CN116964210A - 细胞内物质递送平台 - Google Patents

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CN116964210A CN202280020457.1A CN202280020457A CN116964210A CN 116964210 A CN116964210 A CN 116964210A CN 202280020457 A CN202280020457 A CN 202280020457A CN 116964210 A CN116964210 A CN 116964210A
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郑峨灆
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Mingxinte Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种细胞内递送物质平台，包括：第一通道，包含细胞和递送物质的流体流经该第一通道；以及第二通道和第三通道，以一定角度连接到第一通道，并且包含细胞和递送物质的所述流体流经该第二通道和该第三通道，其中所述流体在所述第一通道、所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中形成所述流体的碰撞区域和涡流区域中的至少一个。根据本发明，通过在通道中形成涡流，可以将物质有效地递送到细胞中。

Description

细胞内物质递送平台
技术领域
本公开涉及一种递送细胞内物质的平台，更具体地，涉及一种能够通过形成涡流在细胞内递送物质的平台。
背景技术
细胞内物质转移是细胞工程中最基本的实验之一，并且通常使用载体或通过在细胞膜/核膜中创建纳米孔来递送物质。基于病毒或脂质体的载体技术在被优化时可高效递送物质，但存在诸如安全性、较慢的递送速度、劳动/成本密集型载体制备工艺以及低再现性等问题。
相反，通过向细胞膜施加能量来制作纳米孔的方法，例如，诸如电穿孔或微针的技术，具有能够向各种细胞递送相对多种物质的优点。然而，由于方法的侵入性而导致的低细胞生存力、递送物质的变性和低处理量已经被指为主要的限制。为了解决这些问题，使用能够处理大量细胞的微流体装置是非常显著的。代表性地，存在一种平台，其在微通道中创建狭窄的收缩部或瓶颈，并且当细胞通过狭窄的收缩部或瓶颈时，通过细胞的物理变形在细胞膜中创建纳米孔。然而，这种方法具有较大缺点，例如在实验过程中狭窄的收缩部或瓶颈本身的阻塞、不一致的物质递送效率等。
例如，美国专利第2014-0287509号(以下称为常规技术)公开了一种通过使细胞直接流经具有瓶颈结构的通道从而对细胞施加压力来诱导细胞变形的技术。然而，在这种情况下，由于细胞以不均匀的速度前进，细胞变形的速率不是恒定的，因此降低了物质递送的效率。此外，由于细胞仅通过根据扩散的方法递送，物质递送的效率根本上是低的，并且存在难以将核酸递送到核中的问题。因此，迫切需要开发一种创新的下一代细胞内物质递送平台，其能够均匀地和高效地将各种物质递送到细胞中，同时保持微流体装置的高处理功能。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种能够通过在微通道中产生涡流而将物质递送到细胞中的平台。
解决方法
根据本公开的一个方面，本公开的一个实施例可以包括：第一通道，包含细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流经所述第一通道；以及第二通道和第三通道，所述第二通道和所述第三通道以一定角度连接到所述第一通道，使得包含细胞和递送物质的所述流体在具有流动的同时流动；其中，所述流体在所述第一通道、所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中形成所述流体的碰撞区域和涡流区域中的至少一个。
在一个实施例中，所述第一通道至所述第三通道中的至少一个的横截面可以形成为具有短轴和长轴的矩形，所述短轴设置在竖直面上，且所述长轴设置在水平面上。
在一个实施例中，所述物质递送平台还可以包括：第一供应部，供应包含细胞和递送物质中的至少一者的第一供应流体；以及第二供应部，供应第二供应流体，其中，所述第一供应流体可以通过第一供应部通道被供应到所述第一通道，所述第二供应流体可以通过第二供应部通道被供应到所述第一通道，形成有一个或多个所述第二供应部通道，并且所述第二供应部通道可以从所述第一供应部通道的两侧供应所述第二流体。
在一个实施例中，所述第一供应部通道的雷诺数与所述第二供应部通道的雷诺数可以是2:1至1:3。
在一个实施例中，所述第一通道中的流体可以包括所述第一供应流体和所述第二供应流体，所述第一供应流体可以通过从所述第一通道中的长轴的中央流动而流动，所述第二供应流体可以通过在所述第一通道中从所述长轴的两侧流动而流动，所述第二供应流体位于所述第一供应流体的两侧，并且所述第一供应流体和所述第二供应流体可以在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中混合。
在一个实施例中，所述涡流区域可以是其中所述流体的直线型流动暂时停滞的涡流区域。
