CN1169682A - 用于干粉吸入器的药物载体及其制作方法 - Google Patents

Abstract

一种用于干粉吸入器装置中的药物载体及其制作方法,其中药物载体具有至少一种载体筛部分。载体筛部分限定其中有许多孔隙并装载着一种粉状药物,该粉状药物以悬浮液形式使用而悬浮剂再被蒸发掉,而粉状药物则装载在载体筛部分的表面上,因而载体筛部分的孔隙至少部分是开通的而且不含干粉药物。

Description

用于干粉吸入器的药物载体及其制作方法

                  发明领域

本发明涉及药物载体，更具体地涉及载体上含有干粉药物且适于放入干粉吸入器内的载体。

                  相关技术

一般治疗气喘和其它呼吸疾病是借助于吸入适于沉积在肺里的合适药物，以便使病人的易于呼吸且增加空气容量。就呼吸疾病来说使用最广泛的治疗方法是(1)从药品溶液或以计量的剂量气溶胶悬浮液吸入药物，加压吸入器(2)从干粉吸入器吸入粉状药品(通常与赋形剂混合)。然而，考虑到氯氟代烃的散发和地球大气臭氧层破坏之间的连系最新证据，使用加压吸入器中的药品是欠理想的，而对干粉吸入系统方面的关注却有显著地提高。

目前申请人注意到了用于向呼吸道提供细粉末而不使用不合乎要求的氯氟代烃气雾推进剂的若干不同的基本方法。第一种方法采用硬明胶胶囊，其中含有一定剂量的活性物质，另外还含有可能的辅药。就这种方法来说为气喘病人使用的吸入器包括一种供使用或开启胶囊的装置，当需要时再把该装置插入吸入器。病人在吸入器的接口管上发出的空气流可用来除去含于打开的胶囊中的粉末。然后从吸入器排出空的胶囊，再准备好接受下一个胶囊。在吸入过程中流经胶囊的空气流可以起到排出破裂胶囊中粉末状药物的作用，但是发现采用这种类型的吸入器时，由病人产生的空气流通常不足以在该期间内排出胶囊中所有的内含物。采用这种技术的干粉吸入器已公开在许多的现有技术文献中，包括美国专利3,906,950；4,013,075；3,807,400；以及3,991,761。

另外类型的吸入器装置装满着具有许多彼此间隔开的小泡的包装。各泡含有固定量的粉末药物用于向病人给药。当各泡移入预定的位置时，通过适当的方式使其破裂致使释放粉末而依次为病人吸入。然而，已经发现当水分侵入小泡单元时能引起其中准备好的药物聚集。因此，当准备好的药物为使用者吸入时，未必能达到适于呼吸疾病治疗中最大功效的优选粒径。况且，装置的操作还需要使用赋形剂(例如乳糖)以便能计量投放药物。这种类型的吸入装置公开在许多现有技术的专利出版物中，包括EPO专利申请公开号EPO 211595；EPO 455463；和EPO 467172 A1。

第三种干粉吸入器含有一些足够多次剂量的药物。这种类型装置的有代表性实例是公开在美国专利4,668,218；4,667,668和4,805,811中的Draco TURBUHALER^_。该吸入器包括供排出容器中的粉状药物和量取吸入剂量的装置。排出以及剂量准备包括一种板，该板具有预定的厚度和从中穿过的许多杯状孔。板通过机械手段可从一个位置移向另一位置，在前一位置处一部分孔装满取自容器的粉状药物，而在后一位置中装满药物的孔置于通道中。作为病人在流体与通道连通时借助于接口管提供吸入作用的结果，使空气流入通道内，以使粉状药物从孔内排出。然而，发现了当吸入用于夹带板中一个或多个孔内的药物时，并非所有的药物都被带入空气流中。此外，TURBUHALER^_装置是被设计成大剂量给药且在药物输送上易于显著变动的情况。

第四种干粉吸入器设备公开在德国专利4020571 A1中，其中装载粉末的丝绒或柔软型材料被引入空气的喷射气流中。空气流起到从类似天鹅绒材料上除去粉末并夹带粉末于空气流中的作用，然后空气流再由病人吸入。这种类型吸入器装置的一个缺点是存在载体纤维与药物相互掺和的倾向。

