CN116940557A - 化合物及放射性标记化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的化合物在结构中具有能与放射性金属离子配位的螯合部、包含白蛋白结合部的第1原子团及包含与PSMA分子的结合部的第2原子团，第1原子团与第2原子团介由前述螯合部而结合，或者以从第1原子团与第2原子团之间分支的方式结合有前述螯合部。另外，本发明还提供化合物配位于放射性金属离子而成的放射性标记化合物、以及放射性标记化合物的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及放射性标记化合物。
背景技术
在结构中具有放射性核素的放射性标记化合物被用作用于检测靶分子的试剂、诊断药、或用于治疗疾病的医药品。以病灶的检测性能及治疗效果的进一步提高为目的，进行了与向靶组织及部位的特异性积聚的提高、向非靶标的组织及部位的积聚的减少有关的研究。
在专利文献1中，记载了将作为白蛋白结合部位的碘苯基丁酰基以从PSMA-617的结构分支的方式加成而得到的衍生物(HTK01169)。还记载了该衍生物能够以前列腺特异性膜抗原(PSMA)为靶标进行结合、从而以前列腺癌的检测及治疗为目的来使用。
另外，在专利文献2中，记载了白蛋白结合PSMA抑制剂。还记载了该抑制剂也与专利文献1同样地能够以PSMA为靶标进行结合、从而以前列腺癌的检测及治疗为目的来使用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2019/075583号
专利文献2：国际公开第2018/098390号
发明内容
为了实现向靶组织及部位的特异性积聚的提高、向非靶标的组织及部位的积聚的减少，血中滞留性等体内动态的调控是重要的，作为用于有效地调控体内动态的方法之一，期望化学结构的进一步优化。一般而言，分子量小的化合物的血中滞留性差，其结果是，存在向成为靶标的组织的积聚变得不充分、或发生向正常组织的不期望的积聚的情况。另外，专利文献1及2中记载的化合物在肾脏中的非特异性积聚多，在这一点上存在改善的余地。
因此，本发明涉及能同时实现向靶组织的积聚的提高、和向非靶标的组织的积聚的减少、尤其是向肾脏的积聚的减少的化合物及放射性标记化合物。
本发明提供化合物，其在结构中具有能与放射性金属离子配位的螯合部、包含白蛋白结合部的第1原子团及包含与PSMA分子的结合部的第2原子团，
第1原子团与第2原子团介由前述螯合部而结合。
本发明提供下述通式(2)所示的化合物。
[化学式01]
(式(2)中，A2为能与放射性金属离子配位的螯合部，B为包含白蛋白结合部的原子团，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团，
A2为Neunpa或Octapa或者它们的衍生物，
Lc为接头结构，
在A2为Octapa时，Lc包含聚乙二醇结构)
本发明提供放射性标记化合物，其是前述化合物配位于放射性金属的离子而成的。
本发明提供放射性标记化合物的制造方法，其中，使前述化合物配位于放射性金属离子而得到放射性标记化合物。
附图说明
[图1]图1为示出实施例1-1([111In]In-PSMA-DA1)及比较例1-1([111In]In-PSMA-DB)中的细胞结合实验的结果的图表。
[图2]图2为示出[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB中的白蛋白结合实验的结果的图表。
[图3]图3为示出[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB中的体内放射能分布实验的结果的图表。
[图4]图4为[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB中的SPECT/CT图像。
[图5]图5为示出实施例1-2([90Y]Y-PSMA-DA1)及比较例1-2([90Y]Y-PSMA-DB)中的肿瘤体积及小鼠体重的变化的图表。
[图6]图6为示出实施例1-3([225Ac]Ac-PSMA-DA1)及比较例1-3([225Ac]Ac-PSMA-DB)中的肿瘤体积及小鼠体重的变化的图表。
[图7]图7为示出实施例2([111In]In-PtDA)中的血浆中稳定性的结果的HPLC图。
[图8]图8为示出[111In]In-PtDA中的细胞结合实验的结果的图表。
[图9]图9为示出[111In]In-PtDA中的白蛋白结合实验的结果的图表。
[图10]图10为[111In]In-PtDA中的SPECT/CT图像。
[图11]图11为示出实施例3-1([111In]In-Octapa-2)、实施例3-2([111In]In-Octapa-3)、实施例3-3([111In]In-Neunpa-2)、以及比较例2-1([111In]In-Octapa-1)、比较例2-2([111In]In-Neunpa-1)中的细胞结合实验的结果的图表。
[图12]图12为示出实施例3-1～3-3、以及比较例2-1～2-2中的白蛋白结合实验的结果的图表。
[图13]图13为示出实施例3-1～3-3、以及比较例2-1～2-2中的体内放射能分布实验的结果的图表。
