CN116987083A - 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。其可作为PI3Kα抑制剂用于治疗PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。此外，该化合物制备方法简单，具有一定的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是一种脂质激酶，可将脂质信号PIP2磷酸化为PIP3。PIP3信号分子能够将具有PIP3同源性(PH)结构域的蛋白质募集到质膜，例如PI3K/Akt/mTOR信号通路中的Akt。PI3K信号通路是人类癌症中最常被激活的通路之一，影响了近50％的恶性肿瘤。IA类亚型中的PI3Kα、β和δ与癌症密切相关，其通过影响下游众多效应器进而在调控细胞生长、增殖、迁移、分化、代谢和凋亡等多种生理活动中发挥重要功能。激活PIK3CA基因中的突变，包括编码PI3Kα基因的p110a催化亚基和抑制肿瘤抑制因子PTEN(一种使PIP3去磷酸化，从而对抗PI3Kα作用的脂质磷酸酶)是癌症中第二和第三最常见的突变。另外，PI3Kα信号通路的失调通常与肿瘤发生和耐药性有关，这使得PI3Kα成为药物研发中的一个非常重要的靶点。然而，尽管二十年来人们对这个靶点进行过了大量的探索，但迄今为止，基于PI3K抑制剂的实体瘤治疗的临床结果还是远远没有达到预期。主要原因包括耐药性，如PTEN抑制和缺乏特异性导致无法耐受的毒性等。令人欣喜的是，在2019年5月，FDA批准了第一个靶向PI3Kα治疗乳腺癌的药物(诺华公司的Alpelisib)。该药物的成功上市也在临床上证明了PI3Kα靶点在肿瘤的发生、发展中发挥了非常重要的作用。因此，PI3Kα已成为一个极具开发前景的抗肿瘤靶点，寻找高效、新颖和选择性好的PI3Kα抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要策略。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明首先提供如下式I所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、卤素或C1-12烷基；
A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C3-20环烷基、C6-20芳基并3-20元杂环基或C6-20芳基并C3-20环烷基；
RA独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、以及无取代或任选被一个，两个或多个RB取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基；
RB独立地选自：＝O、卤素，羟基、氰基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；
B为被-CO-NH2取代的3-12元杂环基、-O-C1-6烷基-CO-NH2。
根据本发明的实施方案，所述R1选自H、F、Cl或C1-6烷基；
在本发明一些实施方案中，B可为(例如/>)、-O-CH2-CO-NH2、-O-CH2-CH2-CO-NH2、-O-CH(CH3)-CO-NH2。
在本发明一些实施方案中，A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：C6-12芳基、5-12元杂芳基、C6-12芳基并3-6元杂环基或C6-12芳基并C3-6环烷基；
在本发明一些实施方案中，RA独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、以及无取代或任选被一个，两个或多个RB取代的如下基团：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；
RB独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明一些实施方案中，所述R1选自H或甲基；在本发明一些实施方案中，
A选自如下基团：例如/>其中，X为CR7、或N，Y为CH、或N，Z为-CH2-、O、-NH-；R2、R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、无取代或任选被一个，两个或多个RC取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基；RC独立地选自：＝O、卤素，羟基、氰基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；或者，R5和R6一起形成＝O；
在本发明一些实施方案中，A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、异吲哚啉基、茚满基；
在本发明一些实施方案中，RA选自＝O、甲基、羟基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、2-三氟甲基丙基、2-氰基丙基、1-氰基环丙基、2-吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、2-羟基乙胺基、2-羟基丙基、2-甲氧基丙基、N杂环丁基、N杂环戊基、其中*处为连接位点。
作为示例，所述化合物选自如下：
本发明还提供如上所述式I所示吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
式Ia化合物与式Ib化合物反应得到式I所示化合物；
其中，R1、A、B基团具有上述定义；X为离去基团。
本发明还提供式I所示吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐作为PI3Kα抑制剂的用途。
本发明还提供式I所示吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述癌症选自PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如上所述式I所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于治疗PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还任选包括一种，两种或多种药学上可接受的辅料；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、肠溶衣或缓释材料中的一种，两种或更多种的混合物。
有益效果
本发明提供了一种新的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐，其可作为PI3Kα抑制剂用于治疗PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。此外，该化合物制备方法简单，具有一定的应用前景。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请保护的范围内。
“更多种”表示三种或三种以上。
术语“C1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环或多环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”应理解为表示饱和的一价单环、双环或多环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-12元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，包括芳香性或部分芳香性的。例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，例如吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
“C1-12烷氧基”表示-O-C1-12烷基，其中C1-12烷基具有如上所述定义。
“-NH-C1-12烷基”中C1-12烷基具有如上所述定义。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“卤代”指被F、Cl、Br和I取代。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的化合物和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
DCM：二氯甲烷
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
实施例1
第一步：将化合物A1(1.65g,10mmol)，化合物A2(1.51g,10mmol)置于反应瓶，加入二氧六环(20mL)，N,N-二异丙基乙胺(1.29g,10mmol)，在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸(1.2g,20mmol)，化合物A3(970mg,10mmol)，加毕，80℃条件下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(PE:EA＝70:30)，得淡黄色油状物，即为化合物A4(100mg,4％)。
第二步：将化合物A4(100mg,0.44mmol)置于反应瓶，加入DCM(3mL)，0℃条件下加入NBS(78mg,0.44mmol)，加毕，在该温度下搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(PE:EA＝80:20)得黄色油状物，即为化合物A5(96mg,65％)。
第三步：将化合物A5(96mg,0.3mmol)，苯硼酸A1-1(73mg,0.36mmol)，碳酸钾(138mg,1mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(10mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(0.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A1-2(90mg,93％)。
