CN116942155A - 柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法。该柔性植入式光电器件用于多巴胺传感与调控，其包括柔性植入式探针及柔性电路。柔性植入式探针用于植入于脑组织中，以检测或调节脑组织的多巴胺浓度，柔性植入式探针包括荧光光度计、荧光薄膜和电刺激电极，荧光光度计用于激发荧光薄膜产生荧光，并测量荧光薄膜产生的荧光强度。柔性电路与柔性植入式探针通信连接。柔性电路用于驱动荧光光度计工作以激发荧光薄膜产生荧光并采集来自荧光光度计测量到的荧光强度的信号以获得脑组织的多巴胺浓度；柔性电路还用于在检测到的多巴胺浓度异常时，驱动电刺激电极工作来激活脑组织附近的神经元活动以对脑组织的多巴胺浓度进行调控。
Description
技术领域
本申请涉及柔性生物传感与调控技术领域，尤其涉及一种柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法。
背景技术
多巴胺作为大脑中含量丰富的儿茶酚胺类神经递质，参与了神经系统中运动控制、学习记忆、新陈代谢等多种生命活动，具有重要的生理意义。同时，多巴胺系统调节障碍与多种系统性疾病息息相关，如抑郁症、帕金森、图雷特综合症、注意缺陷与多动障碍、以及精神分裂症等。这些疾病致病机理复杂，干预手段有限，严重影响人们的生活质量和生命安全。然而，传统的多巴胺检测需要医护人员进行血清、脑脊液等生物样品的采集，并依赖于庞大昂贵的仪器设备进行分析，如电化学分析仪、高效液相色谱仪、紫外光谱仪和液相色谱-质谱联用等，具有检测时效性差、空间分辨率低等缺点，无法实现多巴胺浓度的在体实时检测。同时，目前上述疾病的治疗普遍基于药物干预、手术治疗和心理疏导等，无法在病灶处对多巴胺浓度进行快速有效的调控。
柔性电子技术通过光刻、刻蚀等传统CMOS（Complementary Metal-Oxide-Semiconductor，互补金属氧化物半导体）工艺和丝网印刷、水转印等新型加工工艺，将有机或无机材料集成在柔性基底上，从而制备可弯曲、可延展、质量轻薄的新型电子器件，已被广泛应用于柔性显示、智能纺织、能量存储和健康监护等领域。基于柔性电子技术的植入式生物传感与调控器件因其柔软、可拉伸的机械属性和安全无毒的材料属性，具备良好的生物相容性，适用于复杂生理环境中生化分子的传感与调控。然而，目前用于多巴胺测量的柔性电子器件多基于电化学传感原理，检测结果易受脑脊液中抗坏血酸、甘氨酸等其它生物分子的干扰，特异性较低，且这些器件不具备干预手段，无法实现对多巴胺的闭环调控。
发明内容
本申请的目的在于提供一种柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法，能够实现脑组织中多巴胺浓度的实时监测和有效干预。
本申请的一个方面提供一种柔性植入式光电器件，用于多巴胺传感与调控。所述柔性植入式光电器件包括柔性植入式探针及柔性电路。所述柔性植入式探针用于植入于脑组织中，以检测或调节所述脑组织的多巴胺浓度，所述柔性植入式探针包括荧光光度计、荧光薄膜和电刺激电极，所述荧光光度计用于激发所述荧光薄膜产生荧光，并测量所述荧光薄膜产生的荧光强度。所述柔性电路与所述柔性植入式探针通信连接。其中，所述柔性电路用于驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并采集来自所述荧光光度计测量到的所述荧光强度的信号以获得所述脑组织的多巴胺浓度；当检测到所述多巴胺浓度异常时，所述柔性植入式探针中的所述电刺激电极被驱动工作来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
进一步地，所述荧光光度计包括微型紫外发光二极管和光电晶体管，所述柔性电路用于驱动所述微型紫外发光二极管工作以激发所述荧光薄膜产生荧光，所述光电晶体管用于将所述荧光薄膜产生的荧光转换为光电流，其中，所述光电流的大小与所述荧光薄膜产生的所述荧光强度成正比。
进一步地，所述荧光光度计还包括柔性衬底、金属电极及金属互连、介电层和封装层，所述金属电极及所述金属互连形成于所述柔性衬底上；所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管位于所述金属电极上；所述介电层覆盖在所述金属电极及金属互连、所述光电晶体管及部分所述微型紫外发光二极管上，其中，所述微型紫外发光二极管的上表面被暴露出；所述电刺激电极形成于所述介电层上；所述封装层覆盖于所述介电层和所述电刺激电极上，其中，所述微型紫外发光二极管的上表面和所述电刺激电极的刺激位点被暴露出；所述荧光薄膜覆盖在所述微型紫外发光二极管的上表面上。
进一步地，所述柔性衬底的材料包括聚酰亚胺，所述介电层的材料包括聚酰亚胺或聚对二甲苯，所述封装层的材料包括聚对二甲苯。
进一步地，所述荧光薄膜包括以金属Eu作为中心金属，H2pzdc为有机配体的金属有机框架材料。