在一个实施例中，所述递送物质可以是核酸、蛋白质、荧光染料、量子点、碳纳米管、抗原、核糖核蛋白、基因剪刀、聚合物和纳米颗粒中的至少一种。
在一个实施例中，所述第二通道和所述第三通道可以相对于所述第一通道对称或不对称地形成。
在一个实施例中，所述第二通道和所述第三通道与所述第一通道之间的角度可以是锐角、直角和钝角中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一通道、所述第二通道和所述第三通道中的至少一个的横截面可以具有矩形形状，所述矩形形状具有长轴和短轴，所述长轴可以设置在水平面上，所述短轴可以设置在竖直面上，所述长轴可以为10μm至10mm，并且所述短轴可以为5μm至60μm。
在一个实施例中，包含细胞和递送物质的所述流体在所述第一通道中可以具有根据以下等式1的1至1,000的雷诺数，并且所述第二通道和所述第三通道中的至少一个可以具有根据以下等式1的1至1,000的雷诺数。
[等式1]
(在上述等式1中，μ是流体的粘性系数，ρ是密度，V是流体的平均速度，并且D是管的水力直径。)
在一个实施例中，所述第二通道或所述第三通道的雷诺数可以设置为所述第一通道的雷诺数的40％至110％。
在一个实施例中，所述第一通道至所述第三通道中的至少一个可以具有根据以下等式2的5μm至130μm的水力直径。
[等式2]
(在所述等式2中，Ac是流体流经的管的横截面的面积，P是在观察横截面时围绕流体并与流体接触的二维曲线的长度。)
在一个实施例中，所述第一通道的细胞和递送物质中的至少一者可以具有由以下等式3定义的4至100的颗粒雷诺数。
[等式3]
(在等式3中，Rep是颗粒雷诺数，Re是雷诺数，α是细胞或颗粒的直径，且D是水力直径。)
在一个实施例中，所述第二通道或所述第三通道的水力直径可以设置为所述第一通道的水力直径的40％至110％。
在一个实施例中，在所述涡流区域中可以形成第一涡流和第二涡流中的至少一者，所述第一涡流可以形成在所述第一通道与所述第二通道以及所述第一通道与所述第三通道可以彼此连接的部分中，并且所述第二涡流可以形成在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中。
在一个实施例中，所述第二涡流可以形成在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中，并且所述第二涡流可以形成在所述第二通道或所述第三通道的纵向方向上与所述第一通道的中央部分隔开20μm至200μm的部分中。
在一个实施例中，所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者可以是通过所述流体的压力变化形成的。
在一个实施例中，随着所述流体的雷诺数增加，所述第一涡流或所述第二涡流可以形成得更强。
在一个实施例中，所述细胞的流动由于所述第二涡流而停滞的时间可以为0.1μs至100μs。
在一个实施例中，所述碰撞、所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者可以在细胞的细胞膜和核膜中的至少一个中形成临时穿孔，并且所述递送物质可以通过所述穿孔流入所述细胞中。
在一个实施例中，通过所述碰撞、所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者，在细胞的细胞膜和核膜中的至少一个中可以形成穿孔，所述穿孔可以形成在所述细胞膜或所述核膜的相同部位或不同部位中，在作为第一个形成的穿孔被保持或恢复之后可以形成下一个穿孔，并且作为第一个形成的所述穿孔可以通过所述下一个穿孔被扩展得更大或其尺寸被保持。
在一个实施例中，所述第二通道和所述第三通道可以在所述第一通道的端部彼此连接，以使在所述第一通道中流动的所述流体被分支，在所述第二通道和所述第三通道之间可以形成突出槽，并且所述突出槽可以通过在对应于所述第一通道的位置处沿所述流体流动的方向突出而形成。
在一个实施例中，所述突出槽可以具有形成为四边形、三角形和圆筒形中的至少一种的竖直横截面。
在一个实施例中，所述突出槽的引入部分可以为1μm至20μm，并且所述突出槽的深度可以为3μm至100μm。
在一个实施例中，在所述涡流区域中可以形成第一涡流和第二涡流中的至少一者，所述第一涡流可以在流经所述第一通道的所述流体与所述突出槽的引入部分、所述突出槽的内部和所述突出槽周围的分隔壁中的至少一者碰撞之后通过局部压力逆转而形成，并且所述第二涡流可以在所述第二通道和所述第三通道中的每一个中通过局部压力逆转而形成。
有益效果
根据如上所述的本公开，可以提供一种通过产生多个涡流将递送物质递送到细胞中的平台。此外，可以提供一种细胞内物质递送的平台，其中，递送物质可以包括各种递送物质，诸如核酸、蛋白质和纳米颗粒，以及其中仅一种为非特定的(诸如核酸和蛋白质)两者或更多者的组合。
附图说明
图1是示意性地示出根据本公开的一个实施例的细胞和递送物质在平台中流动并且递送物质被递送到细胞中的视图。
图2是示意性地示出根据本公开的一个实施例的细胞、递送物质、流体等从第一供应部或第二供应部递送到第一通道的视图。
图3示意性地示出第一供应流体或流体通过从第一供应部通道或第一通道流动而流动的形式。
图4是模拟根据本公开的一个实施例的形成第一涡流的过程的视图。
图5是示出根据本公开的一个实施例的在Y形通道中形成第一涡流的形态的视图。