第四步：将化合物A1-2(90mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝91:9)得黄色固体，即为目标化合物(35mg,45％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝11.3,5.0Hz,3H),7.57(d,J＝17.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.17(m,2H),4.17(d,J＝7.5Hz,1H),3.64–3.57(m,1H),3.30(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),2.26(dt,J＝11.6,8.5Hz,1H),2.05–1.94(m,3H)；MS:m/z[M+1]+＝308.14。
实施例2
第一步：将化合物A1(82.5g,0.5mol)，化合物A2(75.5g,0.5mol)置于反应瓶，加入二氧六环(1.2L)，N,N-二异丙基乙胺(174mL,1mol)，在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸(60mL,1mol)，化合物A3(41.5g,0.5mol)，加毕，80℃条件下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩，EA(1L*3)/H2O(1L)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，柱层析纯化(PE:EA＝70:30)，得黄色固体，即为化合物A4(12.3g,10％)。
第二步：将化合物A4(12.3g,50mmol)置于反应瓶，加入DCM(300mL)，0℃条件下加入NBS(10.7g,60mmol)，加毕，在该温度下搅拌3h。反应结束后，DCM(500mL*3)/H2O(500mL)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，柱层析纯化(PE:EA＝80:3＝20)得黄色固体，即为化合物A5(10.5g,65％)。
第三步：将化合物A5(97mg,0.3mmol)，化合物A2-1(73mg,0.36mmol)，碳酸钾(138mg,1mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(10mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(0.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A2-2(90mg,93％)。
第四步：将化合物A2-2(90mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝91:9)得黄色固体，即为目标化合物(35mg,45％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝2.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),4.23–4.17(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.32–3.28(m,1H),2.26(tt,J＝16.3,8.2Hz,1H),2.01(td,J＝14.0,6.1Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝309.15。
实施例3
第一步：将化合物A5(97mg,0.3mmol)，化合物A3-1(73mg,0.36mmol)，碳酸钾(138mg,1mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(10mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(0.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A3-2(90mg,93％)。
第二步：将化合物A3-2(90mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝91:9)得黄色固体，即为目标化合物(35mg,45％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.43–8.40(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.21–4.16(m,1H),3.60(dt,J＝7.9,5.4Hz,1H),3.30(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.26(tt,J＝15.5,7.8Hz,1H),2.07–1.94(m,3H)；MS:m/z[M+1]+＝309.15。
实施例4
第一步：将化合物A4-1(424mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入1,4-二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A4-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A4-3(151mg,40％)。
第三步：将化合物A4-3(151mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(72mg,50％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),4.20–4.14(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.33–3.28(m,1H),2.27(dd,J＝18.2,9.8Hz,1H),2.00(dd,J＝14.4,7.9Hz,3H),1.34(s,9H)；MS:m/z[M+1]+＝364.21。
实施例5
第一步：将化合物A5-1(374mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A5-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A5-3(140mg,40％)。
第三步：将化合物A5-3(140mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(67mg,50％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.22(s,1H),4.19(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.60(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.30(dd,J＝15.6,7.7Hz,1H),2.30–2.22(m,1H),2.01(dd,J＝16.0,10.7Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝339.15。
实施例6
第一步：将化合物A6-1(426mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A6-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A6-3(151mg,39％)。
第三步：将化合物A6-3(151mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(75mg,52％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.21(s,1H),4.22–4.19(m,1H),3.62–3.58(m,1H),3.30(d,J＝6.2Hz,1H),2.26(tt,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.07–1.96(m,3H),1.36(s,9H)；MS:m/z[M+1]+＝365.21。
实施例7
第一步：将化合物A7-1(1.1g,4mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.2g,4.8mmol)，KOAc(784mg,8mmol)，Pd(dppf)Cl2(500mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A7-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A7-3(134mg,30％)。
第三步：将化合物A7-3(134mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,56％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.22(s,1H),4.25–4.20(m,1H),3.64–3.58(m,1H),3.31(d,J＝7.9Hz,1H),2.27(tt,J＝16.6,8.4Hz,1H),2.07–1.97(m,3H),1.64(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝419.18。
实施例8
第一步：将化合物A1(82.5g,0.5mol)，化合物A2(75.5g,0.5mol)置于反应瓶，加入二氧六环(1.2L)，N,N-二异丙基乙胺(174mL,1mol)，在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸(60mL,1mol)，化合物B3(48.5g,0.5mol)，加毕，80℃条件下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩，EA(1L*3)/H2O(1L)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，柱层析纯化(PE:EA＝70:30)，得黄色固体，即为化合物B4(13.1g,10％)。
第二步：将化合物B4(13g,50mmol)置于反应瓶，加入DCM(300mL)，0℃条件下加入NBS(10.7g,60mmol)，加毕，在该温度下搅拌3h。反应结束后，DCM(500mL*3)/H2O(500mL)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，柱层析纯化(PE:EA＝80:3＝20)得黄色固体，即为化合物B5(13.2g,78％)。