进一步地，所述电刺激电极包括金或铂电极。
进一步地，所述柔性植入式探针的厚度小于50μm，宽度小于750μm。
进一步地，所述柔性电路通过各向异性导电胶与所述柔性植入式探针进行机械连接和电气互连，所述柔性电路用于固定于颅骨之上，头皮之下。
进一步地，所述柔性电路包括电池，所述电池用于向所述荧光光度计和所述电刺激电极供电。
进一步地，所述柔性电路包括发光二极管驱动器、放大器及跨阻放大结构，所述发光二极管驱动器用于提供恒定的电流驱使所述微型紫外发光二极管发光，所述跨阻放大结构为所述光电晶体管提供偏置电压并将所述光电晶体管的光电流转化为电压信号，所述放大器用于对所述电压信号进行滤波放大。
进一步地，所述柔性电路还包括稳压器和恒流源，所述稳压器用于将所述电池输出的电压稳定在所需的电压，所述恒流源用于为所述电刺激电极输出恒定的电流。
进一步地，所述柔性电路还包括蓝牙模块和天线，所述蓝牙模块用于对所述发光二极管驱动器和所述恒流源进行控制，并将所述放大器采集到的电信号进行模数转换，并通过所述天线将数据发送到移动终端。
本申请的另一个方面提供一种柔性植入式光电器件的制备方法。所述制备方法包括：制备柔性植入式探针，用于植入于脑组织中，以检测或调节所述脑组织的多巴胺浓度，所述制备柔性植入式探针包括：在柔性衬底上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的金属电极及金属互连；将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上以形成荧光光度计；在所述金属互连、所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管上沉积一层介电材料，并通过刻蚀得到图案化的介电层，并暴露出所述微型紫外发光二极管的上表面；在所述介电层上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的电刺激电极；在所述电刺激电极上沉积封装材料，并通过刻蚀得到图案化的封装层，并暴露出所述微型紫外发光二极管的上表面和所述电刺激电极的刺激位点；及在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面沉积荧光薄膜；以及将制备的所述柔性植入式探针与柔性电路进行连接，所述柔性电路用于驱动所述微型紫外发光二极管以激发所述荧光薄膜产生荧光并采集来自所述荧光光度计测量的荧光强度的信号以获得所述脑组织的多巴胺浓度，并且，当检测到所述多巴胺浓度异常时，所述柔性植入式探针中的所述电刺激电极被驱动工作来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
进一步地，所述制备柔性植入式探针还包括：将所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管通过研磨抛光技术进行减薄；及将研磨抛光后的微型紫外发光二极管和光电晶体管进行清洗，其中，所述将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上包括：将清洗后的微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上。
进一步地，所述在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面沉积荧光薄膜包括：在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面滴涂蜂蜡，并在70℃下加热融化，作为粘结剂；及在所述微型紫外发光二极管的上表面滴涂作为所述荧光薄膜的金属有机框架材料分散液并在70℃下加热沉积。
进一步地，所述在柔性衬底上沉积一层金属层包括：通过磁控溅射技术在所述柔性衬底上沉积铬和金；
所述在所述介电层上沉积一层金属层包括：通过磁控溅射技术在所述介电层上沉积铬和金。
进一步地，所述将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上包括：利用聚二甲基硅氧烷制备的柔性印章将微型紫外发光二极管和光电晶体管转印至对应的金属电极上。
进一步地，所述将所述柔性植入式探针与所述柔性电路进行连接包括：利用各向异性导电胶将所述柔性植入式探针与所述柔性电路进行机械连接和电气互连。
本申请的又一个方面提供一种上述柔性植入式光电器件的控制方法。在将所述柔性植入式探针植入于患者的预定位置的脑组织中，并将所述柔性电路固定于所述患者的颅骨上的情况下，所述控制方法包括：通过所述柔性电路驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并通过所述柔性电路采集来自所述荧光光度计测量到的荧光强度的信号，所述荧光薄膜产生的荧光强度与所述脑组织中的多巴胺浓度成正比；以及基于所述荧光强度换算获得所述脑组织的多巴胺浓度。