图6是示出根据本公开的一个实施例的在Y形通道中形成第二涡流的形态的视图。
图7是示出根据本公开的一个实施例的在Y形通道中递送物质被递送到细胞中的效率的曲线图。
图8是示出根据本公开的一个实施例的细胞在箭头(→)形通道中根据第一涡流的形成而变形的形态的视图。
图9是示出根据本公开的一个实施例的细胞在箭头形通道中根据第二涡流的形成而变形的形态的视图。
图10是示出根据本公开的一个实施例的在箭头形通道中递送物质被递送到细胞中的效率的曲线图。
图11是示出使用根据本公开的一个实施例的平台递送到细胞中的递送物质的效率和活性的图表。
最优实施方式
根据本公开的一个方面，本公开的一个实施例可以包括：第一通道，包含细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流经该第一通道；以及第二通道和第三通道，第二通道和第三通道以一定角度连接到第一通道，使得包含细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流动；其中，流体在第一通道、第二通道和第三通道中的至少一个中形成流体的碰撞区域和涡流区域中的至少一个。
具体实施方式
其它实施例的细节被包括在详细描述和附图中。
参考结合附图对以下实施例的详细描述，本公开的优点和特征以及实现它们的方法将变得清楚。然而，本公开不限于以下公开的实施例，而是可以以各种不同的形式实施，并且因为除非在以下描述中另有说明，否则这些数字实质上是反映在获得这些值等方面出现的各种测量不确定性的近似值，因此应当理解，在本公开中表示组分、反应条件或组分的量的所有数字、值和/或表达式在所有情况下都由术语“约”修饰。此外，当在本说明书中公开数值范围时，除非另外指出，否则这样的范围是连续的并且包括在从最小值到最大值(包括最大值)的范围内的所有值。此外，当这样的范围是指整数时，除非另有说明，否则包括从最小值到最大值(包括最大值)的所有整数。
此外，当在本公开中针对变量陈述范围时，将理解该变量包括所陈述的范围内的所有值，包括该范围的所陈述的端点。例如，“5至10”的范围包括6至10、7至10、6至9、7至9等的任何子范围和5、6、7、8、9和10的值，并且应当理解，还包括落入所述范围的范围内的整数之间的任何值，诸如5.5、6.5、7.5、5.5至8.5、6.5至9等。例如，“10％至30％”的范围包括10％至15％、12％至18％、20％至30％等的任何子范围和诸如10％、11％、12％、13％等的值，以及包括至30％的所有整数，并且应当理解，还包括在所述范围的范围内的整数之间的任何值，诸如10.5％、15.5％、25.5％等。
图1是示意性地示出根据本公开的一个实施例的在细胞内物质递送平台中形成涡流和流体流动的形态的视图。图1示出了本公开的一个实施例，但不限于此。图1的平台是T形平台，但是相同的处理可以在Y形或箭头形(→)平台上执行。
根据本公开的一个方面，本公开的一个实施例可以包括：第一通道，包括细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流经该第一通道；以及第二通道和第三通道，以一定角度连接到第一通道，使得包含细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流动；其中，流体在第一通道、第二通道和第三通道中的至少一个中形成流体的碰撞区域和涡流区域中的至少一个。
第一通道可以是包括细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流入其中的通道。流体在第一通道中具有流动的事实可以包括：在流体简单地扩散的同时，由于外力的施加而使流体以恒定的速度流动。具体地，流体在第一通道中的流动可以通过外力控制，因此与流体一起在第一通道中流动的细胞和递送物质也可以以恒定的速度流动。
流体可以代表流经第一通道至第三通道的所有流体。作为流体，在第一通道中，区分成第一供应流体和第二供应流体而流动，但在第二通道或第三通道中，第一供应流体和第二供应流体可以混合流动。
第一通道至第三通道中的至少一个的横截面可以形成为具有短轴和长轴的矩形。长轴可以相对于底表面平行于地面设置，即设置在水平面上。短轴可以相对于底表面几乎垂直地设置，即设置在竖直面上。然而，这仅仅是一个例子，并且第一通道至第三通道的形状可以不限于此。
物质递送平台还可以包括：第一供应部，其供应包含细胞和递送物质中的至少一者的第一供应流体；以及第二供应部，其供应第二供应流体，其中，第一供应流体可以通过第一供应部通道被供应到第一通道，第二供应流体可以通过第二供应部通道被供应到第一通道，可以形成一个或多个第二供应部通道，并且第二供应部通道可以从第一供应部通道的两侧供应第二流体。
第一供应部可以将第一供应流体供应到第一通道。第一供应流体可以是包含另一种物质的亲水流体。另一种物质可以是细胞、递送物质和介质中的至少一者。
第一供应部可以向第一供应流体施加外力，以使第一供应流体通过第一供应部通道流向第一通道。因此，第一供应流体可以在第一供应部通道或第一通道中以恒定速度流动。
第二供应部可以将第二供应流体供应到第一通道。第二供应流体可以是亲水流体，例如，水。第二供应流体可包括递送物质。
第二供应部可以向第二供应流体施加外力，以使第二供应流体通过第二供应部通道流向第一通道。因此，第二供应流体可以在第二供应部通道或第一通道中以恒定速度流动。