第三步：将化合物B5(338mg,1mmol)，化合物A7-2，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A8-1(138mg,31％)。
第四步：将化合物A8-1(138mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(82mg,60％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.77(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),4.18–4.14(m,1H),3.58(dd,J＝13.7,5.4Hz,1H),3.31–3.26(m,1H),2.59(s,3H),2.29–2.22(m,1H),2.01(ddd,J＝18.0,12.0,7.3Hz,3H),1.63(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝433.19。
实施例9
第一步：将化合物A9-1(450mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A9-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A9-3(131mg,33％)。
第三步：将化合物A9-3(131mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(80mg,64％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.23(s,1H),4.24–4.20(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.33–3.29(m,1H),2.27(tt,J＝16.5,8.4Hz,1H),2.02(td,J＝14.3,6.2Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝377.13。
实施例10
第一步：将化合物A10-1(1.06g,6mmol)，异丁腈(0.54mL,6mmol)置于反应瓶，加入无水THF(15mL)，0℃下加入LiHMDS(6mL，6mmol)加毕，该温度下搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(50mL)/EA(50mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝90:10)得无色油，即为化合物A10-2(500mg,37％)。
第二步：将化合物A10-2(450mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(600mg，2.4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A10-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A10-4(140mg,36％)。
第四步：将化合物A10-4(140mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,52％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),4.24–4.20(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.34–3.28(m,1H),2.27(tt,J＝16.1,8.2Hz,1H),2.02(td,J＝13.9,6.1Hz,3H),1.75(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝376.18。
实施例11
第一步：将化合物A11-1(1.75g,10mmol)，环丙腈(670mg,10mmol)置于反应瓶，加入无水THF(20mL)，0℃下加入LiHMDS(10mL，10mmol)加毕，该温度下搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(90mL)/EA(90mL*3)萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝90:10)得白色固体，即为化合物A11-2(600mg,27％)。
第二步：将化合物A11-2(444mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(600mg，2.4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A11-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A11-4(155mg,40％)。
第四步：将化合物A11-4(155mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(75mg,50％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.44–8.40(m,2H),8.33(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.22(s,1H),4.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.63–3.58(m,1H),3.31(d,J＝7.3Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.07–1.97(m,3H),1.79(dd,J＝7.0,4.3Hz,2H),1.74–1.68(m,2H)；MS:m/z[M+1]+＝374.17。
实施例12
第一步：将2-吡咯烷酮(850mg，10mmol)置于反应瓶，加入干燥THF(20mL)，0℃下加入NaH(288mg,12mmol)，加毕，该温度下搅拌1h。加入化合物A12-1(1.75g，10mmol)，加毕，环境温度下搅拌过夜。加入NH4Cl溶液淬灭，EA(30mL*3)/H2O(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝60:40)得白色固体,即为化合物A12-2(468mg,21％)。
第二步：将化合物A12-2(468mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(600mg，2.4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A12-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A12-4(175mg,43％)。
第四步：将化合物A12-4(175mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,41％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.56(s,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.26–4.19(m,1H),4.00(t,J＝7.1Hz,2H),3.64–3.56(m,1H),3.34–3.27(m,1H),2.58(t,J＝8.0Hz,2H),2.30–2.22(m,1H),2.09–1.96(m,5H)；MS:m/z[M+1]+＝392.18。
实施例13
第一步：将2-恶唑烷酮(870mg，10mmol)置于反应瓶，加入干燥THF(20mL)，0℃下加入NaH(288mg,12mmol)，加毕，该温度下搅拌1h。加入化合物A13-1(1.75g，10mmol)，加毕，该温度环境温度下搅拌过夜。加入NH4Cl溶液淬灭，EA(30mL*3)/H2O(30mL)萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝50:50)得白色固体(200mg，8％),即为化合物A13-2(487mg,22％)。
第二步：将化合物A13-2(487mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(600mg，2.4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A13-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A13-4(175mg,42％)。
第四步：将化合物A13-4(175mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,41％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.75(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.46(t,J＝8.0Hz,2H),4.20(dd,J＝15.2,7.5Hz,3H),3.64–3.57(m,1H),3.33–3.29(m,1H),2.30–2.22(m,1H),2.02(dd,J＝14.4,10.2Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝394.15。
实施例14
第一步：将化合物A14-1(8.8g,50mol)，异丁酸乙酯(6.5g,55mmol)置于反应瓶，加入甲苯(100mL)，0℃下加入二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)(110mL，110mmol)加毕，环境温度下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(300mL)/EA(300mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝96：4)得黄褐色油，即为化合物A14-2(6g，43％)。
第二步：将化合物A14-2(6g,22.2mmol)置于反应瓶，加入干燥DCM(90mL)，冷却至-20℃，缓慢加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(66mL，66mmol)，加毕，缓慢升至0℃，继续搅拌4h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(500mL)/EA(500mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝60：40)得无色油，即为化合物A14-3(2g，38％)。