[图14]图14为实施例3-1([111In]In-Octapa-2)中的SPECT/CT图像。
[图15]图15为示出实施例4-1([111In]In-PSMA-NAT-DA1)中的细胞结合实验的结果的图表。
[图16]图16为示出实施例4-1([111In]In-PSMA-NAT-DA1)中的白蛋白结合实验的结果的图表。
[图17]图17为实施例4-1([111In]In-PSMA-NAT-DA1)中的SPECT/CT图像。
具体实施方式
以下，针对本发明的化合物及使用其的放射性标记化合物，基于其优选实施方式来进行说明。在以下的说明中，记载为“T～U[V]”(T及U为任意的数字，[V]为单位)的情况下，只要没有特别说明，则是指“T[V]以上U[V]以下”。另外，在结构中存在手性碳原子的情况下，只要没有特别说明，则各自独立地可以为S构型，也可以为R构型。
就本发明的化合物而言，大致区分其化学结构，其在结构中具有能与放射性金属离子配位的螯合部、包含白蛋白结合部的第1原子团、及包含与前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen；以下，也称为PSMA)分子的结合部的第2原子团这3种原子团。
通过具有这样的化学结构，从而使放射性金属离子配位于本发明的化合物而得到的放射性标记化合物同时实现了向表达有PSMA分子的靶组织的积聚的提高、和向非靶标的组织(尤其是肾脏)的积聚的减少。本发明的化合物是为了利用放射性金属等的放射性同位素进行标记而使用的前体化合物、即优选被用作标记前体的化合物。关于放射性金属的说明在后文中记述。
一个实施方式中，本发明的化合物中，包含白蛋白结合部的第1原子团、和包含与PSMA分子的结合部的第2原子团介由螯合部而结合。
这样的化合物优选由以下的通式(1)表示。
[化学式02]
式(1)中，A1为能与放射性金属离子配位的螯合部，B为包含白蛋白结合部的原子团，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团。
La为接头结构。
Lb为与La相同或不同的接头结构。
m及n各自独立地为0(零)或1。
B或La结合于A1的任意部位。
C或Lb在与B或La结合于A1的部位不同的部位与A1结合。
如上所述，对于本实施方式中的化合物而言，优选的是，在宏观地观察其化学结构时，螯合部(通式(1)中，由符号A1表示)位于结构的中央，包含白蛋白结合部的第1原子团(通式(1)中，由符号B表示)和包含与PSMA分子的结合部的第2原子团(通式(1)中，由符号C表示)介由螯合部而以直线状配置。
通式(1)中，A1与B之间、以及A1与C之间各自独立地可以具有接头结构而间接地结合，也可以不具有接头结构而直接结合。式(1)中，在A1与B之间、以及A1与C之间分别具有接头结构的情况下，接头结构各自可以相同，也可以不同。
接头结构的详情在后文中记述。
对于本发明的化合物而言，从在将其制成放射性标记化合物时以高水平同时实现向表达PSMA的靶组织的积聚的提高、和向非靶标的组织(尤其是肾脏)的积聚的减少的观点考虑，优选的是，前述式(1)中，A1具有环状结构，该环状结构具有2个以上的氮原子，各氮原子隔着相邻的2个以上的碳原子而连结，或者，A1具有链状结构，该链状结构具有2个以上的氮原子，各氮原子隔着相邻的2个以上的碳原子而连结。
前述式(1)中，A1具有环状结构的情况下，该环状结构的骨架可以仅由氮原子及碳原子构成，也可以构成为在氮原子及碳原子之外还包含氧原子。环状结构中的碳原子彼此的结合可以为链状，也可以形成环状结构。
另外，前述式(1)中，A1具有链状结构的情况下，该链状结构中的碳原子彼此的结合可以被氮原子分割开。链状结构中的碳原子彼此的结合可以为链状，也可以形成环状结构。
另外，前述式(1)中，A1具有环状结构或链状结构的情况下，A1优选具有与构成该环状结构或该链状结构的氮原子直接结合的氮结合原子团。作为氮结合原子团的具体例，优选可举出包含羧基、磷酸基、酰胺基、苯环及吡啶环中的一种以上的原子团，进一步优选该原子团为链状。
进而，前述式(1)中，A1具有环状结构或链状结构的情况下，以B结合于A1的任意部位、并且C结合于与B的结合部位不同的A1的任意部位为条件，优选的是，在B以介由La或不介由La的方式结合于上述的氮结合原子团时，C结合于除了B以介由La或不介由La的方式结合的氮结合原子团以外的部位。
具体而言，前述式(1)中，作为由符号A1表示的能与放射性金属配位的螯合部，优选具有来自下述式(A1)至(A9)中的任一者所示的化合物的结构，进一步优选具有来自下述式(A1)所示的化合物的结构。即，本发明的化合物优选为下述式(A1)至(A9)中的任一者所示的化合物的衍生物，进一步优选为下述式(A1)所示的化合物的衍生物。这些结构可以根据后述的放射性金属的种类而适当选择。具有任意结构的螯合部均同时实现了向表达PSMA的靶组织的积聚的提高、和向非靶标的组织(尤其是肾脏)的积聚的减少。
前述式(1)中，由符号A1表示的螯合部可举出例如来自以下的化合物的结构，但可不限于这些地应用。
<DOTA或其衍生物>
·1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)
·1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)