在第一供应部通道或第二供应部通道中，第一供应流体或第二供应流体可以在具有一定雷诺数的情况下流动。第一供应部通道的雷诺数和第二供应部通道的雷诺数可以是2:1至1:3。优选地，第一供应部通道的雷诺数和第二供应部通道的雷诺数可以是1:1。当存在两个或更多个第二供应部通道时，第二供应部通道的相应雷诺数可以相同。
在第二供应部通道中，一个第二供应部中的多个通道可以连接到第一通道。或者，在第二供应部通道中，多个第二供应部中的各个通道可以连接到第一通道。
例如，当存在一个第二供应部并且存在两个第二供应部通道连接到该第二供应部时，第二供应部的雷诺数可以是第一供应部的雷诺数的两倍或更多。在这种情况下，第一供应部和第二供应部的雷诺数可以是1:1至1:3。
此外，例如，当存在两个第二供应部并且存在一个第二供应部通道连接到各个第二供应部时，第二供应部的雷诺数可以与第一供应部的雷诺数相同或稍高于第一供应部的雷诺数。在这种情况下，第一供应部和第二供应部的雷诺数可以是1:1至1:1.5。
可以有两个或更多个第二供应部通道，并且第二供应部通道可以形成在两侧，而第一供应部通道插置在它们之间。因此，第二供应流体可以被供应到第一供应流体介于其间的两侧并且被供应到第一通道。
具体地，在第一通道中，第一供应流体可以通过在第一通道中在长轴的中央流动而流动，并且第二供应流体可以通过在第一通道中在第一供应流体的两侧(即，长轴的两端)流动而流动。例如，当第一通道的长轴被一分为三时，第二供应流体可以流动为高至第一个1/3点，第一供应流体可以流动为高至第二个1/2点，并且第二供应流体可以再次流动为高至最后的1/3点。
第一供应流体和第二供应流体都可以包括亲水流体，但是可以不在第一通道中混合。第一供应流体和第二供应流体可以在具有恒定速度和恒定雷诺数的情况下流动，结果，流体以及包含在每个流体中的物质可以不被混合或扩散。此外，第一供应流体和第二供应流体不混合的情况可能受到第一通道的尺寸和形状的影响。
也就是说，第一供应流体可以被第二供应流体引导为在第一通道的中央流动。第一供应流体可以穿过第一通道以与面向第一通道的中央形成的突出槽碰撞或在靠近突出槽处碰撞，因此包含在第一供应流体中的细胞可以与突出槽碰撞或在靠近突出槽处碰撞。
第二通道和第三通道可以是连接到第一通道的端部的通道。
第二通道和第三通道可以以预定角度连接到第一通道以接收第一通道的流体。第二通道和第三通道与第一通道之间的角度可以是锐角、直角和钝角中的至少一种。因此，第二通道和第三通道可以基于第一通道形成为箭头(→)形状、T形状或Y形状。优选地，第二通道和第三通道可以基于第一通道形成为箭头(→)形状或T形状。
第二通道和第三通道可以相对于第一通道对称或不对称地形成。优选地，第二通道和第三通道可以相对于第一通道对称地形成。换句话说，第二通道和第三通道可以相对于第一通道的纵向方向对称地形成。
第一通道、第二通道和第三通道中的至少一个的横截面可以具有带长轴和短轴的矩形形状，长轴可以设置在水平面上，短轴可以设置在竖直面上，长轴可以是10μm至10mm，且短轴可以是5μm至60μm。短轴或长轴的长度可以在第一供应流体和第二供应流体能够在第一通道中流动而不被混合的范围内。此外，短轴或长轴的长度可以在能够在第二通道和第三通道中良好地形成涡流的范围内。
第一通道至第三通道可以以2:1的长轴和短轴的长度比设置，并且可以以例如80×40μm或40×30μm的矩形形状提供。
涡流区域可以是第一流体的直线型流动暂时停滞的部分。
可以不受限制地应用递送物质，只要是可以递送到细胞中的物质即可。递送物质可以是例如核酸、蛋白质、荧光染料、量子点、碳纳米管、抗原、核糖核蛋白、基因剪刀、聚合物和纳米颗粒中的至少一种。
包括细胞和递送物质的流体可以在第一通道至第三通道中具有根据以下等式1的1至1000的雷诺数。如果雷诺数小于1，则由于在通道中未形成足够的量和速度以产生涡流，因此可能不形成涡流，并且如果雷诺数大于1000，则可能产生不稳定的流体流动。
[等式1]
在等式1中，μ是流体的粘性系数，ρ是密度，V是流体的平均速度，并且D是管的水力直径。
第二通道或第三通道的雷诺数可以是相对于第一通道的雷诺数的40％至110％。
此外，第二通道或第三通道的雷诺数可以被设置为小于第一通道的雷诺数。例如，第二通道或第三通道的雷诺数可以被设置为第一通道的雷诺数的50％至80％。
此外，第一通道至第三通道中的至少一个可具有根据以下等式2的1μm至100mm的水力直径。此外，根据等式2的水力直径可以优选为5μm至130μm。水力直径可以限定每个通道的尺寸。因此，当每个通道不是圆筒形时，每个通道的尺寸可以由水力直径确定。等式2中的水力直径可以是上述等式1中的水力直径。
[等式2]
在等式2中，Ac是流体流经的管的横截面积，P是当观察横截面时围绕流体并与流体接触的二维曲线的长度。
当通道具有小于5μm的水力直径时，在通道中流动的流体的量可能不足以形成涡流。此外，当通道具有大于130μm的水力直径时，在流体流动中可能无法形成能够形成涡流的力(例如，压力逆转)。
第二通道或第三通道的水力直径可设置成基于第一通道的水力直径的40％至110％。
此外，第二通道或第三通道的水力直径可设置成小于第一通道的水力直径。例如，第二通道或第三通道的水力直径可设置成第一通道的水力直径的50％至80％。