进一步地，所述荧光光度计包括微型紫外发光二极管和光电晶体管，所述柔性电路包括发光二极管驱动器、放大器及跨阻放大结构，所述通过所述柔性电路驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并通过所述柔性电路采集来自所述荧光光度计测量到的荧光强度的信号包括：通过所述柔性电路控制所述发光二极管驱动器输出固定频率和脉宽的恒定电流驱动所述微型紫外发光二极管工作，以激发所述荧光薄膜产生荧光；通过所述柔性电路控制所述跨阻放大结构输出固定的偏置电压，驱动所述光电晶体管工作，并将所述光电晶体管产生的光电流转换为电压信号，所述光电流的大小与所述荧光薄膜产生的荧光强度成正比；及通过所述柔性电路控制所述放大器将采集的电压信号进行滤波放大，并进行模数转换，最终换算成多巴胺浓度。
进一步地，所述柔性电路包括恒流源，所述控制方法还包括：当检测到所述多巴胺浓度异常时，控制所述恒流源输出恒定电流强度的脉冲；及通过所述电刺激电极释放电流脉冲来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
本申请一个或多个实施例的柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法至少能够取得以下有益技术效果：
一、本申请可以通过荧光传感的方式检测多巴胺浓度，可以实现脑脊液中多巴胺浓度的在体实时监测，从而减少了其他电活性物质及神经自放电的干扰，避免了离体采样分析的繁琐步骤及生物污染的风险。
二、本申请在多巴胺浓度异常时，可直接通过柔性植入式探针上的电刺激电极释放电流脉冲，激活探针附近的神经元活动，从而实现对多巴胺浓度的闭环调控。
附图说明
图1为本申请一个实施例的柔性植入式光电器件的整体示意图。
图2为本申请一个实施例的柔性植入式探针的多层结构示意图。
图3为本申请一个实施例的柔性植入式探针的俯视图。
图4为本申请一个实施例的柔性电路的构成框架图。
图5为本申请一个实施例的柔性植入式光电器件用于多巴胺传感的检测效果图。
图6为本申请一个实施例的柔性植入式光电器件的特异性检测效果图。
图7为本申请一个实施例的柔性植入式光电器件的制备方法的流程图。
图8为本申请一个实施例的柔性植入式光电器件的控制方法的流程图。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施例并不代表与本申请相一致的所有实施例。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本申请的一些方面相一致的装置的例子。
在本申请实施例使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。除非另作定义，本申请实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本申请所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。在本申请的说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
本申请提供了一种柔性植入式光电器件100，可以用于多巴胺传感与调控。图1揭示了本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的整体示意图。如图1所示，本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100包括柔性植入式探针1及柔性电路2。
柔性植入式探针1可以植入于患者的脑组织中，以检测或调节脑组织中的多巴胺浓度。柔性植入式探针1可根据应用场景制备成不同长度及不同宽度的尺寸，从而，可以适应于任意位置及任意深度的脑区，用于对神经细胞外微环境中的多巴胺浓度进行传感与调控。在一些实施例中，柔性植入式探针1的厚度小于50μm（微米），宽度小于750μm。
柔性电路2与柔性植入式探针1通信连接。在一些实施例中，柔性电路2可以通过各向异性导电胶与柔性植入式探针1进行机械连接和电气互连，柔性电路2例如可以通过牙科水泥、生物胶水等方式固定于脑组织对应位置的颅骨之上，头皮之下。
柔性植入式探针1包括荧光光度计、荧光薄膜18和电刺激电极16。荧光光度计可以用来激发荧光薄膜18产生荧光，并测量荧光薄膜18产生的荧光强度。
柔性电路2可以用来驱动荧光光度计工作以激发荧光薄膜18产生荧光并采集来自荧光光度计测量到的荧光强度的信号以获得脑组织的多巴胺浓度，其中，荧光强度与多巴胺浓度相关联。在一个实施例中，荧光强度与多巴胺浓度成正比关系。
柔性电路2还可以在检测到的多巴胺浓度异常时，驱动电刺激电极16工作来激活脑组织附近的神经元活动，从而对脑组织中的多巴胺浓度进行调控。
