5H),1.040-0.727(m,30H),0.118-0.000(m,18H)。
实例29
(((Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
(从2b'到3b')
使化合物根据实例19之程序从(2R,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊酮(11.0g，14.3毫莫耳，来自实例28)获得。标题化合物之产率为8.47g(77％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.660(t,1H,J＝6.8),5.463-5.418(m,2H),4.907-4.845(m,2H),4.106-3.894(m,2H),3.627-3.596(t,2H,J＝5.6Hz),2.642-1.263(m,15H),1.778(s,3H),0.927-0.873(m,30H),0.043--0.003(m,18H)。
实例30
叔丁基(((E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊基)氧基)二甲基硅烷
(从3b'到4b')
此化合物实例根据实例20之程序从(((Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.0g，5.2毫莫耳，来自实例29)获得。标题化合物之产率为2.01g(56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.486-5.397(m,2H),5.217(m,1H),4.094-3.962(m,1H),3.746-3.728(m,1H),3.620-3.587(m,2H),2.331-1.205(m,18H),1.780(s,3H),0.933-0.863(m,30H),0.067--0.001(m,18H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)：141.910,132.824,132.331,132.073,131.549,121.636,78.470,78.379,76.238,75.297,63.168,56.086,56.033,44.594,44.495,42.590,40.146,39.835,38.233,38.173,37.725,36.017,35.987,32.495,29.193,26.104,25.983,25.914,22.430,22.074,18.362,18.187,18.164,18.096,15.424,14.430,3.485,3.454,-4.447,-4.599,-4.978,-5.252。
实例31
((2S,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊基)甲醇
(从3b'到3')
在0℃下向9-BBN于THF(0.5M，242mL，121毫莫耳)中之溶液中添加((Z)-6-溴-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-亚甲基环戊基)庚-5-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(31g，40.3毫莫耳，来自实例29)于THF(310mL)中之溶液，且在相同温度下将反应混合物搅拌30分钟。且在-10℃下将反应混合物冷却且保持搅拌，随后在-10℃下向其中添加31％过氧化氢(40.85mL)。在10分钟之后，在相同温度下向其中添加氢氧化钠水溶液(3M，121mL，363毫莫耳)。随后使反应混合物升温至0℃且保持搅拌30分钟。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用10％ NaCl水溶液(1L)淬灭，且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为17.76g(56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.743(m,1H),5.458-5.341(m,2H),4.119-3.999(m,2H),3.769-3.449(m,4H),2.740-2.007(m,7H),1.770(s,3H),1.675-1.420(m,9H),0.945-0.720(m,30H),0.078--0.013(m,18H)。
实例32
4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊基)甲酯(从3'到3”)
将((2S,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊基)甲醇(37.34g，47.5毫莫耳，来自实例31)用二氯甲烷(380mL)溶解。随后向其中添加三乙胺(14.4g，142毫莫耳)DMAP(0.58g，47.5毫莫耳)及4-甲苯磺酰基氯化物(22.64g，118.7毫莫耳)。将反应混合物加热至回流。藉由TLC监测证实反应之完成。使反应混合物冷却至室温且用10％ NaHCO3水溶液(450mL)淬灭且反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到45.51g粗化合物。
实例33
叔丁基(((E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊基)氧基)二甲基硅烷
(从3”到4')
/>
在-70℃下向4-甲基苯磺酸((1S,2S,3R,4R)-2-((Z)-2-溴-7-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)庚-2-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)环戊基)甲酯(45.0g，47.8毫莫耳，来自实例32)于无水THF(450mL)中逐滴添加含1.9M(60mL，114mmol)叔丁基锂之戊烷且在相同温度下搅拌1小时。藉由TLC监测证实反应之完成。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(450mL)淬灭。反应混合物进行相分离，且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为24.0g(73％)。
实例34
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊-1-醇
将叔丁基(((E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊基)氧基)二甲基硅烷(2.43g，3.5毫莫耳，来自实例33)用正己烷(370mL)溶解。随后向其中添加氧化铝(250g，含有H2O)。在室温下搅拌反应混合物之悬浮液。藉由TLC监测证实反应之完成。过滤出氧化铝且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为1.6g(80％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.490-5.391(m,2H),5.209(m,1H),4.089-3.958(m,1H),3.742-3.725(m,1H),3.636-3.606(m,2H),2.209-1.156(m,16H),1.769(s,3H),0.923-0.855(m,21H),0.032--0.007(m,12H)。
实例35
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸
将(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊-1-醇(1.1g，1.9毫莫耳，来自实例34)用二氯甲烷(11mL)及水(11mL)溶解。随后向其中添加2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-烃氧基(60mg，0.38毫莫耳)及(二乙酰氧碘基)苯(1.54g，0.48毫莫耳)。在室温下搅拌反应混合物。藉由TLC监测证实反应之完成。用20％硫代硫酸钠水溶液(22mL)淬灭反应混合物。反应混合物进行相分离，且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为0.8g(72％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.497-5.379(m,2H),5.211-5.195(m,1H),4.144-3.980(m,1H),3.752-3.734(m,1H),2.181-1.612(m,17H),1.777(s,3H),1.269(m,1H),0.931-0.861(m,21H),0.063--0.001(m,12H)。
实例36
(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((3S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸(伊洛前列素)
将(E)-5-((3aS,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)六氢并环戊二烯-2(1H)-亚基)戊酸(800mg，1.35毫莫耳，来自实例35)用THF(8mL)稀释，且向其中添加1M TBAF溶液(5.4mL，5.4毫莫耳)。在室温下搅拌反应物且藉由TLC检验反应进程。在反应完成之后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭混合物，且添加乙酸乙酯(20mL)以用于萃取。随后反应混合物经相分离。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤出固体且在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粗化合物。粗产物使用己烷及乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂藉由硅胶层析纯化。标题化合物之产率为420mg(86％)。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。
Claims (36)
1.一种式1的外消旋或光学活性化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)-对映异构体，且具有至少95％对映异构体过量的光学纯度。
3.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)-对映异构体，且具有至少99％对映异构体过量的光学纯度。
4.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)-对映异构体，且具有至少99.9％对映异构体过量的光学纯度。
5.一种制备式(R)-1化合物的方法，所述化合物富含(R)-对映异构体，且具有至少95％对映异构体过量的光学纯度，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)对映选择性地(R)-酯化式1化合物：
其中Y及X如上文所定义，所述酯化使用式D之酰基供体：
其中R4及R5独立地为H或C1-6烷基，及第一脂肪酶进行，形成式(R)-1b'之(R)-酯及式(S)-1之未反应(S)-醇：
(2)移除所述未反应(S)-醇；以及
(3)使所得(R)-酯去酰化。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式D之酰基供体选自由以下组成之群：乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯及其混合物。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述第一脂肪酶由洋葱伯克霍尔德菌Burkholderiacepacia、南极假丝酵母Candida antarcitica、产碱杆菌属Alcaligenese sp.、施氏假单胞菌Pseudomonas stutzri、洋葱假单胞菌Pseudomonas cepacia或其混合物衍生。
8.如权利要求5所述的方法，其中(i)所述去酰化步骤(3)包含酶裂解反应，其使用由以下衍生之第二脂肪酶：柱晶假丝酵母Candida cylindracea、施氏假单胞菌Pseudomonasstutzri、产碱杆菌属Alcaligenese sp.、无色杆菌属Achromobacter sp.、洋葱伯克霍尔德菌Burkholderia cepacia、南极假丝酵母Candida antarcitica或其混合物；或(ii)所述去酰化步骤(3)为化学水解。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第二脂肪酶由南极假丝酵母衍生。
10.权利要求5所述的方法，其中所述移除步骤(2)包含使所述未反应(S)-醇转化成对应(R)-酯，其藉由使所述(S)-醇与式R4COOH之酰氧基供体在迭氮二羧酸二烷基酯及三烷基/三芳基膦存在下反应，其中R4如权利要求5中所定义。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述迭氮二羧酸二烷酯选自由以下组成的群组：迭氮二羧酸二乙酯、迭氮二羧酸二异丙酯、迭氮二羧酸二苯甲酯及其混合物；且
所述三烷基/三芳基膦选自由以下组成的群组：三正丁基膦、三苯基膦及其混合物。
12.一种制备式(R)-1d化合物的方法，所述化合物富含(R)-对映异构体，且具有至少95％对映异构体过量的光学纯度，
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；且R4为H或C1-6烷基，所述方法包含以下步骤：
(1)对映选择性地(R)-酯化式1a化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs，所述酯化使用式D之酰基供体：
其中R4及R5独立地为H或C1-6烷基，及第一脂肪酶进行，形成式(R)-1d之化合物及式(S)-1e之化合物的混合物：
以及
(2)移除所述式(S)-1e之化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述式D之酰基供体选自由以下组成之群：乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯及其混合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述第一脂肪酶由洋葱伯克霍尔德菌Burkholderia cepacia、南极假丝酵母Candida antarcitica、产碱杆菌属Alcaligenesesp.、施氏假单胞菌Pseudomonas stutzri、洋葱假单胞菌Pseudomonas cepacia或其混合物衍生。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述移除步骤(2)包含使所述式(S)-1e之化合物转化成对应(R)-酯，其藉由使所述(S)-1e之化合物与式R4COOH之酰氧基供体在迭氮二羧酸二烷酯及三烷基/三芳基膦存在下反应，其中R4如权利要求12中所定义。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述迭氮二羧酸二烷酯选自由以下组成的群组：迭氮二羧酸二乙酯、迭氮二羧酸二异丙酯、迭氮二羧酸二苯甲酯及其混合物；且