第三步：将化合物A14-3(920mg,4mmol)置于反应瓶，加入DCM(9mL)，加入二乙胺基三氟化硫DAST(964mg，6mmol)，加毕，该温度下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液淬灭，DCM(30mL*3)/H2O(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝80：20)得无色油，即为化合物A14-4(275mg，24％)。
第四步：将化合物A14-4(275mg,1.2mmol)，联硼酸频哪醇酯(375mg,1.5mmol)，KOAc(352mg,3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第五步：将化合物B5(324mg,1mmol)，化合物A14-5(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A14-6(175mg,43％)。
第六步：将化合物A14-6(175mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,41％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.69–7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.19(s,1H),4.69(s,1H),4.57(s,1H),4.19–4.12(m,1H),3.59(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),3.28(d,J＝7.1Hz,1H),2.60(s,3H),2.33–2.21(m,1H),2.05–1.96(m,3H),1.37(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝397.21。
实施例15
第一步：将化合物A15-1(430mg,2mmol)置于反应瓶，加入DCM(15mL)，邻苯二甲酸二己酯DHP(840mg,10mmol)，吡啶对甲苯磺酸盐PPTS(10mg,0.4mmol)，加毕，环境温度下搅拌过夜。加入NaHCO3溶液淬灭，DCM(40mL*3)/H2O(40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝80:20)得无色油状物，即为化合物A15-2(400mg，67％)。
第二步：将化合物A15-2(400mg,1.3mmol)，联硼酸频哪醇酯(390mg,1.6mmol)，KOAc(382mg,3.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)置于反应瓶，加入二氧六环(15mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A15-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A15-4(150mg,21％)。
第四步：将化合物A15-4(100mg，0.22mmol)，加入EtOH(3mL)，PPTS(5mg,0.02mmol)，回流1h。加入饱和NaHCO3溶液，DCM(10mL*3)/H2O(10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(DCM:MeOH＝97:3)得黄色固体，即为化合物A15-5(50mg，66％)。
第五步：将化合物A15-5(50mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(30mg,61％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.44(t,J＝3.8Hz,2H),8.39(s,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.22(s,1H),5.24(s,1H),4.24–4.19(m,1H),3.63–3.58(m,1H),3.34–3.29(m,1H),2.32–2.21(m,1H),2.07–1.96(m,3H),1.47(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝367.18。
实施例16
第一步：将化合物B5(338mg,1mmol)，化合物A15-3，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A16-1(170mg,35％)。
第二步：将化合物A16-1(170mg，0.35mmol)，加入EtOH(3mL)，PPTS(5mg,0.02mmol)，回流1h。加入饱和NaHCO3溶液，DCM(10mL*3)/H2O(10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(DCM:MeOH＝97:3)得黄色固体，即为化合物A16-2(100mg，60％)。
第三步：将化合物A16-2(100mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(6mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(40mg,41％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(t,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.20(s,1H),5.22(s,1H),4.19–4.15(m,1H),3.59(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),3.29(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.29–2.22(m,1H),2.05–1.95(m,3H),1.48(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝381.20。
实施例17
第一步：将化合物A17-1(426mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物B5(324mg,1mmol)，化合物A17-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A17-3(129mg,33％)。
第三步：将化合物A17-3(129mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(80mg,64％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.62–7.59(m,1H),7.57(s,1H),7.18(s,1H),4.18–4.14(m,1H),3.59(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),3.31–3.25(m,1H),2.59(s,3H),2.30–2.20(m,1H),2.00(dd,J＝11.0,5.9Hz,3H),1.36(s,9H)；MS:m/z[M+1]+＝379.22。
实施例18
第一步：将化合物A18-1(1.06g,6mmol)，异丁腈(0.54mL,6mmol)置于反应瓶，加入无水THF(15mL)，0℃下加入LiHMDS(6mL，6mmol)加毕，该温度下搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(50mL)/EA(50mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝90:10)得无色油，即为化合物A18-2(500mg,37％)。
第二步：将化合物A18-2(450mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(600mg，2.4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物B5(338mg,1mmol)，化合物A18-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A18-4(140mg,35％)。
第四步：将化合物A18-4(140mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(75mg,53％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),4.17(d,J＝7.7Hz,1H),3.59(d,J＝7.5Hz,1H),3.29(d,J＝7.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.26(dd,J＝18.0,9.6Hz,1H),2.00(d,J＝6.5Hz,3H),1.75(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝390.2。
实施例19
第一步：将化合物A19-1(215mg,1mmol)置于反应瓶，加入THF(3mL),冷却至0℃，加入NaH(31mg,1.3mmol)，碘甲烷(168mg,1.2mmol)/THF(0.5mL)，环境温度下搅拌过夜。次日，加入NH4Cl溶液淬灭，浓缩，柱层析(PE:EA＝70:30)，得无色油状物，即为化合物A19-2(130mg，58％)。
第二步：将化合物A19-2(250mg,1.1mmol)，联硼酸频哪醇酯(332mg,1.3mmol)，KOAc(323mg,3.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(130mg)置于反应瓶，加入二氧六环(12mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第三步：将化合物B5(338mg,1mmol)，化合物A19-3(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A19-4(70mg,18％)。