本申请实施例的柔性植入式光电器件100可以通过将柔性植入式探针1植入于患者的脑组织中，可以实时获取脑脊液中的多巴胺浓度，经柔性电路2处理后，可以将多巴胺浓度的信息转化为电信号，并无线发送至移动终端，能够为帕金森等神经系统性疾病的发展提供动态量化的数据，进而可以研究病灶处多巴胺浓度与神经系统性疾病的相互作用关系。同时，当检测到的多巴胺浓度异常时，本申请实施例的柔性植入式光电器件100可驱动柔性植入式探针1中的电刺激电极16进行电刺激，从而调控病灶处的神经元活动，实现对多巴胺浓度的闭环调控和干预。
图2揭示了本申请一个实施例的柔性植入式探针1的多层结构示意图，图3揭示了本申请一个实施例的柔性植入式探针1的俯视图。如图2和图3所示，在一些实施例中，本申请的荧光光度计包括微型紫外发光二极管（UV-LED，Ultra-Violet Light EmittingDiode）13和光电晶体管14。柔性电路2可以驱动微型紫外发光二极管13工作以激发荧光薄膜18产生荧光，光电晶体管14可以将荧光薄膜18产生的荧光转换为光电流，其中，光电流的大小与荧光薄膜18产生的荧光强度成正比。
在一些实施例中，本申请的荧光光度计还包括柔性衬底11、金属电极及金属互连12、介电层15和封装层17。
柔性衬底11具有尖锐的探针顶端，以便于刺穿硬脑膜并植入于脑组织中。在一些实施例中，柔性衬底11的材料例如可以包括但不限于聚酰亚胺。柔性衬底11可以起到支撑柔性植入式探针1中其它结构的作用，并赋予器件柔软的特性。
金属电极及金属互连12形成于柔性衬底11上。金属电极及金属互连12的材料可以选用金、铂等贵金属，可以用来稳定传导用于驱动或测量的电信号。
微型紫外发光二极管13和光电晶体管14位于金属电极上。例如，微型紫外发光二极管13和光电晶体管14可以并排排列在柔性衬底11上，并与对应的金属电极相连接，从而组成微型的荧光光度计以测量局部微环境中的多巴胺浓度。微型紫外发光二极管13可以选用以蓝宝石为基底，氮化镓为外延层，微型紫外发光二极管13的尺寸例如可以为500×500μm2，可以激发荧光薄膜18产生荧光。光电晶体管14可以选择硅基或锗基光电晶体管，可以检测荧光薄膜18产生的荧光强度并转换成电信号。
介电层15覆盖在金属电极及金属互连12、光电晶体管14及部分微型紫外发光二极管13上，其中，微型紫外发光二极管13的上表面被暴露出。介电层15的材料例如可以包括但不限于聚酰亚胺或聚对二甲苯。
电刺激电极16形成于介电层15上。在一些实施例中，电刺激电极16的数量可以为两个，电刺激电极16的尺寸为150×150μm2（平方微米）。电刺激电极16放置于微型紫外发光二极管13旁，可原位释放双向的电流脉冲。在一些实施例中，电刺激电极16例如可以选用金或铂，并修饰金属纳米颗粒以提高比表面积，从而降低界面阻抗。
封装层17覆盖于介电层15和电刺激电极16上，其中，微型紫外发光二极管13的上表面和电刺激电极16的刺激位点被暴露出。荧光薄膜18覆盖在微型紫外发光二极管13未被覆盖的上表面上。封装层17的材料例如可以包括但不限于聚对二甲苯，可以为器件提供良好的生物相容性。
在一些实施例中，本申请的荧光薄膜18可以包括以金属Eu（铕）作为中心金属，H2pzdc（吡嗪二羧酸）为有机配体，通过溶剂蒸发法合成的金属有机框架材料（MOFs，Metal-Organic Frameworks）。该MOFs可以在微型紫外发光二极管13的激发下产生红色的荧光，且荧光强度随多巴胺浓度的升高而增强。
在其他实施例中，本申请可以通过更换不同的荧光薄膜18来检测不同的生化分子，如乙酰胆碱、血清素等，在此不再赘述。
图4揭示了本申请一个实施例的柔性电路2的构成框架图。如图4所示，在一些实施例中，本申请的柔性电路2包括电池21，电池21可以用来向荧光光度计和电刺激电极16供电。
本申请的柔性电路2包括发光二极管（LED）驱动器25、放大器26及跨阻放大结构（未图示）。发光二极管驱动器25可以提供恒定的电流来驱使微型紫外发光二极管13发光，从而激发荧光物质产生荧光。放大器26例如可以为一种低噪声放大器。跨阻放大结构可以为光电晶体管14提供偏置电压，并将光电晶体管14的光电流转化为电压信号。放大器26可以将电压信号进行滤波放大。
在一些实施例中，本申请的柔性电路2还包括稳压器22和恒流源23。稳压器例如可以为一种低压差线性稳压器，稳压器22可以将电池21输出的电压稳定在芯片正常工作所需的电压，如3.3 V（伏）等。恒流源23可以为电刺激电极16输出恒定的电流。
在一些实施例中，本申请的柔性电路2还包括具有低功耗蓝牙功能的蓝牙模块24和天线27。蓝牙模块24可以对发光二极管驱动器25和恒流源23进行控制，负责控制LED驱动器25和恒流源23的输出电流大小、频率以及占空比等参数，并将放大器26采集到的电信号进行模数转换，并通过天线27以蓝牙通讯的形式将数据发送到手机、电脑等移动终端。