·1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四亚甲基磷酸(DOTMP)
·羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸(HP-DO3A)
·(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAMA)
·1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTAA)
·1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基)膦酸(DOTA-A-AMP)
·四氮杂环十二烷二甲烷膦酸(DO2P)
·α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四-四乙酸(DOTAGA)
<HOPO或其衍生物>
·N,N’,N”,N”’-四(1,2-二氢-1-羟基-2-氧代吡啶-6-羰基)-1,5,10,14-四氮杂十四烷(1,2-HOPO)
<TETA或PEPA或者它们的衍生物>
·1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)
·1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸(TETPA)
·1,4,7,10,13-五氮杂环戊并癸烷-N,N’,N”,N”’,N””-五乙酸(1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadodecane-N,N’,N”,N”’,N””-pentaac etic acid)(PEPA)
<链状结构(octapa、neunpa或它们的衍生物)>
·乙二胺四乙酸(EDTA)
·6,6’-((乙烷-1,2-二基双((羧基甲基)氮烷二基))双(亚甲基))吡啶二甲酸(H4octapa)
·6,6’-({9-羟基-1,5-双(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}双(-亚甲基))吡啶二甲酸(H2bispa2)
·1,2-[{6-(羧基)-吡啶-2-基}-甲基氨基]乙烷(H2dedpa)
·6-(1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-N,N’-，甲基)吡啶甲酸(H2macropa)
·N,N”-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-二亚乙基三胺-N,N’,N”-三乙酸(H5decapa)
·N,N’-(亚甲基膦酸酯基)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷(H6phospa)
·6,6’-(((((4-异硫氰酸酯基苯乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双((羧基甲基)氮烷二基))双(亚甲基))吡啶二甲酸(p-SCN-Bn-H4neunpa)
·6,6’-(((((4-硝基苯乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双((羧基甲基)氮烷二基))双(亚甲基))吡啶二甲酸(p-NO2-Bn-H4neunpa)
·6,6’-(((氮烷二基双(乙烷-2,1-二基))双((羧基甲基)氮烷二基)双(亚甲基))吡啶二甲酸(H5neunpa)
<NOTA或其衍生物>
·2-[4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基]乙酸(2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid)(NOTA)
[化学式03]
式(A1)中，R11、R12、R13及R14各自独立地为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、-(CHCOOH)(CH2)pCOOH的基团中的任一者，p为0以上3以下的整数。
式(A2)中，R21、R22、R23及R24各自独立地为羧基、或者碳原子数2或3的羧基烷基。
式(A3)中，R31、R32、R33及R34各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团，R35为氢原子、羧基、或者碳原子数2或3的羧基烷基。
式(A4)中，R41、R42、R43及R44各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团，R45为氢原子、羧基、或者碳原子数2或3的羧基烷基。
式(A5)中，R48及R49各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团。
式(A6)中，R51、R52、R53、R54及R55各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团。