此外，第一通道的流体可以由等式3的颗粒雷诺数(Rep)限定。
[等式3]
(在等式3中，Rep是颗粒雷诺数，Re是雷诺数，α是细胞或颗粒的直径，并且D是水力直径。)
例如，当颗粒雷诺数约为1时，递送到第一通道的第一供应流体可以通过在第一通道的中央流动而流动。因此，在这种情况下，即使没有第二供应部通道，细胞也可以流到第一通道的中央。
此外，例如，当颗粒雷诺数在4和100之间时，第二供应流体引导第一供应流体，使得第一供应流体可以通过在第一通道的中央流动而流动。
因此，第一通道中的颗粒雷诺数可以是0.5至100。此外，第一通道中的颗粒雷诺数可以是1至100。此外，第一通道中的颗粒雷诺数可以优选为4至100。此外，第一通道中的颗粒雷诺数可以优选为25至40。
第一通道至第三通道以及第一通道与第二通道和第三通道相遇的部分中的至少一者可以包括涡流区域。在涡流区域中，流经第一通道至第三通道的流体的直线型流动可能暂时停滞。涡流区域可以是在通道中形成涡流的部分。
在第一通道连接到第二通道和第三通道的部分中可以形成突出槽。突出槽可以通过在与第一通道相对应的位置处沿流体流动的方向突出而形成。
通过在第一通道的一端将第二通道和第三通道彼此连接，突出槽可以使在第一通道中流动的流体被分支。
突出槽可具有由四边形、三角形和圆筒形中的至少一种形成的竖直横截面。突出槽可以是具有封闭端的管的形式，并且可以不限于作为能够产生涡流的形态的上述示例。
此外，突出槽的引入部分可以是1μm至20μm，并且突出槽的深度可以是3μm至100μm。
从第一通道出来的细胞可能与突出槽的引入部分碰撞，或者可能流入突出槽中并相互碰撞。即使当细胞流入突出槽中并相互碰撞时，它们也可能在碰撞后从突出槽中逸出并经历涡流。
替代地，细胞可以与突出槽周围的分隔壁碰撞。
在涡流区域中可以形成第一涡流和第二涡流中的至少一者。具体地，第一涡流可以形成在第一通道和第二通道连接的部分以及第一通道和第三通道彼此连接的部分中。此外，具体地，第二涡流可以形成在第二通道和第三通道中的至少一个中。
涡流可以指流体在其中遭遇压力的突然变化、障碍物等以中断流动从而改变前进方向的流动。也就是说，当流经通道的流体与障碍物(例如，突出槽或分隔壁)碰撞时，或者由于压力的逆转等而使直线流动停滞时，可以形成涡流。因此，当在流体中形成涡流时，包含在流体中的细胞和/或递送物质在经历涡流时可接收外力，并且在该过程中，可能会在细胞中发生变形。
更详细地，第一涡流可以形成在停滞点区域中。停滞点区域可以包括在其中第一通道连接到第二通道和第三通道的部分中。停滞点区域可以是其中从第一通道流出的流体停滞以形成第一涡流的部分。也就是说，停滞点区域可以是其中从第一通道流出的流体与突出槽和分隔壁中的至少一个碰撞以形成第一涡流的部分。因此，停滞点区域可以是包含在流体中的细胞和/或递送物质与突出槽和分隔壁中的至少一个碰撞并经历第一涡流的部分。然而，细胞可能仅经历碰撞和第一涡流中的一者，并且即使在这种情况下，也可能在细胞中发生变形。
细胞的“碰撞”可以是包括细胞与突出槽的引入部分、突出槽的内部以及分隔壁中的至少一者碰撞的所有情况的含义。这里，分隔壁可以是突出槽周围的分隔壁。
此外，第二涡流可以形成在第二通道和第三通道中的至少一个中。形成第二涡流的位置可以是完全在第一通道端部之外的位置。换句话说，形成第二涡流的位置可以是完全在沿第一通道的纵向方向以与第一通道的宽度相同的宽度延伸的区域之外的位置。具体地，在第二通道或第三通道的纵向方向上，形成第二涡流的位置可以在与第一通道的中央部分(或突出槽的中央部分)隔开20μm至200μm的部分中形成。
在第二通道(或第三通道)的纵向方向上的20μm之前的点处，在第一通道中流动的第一流体可能干扰涡流的形成，使得涡流可能无法很好地形成。此外，在第二通道(或第三通道)的纵向方向上的200μm之后的点处，流体可能不具有足够的速度或雷诺数以形成涡流。
第二涡流可以通过第二通道或第三通道中的流体的压力变化而形成，并且流体的流动可以在形成第二涡流的部分处停滞。因此，包含在流体中的细胞和递送物质的流动可能会停滞。
流体、细胞和递送物质的流动停滞(或停止)的这一事实可以意味着直线流动是停滞的，并且可以不意味着没有移动的状态。当流体、细胞和递送物质的流动停滞时，它们可以乘着涡流的流动而以涡流形状移动。也就是说，流体、细胞和递送物质可能由于涡流而停滞。
细胞由于第二涡流而停止(停滞)的时间可以是0.1μs至100μs。
随着流体的雷诺数增加，第一涡流或第二涡流可以形成得更强。因此，当第一通道的雷诺数大于第二通道和/或第三通道的雷诺数时，第一涡流可以形成得比第二涡流强。在这种情况下，细胞可以通过第一涡流变形得更多。
流经第一通道至第三通道的流体以及包含在流体中的细胞和递送物质可以经历碰撞、第一涡流和第二涡流中的至少一者。因此，即使当细胞仅经历碰撞、第一涡流和第二涡流中的一者时，细胞也可以变形，并且递送物质可以被递送到细胞中。
当细胞由于碰撞或涡流而变形时，在细胞膜和核膜中的至少一个中可以形成临时穿孔，并且递送物质可以通过穿孔流入细胞中。
此时，可以在细胞膜或核膜的相同部位或不同部位形成穿孔，并且可以在作为第一个形成的穿孔被保持或恢复之后形成下一个穿孔。作为第一个形成的穿孔可以通过下一个穿孔扩展得更大。
细胞可以经历碰撞、第一涡流和第二涡流中的全部，并且此时，递送物质可以更好地递送到细胞中。