近来提出了一种新型的适于干粉吸入器的载体圆盘，公开在1993年3月3日申请的美国专利申请号08/025,964中，该专利申请教导以彼此间隔的位置或沿其圆周线的部分浸渍一定剂量的粉状药物，如沙美特罗羟基萘甲酸酯的筛孔圆盘，这种圆盘可用于气喘的治疗上。由于粉状药物浸入筛网部分的孔隙，所以在吸入过程中射到筛网部分和粉状药物上的空气会引起药物的崩解致使药物气溶胶化或雾化。此外，药物在筛网部分上的孔隙沉积会使湍流空气包围各药物剂量，将其带入空气流中促使筛网部分的药物剂量充分的发放。然而，在干粉吸入器装置中使用筛网圆盘也有某些不足，包括由于利用筛网部分的孔隙来进行药物的计量，所以粉状药物的计量不精确。粉状药物孔隙沉积(或药物的浸渍)进入筛网部分的另一个缺点是剂量量值限制孔隙的体积，以及使孔隙空洞中存在的药物的大聚集物解聚的必要性。

申请人的本发明通过提供新型药物载体避免了许多与现有技术的干粉吸入器有关的难题，所述载体能使待供应的预定的和精确的剂量的干粉药物依据需要通过吸入器装置。此外，申请人的发明在具有特定载体筛网部分的尺寸的药物剂量范围方面，可提供大得多的灵活性，因为药物剂量与载体筛网部分的孔隙空洞体积无关。

                  发明概要

根据本发明提供一种用于干粉吸入器装置的药物载体，该药物载体包括一种载体，该载体具有至少一种限定其中有许多孔隙和装载至少一次剂量的粉状药物的载体筛网部分，其中粉状药物被装在载体筛网部分的表面上，以使其孔隙至少部分是开通的且不含粉状药物。

另外，根据本发明另一替代的实施方案，提供一种用于干粉吸入器装置的药物载体，该药物载体包括至少一种含有两个彼此分开的筛网的载体部分，其中每个筛网都限定其中有许多孔隙，该药物载体还包括许多置于所述筛网之间并装载至少一次剂量粉状药物的基本球形垫托物元件，其中粉状药物从球形垫托物元件上被除去后夹带在通过两个彼此隔开的筛网输入的空气流中。