式(A7)中，R61、R62、R63、R64、R65及R66各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团，R67为氢原子、羧基、或者碳原子数2或3的羧基烷基。
[化学式04]
式(A8)中，R71、R72及R73各自独立地为具有氢原子和2个以上10个以下的碳原子、且可包含氮原子或氧原子的原子团。
式(A9)中，R81及R82各自独立地为碳原子数1以上5以下的烷基，该烷基的末端可以被经1个以上羧基取代的吡啶基取代，R87为羟基或羰基的氧原子(＝O)，R83及R84为取代或未取代的吡啶基，R85及R86各自独立地为-COO-Ra，Ra为碳原子数1以上5以下的烷基。
作为式(A1)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A1-1)～(A1-7)所示的结构。
[化学式05]
[化学式06]
[化学式07]
作为式(A2)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A2-1)～(A2-2)所示的结构。
[化学式08]
作为式(A3)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A3-1)～(A3-7)所示的结构。
[化学式09]
[化学式10]
作为式(A4)所示的具体结构，可举出以下的式(A4-1)～(A4-2)所示的结构。
[化学式11]
作为式(A5)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A5-1)～(A5-3)所示的结构。
[化学式12]
作为式(A6)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A6-1)所示的结构。
[化学式13]
作为式(A7)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A7-1)～(A7-2)所示的结构。
[化学式14]
作为式(A8)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A8-1)～(A8-3)所示的结构。
[化学式15]
作为式(A9)所示的具体结构，例如可举出以下的式(A9-1)～(A9-4)所示的结构。
[化学式16]
以下，对本发明的化合物的其他实施方式进行说明。对于该实施方式，以与此前说明过的实施方式不同的点为中心进行说明，对于没有特别说明的点，可适当应用关于此前说明过的实施方式的说明。
对于其他实施方式中的本发明的化合物而言，在宏观地观察其化学结构时，以从包含白蛋白结合部的第1原子团、与包含与PSMA分子的结合部的第2原子团之间分支的方式结合有螯合部。
具体而言，优选的是，包含白蛋白结合部的第1原子团、与包含与PSMA分子的结合部的第2原子团介由结合于螯合部的接头结构而以分支的方式结合。
这样的化合物优选由以下的通式(2)表示。
[化学式17]
式(2)中，A2为能与放射性金属离子配位的螯合部，B为包含白蛋白结合部的原子团，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团。
A2为Neunpa或Octapa或者它们的衍生物。
Lc为接头结构。
在A2为Octapa时，Lc包含聚乙二醇结构。
另外，从在制成放射性标记化合物时以高水平同时实现向表达PSMA的靶组织的积聚的提高、和向非靶标的组织(尤其是肾脏)的积聚的减少的观点考虑，优选的是，式(2)中，A2具有链状结构，该链状结构具有2个以上的氮原子，各氮原子隔着相邻的2个以上的碳原子而连结。
前述式(2)中，A2具有链状结构的情况下，该链状结构中的碳原子彼此的结合可以被氮原子分割开。链状结构中的碳原子彼此的结合可以为链状，也可以形成环状结构。作为这样的A2，进一步优选为上述的式(A3)或式(A4)所示的化合物或其衍生物。
以下，对可应用于上述的各实施方式的事项进行说明。
只要没有特别说明，则以下的说明可适当应用于关于通式(1)及通式(2)的说明，另外，也可以适当地组合采用。
式(1)或式(2)中，由符号B表示的部位是具有与白蛋白的亲和性(优选为与血清白蛋白的亲和性，进一步优选为与人血清白蛋白的亲和性)、并且包含作为能与该白蛋白可逆性地结合的化学结构的白蛋白结合部的原子团。通过在本发明的化合物中包含这样的结构，从而在对该化合物标记放射性金属并施予至生物体时，能够提高血中的滞留性，并且减少向肾脏的积聚。
详细而言，在分子中具有白蛋白结合部的化合物容易与血中的白蛋白结合，与白蛋白结合后的化合物不会在肾脏中通过肾小球滤过，因此，向肾脏、尿中的转移及排泄得以减少，血中的滞留性提高。其结果是，向作为正常组织的肾脏的积聚减少，能够进一步提高该化合物向表达PSMA的肿瘤组织等靶组织中的转移性。