图5揭示了本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100用于多巴胺传感的检测效果图。如图5所示，本申请实施例提供的柔性植入式光电器件100对浓度为200μM（微摩尔）以下的多巴胺保持了极其线性的响应，在浓度200μM以上时器件的响应逐渐趋于饱和。经测试，该柔性植入式光电器件100对多巴胺传感的灵敏度为128 nA/μM（纳安/微摩尔），检出限为79.9nM，与目前所报道的电化学电极的检测效果相当。由此说明，本申请实施例提供的柔性植入式光电器件100能实现对多巴胺的实时监测，从而为相关神经系统性疾病的病例分析和临床诊断提供丰富的在体数据。
图6揭示了本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的特异性检测效果图。如图6所示，本申请实施例提供的柔性植入式光电器件100对多巴胺（DA）具有很明显的响应，而对脑脊液中共存的其他神经递质，如甘氨酸（Gly）、天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）、乙酰胆碱（Ach）和肾上腺素（Epi）等响应较小，最大干扰仅为多巴胺响应的6%。由此说明，本申请实施例提供的柔性植入式光电器件100能在复杂的生理组织环境中实现对多巴胺的特异性检测，减少了其他神经递质对检测结果的干扰，从而为实际生物样品及在体测试提供高效便捷的检测手段。
本申请实施例的柔性植入式光电器件100为一种全柔性系统，能与脑组织共形贴附，具有良好的生物相容性。
本申请实施例的柔性植入式光电器件100能够实现对脑组织中的多巴胺浓度的实时监测和有效干预，能为多巴胺异常相关疾病的床旁监护和诊断治疗提供有力手段。
本申请实施例的柔性植入式光电器件100的重量轻、体积小，并且兼容传统的CMOS加工工艺，可以大规模量产，既可用于对多巴胺浓度与神经系统性疾病间的相互作用关系的基础研究，也可用于居家床旁即时监护和临床患者实时检测。
本申请还提供了一种柔性植入式光电器件100的制备方法。图7揭示了本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的制备方法的流程图。如图7并配合参照图2所示，本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的制备方法可以包括步骤S71和步骤S72。
在步骤S71中，制备柔性植入式探针1。
柔性植入式探针1可以用于植入于脑组织中，以检测或调节脑组织的多巴胺浓度。
步骤S71的制备柔性植入式探针1可以进一步包括步骤S711至步骤S716。
在步骤S711中，在柔性衬底11上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的金属电极及金属互连12。
柔性衬底11例如可以包括但不限于聚酰亚胺薄膜。在一些实施例中，在步骤S711中，可以通过磁控溅射技术在柔性衬底聚酰亚胺薄膜上沉积5nm（纳米）铬和200 nm金，并通过光刻、刻蚀等工艺得到图案化的金属电极及金属互连12。
在步骤S712中，将微型紫外发光二极管（UV-LED）13和光电晶体管14设置在金属电极上以形成微型的荧光光度计。
在一些实施例中，可以利用聚二甲基硅氧烷制备的柔性印章将微型紫外发光二极管13和光电晶体管14转印至对应的金属电极上，实现电气互连，从而形成微型的荧光光度计。
在步骤S713中，在金属互连、微型紫外发光二极管13和光电晶体管14上沉积一层介电材料，并通过刻蚀得到图案化的介电层15，并暴露出微型紫外发光二极管13的上表面。
介电材料例如可以包括但不限于聚酰亚胺。在一些实施例中，在步骤S713中，可以通过热沉积方式在金属互连、微型紫外发光二极管13和光电晶体管14上沉积1μm聚酰亚胺，并通过反应离子刻蚀得到图案化的介电层15，其中，仅暴露微型紫外发光二极管13的上表面。
在步骤S714中，在介电层15上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的电刺激电极16。
在一些实施例中，可以利用磁控溅射技术在介电层15上沉积5nm铬和200nm金，并通过光刻技术得到图案化的电刺激电极16。
在步骤S715中，在电刺激电极16上沉积封装材料，并通过刻蚀得到图案化的封装层17，并暴露出微型紫外发光二极管13的上表面和电刺激电极16的刺激位点。
封装材料例如可以包括但不限于聚对二甲苯。在一些实施例中，在步骤S715中，可以通过化学气相沉积技术在电刺激电极16上沉积1μm聚对二甲苯，并通过反应离子刻蚀制备图案化的封装层17，仅暴露微型紫外发光二极管13的上表面和电刺激电极16的刺激位点。
在步骤S716中，在未封装的微型紫外发光二极管13的上表面沉积荧光薄膜18。