本发明还提供一种制作用于干粉吸入器装置的药物载体的方法，该方法包括如下步骤：

(a)提供一种载体，该载体具有许多限定其间有许多孔隙的载体表面；

(b)把含有至少一次剂量粉状药物的预定量悬浮液施加到载体的载体表面上，以使孔隙至少部分是开通的且不含悬浮液；和

(c)蒸发掉载体表面上的悬浮剂以便留下主要沉积在载体的载体表面上而不在其孔隙内的粉状药物。

本发明还提供一种制作用于干粉吸入器装置的药物载体的方法，该方法包括如下步骤有：

(a)提供一种载体，该载体具有至少一种限定其间有许多孔隙的载体筛网部分；

(b)把含有至少一次剂量粉状药物的预定量悬浮液施加到载体筛网部分的表面上，以使孔隙至少部分是开通的且不含悬浮液；和

(c)蒸发掉载体筛网部分的悬浮剂，以便留下主要沉积在载体的表面上而不在其孔隙里的粉状药物。

由此本发明的目的是提供一种用于干粉吸入器的药物载体，该药物载体可供粉状药物按预定的精确剂量给药。

本发明另一个目的是提供一种用于干粉吸入器的药物载体，该药物载体可供适于最大有益效能而形成的粉状药物剂量的摄入粒度。

当引用下文描述的有关附图时，由于本发明的一些目的已被阐明，所以作为描述的结果其它的目的将会变得更明显。

                附图的简要说明

图1是本发明第一种用于干粉吸入器装置中有代表性的药物载体盒的透视图；

图2是本发明第二种用于干粉吸入器装置中有代表性的药物载体盒的透视图；

图3是本发明第三种用于干粉吸入器装置中有代表性的药物载体盒的透视图；

图4是单个药物载体，如在图1-3所示的有代表性药物载体盒中所用的透视图；

图5是示于图4中的药物载体部件分解透视图；

图6是示于图4中的药物载体部件分解纵向剖面图；

图7是说明被用于图5和6所示药物载体筛部分的粉状药物悬浮溶液施加的示意图；

图8是放大的透视图，它说明悬浮剂蒸发后粉状药物装载于药物载体筛部分的表面上以使药物载体筛部分的孔隙至少部分是开通的而且不含粉状药物；

图9说明本发明的药物载体以及在施加吸入空气脉冲时在其上面的作用；

图10A和10B分别表明药物载体筛网部分的平面图及其选择部分的放大图，所述筛网部分的上面装载着堆积的粉状药物；和

图11说明本发明药物载体的第二个实施方案，其中载体包括两个彼此隔开的筛网，筛网之间放有许多装载着粉状药物基本上是球形的垫托物元件，以及载体在施加吸入空气脉冲时在其上面的作用。

              本发明的最佳实施方式

现参照附图中的图1-11，其中在整个若干幅附图中同一标号表明同一部件，药物载体盒的三(3)种实施方案放在图1-3中进行说明，在每种盒中都包括许多彼此隔开的药物载体10，它构成了本发明的主题。对于经呼吸道系统吸收的吸入疗法来说，在本发明药物载体下能使用的粉状药物包括但不限于沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙美特罗羟基萘甲酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、以及三丙酮化物。另外，可以理解粉状药物可任选与赋形剂如乳糖和葡萄糖混合。

现在更具体地参照附图，使药物载体10展示在图4-6中。许多被包括在图1-3中，各个有代表性的药物载体盒中的药物载体10，是由最适宜固定并夹在封装筛网14和16之间的载体筛网部分12组成的，尽管筛网14和16在本发明药物载体10的其它实施方案中并不需要。应当理解使图1-3中的药物载体盒成形是为了能插入任何适当的强化呼吸的干粉吸入器(未画出)，如现有技术中众所周知的，并且还应理解本发明新型的药物载体10除了可以嵌入三种己描绘过的有代表性的盒外还可并入片式、板式、圆盘式等许多其它类型盒。

载体筛部分12可以是由天然或合成纤维制成的非织造或织造筛网，或由金属半成品冲压成型、或由不锈钢或陶瓷的光敏酸蚀刻或以任何其它合适的方式制成，以便能在其中提供许多的孔隙12A(见图8)。申请人的发明为规定剂量的干粉药物基本上沉积在载体筛部分12(见图8)的表面上而基本上不在其孔隙12A内创造条件。剂量的大小取决于所用的药品。例如，用于气喘的普通药是沙美特罗羟基萘甲酸酯，通常以大约50微克(μg)的单剂散发。因此，把这样一种药的各次药物剂量沉积在制备得最合适的选择性载体筛部分12的表面上，这种载体筛最适宜形成直径的尺寸约为0.06-0.25吋而测量其中的孔隙宽度大约为0.0005吋或以上。如前所述，载体筛部分12可用许多方法制成，包括由天然纤维或合成纤维制成的非织造筛或织造筛，或由金属半成品冲压成型或由不锈钢或陶瓷材料光敏酸蚀刻而成。

制成的载体筛部分12可具有孔隙宽度在大约0.0005吋或以上，并且(任选)可被固定或夹在封装筛14和16中间，以便制成药物载体10，可以理解药物载体10作为制作药物载体10的设计选择物料可以仅由载体筛部分12制成。大多数的药物载体10被放在药物载体盒的圆周上如图1和2分别所示的环，或沿药物载体盒带的长度如图3所示。当载体被安置在合适的干粉吸入器装置内时(未画出)，任选封装筛14和16中的每一个都允许外部空气流或空气脉冲进入药物载体10的暴露区域，致使粉状药物能被夹带于空气之中(见图9)，然后所述空气经与空气流连通的吸入器接口管(未画出)由病人吸入。借助于适当的机械或电动机械装置，使药物载体盒中的药物载体10如图1-3所示选择性地转换位置，结果把新的剂量粉状药物送给吸入器装置的空气流或空气脉冲中。