在使用了前述式(1)所示的化合物的情况下，可以适度地确保白蛋白结合部和与PSMA分子的结合部之间的距离，因此，能够兼具与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。特别是通过使白蛋白结合部配置于本发明的化合物的一侧的结构末端，并且使与PSMA分子的结合部配置于本发明的化合物的另一侧的结构末端，可以充分地确保白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的距离，因此，能够以高水平同时实现与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性，从这一点来看是更有利的。
在代替其而使用了前述式(2)所示的化合物的情况下，通过Lc所示的接头结构，可以适度地确保白蛋白结合部和与PSMA分子的结合部之间的距离，因此，能够兼具与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。
另外，如后述那样，式(2)中，作为Lc所示的接头结构，采用包含聚乙二醇基、而不含环己基及萘基的结构，由此能够确保白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的适当距离，并且以高水平同时实现与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性，从这一点来看是更有利的。
前述式(1)或前述式(2)中，作为白蛋白结合部的结构，例如，可举出来自γ谷氨酸、取代或未取代的苯基丁酸、脂质、正铁血红素、胆红素、氯贝酸、氯贝丁酯、类胡萝卜素、具有甾体骨架的化合物、具有布洛芬骨架的化合物、碳原子数13以上20以下的直链或支链且为饱和或不饱和的烃、花青色素、具有磺酸基的染料、重氮染料、五甲炔花青色素、蓝色葡聚糖、溴甲酚绿、及伊文思蓝以及它们的衍生物、或者国际公开第2005/117984号、国际公开第2010/127336号、或国际公开第2010/172844号所记载的结构中的一种以上的结构。另外，也可以除其之外或者代替其而使用能与白蛋白结合的抗体或肽(例如，国际公开第2007/106120号所记载的肽等)作为白蛋白结合部。
它们之中，从得到可应用于生物体的化合物的观点、及减少向肾脏等不期望的正常器官的积聚的观点考虑，作为白蛋白结合部的结构，优选使用取代或未取代的苯基丁酸、及伊文思蓝以及它们的衍生物中的一种以上、或者能与白蛋白结合的抗体或肽。
作为可用作白蛋白结合部的取代或未取代的苯基丁酸，例如可举出以下的式(B1)所示的结构。
[化学式18]
式(B1)中，R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基，波浪线所示的部分为与其他结构的结合部分。
式(B1)中，R优选为氢原子、碘原子、溴原子或甲基。
作为可用作白蛋白结合部的伊文思蓝及其衍生物，例如可举出以下的式(B2)所示的结构。
[化学式19]
式(B2)中，Rb1至Rb11各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷基、或者碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷氧基，波浪线所示的部分为与其他结构的结合部分。
式(B2)中，优选Rb1及Rb4均为甲基，Rb2及Rb3以及Rb5至Rb11全部为氢原子。
作为能与白蛋白结合的抗体，只要与白蛋白具有亲和性即可，可以使用具有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE的类别的免疫球蛋白，也可以使用抗体片段(例如，Fab片段)。从减少向肝脏等不期望的组织的积聚的观点考虑，在使用能与白蛋白结合的抗体作为白蛋白结合部的情况下，优选使用分子量低的Fab片段。
作为能与白蛋白结合的肽，例如，可举出包含国际公开第2007/106120号中所示的序列的肽，详细而言，可举出包含以下的肽序列的肽，但并不限于这些序列。
以下的肽序列将氨基酸以单字母标记的方式表示，页面左侧表示N末端，页面右侧表示C末端。
·LCLRDWGCLW(序列号1)
·DICLPRWGCLWW(序列号2)
·MEDICLPRWGCLWGD(序列号3)
·QRLMEDICLPRWGCLWEDDE(序列号4)
·QGLIGDICLPRWGCLWGRSV(序列号5)
·QGLIGDICLPRWGCLWGRSVK(序列号6)
·EDICLPRWGCLWEDD(序列号7)
·RLMEDICLPRWGCLWEDD(序列号8)
·MEDICLPRWGCLWEDD(序列号9)
·MEDICLPRWGCLWED(序列号10)
·RLMEDICLARWGCLWEDD(序列号11)
·EVRSFCTRWPAEKSCKPLRG(序列号12)
·RAPESFVCYWETICFERSEQ(序列号13)
式(1)或式(2)中，由符号C表示的与PSMA分子的结合部是与成为癌等疾病的原因的组织中表达的PSMA分子具有亲和性、并且包含作为能与该PSMA分子可逆性地结合的化学结构的与PSMA分子的结合部的原子团。通过在本发明的化合物中包含这样的结构，从而在用放射性金属对其进行标记并施予至生物体时，能够高效地向成为治疗或诊断的对象的组织积聚，能够提高治疗或诊断的效率。
PSMA为在尤其是前列腺癌中表达亢进的膜结合型蛋白质。PSMA在包括前列腺的正常组织中的表达量少，但随着前列腺癌的恶性程度增高，PSMA的表达量亢进。因此，PSMA为本发明中有用的靶分子之一，作为前列腺癌的诊断及治疗的靶标是特别有用的。