在递送物质通过碰撞或涡流被递送到细胞中的情况下，当仅在细胞中发生变形时，递送物质可以被递送到细胞中。然而，当细胞膜和核膜中发生变形时，递送物质可以被递送到细胞内部和核内部中的至少一者。
递送物质可包括尺寸小于细胞尺寸的所有物质。递送物质可以是例如核酸、蛋白质和纳米颗粒中的至少一种。具体地，递送物质可以各自由核酸、蛋白质和纳米颗粒组成，并且可以包括一种或多种的各种组合，诸如核酸、蛋白质和纳米颗粒的组合，这取决于用途。
在涡流区域中可以形成第一涡流和第二涡流中的至少一者，第一涡流可以在流经第一通道的流体与突出槽或分隔壁碰撞之后产生，并且第二涡流可以通过第二通道和第三通道中的每一个中的压力的局部增大而形成。
具体地，细胞可以在停滞点区域中接收两个阶段的力。作为第一阶段，细胞与突出槽的引入部分或突出槽的内部碰撞，或与分隔壁碰撞以接收力，从而在细胞中可能发生变形。作为第二阶段，细胞离开突出槽或分隔壁，并且离开突出槽或分隔壁的流体流与第一通道的流体流混合以形成第一涡流，从而在细胞中可以发生变形。然而，细胞可以仅经历第一阶段和第二阶段中的一者。
由于细胞在碰撞后经历第一涡流，因此它们可以在停滞点区域中更大程度地变形。此外，第一涡流使细胞变形的力可以大于由第二涡流引起的力。
另外，当第二通道和/或第三通道的局部部分中的压力增大时，可以产生第二涡流。这是因为流体在第二通道和/或第三通道中从高压侧流到低压侧，但是在第二通道(或第三通道)的局部部分中可能存在压力逆转的部分，在该部分中可以形成第二涡流。
第一涡流和第二涡流可以基于细胞或递送物质中的一种而顺序地形成。然而，根据本公开的一个实施例，第一涡流和第二涡流可以基于平台同时或在不同的时间形成。
在下文中，将描述本公开的示例和比较例。然而，以下示例仅是本公开的优选实施例，并且本公开的权利范围不受以下示例的限制。
图1是示意性地示出根据本公开的一个实施例的包含细胞和递送物质的流体在T形通道中经历第一涡流和第二涡流的视图。
图1的(a)示出了包含细胞和递送物质的流体在第一通道中以恒定速度流动。在图1的(a)中，圆圈代表细胞且三角形代表递送物质，并且它们在流体中漂浮和流动。
图1的(b)示出了其中细胞通过与突出槽或分隔壁碰撞然后离开突出槽或分隔壁而经历第一涡流的形态。尽管在该图中未示出，但是在与突出槽或分隔壁碰撞的情况下，细胞可以变形以产生穿孔，从而可以使得递送物质被递送。此外，即便在细胞经历第一涡流时，细胞也可以变形以产生穿孔，并且递送物质可以被递送到细胞中。当细胞经历碰撞和第一涡流中的至少一者时，可以在细胞膜和核膜中的至少一个中产生穿孔，并且递送物质可以通过穿孔递送到细胞中(或递送到核中)。
图1的(c)示出了其中流入第二通道或第三通道的细胞和递送物质在通道的中间部分经历第二涡流的形态。这里，经历第二涡流的细胞可能已经经历了与突出槽的碰撞、与分隔壁的碰撞或第一涡流中的至少一者。此外，经历第二涡流的细胞可以是未经历碰撞或第一涡流的细胞。这里，递送物质可以再次被递送到其中已经存在递送物质的细胞中。此外，递送物质也可以被递送到其中不存在递送物质的细胞中。
图1的(d)示出了其中细胞在接收递送物质之后逸出通道的形态。可以获取这些细胞并且在各种领域中使用。
图2示意性地示出了一种第一供应部和第二供应部中的细胞、递送物质、流体等被递送到第一通道的系统。A表示第一供应部，并且细胞、递送物质和介质中的至少一者在第一供应流体中流动并且被供应到第一通道。B1至B3表示第二供应部，并且递送物质等在第二供应流体中流动并且被供应到第一通道。
一个第二供应部中的多个第二供应部通道可以连接到第一通道(图2的上部)，或者多个第二供应部中的各个第二供应部通道可以连接到第一通道(图2的下部)。
图3示出了图2的上部图中的通道的横截面，并且示意性地示出了第一供应流体或流体在第一供应部通道或第一通道中流动的形式。在第一供应部通道中，包含细胞或递送物质的流体流经通道。然而，从第二供应部通道供应的第二供应流体也存在于第一通道中，并且第一供应流体和第二供应流体在没有混合的情况下流动。如图所示，从第一供应部通道递送的第一供应流体流到第一通道的中央，并且其中包含的细胞流到第一供应流体的中央。
第一供应流体和第二供应流体两者可以包括具有相同性质的流体，但由于这些流体的速度或通道形状，流体不会被混合或者不进行物质交换。
图4是通过微荧光颗粒将其中从第一通道流出的流体与突出槽或分隔壁碰撞从而形成第一涡流的过程可视化，并模拟可视化过程的结果。通过移动路径，可以确认，细胞和微荧光颗粒与分隔壁碰撞，然后在受到涡流影响的情况下移动。
图5至图7示出了作为本公开的一个实施例通过在Y形通道中形成涡流而将物质递送到细胞中的过程和效率。这里，平台采用横截面直径为80×40μm的第一通道，流体在第一通道中的雷诺数为300。
图5示出了包含在从第一通道流出的流体中的细胞与突出槽碰撞，从而使细胞的形状变形，并且细胞经历第一涡流的形态。可以确认，与突出槽碰撞的细胞的形状根据突出槽的形状发生变形，或者其形状通过第一涡流而变形。
此外，图6示出了流体在流经第二通道(或第三通道)时经历第二涡流的形态。可以确认，在24μs至32μs的截面中的细胞的流动在通道的大约中点处是停滞的。这种停滞在通道中形成第二涡流时发生，并且在该过程中，细胞发生变形，因此物质被递送到细胞中。
图7是将荧光物质递送到各个细胞并使用流式细胞仪定量测量荧光(FITC-葡聚糖)的t相的结果。测量了总共5000个细胞，并且x轴表示荧光强度，且y轴表示细胞的计数。使用这种方法，可以检查在该平台上递送物质被递送到细胞中的递送效率。