由于粉状药物主要是沉积在载体筛部分12的表面上，和跨越了载体筛部分12(见图8)的大量孔隙，因此彼此直接接触的许多颗粒显著减少，由此颗粒解聚进入可呼吸粒度范围所需的能量减少到最小的程度(例如，与粉状药物严格地在孔隙中沉积相比)。在构成载体筛部分12的部件表面上粉状药物层的厚度可以选择，以便把粒与粒的接触程度和/或颗粒微型簇状物的尺寸降至最低程度。直射在干燥的粉状药物上的空气脉冲将起到扫清载体筛部分12上的剂量粉状药物作用，还借助伯努利效应起到吸取药物剂量离开载体筛部分12的作用和/或起到推开桥接在孔隙上的药物剂量的作用。

申请人已经发现沉积的粉状药物经受高剪切力和湍流将会导致颗粒或颗粒微簇团的去除和/或解聚。因此，载体筛部分12的每一孔隙12A，在任何颗粒都不直接与限定载体筛部分12的部件表面粘附而堆积在上面时，会起到喷嘴的作用(见例如图10A和10B)。

使用筛网14(如前所述，筛14是任选的且不是本发明药物载体的必要部件)为的是进一步帮助药物颗粒的解聚作用，这是因为粉状药物(借助于空气流从载体筛部分12排除而夹带在从中通过的空气流中)与筛网14接触产生碰撞和高剪切力的缘故。另外，上游筛16起改进空气流的作用，致使湍流和剪切都达到最大程度，有利于粉状药物的解聚。

申请人的发明的另一实施方案提供不要求干粉药物直接在限定载体筛部分12的部件表面上沉积的药物载体20(见图11)。这替代的实施方案的药物载体20包括基本球形的垫托物部件22，它是由如有机或无机材料如金属，聚合物或聚糖材料制成的，干粉药物沉积在其表面上。球形垫托物部件22被装在两个筛网部件24和26之间，为的是在空气流或空气脉冲经过吸入器中空气流通道里的药物载体20暴露区时把球形垫托物部件22放在合适的位置上，使干粉药物能被夹带在空气中或适于病人吸入时气溶胶化。在吸入器装置(未画出)上装上药物载体20，为的是使筛网部件24和26的孔隙能主要起空气的喷嘴作用，以便有利于干粉药物从球形垫托物部件22的表面解聚而被除去。

                  制造方法

申请人的新型药物载体10和20最适合通过下列方法形成，即在载体筛部分12或载体的球形垫托物元件22上面以悬浮液形式的选择性药物以多次小量来计量，然后蒸发掉悬浮介质。悬浮介质相对来说应当是无毒的，低或非易燃的，并且具有接近或稍微超过室温的沸点，以便适于进行操作。申请人发现全氟戊烷、全氟己烷、全氟甲基环己烷以及全氟环己烷都可作为优良的悬浮介质，尽管别的悬浮介质也实验过它们也应在本发明的范围之内(包括氟化的烃和/或烃)。

把将成为药盒(如图1-3所示)的圆盘、环或条等物送入制造工艺过程中的药品填装区。制造药品填装区由喷嘴或针N(见图7)装置组成，所述装置能在载体筛部分12或球形垫托物元件22上计量出作为悬浮液或溶液S的预定量药品。因为要求排除上述悬浮介质，所以应允许经过足够的时间以便使悬浮介质蒸发掉。为便于蒸发，可任选加热和/或向载体筛部分12或基本球形垫托物元件22施加低的正或负的空气压力。因此，申请人制造工艺的实质在于把药品施加到载体筛部分12和球形垫托物元件22的表面部件上，以留下介于它们之间基本上开通的且不含所有药品的孔隙。