作为表达PSMA分子的癌，例如可举出前列腺癌。前列腺癌可以为原发性，也可以为转移性。
与PSMA分子的结合部中的化学结构可以根据作为目标的组织、该组织中表达的PSMA分子的量而适当选择。详细而言，作为与PSMA分子的结合部，可以采用与PSMA分子具有亲和性的结构。作为与PSMA分子具有亲和性的结构，例如，可举出低分子化合物、肽、抗体及Fab片段等抗体片段中的一种以上。
上述式(1)或式(2)中，与PSMA分子的结合部优选具有下述式(C1)所示的结构，或者为能与PSMA分子结合的抗体或肽。通过在本发明的化合物中包含这样的结构，从而在对其标记放射性金属并进行施用时，能够高效地向成为治疗或诊断的对象的组织积聚，能够提高治疗或诊断的效率。
[化学式20]
式(C1)中，a及b各自独立地为1以上7以下的整数。
另外，式(C1)中，波浪线所示的部分为与式(1)中的A1或La、或者式(2)中的Lc的结合部分。
作为能与PSMA分子结合的抗体，只要与PSMA分子具有亲和性即可，可以使用具有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE的类别的免疫球蛋白，也可以使用抗体片段(例如，Fab片段)。从减少向肝脏等不期望的组织的积聚的观点考虑，在使用能与PSMA分子结合的抗体作为与PSMA分子的结合部的情况下，优选使用分子量低的Fab片段。
本发明的化合物具有上述式(1)的结构的情况下，更优选具有以下的通式(1S)所示的结构，另外，也更优选具有以下的通式(1T)所示的结构。
通过具有这样的结构，从而在结构中充分地具有能使放射性金属配位的杂原子，因此，在使放射性金属配位于本发明的化合物时，能够提高络合物形成效率。除此之外，白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的分子的活动的自由度增高，因此，能够以高水平同时实现与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。进而，向肝脏、肾脏等正常组织的不期望的积聚得以减少。
[化学式21]
式(1S)及式(1T)中，A1各自独立地为能与放射性金属离子配位的螯合部。
式(1S)中，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团。
式(1S)及式(1T)中，各自独立地，La为接头结构。
式(1S)及式(1T)中，各自独立地，Lb为与La相同或不同的接头结构。
式(1S)及式(1T)中，m及n各自独立地为0(零)或1。
式(1S)及式(1T)中，可适当应用与上述式(B1)中的说明同样的说明。
式(1S)及式(1T)中，n为1的情况下，La结合于A1的任意部位。
式(1S)及式(1T)中，n为0的情况下，与苯基烷基结合的羰基的碳原子结合于A1的任意部位。
式(1S)及式(1T)中，m为1的情况下，C或Lb在与La结合于A1的部位不同的部位与A1结合。
式(1S)及式(1T)中，m为0的情况下，C或氮原子在与结合于A1的部位不同的部位与A1结合。
本发明的化合物具有上述式(1)的结构的情况下，进一步优选具有以下的通式(3)所示的结构。
通过具有这样的结构，从而在结构中充分地具有能使放射性金属配位的杂原子，因此，在使放射性金属配位于本发明的化合物时，能够提高络合物形成效率。除此之外，白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的分子的活动的自由度增高，因此，能够以高水平同时实现与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。进而，向肝脏、肾脏等正常组织的不期望的积聚得以减少。
[化学式22]
式(3)中，RB1及RB2中的一者为包含白蛋白结合部的原子团，另一者为氢原子、羟基或羧基，RC1及RC2中的一者为包含与PSMA分子的结合部的原子团，另一者为氢原子、羟基或羧基。
它们之中，式(3)中，优选RB1为包含白蛋白结合部的原子团，RC1为包含与PSMA分子的结合部的原子团，RB2及RC2均为羟基。
取而代之，式(3)中，也优选RB2为包含白蛋白结合部的原子团，RC2为包含与PSMA分子的结合部的原子团，RB1及RC1均为氢原子，或者各自独立地为碳原子数1～5的羧基烷基。
无论是上述的哪种方式，均优选白蛋白结合部配置于化合物的一侧的结构末端，并且与PSMA分子的结合部配置于化合物的另一侧的结构末端，由此，当宏观地观察本发明的化合物的化学结构时，螯合部、白蛋白结合部、和与PSMA分子的结合部以大致直线状配置。
特别地，式(3)中，包含白蛋白结合部的原子团优选为包含上述的式(B1)或式(B2)所示的结构作为白蛋白结合部的原子团。这样的化学结构的具体例如以下的式(3-1)～(3-4)所示。
以下的式(3-1)及式(3-2)中，L1各自独立地为包含羧基的碳原子数1以上8以下的烷基。
以下的式(3-3)及式(3-4)中，各自独立地，g为1以上5以下的整数，h为0或1。
另外，以下的式(3-1)～式(3-4)中，就关于R、Rb1至Rb11以及RC1及RC2的说明而言，各自独立地可适当应用关于上述的式(B1)及(B2)、以及式(3)的说明。