在一些实施例中，在步骤S716中，可以在未封装的微型紫外发光二极管13的上表面滴涂例如1μL（微升）的蜂蜡，并在70℃下加热，使蜂蜡融化并均匀铺满微型紫外发光二极管13的上表面，作为荧光薄膜18的粘结剂；然后，在微型紫外发光二极管13的上表面滴涂例如1μL的金属有机框架材料（MOFs）分散液，并在70℃下加热沉积，使MOFs与蜂蜡粘结，从而最终形成荧光薄膜18。
在步骤S72中，将制备的柔性植入式探针1与柔性电路2进行连接。
柔性电路2可以用于驱动微型紫外发光二极管13以激发荧光薄膜18产生荧光并采集来自荧光光度计测量的荧光强度的信号以获得脑组织的多巴胺浓度。柔性电路2还可以用于在检测到的多巴胺浓度异常时，驱动电刺激电极16工作来激活脑组织附近的神经元活动以对脑组织的多巴胺浓度进行调控。
在一些实施例中，可以将制备的柔性植入式探针1与柔性电路2通过各向异性导电胶粘接，从而实现柔性植入式探针1与柔性电路2的机械连接和电气互连。
继续参照图7，在一些实施例中，步骤S71的制备柔性植入式探针1还可以进一步包括步骤S717和步骤S718。
在步骤S717中，将微型紫外发光二极管13和光电晶体管14通过研磨抛光技术进行减薄，将其厚度控制在例如30μm以下。
在步骤S718中，将研磨抛光后的微型紫外发光二极管13和光电晶体管14进行清洗。例如，可以将减薄后的微型紫外发光二极管13和光电晶体管14置于异丙醇中超声清洗10min，去除残留的研磨液和基底。
在包括步骤S717和步骤S718的实施例中，在步骤S712中，可以将步骤S718中清洗后的微型紫外发光二极管13和光电晶体管14设置在金属电极上以形成微型的荧光光度计。
本申请还提供了一种上述柔性植入式光电器件100的控制方法。图8揭示了本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的控制方法的流程图。如图8并配合参照图1、图2和图4所示，在将柔性植入式探针1植入于患者的预定位置的脑组织中，并将柔性电路2固定于患者的颅骨上的情况下，本申请一个实施例的柔性植入式光电器件100的控制方法可以包括步骤S81至步骤S82。
在步骤S81中，通过柔性电路2驱动荧光光度计工作以激发荧光薄膜18产生荧光并通过柔性电路2采集来自荧光光度计测量到的荧光强度的信号，其中，荧光薄膜18产生的荧光强度与脑组织中的多巴胺浓度成正比。
在步骤S82中，基于荧光强度换算获得脑组织的多巴胺浓度。之后，例如可以通过蓝牙通讯技术将数据无线发送至移动终端。
荧光光度计例如可以包括微型紫外发光二极管（UV-LED）13和光电晶体管14，柔性电路2例如可以包括发光二极管（LED）驱动器25、放大器26及跨阻放大结构。步骤S81可以进一步包括步骤S811至步骤S813。
在步骤S811中，可以通过柔性电路2控制发光二极管驱动器25输出固定频率和脉宽的恒定电流驱动微型紫外发光二极管13工作，以激发荧光薄膜18产生荧光。
在步骤S812中，可以通过柔性电路2控制跨阻放大结构输出固定的偏置电压，驱动光电晶体管14工作，并将光电晶体管14产生的光电流转换为电压信号，其中，光电流的大小与荧光薄膜18产生的荧光强度成正比。
在步骤S813中，可以通过柔性电路控制放大器将采集的电压信号进行滤波放大，并进行模数转换，最终换算成多巴胺浓度。
柔性电路2例如还可以包括恒流源23。在一些实施例中，本申请的柔性植入式光电器件100的控制方法还可以包括步骤S83和步骤S84。
在步骤S83中，当步骤S82中检测到的多巴胺浓度异常时，可以控制恒流源23输出恒定电流强度的脉冲。
在步骤S84中，可以通过电刺激电极16释放电流脉冲来激活探针周围脑组织的神经元活动，从而可以对脑组织中的多巴胺浓度进行调控。
本申请一个或多个实施例的柔性植入式光电器件100及其制备方法、控制方法至少能够取得以下有益技术效果：
一、本申请可以通过荧光传感的方式检测多巴胺浓度，可以实现脑脊液中多巴胺浓度的在体实时监测，从而减少了其他电活性物质及神经自放电的干扰，避免了离体采样分析的繁琐步骤及生物污染的风险。
二、本申请在多巴胺浓度异常时，可直接通过柔性植入式探针1上的电刺激电极16释放电流脉冲，激活探针附近的神经元活动，从而实现对多巴胺浓度的闭环调控。
以上对本申请实施例所提供的柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法进行了详细的介绍。本文中应用了具体个例对本申请实施例的柔性植入式光电器件及其制备方法、控制方法进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的核心思想，并不用以限制本申请。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请的精神和原理的前提下，还可以对本申请进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也均应落入本申请所附权利要求书的保护范围内。
Claims (21)
1.一种柔性植入式光电器件，用于多巴胺传感与调控，其特征在于：包括：