                  实验研究

申请人采用广泛的调查和评判来选择供干粉药物用的合适悬浮介质，所述干粉药物被施加于药品载体盒(例如在其中具有许多药物载体筛部分的片、板、圆盘带等)中药品载体的载体筛部分上。选择标准包括无易燃性、无毒性、沸点接近室温(适于高蒸汽压和低能耗去除液体)、以及对环境无大影响。申请人发现全氟戊烷是优良的悬浮介质，具有超过许多其它液体的显著优点，尽管其它的悬浮介质也可以在本发明的实施中得到使用。微粉化的沙美特罗干粉药物很容易被悬浮在全氟戊烷中，而且在冷冻温度下全氟戊烷-沙美特罗悬浮液显现稳定可达数日。

申请人研究过许多用作药物载体盒的载体筛部分筛网材料，等等。重要的筛网材料物化性能包括水含量、耐磨/耐热/耐化学性、二维尺寸稳定性、筛网物理性能(如开口面积百分比、空气穿透能力)、细丝直径以及织造类型。研究过的用作载体筛部分的筛样品包括尼隆、聚酯、聚丙烯和不锈钢、而且申请人现在认为不锈钢和非吸湿性聚合物是最佳筛网材料，因为含湿量对于许多干粉药物配方都是个难题。因此，相对来说筛材料应该是非吸湿性的和疏水性的，而这一事实使尼隆和聚酯不大可能用作筛用材料。聚丙烯、乙烯四氟乙烯(ETFE)和E-CTFE是非吸湿性的而且具有优良的疏水性，因此应当是制作本发明药物载体的载体筛部分的合适筛用材料。

尽管按上文某些细节中的讨论可以使用其它类型的筛网，但在研究中使用不锈钢型筛网在下面将更详细地予以描述。

                  检验结果

申请人预先用统计方法设计出的实验采用不锈钢载体筛并研究了下列诸因素：目数(180、230、325；相同金属丝直径、不同百分比开口面积)、药品负载量(50-g和250-g)、点尺寸(0.1、0.15、0.2吋)、空气脉冲压力(2.0、3.5和5.0大气压)、空气脉冲体积(0.1、0.2和0.3微升)和筛网构型(空气脉冲冲击药品第一-DF、筛第一-SF、和双筛-TS)。点尺寸应理解为载体筛的直径。

制备2.5％氟替卡松丙酸酯在全氟戊烷中的悬浮液，并用EPPENDORF牌号的电动吸管把药品分送或加注在筛网上。颗粒的粒度分析是通过把适当的筛网放入试验吸入分散设备中并且把剂量加热送入API牌号为AEROSIZER飞行时间粒径分析仪来完成的。

概括地说，试验结果揭示获得最好的结果是通过使用具有高空气体积、高空气压力、低药品负载以及小点尺寸(a small dot size)的单一筛网(非封袋筛14和16)把干粉药物用于本发明的药物载体上。然而，在小点、高药品负载和双筛构型的情况下，可以获得最高的平均颗粒数。

当分开分析三种筛构型时，申请人发现就单筛构型(非封袋筛14和16)而言粗筛目载体筛部分运转得最好，而对双筛(包括封袋筛14)构型来说细筛目完成得更好些。

申请人仅根据高空气体积/高空气压力测量值完成的分析结果证实了这样一个事实，即单筛构型、低药品负载以及小点尺寸，能保证最好的粒径发布，而具有高药品负载的双筛会产生最高的颗粒数。此外，细筛目倾向提供更高的平均颗粒数。

来自所得到的前述观察值申请人的研究结果被列于下面的表1和表2中。

                        表1

                    检验结果

                药品负载量＝-40-g

                  空气压力＝70psig

                  空气体积＝0.3ml

构型	MMAD(-M)	％＜6.3-m	计数
				DF	2.3	98.5	262734
SF	2.5	97.2	342523
				TS	6.7	49.3	752301

注解：结果是筛目和点尺寸的平均值

                        表2

                      检验结果

                  药品负载量＝175-g

                  空气压力＝70 psig

                    空气体积＝0.3ml

构型	MMAD(-m)	％＜6.3-m	计数
				DF	4.0	71.2	1090524
SF	3.5	76.2	699456
				TS	11.4	22.6	1704059

注解：结果是筛目和点尺寸的平均值

  可以理解本发明的各种细节都可能进行改变而不偏离本发明的范围。此外，前面的描述仅为了说明，而且本发明可延伸至其修改、变换以及改进。

Claims (21)