即，R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基，优选R为氢原子、碘原子、溴原子或甲基。
Rb1至Rb11各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷基、或者碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷氧基，优选Rb1及Rb4均为甲基，优选Rb2及Rb3以及Rb5至Rb11全部为氢原子。
RC1及RC2中的一者为包含与PSMA分子的结合部的原子团，另一者为氢原子、羟基、或碳原子数1～5的羧基烷基。
[化学式23]
[化学式24]
具有以上的式(1)及式(3)相关的各结构的本发明的化合物可以通过例如后述的实施例中记载的方法及合成途径来制造。
本发明的化合物具有上述式(2)的结构的情况下，进一步优选具有前述式(2)中B由上述式(B1)表示、并且C由上述式(C1)表示的结构。具体而言，进一步优选具有以下的式(2S)的结构。
通过具有这样的结构，从而在结构中充分地具有能使放射性金属配位的杂原子，因此，在使放射性金属配位于本发明的化合物时，能够提高络合物形成效率。除此之外，白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的分子的活动的自由度增高，因此，能够以高水平同时实现与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。进而，向肝脏、肾脏等正常组织的不期望的积聚得以减少。另外，络合物形成所需要的制造时间变少，放射性标记化合物的制造效率及放射化学产率进一步提高。
[化学式25]
式(2S)中，A2为Neunpa或Octapa或者它们的衍生物。
式(2S)中，Lc为接头结构。
式(2S)中，R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基。
式(2S)中，a及b各自独立地为1以上7以下的整数。
式(2S)中，在A2为Octapa时，Lc包含聚乙二醇结构。
具有以上的式(2)及式(2S)相关的各结构的本发明的化合物可以通过例如后述的实施例中记载的方法及合成途径来制造。
对于本发明的化合物而言，可以在将其溶解于优选为溶剂、缓冲液等水性液体中的状态下与放射性金属的离子反应，使上述的各实施方式的化合物配位于放射性金属离子，从而得到放射性标记化合物。该放射性标记化合物是化合物中的螯合部配位于放射性金属的离子而成的放射性金属络合物。
在得到放射性标记化合物时，使用式(1)所示的化合物的情况下，优选具有式(1)中B由上述的式(B1)表示的结构。具体而言，在得到放射性标记化合物时，更优选使用式(1S)所示的化合物。由此，能够提高络合物形成效率。
从提高络合物形成效率的观点考虑，与化合物反应的放射性金属优选以可电离的放射性金属化合物的形态使用，进一步优选以放射性金属离子的形态使用(以下，也将这些形态统称为“放射性金属源”)。作为放射性金属源，例如，可以使用在以水为主体的溶剂中溶解或分散有放射性金属离子的含有放射性金属离子的液体。
另外，从在不依赖于化合物中的螯合部与放射性金属的组合的情况下提高与放射性金属形成络合物的效率的观点考虑，在络合物的形成中，优选对化合物和放射性金属进行加热从而使其反应。通过在这样的反应条件下进行，从而即使在使用了难以检测的低能量放射线、释放α射线的放射性金属核素的情况下，也能够良好地进行络合物的形成，因此，能够以高收率得到作为目标的放射性标记化合物。
在得到放射性标记化合物时，只要能够形成化合物与放射性金属离子的络合物，则不限化合物和放射性金属源的添加顺序，例如，可以在收纳有溶剂的反应容器中添加化合物及放射性金属源中的一者，接着添加另一者并使其反应，也可以向将化合物及放射性金属源中的一者溶解于溶剂而得到的溶液中添加另一者并使其反应。或者，也可以将它们同时添加至收纳有溶剂的反应容器中并使其反应。
作为用于得到放射性标记化合物的反应条件，例如可以设定为以下的条件。作为本工序中所使用的溶剂，例如可以使用水、生理盐水、或乙酸钠缓冲液、乙酸铵缓冲液、磷酸缓冲液、磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲液、HEPES缓冲液、或四甲基乙酸铵缓冲液等缓冲液等。作为反应温度，例如可以为室温(25℃)，也可以为加热条件下。
放射性金属源可以使用例如在以水为主体的溶剂中分散有放射性金属离子的溶液。
本工序中的反应液量没有特别限定，但从制造工序中的实用性的观点考虑，在本工序开始时，0.01mL～100mL是实际的。另外，从作为目标的放射性标记化合物的收率的观点考虑，优选化合物及放射性金属离子在反应液中的浓度各自独立地在本工序开始时为1μM～100μM。
对于所得到的放射性标记化合物而言，可以将其直接使用，或者，也可以使用过滤器、膜滤器、填充有各种填充剂的柱、色谱等进行纯化。
另外，根据需要，也可以在后面的工序中向放射性标记化合物中加入以水为主体的溶剂及药学上可允许的其他成分，从而制成含有放射性标记化合物作为有效成分的放射性医药组合物。放射性医药组合物例如可以通过使由上述方法制造的放射性标记化合物溶解于以水为主体且与生物体大致等渗的溶剂中从而制造。放射性医药组合物可以以经口的方式或者以静脉内、皮下、腹腔内或肌肉内等非经口的方式施予至生物体，用于疾病的治疗、疾病的诊断、或病灶的检测等。