图7的a是测量作为对照组的未进行平台处理的细胞的视图。因此，由于几乎不包含荧光物质，因此位于图的左侧。另外，图7的b示出了重叠在一起的对照组(右)和实验组(左)。在实验组中，大量荧光物质被递送至细胞，其示出向右偏斜的形态。
图8至图10示出了作为本公开的一个实施例的通过在箭头形通道中形成涡流而将物质递送到细胞中的过程和效率。这里，平台采用横截面直径为80×40μm的第一通道，且流体在第一通道中的雷诺数为300。
在图8和图10中，可以确认，当细胞经历类似于Y形通道的第一涡流或第二涡流时，细胞的形状发生变形。在图9中，可以确认，在20μs至24μs的截面中的细胞的流动通过第二涡流在通道的大致中点处是停滞的。
图10是在与图7相同的条件下将荧光物质递送到各个细胞并使用流式细胞仪定量测量荧光(FITC-葡聚糖)的t相的结果。在图10的b中，可以确认穿过平台的细胞表达了荧光，因此其曲线图向右偏斜。
图11是确认使用根据本公开的一个实施例的平台递送到细胞中的递送物质的效率和活力的图表。
表达绿色荧光蛋白(GFP)的mRNA被递送至K562细胞。在图11的a中，荧光未在对照组中表达，但可以证实荧光在实验组(细胞拉伸)中表达。
图11的b是示出根据mRNA浓度的递送效率的图表。mRNA浓度越高，递送效率越高，并且即便在2μg/ml的非常低的mRNA浓度下，递送效率也为约90％。
此外，在图11的c中，图11的b中的结果再次被绘制为绝对荧光强度的比率。当mRNA浓度为2μg/ml时的平均荧光强度显示为当不存在mRNA时的平均荧光强度的约10倍。
本公开所属领域的技术人员将理解，本公开可以在不改变其技术精神或必要特征的情况下以其它具体形式来实施。因此，上述实施例应该被理解为在所有方面都是说明性的而不是限制性的。本公开的范围由随后将描述的权利要求而非上面的详细描述来表示，并且从权利要求的含义和范围及其等同概念得到的所有改变或修改形式应当被解释为包括在本公开的范围内。

Claims (26)

1.一种细胞内物质递送平台，包括：
第一通道，包含细胞和递送物质的流体在具有流动的同时流经所述第一通道；以及
第二通道和第三通道，所述第二通道和所述第三通道以一定角度连接到所述第一通道，使得包含细胞和递送物质的所述流体在具有流动的同时流动，
其中，所述流体在所述第一通道、所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中形成所述流体的碰撞区域和涡流区域中的至少一个。
2.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一通道至所述第三通道中的至少一个的横截面形成为具有短轴和长轴的矩形，所述短轴设置在竖直面上，且所述长轴设置在水平面上。
3.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述物质递送平台还包括：第一供应部，供应包含细胞和递送物质中的至少一者的第一供应流体；以及第二供应部，供应第二供应流体，其中，所述第一供应流体通过第一供应部通道被供应到所述第一通道，所述第二供应流体通过第二供应部通道被供应到所述第一通道，形成有一个或多个所述第二供应部通道，并且所述第二供应部通道从所述第一供应部通道的两侧供应所述第二流体。
4.根据权利要求3所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一供应部通道的雷诺数与所述第二供应部通道的雷诺数是2:1至1:3。
5.根据权利要求3所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一通道中的所述流体包括所述第一供应流体和所述第二供应流体，所述第一供应流体通过在所述第一通道中在所述长轴的中央流动而流动，
所述第二供应流体通过在所述第一通道中在所述长轴的两侧流动而流动，所述第二供应流体位于所述第一供应流体的两侧，以及
所述第一供应流体和所述第二供应流体在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中混合。
6.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述涡流区域是其中所述流体的直线型流动暂时停滞的涡流区域。
7.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述递送物质是核酸、蛋白质、荧光染料、量子点、碳纳米管、抗原、核糖核蛋白、基因剪刀、聚合物和纳米颗粒中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二通道和所述第三通道相对于所述第一通道对称或不对称地形成。
9.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二通道和所述第三通道与所述第一通道之间的角度是锐角、直角和钝角中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一通道、所述第二通道和所述第三通道中的至少一个的横截面具有矩形形状，所述矩形形状具有长轴和短轴，所述长轴设置在水平面上，所述短轴设置在竖直面上，所述长轴为10μm至10mm，并且所述短轴为5μm至60μm。