第四步：将化合物A19-4(70mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(30mg,47％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.20(s,1H),4.17(d,J＝7.7Hz,1H),3.62–3.57(m,1H),3.32–3.27(m,1H),3.13(s,3H),2.59(s,3H),2.30–2.21(m,1H),2.00(dd,J＝15.3,9.1Hz,3H),1.50(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝395.21。
实施例20
第一步：将化合物B5(339mg,1mmol)，化合物A20-1(282mg,2mmol)，Na2CO3(252mg,3mmol)，Pd(dppf)Cl2(120mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(6mL)，H2O(0.2mL)，90℃下微波搅拌2h。浓缩，柱层析(PE:EA＝60:40)得黄色固体，即为化合物A20-2(150mg,40％)。
第二步：将化合物A20-2(90mg,0.24mmol)置于反应瓶，加入乙腈(3mL)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)，氮杂环丁烷(23mg,0.4mmol)，加毕，90℃搅拌过夜。浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝96:4)得黄色固体，即为化合物A20-3(42mg，45％)。
第三步：将化合物A20-3(45mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(25mg,64％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.08(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.20(s,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.14(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,4H),3.58(d,J＝6.7Hz,1H),3.28(d,J＝7.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.31(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),2.24(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),1.99(d,J＝5.7Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝378.2。
实施例21
第一步：将化合物B5(339mg,1mmol)，化合物A21-1(282mg,2mmol)，Na2CO3(252mg,3mmol)，Pd(dppf)Cl2(120mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(6mL)，H2O(0.2mL)，90℃下微波搅拌2h。浓缩，柱层析(PE:EA＝60:40)得黄色固体，即为化合物A21-2(150mg,40％)。
第二步：将化合物A21-2(90mg,0.24mmol)置于反应瓶，加入乙腈(3mL)，DIEA(258mg,2mmol)，四氢吡咯(28mg,0.4mmol)，加毕，90℃搅拌过夜。浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝96:4)得黄色固体,即为化合物A21-3(40mg，43％)。
第三步：将化合物A21-3(40mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(5mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(25mg,63％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(s,1H),4.15(d,J＝7.7Hz,1H),3.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.43(s,4H),3.31–3.26(m,1H),2.58(s,3H),2.29–2.23(m,1H),2.06–1.98(m,3H),1.96(s,4H)；MS:m/z[M+1]+＝392.21.
实施例22
第一步：将化合物A22-1(8.8g,50mol)，异丁酸乙酯(6.5g,55mmol)置于反应瓶，加入甲苯(100mL)，80℃下加入LiHMDS(110mL，110mmol)加毕，环境温度下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(300mL)/EA(300mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝96：4)得黄褐色油，即为化合物A22-2(6g，43％)。
第二步：将化合物A22-2(6g,22.2mmol)置于反应瓶，加入干燥DCM(90mL)，冷却至-20℃，缓慢加入DIBAL-H(66mL，66mmol)，加毕，缓慢升至0℃，继续搅拌4h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭，H2O(500mL)/EA(500mL*3)，萃取，饱和食盐水洗，干燥。柱层析(PE:EA＝60：40)得无色油，即为化合物A22-3(2g，38％)。
第三步：将化合物A22-3(460mg,2mmol)置于反应瓶，加入DCM(15mL)，DHP(840mg,10mmol)，PPTS(10mg,0.4mmol)，加毕，环境温度下搅拌过夜。加入NaHCO3溶液淬灭，DCM(40mL*3)/H2O(40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝80:20)得无色油状物，即为化合物A22-4(407mg，65％)。
第四步：将化合物A22-4(407mg,1.3mmol)，联硼酸频哪醇酯(390mg,1.6mmol)，KOAc(382mg,3.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)置于反应瓶，加入二氧六环(15mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第五步：将化合物B5(339mg,1mmol)，化合物A22-5(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A22-6(190mg,38％)。
第六步：将化合物A22-6(190mg，0.38mmol)，加入EtOH(5mL)，PPTS(5mg,0.02mmol)，回流1h。加入饱和NaHCO3溶液，DCM(10mL*3)/H2O(10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(DCM:MeOH＝97:3)得黄色固体，即为化合物A22-7(80mg，51％)。
第七步：将化合物A22-7(80mg)置于封管，加入氨的甲醇溶液(6mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(35mg,43％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),4.73(s,1H),4.15(d,J＝7.8Hz,1H),3.59(s,2H),3.59–3.55(m,1H),3.31–3.23(m,1H),2.59(s,3H),2.30–2.21(m,1H),2.00(d,J＝6.2Hz,3H),1.30(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝395.21。
实施例23
第一步：将化合物A23-1(428mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A23-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A23-3(130mg,33％)。
第三步：将化合物A23-3(130mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(75mg,58％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.9Hz,2H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.23(s,1H),4.22(d,J＝7.3Hz,1H),3.61(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),3.33–3.27(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.02(dd,J＝17.0,10.5Hz,3H),1.39(s,9H)；MS:m/z[M+1]+＝366.20。
实施例24
第一步：将化合物A24-1(428mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物B5(339mg,1mmol)，化合物A24-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A24-3(131mg,32％)。
第三步：将化合物A24-3(131mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(70mg,53％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝5.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),4.21–4.14(m,1H),3.62–3.54(m,1H),3.29(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.78(s,3H),2.26(tt,J＝15.7,8.0Hz,1H),2.05–1.96(m,3H),1.39(s,9H)；MS:m/z[M+1]+＝380.21。