柔性植入式探针，用于植入于脑组织中，以检测或调节所述脑组织的多巴胺浓度，所述柔性植入式探针包括荧光光度计、荧光薄膜和电刺激电极，所述荧光光度计用于激发所述荧光薄膜产生荧光，并测量所述荧光薄膜产生的荧光强度；以及
柔性电路，与所述柔性植入式探针通信连接，其中，
所述柔性电路用于驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并采集来自所述荧光光度计测量到的所述荧光强度的信号以获得所述脑组织的多巴胺浓度；
当检测到所述多巴胺浓度异常时，所述柔性植入式探针中的所述电刺激电极被驱动工作来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
2.如权利要求1所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述荧光光度计包括微型紫外发光二极管和光电晶体管，所述柔性电路用于驱动所述微型紫外发光二极管工作以激发所述荧光薄膜产生荧光，所述光电晶体管用于将所述荧光薄膜产生的荧光转换为光电流，其中，所述光电流的大小与所述荧光薄膜产生的所述荧光强度成正比。
3.如权利要求2所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述荧光光度计还包括柔性衬底、金属电极及金属互连、介电层和封装层，所述金属电极及所述金属互连形成于所述柔性衬底上；所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管位于所述金属电极上；所述介电层覆盖在所述金属电极及金属互连、所述光电晶体管及部分所述微型紫外发光二极管上，其中，所述微型紫外发光二极管的上表面被暴露出；所述电刺激电极形成于所述介电层上；所述封装层覆盖于所述介电层和所述电刺激电极上，其中，所述微型紫外发光二极管的上表面和所述电刺激电极的刺激位点被暴露出；所述荧光薄膜覆盖在所述微型紫外发光二极管的上表面上。
4.如权利要求3所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性衬底的材料包括聚酰亚胺，所述介电层的材料包括聚酰亚胺或聚对二甲苯，所述封装层的材料包括聚对二甲苯。
5.如权利要求1至3中任一项所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述荧光薄膜包括以金属Eu作为中心金属，H 2pzdc为有机配体的金属有机框架材料。
6.如权利要求1至3中任一项所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述电刺激电极包括金或铂电极。
7.如权利要求1至3中任一项所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性植入式探针的厚度小于50μm，宽度小于750μm。
8.如权利要求1至3中任一项所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性电路通过各向异性导电胶与所述柔性植入式探针进行机械连接和电气互连，所述柔性电路用于固定于颅骨之上，头皮之下。
9.如权利要求2或3所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性电路包括电池，所述电池用于向所述荧光光度计和所述电刺激电极供电。
10.如权利要求9所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性电路包括发光二极管驱动器、放大器及跨阻放大结构，所述发光二极管驱动器用于提供恒定的电流驱使所述微型紫外发光二极管发光，所述跨阻放大结构为所述光电晶体管提供偏置电压并将所述光电晶体管的光电流转化为电压信号，所述放大器用于对所述电压信号进行滤波放大。
11.如权利要求10所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性电路还包括稳压器和恒流源，所述稳压器用于将所述电池输出的电压稳定在所需的电压，所述恒流源用于为所述电刺激电极输出恒定的电流。
12.如权利要求11所述的柔性植入式光电器件，其特征在于：所述柔性电路还包括蓝牙模块和天线，所述蓝牙模块用于对所述发光二极管驱动器和所述恒流源进行控制，并将所述放大器采集到的电信号进行模数转换，并通过所述天线将数据发送到移动终端。
13.一种柔性植入式光电器件的制备方法，其特征在于：包括：
制备柔性植入式探针，用于植入于脑组织中，以检测或调节所述脑组织的多巴胺浓度，所述制备柔性植入式探针包括：
在柔性衬底上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的金属电极及金属互连；
将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上以形成荧光光度计；