1.一种用于干粉吸入器装置中的药物载体，该药物载体包括具有至少一种限定其中有许多孔隙和装载至少一次剂量的粉状药物的载体筛部分的载体，其中粉状药物被装载在载体筛部分的表面上，以使其孔隙至少部分是开通的并且不含粉状药物。

2.按照权利要求1的药物载体，其中所述筛网部分是由选自非织造或织造筛网、冲压成型的金属半成品、光敏酸蚀刻的不锈钢和光敏酸蚀刻陶瓷的材料制成。

3.按照权利要求1的药物载体，其中所述载体包括许多各自都装载着一次剂量粉状药物的载体筛部分。

4.按照权利要求1的药物载体，其中在所述载体筛网部分中的孔隙宽度至少为0.0005吋。

5.按照权利要求1的药物载体，其中装载在所述载体筛部分的粉状药物选自沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙美特罗羟基萘甲酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、以及三丙酮化合物。

6.按照权利要求1的药物载体，其中至少有一个筛网是靠近所述载体但与其隔开放置以有利于粉状药物的解聚作用。

7.按照权利要求6的药物载体，其中一种筛网是靠近所述载体的每个侧面但与其隔开放置以有利于粉状药物的解聚作用。

8.按照权利要求1的药物载体，其中粉状药物是以悬浮液形态装载在载体筛部分的表面上，然后蒸发掉悬浮剂。

9.一种用于干粉吸入器装置的药物载体，该药物载体包括具有至少一种载体部分的载体，所述载体部分含有两个彼此分开的筛网，其中每个筛网都限定其中有许多孔隙，所述药物载体还包括放在所述筛网间且装载至少一次剂量粉状药物的基本球形垫托物元件，其中粉状药物从球形垫托物元件上被除去后夹带在通过两个彼此隔开的筛网引入的空气流中。

10.按照权利要求9的药物载体，其中所述许多球形垫托物元件的表面都装载着一次剂量的粉状药物。

11.按照权利要求9的药物载体，其中装载在所述球形垫托物元件的粉状药物选自沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙美特罗羟基萘甲酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、以及三丙酮化合物。

12.一种制作用于干粉吸入器装置的药物载体的方法，该方法包括如下步骤：

(a)提供一种载体，该载体具有许多限定其间有许多孔隙的载体表面；

(b)把含有至少一次剂量粉状药物的预定量悬浮液施加到载体的载体表面上，以使孔隙至少部分是开通的而且不含悬浮液；和

(c)把载体表面上的悬浮剂蒸发掉以便留下主要沉积在载体的载体表面上而不在载体孔隙内的粉状药物。

13.按照权利要求12的方法，其中所述载体表面包括载体筛部分。

14.按照权利要求12的方法，其中所述载体表面包括许多球形垫托物元件。

15.按照权利要求12的方法，其中所述悬浮液包含选自沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙美特罗羟基萘甲酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、以及三丙酮化合物的粉状药物。

16.按照权利要求12的方法，其中悬浮剂选自全氟戊烷、全氟己烷、全氟甲基环己烷和全氟环己烷。

17.按照权利要求12的方法，其中悬浮剂包括氟化烃和/或烃。

18.一种制作用于干粉吸入器装置的药物载体的方法，该方法包括步骤：

(a)提供具有至少一种限定其间有许多孔隙的载体筛部分的载体；

(b)把含有至少一次剂量的粉状药物预定量悬浮液施加到载体筛部分的表面上，以使孔隙至少部分是开通的且不含悬浮液，和

(c)蒸发掉载体筛部分的悬浮剂，以使主要沉积在载体表面上而不是载体孔隙内的粉状药物留下。

19.按照权利要求18的方法，其中所述悬浮液包括选自沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙美特罗羟基萘甲酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、以及三丙酮化合物的粉状药物。

20.按照权利要求18的方法，其中悬浮剂选自全氟戊烷、全氟己烷、全氟甲基环己烷以及全氟环己烷。

21.按照权利要求18的方法，其中悬浮剂包括氟化烃和/或烃。

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