所述三烷基/三芳基膦选自由以下组成的群组：三正丁基膦、三苯基膦及其混合物。
17.一种用于制备式4化合物的方法，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代，所述方法包含以下步骤：
(1)使式1之起始化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1、式L2或式L3之化合物衍生的起始铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；P2为羟基保护基；且R2及R3如上文所定义，以形成式2之化合物：
其中P、X、Y、R2及R3如上文所定义；
(2)使所述式2之化合物的酮基团亚甲基化，以形成以下式3化合物：
其中P、X、Y、R2及R3如上文所定义；
(3)对所述式3化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4化合物：
其中P、Y、R2及R3如上文所定义；以及
(4)视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述分子内环化反应为使用钯催化剂及碱与硼试剂之分子内铃木Suzuki反应，以形成所述式4化合物。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述分子内环化反应包含以下步骤：
(a)用硼试剂使所述式3化合物硼氢化，接着用碱性过氧化氢氧化，以形成式3'之醇化合物：
其中P、X、Y、R2及R3如权利要求17中所定义；
(b)在碱存在下用磺酰基供体磺酰化式3'之化合物，以形成式3”之化合物：
其中Z为磺酰基；且P X、Y、R2及R3如上文所定义；以及
(c)使所述式3”化合物在碱存在下发生分子内烷基化，形成所述式4化合物。
20.如权利要求17所述的方法，其用于制备式4a化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1')使式(R)-1之光学富集之化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1a、式L2a或式L3a之化合物衍生的铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，以形成式2a之化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(2')使所述式2a之化合物的酮基团亚甲基化，以形成式3a化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(3')对所述式3a化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4a化合物：
其中P及Y如上文所定义；以及
(4')视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述分子内环化反应为使用钯催化剂及碱与硼试剂之分子内铃木反应，以形成所述式4a化合物。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述分子内环化反应包含以下步骤：
(a)用硼试剂使所述式3a化合物硼氢化，接着用碱性过氧化氢氧化，以形成式4a-1之醇化合物：
其中P、X及Y如权利要求20中所定义；
(b)在碱存在下用磺酰基供体磺酰化式4a-1之化合物，以形成式4a-2之化合物：
其中Z为磺酰基；且P、X及Y如上文所定义；以及
(c)使所述式4a-2化合物在碱存在下发生分子内烷基化，形成所述式4a化合物。
23.如权利要求17所述的方法，其用于制备式4b之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代，所述方法包含以下步骤：
(1”')使式(R)-1之光学富集之化合物：
其中X为F、Cl、Br、I或-OTs；P1为羟基保护基；且Y如上文所定义，与由式L1b、式L2b或式L3b之化合物衍生的铜酸盐反应：
其中X1为Cl、Br或I；且P2为羟基保护基，以形成式2b之化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(2”')使式2b之化合物的酮基团亚甲基化，以形成式3b化合物：
其中P、X及Y如上文所定义；
(3”')对所述式3b化合物执行分子内环化反应，以形成所述式4b化合物：
其中P及Y如上文所定义；以及
(4”')视情况进行去保护反应，以移除P1和/或P2。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述分子内环化反应为使用钯催化剂及碱与硼试剂之分子内铃木反应，以形成所述式4b化合物。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述分子内环化反应包含以下步骤：
(a)用硼试剂使所述式3b化合物硼氢化，接着用碱性过氧化氢氧化，以形成式4b-1之化合物：
其中P、X及Y如权利要求23中所定义；
(b)在碱存在下用磺酰基供体磺酰化所述式4b-1之化合物，以形成式4b-2之化合物：
其中Z为磺酰基；且P、X及Y如上文所定义；以及
(c)使所述式4b-2化合物在碱存在下发生分子内烷基化，形成所述式4b化合物。
26.一种式2化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
27.如权利要求26所述的化合物，其为式2a之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
28.如权利要求26所述的化合物，其为式2b之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
29.一种式3化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
30.如权利要求29所述的化合物，其为式3a之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
31.如权利要求29所述的化合物，其为式3b之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
32.一种式3”化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代；R2为H或C1-4-烷基；及R3为C1-7-烷基、C2-7-炔基、芳基或芳氧基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、卤素或三卤甲基取代。
33.如权利要求32所述的化合物，其为式3'a之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
34.如权利要求32所述的化合物，其为式3'b之化合物：
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；Z为H或磺酰基；P为H或羟基保护基；且R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
35.一种式A2化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
36.一种式A8化合物，
其中Y为-CH2OP或-COOR1；X为F、Cl、Br、I或-OTs；P为H或羟基保护基；且
R1为C1-7-烷基、芳基或芳烷基，其中之各者为未经取代或经C1-4-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、硝基、卤素或烷氧基取代。
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