实施例25
第一步：将化合物A25-1(422mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A25-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A25-3(121mg,32％)。
第三步：将化合物A25-3(131mg)置于封管，加入氨甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(50mg,38％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝6.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.41(s,2H),4.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.59(s,1H),3.31(s,1H),2.26(s,1H),2.01(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝363.15。
实施例26
第一步：将化合物A26-1(422mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A26-3(4g,20.2mmol置于反应瓶中，加入MeOH(100mL)，KOH(6.8g,120mmol)，加毕，65℃搅拌2h。合并反应液，浓缩干，加入稀盐酸调PH至6，EA(80mL*3)/H2O(80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(DCM:MeOH＝95:5)得橙黄色固体，即为化合物A26-4(2.2g,65％)。
第三步：将化合物A26-4(2.2g,16.2mmol)置于反应瓶中，加入THF(50mL)，0℃下加入NBS(2.9g,16.2mmol)，加毕，环境温度下搅拌1h。浓缩，过滤，滤饼浓缩干，得黄色固体，即为化合物A26-5(3.2g,85％)。
第四步：将化合物A26-5(1.07mg,5mmol)，2-溴乙酸乙酯(830mg,5mmol)，Cs2CO3(3.26g,10mmol)置于反应瓶中，加入DMF(15mL)，环境温度下搅拌过夜。加入水(30mL)/EA(30mL*3)，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，逐层析(PE:EA-70:30)得淡黄色固体，即为化合物A26-6(1g，63％)。
第五步：将化合物A26-6(299mg,1mmol)，化合物A26-2，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A26-7(21mg,5％)。
第六步：将化合物A26-7(21mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(3mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(6mg,28％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),4.87(q,J＝6.4Hz,1H),4.43(s,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝338.12。
实施例27
第一步：将化合物A27-1(844mg,4mmol)，联硼酸频哪醇酯(2g,8mmol)，KOAc(1.17g,12mmol)，Pd(dppf)Cl2(400mg)置于反应瓶，加入二氧六环(20mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A26-6(299mg,1mmol)，化合物A27-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A27-3(15mg,3％)。
第三步：将化合物A27-3(15mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(3mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(5mg,33％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),4.83(q,J＝6.4Hz,1H),4.43(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝338.12。
实施例28
第一步：将化合物A28-1(1.07g,5mmol)，2-溴乙酸乙酯(905mg,5mmol)，Cs2CO3(3.26g,10mmol)置于反应瓶中，加入DMF(15mL)，环境温度下搅拌过夜。加入水(30mL)/EA(30mL*3)，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，逐层析(PE:EA-70:30)得淡黄色固体，即为化合物A28-2(1g，62％)。
第二步：将化合物A28-2(313mg,1mmol)，化合物A27-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A28-3(41mg,11％)。
第三步：将化合物A28-3(41mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(3mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(15mg,36％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),4.82(q,J＝6.4Hz,1H),4.41(s,2H),2.56(s,3H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝352.13。
实施例29
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第一步：将化合物A29-1(422mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A29-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A29-3(15mg,4％)。
第三步：将化合物A29-3(15mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(3mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(5mg,33％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝6.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.43(s,2H),4.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.59(s,1H),3.32(s,1H),2.26(s,1H),2.01(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝363.15。
实施例30
第一步：将化合物A30-1(900mg,4mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.5g,6mmol)，KOAc(1.2g,12mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(20mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A26-6(299mg,1mmol)，化合物A30-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A30-3(70mg,19％)。
第三步：将化合物A30-3(70mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(7mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(40mg,57％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(s,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.26(d,J＝10.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),4.68(q,J＝6.6Hz,1H),4.64(s,2H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝352.13。
实施例31
第一步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A30-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A31-1(75mg,19％)。
第二步：将化合物A31-1(75mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(7mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(45mg,61％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,1H),4.19(d,J＝7.9Hz,1H),3.60(s,1H),3.33–3.29(m,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.01(s,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)；MS:m/z[M+1]+＝377.16。
实施例32