11.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，包含细胞和递送物质的所述流体在所述第一通道中具有根据以下等式1的1至1000的雷诺数，并且所述第二通道和所述第三通道中的至少一个具有根据以下等式1的1至1000的雷诺数：
[等式1]
在所述等式1中，μ是流体的粘性系数，ρ是密度，V是流体的平均速度，并且D是管的水力直径。
12.根据权利要求11所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二通道或所述第三通道的雷诺数设置为所述第一通道的雷诺数的40％至110％。
13.根据权利要求11所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一通道至所述第三通道中的至少一个具有根据以下等式2的5μm至130μm的水力直径：
[等式2]
在所述等式2中，Ac是流体流经的管的横截面的面积，P是在观察横截面时围绕流体并与流体接触的二维曲线的长度。
14.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一通道的细胞和递送物质中的至少一者具有由以下等式3定义的0.5至100的颗粒雷诺数：
[等式3]
在所述等式3中，Rep是颗粒雷诺数，Re是雷诺数，α是细胞或颗粒的直径，且D是水力直径。
15.根据权利要求10所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二通道或所述第三通道的水力直径设置为所述第一通道的水力直径的40％至110％。
16.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，在所述涡流区域中形成第一涡流和第二涡流中的至少一者，所述第一涡流形成在所述第一通道与所述第二通道以及所述第一通道与所述第三通道彼此连接的部分中，并且所述第二涡流形成在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中。
17.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二涡流形成在所述第二通道和所述第三通道中的至少一个中，并且所述第二涡流形成在沿着所述第二通道或所述第三通道的纵向方向与所述第一通道的中央部分隔开20μm至200μm的部分中。
18.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者是通过所述流体的压力变化形成的。
19.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，随着所述流体的雷诺数增加，所述第一涡流或所述第二涡流形成得更强。
20.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，所述细胞的流动由于所述第二涡流而停滞的时间为0.1μs至100μs。
21.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，所述碰撞、所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者在细胞的细胞膜和核膜中的至少一个中形成临时穿孔，并且所述递送物质通过所述穿孔流入所述细胞中。
22.根据权利要求16所述的细胞内物质递送平台，其中，通过所述碰撞、所述第一涡流和所述第二涡流中的至少一者，在所述细胞的细胞膜和核膜中的至少一个中形成穿孔，所述穿孔形成在所述细胞膜或所述核膜的相同部位或不同部位中，在作为第一个形成的穿孔被保持或恢复之后形成下一个穿孔，并且作为第一个形成的所述穿孔通过所述下一个穿孔被扩展得更大或其尺寸被保持。
23.根据权利要求1所述的细胞内物质递送平台，其中，所述第二通道和所述第三通道在所述第一通道的端部彼此连接，以使在所述第一通道中流动的所述流体被分支，在所述第二通道和所述第三通道之间形成突出槽，并且所述突出槽通过在对应于所述第一通道的位置处沿所述流体流动的方向突出而形成。
24.根据权利要求23所述的细胞内物质递送平台，其中，所述突出槽具有形成为四边形、三角形和圆筒形中的至少一种的竖直横截面。
25.根据权利要求23所述的细胞内物质递送平台，其中，所述突出槽的引入部分为1μm至20μm，并且所述突出槽的深度为3μm至100μm。
26.根据权利要求23所述的细胞内物质递送平台，其中，在所述涡流区域中形成第一涡流和第二涡流中的至少一者，所述第一涡流在流经所述第一通道的所述流体与所述突出槽的引入部分、所述突出槽的内部和所述突出槽周围的分隔壁中的至少一者碰撞之后通过局部压力逆转而形成，并且所述第二涡流在所述第二通道和所述第三通道中的每一个中通过局部压力逆转而形成。
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CN113337402A (zh) * 2011-10-17 2021-09-03 麻省理工学院 细胞内传递

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