在所述金属互连、所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管上沉积一层介电材料，并通过刻蚀得到图案化的介电层，并暴露出所述微型紫外发光二极管的上表面；
在所述介电层上沉积一层金属层，并通过光刻技术得到图案化的电刺激电极；
在所述电刺激电极上沉积封装材料，并通过刻蚀得到图案化的封装层，并暴露出所述微型紫外发光二极管的上表面和所述电刺激电极的刺激位点；及
在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面沉积荧光薄膜；以及
将制备的所述柔性植入式探针与柔性电路进行连接，所述柔性电路用于驱动所述微型紫外发光二极管以激发所述荧光薄膜产生荧光并采集来自所述荧光光度计测量的荧光强度的信号以获得所述脑组织的多巴胺浓度，并且，当检测到所述多巴胺浓度异常时，所述柔性植入式探针中的所述电刺激电极被驱动工作来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述制备柔性植入式探针还包括：
将所述微型紫外发光二极管和所述光电晶体管通过研磨抛光技术进行减薄；及
将研磨抛光后的微型紫外发光二极管和光电晶体管进行清洗，
其中，所述将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上包括：将清洗后的微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上。
15.如权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于：所述在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面沉积荧光薄膜包括：
在未封装的所述微型紫外发光二极管的上表面滴涂蜂蜡，并在70℃下加热融化，作为粘结剂；及
在所述微型紫外发光二极管的上表面滴涂作为所述荧光薄膜的金属有机框架材料分散液并在70℃下加热沉积。
16.如权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于：所述在柔性衬底上沉积一层金属层包括：通过磁控溅射技术在所述柔性衬底上沉积铬和金；
所述在所述介电层上沉积一层金属层包括：通过磁控溅射技术在所述介电层上沉积铬和金。
17.如权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于：所述将微型紫外发光二极管和光电晶体管设置在所述金属电极上包括：
利用聚二甲基硅氧烷制备的柔性印章将微型紫外发光二极管和光电晶体管转印至对应的金属电极上。
18.如权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于：所述将所述柔性植入式探针与所述柔性电路进行连接包括：
利用各向异性导电胶将所述柔性植入式探针与所述柔性电路进行机械连接和电气互连。
19.一种如权利要求1所述的柔性植入式光电器件的控制方法，其特征在于：在将所述柔性植入式探针植入于患者的预定位置的脑组织中，并将所述柔性电路固定于所述患者的颅骨上的情况下，所述方法包括：
通过所述柔性电路驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并通过所述柔性电路采集来自所述荧光光度计测量到的荧光强度的信号，所述荧光薄膜产生的荧光强度与所述脑组织中的多巴胺浓度成正比；以及
基于所述荧光强度换算获得所述脑组织的多巴胺浓度。
20.如权利要求19所述的控制方法，其特征在于：所述荧光光度计包括微型紫外发光二极管和光电晶体管，所述柔性电路包括发光二极管驱动器、放大器及跨阻放大结构，所述通过所述柔性电路驱动所述荧光光度计工作以激发所述荧光薄膜产生荧光并通过所述柔性电路采集来自所述荧光光度计测量到的荧光强度的信号包括：
通过所述柔性电路控制所述发光二极管驱动器输出固定频率和脉宽的恒定电流驱动所述微型紫外发光二极管工作，以激发所述荧光薄膜产生荧光；
通过所述柔性电路控制所述跨阻放大结构输出固定的偏置电压，驱动所述光电晶体管工作，并将所述光电晶体管产生的光电流转换为电压信号，所述光电流的大小与所述荧光薄膜产生的荧光强度成正比；及
通过所述柔性电路控制所述放大器将采集的电压信号进行滤波放大，并进行模数转换，并换算成多巴胺浓度。
21.如权利要求19所述的控制方法，其特征在于：所述柔性电路包括恒流源，所述控制方法还包括：
当检测到所述多巴胺浓度异常时，控制所述恒流源输出恒定电流强度的脉冲；及
通过所述电刺激电极释放电流脉冲来激活所述脑组织附近的神经元活动以对所述脑组织的多巴胺浓度进行调控。
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