第一步：将化合物A32-1(418mg,1.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(500mg,2mmol)，KOAc(441mg,4.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(20mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A32-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A32-3(12mg,3％)。
第三步：将化合物A32-3(12mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(4mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝93:7)得黄色固体，即为目标化合物(4mg,33％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.66(d,J＝6.3Hz,1H),4.19(d,J＝7.9Hz,1H),3.62(s,1H),3.33–3.29(m,1H),2.27(d,J＝6.7Hz,1H),2.03(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝431.14。
实施例33
第一步：将化合物A33-1(422mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(1g,4mmol)，KOAc(588mg,6mmol)，Pd(dppf)Cl2(200mg)置于反应瓶，加入二氧六环(10mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A33-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL)，水(1.5mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A33-3(125mg,31％)。
第三步：将化合物A33-3(125mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(40mg,32％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.20(s,1H),4.42(s,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,1H),3.29(d,J＝7.1Hz,1H),2.57(s,3H),2.25(d,J＝6.2Hz,1H),2.00(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝377.16。
实施例34
第一步：将化合物A34-1(10mL，71mmol)，吗啉(53mL,610mmol)置于反应瓶，加入正己烷(100mL)，加毕，0℃下缓慢加入TiCl4(71mL,71mmol，1M的甲苯溶液)，加毕，50℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩。向反应液中加入三氟乙酮(5.6mL，71mmol)，该温度下搅拌4h，加入10％盐酸溶液，搅拌1h。EA(500mL*2)/H2O(500mL)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝93:7)得无色油，即为化合物A34-2(9g，51％)。
第二步：将化合物A34-2(9g,42mmol)置于反应瓶，加入三氟甲磺酸(100mL)，100℃下搅拌过夜。加入冰水中，EA(500mL*2)/H2O(500mL)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，干燥，柱层析(PE:EA＝95:5)得浅黄色固体，即为化合物A34-3(3.5g，38％)。
第三步：将化合物A34-3(2.48g,10mmol)，联硼酸频哪醇酯(3g,12mmol)，KOAc(2.95g,30mmol)，Pd(dppf)Cl2(700mg)置于反应瓶，加入二氧六环(60mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第四步：将化合物A5(975mg,3mmol)，化合物A34-4(上步反应液)，碳酸钾(1.3g,9mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(400mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(15mL)，水(3mL)，100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A34-5(300mg,25％)。
第五步：将化合物A34-5(300mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(20mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(200mg,66％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.0,5.1,1.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),4.26–4.19(m,1H),3.64–3.58(m,1H),3.38–3.33(m,1H),2.96(d,J＝18.8Hz,1H),2.80(d,J＝18.8Hz,1H),2.30–2.22(m,1H),2.07–1.96(m,3H),1.72(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝444.16。
将化合物A34进行手性拆分得到化合物A34-1和A34-2。
实施例35
第一步：将化合物B5(1.1g,3mmol)，化合物A34-4，碳酸钾(1.3g,9mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(400mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(15mL)，水(3mL)，100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A35-1(320mg,23％)。
第二步：将化合物A35-1(320mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(20mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(210mg,65％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),4.17(s,1H),3.59(s,1H),3.31–3.24(m,1H),2.98(d,J＝18.8Hz,1H),2.82(d,J＝18.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.26(s,1H),2.01(s,3H),1.71(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝458.17。
将化合物A35进行手性拆分得到化合物A35-1和A35-2。
实施例36
第一步：将化合物A36-1(956mg,4mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.2g,4.8mmol)，KOAc(1.2g,12mmol)，Pd(dppf)Cl2(400mg)置于反应瓶，加入二氧六环(30mL)，100℃搅拌过夜。冷却，直接投下一步。
第二步：将化合物A5(324mg,1mmol)，化合物A36-2(上步反应液)，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(8mL)，水(3mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A36-3(100mg,21％)。
第三步：将化合物A36-3(100mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(40mg,26％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.93(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),4.17–4.11(m,1H),3.59(d,J＝7.6Hz,1H),3.28(m,1H),2.59(s,2H),2.28–2.17(m,1H),2.05(dd,J＝14.1,8.9Hz,3H),1.43(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝390.19。
实施例37
第一步：将化合物B5(338mg,1mmol)，化合物A36-2，碳酸钾(414mg,3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(8mL)，水(3mL)，微波100℃下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得黄色固体，即为化合物A37-1(130mg,28％)。
第二步：将化合物A37-1(130mg)置于封管，加入氨气的甲醇溶液(8mL)，80℃条件下搅拌48h。反应结束后，将反应液降温至室温，减压浓缩后进行柱层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(50mg,26％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.6Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.20(s,1H),4.17–4.11(m,1H),3.59(d,J＝7.6Hz,1H),3.28(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),2.59(s,2H),2.54(s,3H),2.29–2.19(m,1H),2.00(dd,J＝14.1,8.9Hz,3H),1.41(s,6H)；MS:m/z[M+1]+＝404.2。
实施例38
第一步：将化合物A34(50mg，0.1mmol)置于反应瓶，加入甲醇(3mL)，NaBH4(11mg,0.3mmol)，环境温度搅拌2h。减压浓缩后进行薄层层析纯化(DCM:MeOH＝92:8)得黄色固体，即为目标化合物(30mg,60％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),5.59(d,J＝5.8Hz,1H),4.16–4.09(m,1H),3.57(t,J＝17.1Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),2.60(s,3H),2.41(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.29–2.21(m,1H),2.12(dt,J＝15.6,7.7Hz,1H),2.04–1.95(m,3H),1.44(s,3H)；MS:m/z[M+1]+＝460.19。
测试例1本发明实施例化合物对ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的测定
实验仪器：离心机购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendor域Gilson公司，酶标仪购自美国Thermo Fisher Scientific公司，型号为Varioskan LUX多功能酶标仪。
实验材料：
实验方法：采用Promega公司的ADP-Glo脂质激酶测定方法，脂质激酶ΡΙ3Kα/β/γ/δ在底物磷酸肌醇-4，5-二磷酸(ΡΙΡ2)与载脂磷脂酰丝氨酸(PS)以体积比1:3的混合物(ΡΙΡ2：3PS)和在ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征脂质激酶的活性，并得出化合物对ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色96孔板中进行，每孔加入2μL用含体积分数1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的本发明实施例化合物，阳性对照孔加入2μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入2μL用5×激酶缓冲液(HEPES 250mM，MgCl2 15mM，NaCl 250mM，BSA 0.05％)稀释的0.1～2nM PI3K激酶溶液；阴性对照孔加入2μL的5×激酶缓冲液，所有孔均加入4μL用10×稀释缓冲液和ddH2O配制的50μΜ底物PIP2:3PS，最后加入2μL用水稀释的50～100μΜ的ATP溶液，启动反应，室温反应90～120min后，每孔再加入10μL ADP-Glo Reagent(含10mM MgCl2)，并于室温下反应60min以去除反应中多余的ATP，然后每孔再加入20μL激酶检测试剂，并于室温下避光反应20min后，用Varioskan LUX酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过对比板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)之间的发光差值来计算使用本发明合成的化合物处理的孔的百分比抑制率，计算公式如下：
抑制率％＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100。
使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物及阳性对照Alpelisib在ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性试验中显示出如下表1的生物活性。
测试例2本发明实施例化合物对乳腺癌细胞的增殖抑制作用的测定
实验目的：
测试本发明实施例化合物及阳性对照Alpelisib对BT474、MDA-MB-453和T47D三株乳腺癌细胞的增殖抑制活性。
实验仪器：
离心机购和移液器够自Eppendorf公司，二氧化碳培养箱购自Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek Instruments,Inc.公司，型号为Cytation 5多功能酶标仪。
实验方法：
采用CCK8方法检测了本发明实施例化合物对BT474、MDA-MB-453和T47D三株乳腺癌细胞的增殖抑制作用，具体实验方法如下：
待测细胞系按照5000-10000个/孔接种到96孔培养板中，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜。根据实验需要，加入配制好的不同浓度的化合物溶液，同时设置溶剂对照(DMSO)和阴性对照孔，每组设3个复孔，放入37℃，5％CO2的培养箱中继续培养72h。培养结束后，按照说明书用CCK-8试剂盒进行检测。每孔加入10μL CCK8试剂，孵育一定时间后用酶标仪进行检测。
实验数据处理：
扣除阴性对照的背景值后，计算相对细胞活力(％)＝(测试孔OD值/溶剂对照孔的OD值)×100％。使用Graphpad Prism软件进行曲线拟合，计算IC50。
通过以上方案得出本发明实施例化合物对PI3Kα激酶的抑制活性及BT474、MDA-MB-453和T47D三株乳腺癌细胞的增殖抑制活性，试验结果见表2。
表1 PI3K激酶活性数据
表2对癌细胞增殖抑制活性
注：“-”代表未检测。
活性总结：如表1和2所示，本发明化合物对PI3Kα激酶均具有很好的抑制作用，并且对于PI3Kα具有高选择性，同时对BT474、MDA-MB-453和T47D三株乳腺癌细胞也展现出了优良的抑制活性。其中实施例17，18，34-1等化合物在PI3Kα活性以及选择性，和对T47D，BT474,MDA-MB-453三种乳腺癌细胞的抑制活性等方面均明显优于阳性对照Alpelisib。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.式I所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、卤素或C1-12烷基；
A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C3-20环烷基、C6-20芳基并3-20元杂环基或C6-20芳基并C3-20环烷基；
RA独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、以及无取代或任选被一个，两个或多个RB取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基；
RB独立地选自：＝O、卤素，羟基、氰基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；
B为被-CO-NH2取代的3-12元杂环基、-O-C1-6烷基-CO-NH2。
2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，所述R1选自H、F、Cl或C1-6烷基；
B为-O-CH2-CO-NH2、-O-CH2-CH2-CO-NH2、-O-CH(CH3)-CO-NH2；
A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：C6-12芳基、5-12元杂芳基、C6-12芳基并3-6元杂环基或C6-12芳基并C3-6环烷基；
RA独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、以及无取代或任选被一个，两个或多个RB取代的如下基团：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；
RB独立地选自＝O、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1或所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，所述R1选自H或甲基；A选自如下基团：例如/>其中，X为CR7、或N，Y为CH、或N，Z为-CH2-、O、-NH-；R2、R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、无取代或任选被一个，两个或多个RC取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基；RC独立地选自：＝O、卤素，羟基、氰基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；或者，R5和R6一起形成＝O。
4.根据权利要求1-3任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，A选自无取代或任选被一个，两个或多个RA取代的如下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、异吲哚啉基、茚满基；
RA选自＝O、甲基、羟基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、2-三氟甲基丙基、2-氰基丙基、1-氰基环丙基、2-吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、2-羟基乙胺基、2-羟基丙基、2-甲氧基丙基、N杂环丁基、N杂环戊基、其中*处为连接位点。
5.根据权利要求1-4任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，选自如下：
6.权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐作为PI3Kα抑制剂的用途。
7.权利要求1-5任一项所述吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌症选自PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-5任一项所述式I所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体、或其药学上可接受的盐；
所述药物组合物用于治疗PI3Kα信号通路的失调引发的癌症，例如乳腺癌、肺癌或直肠癌。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还任选包括一种，两种或多种药学上可接受的辅料；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、肠溶衣或缓释材料中的一种，两种或更多种的混合物。
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