在放射性标记化合物中以离子的状态配位的放射性金属可以使用释放α射线、β射线或γ射线或者它们的组合的放射线的金属核素。作为这样的放射性金属的核素，例如可举出碱金属、碱土金属、镧系元素、锕系元素、过渡金属或除这些金属之外的金属的放射性同位素等。
它们之中，从可商业利用并且实现络合物形成性的提高的观点考虑，作为放射性金属的核素，优选使用44Sc、51Cr、57Co、58Co、60Co、59Fe、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Sr、89Zr、90Y、99mTc、103Ru、111In、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、197Hg、198Au、201Tl、203Hg、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac或227Th。这些放射性金属可以按照常规方法来制造。这些放射性核素优选作为放射性金属以电离状态被含有的溶液而获得。
以疾病的治疗为目的而使用放射性标记化合物的情况下，从提高治疗效果的观点考虑，优选使用释放α射线的核素或释放β-射线的核素作为放射性金属。释放α射线的核素为在放射性金属的衰变过程中释放α射线的核素即可，详细而言，优选使用212Bi、213Bi、225Ac或227Th等，更优选为227Th或225Ac，进一步优选为225Ac。
释放β-射线的核素为在放射性金属的衰变过程中释放β-射线的核素即可，详细而言，优选使用59Fe、60Co、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、99mTc、103Ru、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、203Hg、212Pb、212Bi或213Bi等，更优选使用64Cu、67Cu、89Sr、90Y、177Lu、186Re或188Re，进一步优选使用90Y。
另外，以疾病的诊断、病灶的检测为目的而使用放射性标记化合物的情况下，从提高诊断性能的观点考虑，优选使用释放β+射线的核素、电子俘获衰变核素、或释放γ射线的核素作为放射性金属。释放β+射线的核素为在放射性金属的衰变过程中释放阳电子的核素即可，优选使用44Sc、58Co、68Ga、64Cu或89Zr等，更优选为64Cu或89Zr。
电子俘获衰变核素为在放射性金属的衰变过程中释放俄歇电子或特征X射线的核素即可，优选使用51Cr、57Co、58Co、64Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、186Re、197Hg或201Tl等。
释放γ射线的核素为通过γ衰变而释放γ射线的核素即可，作为通过γ衰变而释放γ射线的核素，优选使用68Ga、99mTc或201Tl。
基于离子半径来选择在放射性金属络合物中以离子的状态配位的放射性金属的情况下，作为离子半径为70～130pm左右的放射性金属，可举出64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、90Y、99mTc、103Ru、111In、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、201Tl、197Hg、203Hg、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac等，它们优选能够形成具有前述式(A1)～(A9)所示的结构的螯合部的本发明的化合物与放射性金属离子的络合物。
例如，以疾病的治疗为目的而使用放射性标记化合物的情况下，使用225Ac作为放射性金属时，作为本发明的化合物，优选使用具有前述式(A1)、(A3)～(A5)或(A7)中的任一者所示的结构的螯合部的化合物，进一步优选使用具有前述式(A1)、(A3)或(A4)所示的结构的螯合部的化合物。另外，使用90Y作为放射性金属时，作为本发明的化合物，优选使用具有前述式(A1)～(A3)或(A8)中的任一者所示的结构的螯合部的化合物，进一步优选使用具有前述式(A1)所示的结构的螯合部的化合物。
另外，以疾病的诊断、病灶的检测为目的而使用放射性标记化合物的情况下，使用89Zr作为放射性金属时，作为本发明的化合物，优选使用具有前述式(A1)、(A3)或(A4)中的任一者所示的结构的螯合部的化合物，进一步优选使用具有前述式(A1)所示的结构的螯合部的化合物。另外，使用68Ga或111In作为放射性金属时，作为本发明的化合物，优选使用具有前述式(A1)～(A4)或(A9)中的任一者所示的结构的螯合部的化合物，进一步优选使用具有前述式(A1)所示的结构的螯合部的化合物。
对于螯合部与包含白蛋白结合部的原子团的结合而言，螯合部与白蛋白结合部可以不介由后述的接头结构而直接地结合，或者，螯合部与包含白蛋白结合部的原子团也可以介由后述的接头结构而间接地结合。
同样地，对于螯合部和包含与PSMA分子的结合部的原子团的结合而言，螯合部和与PSMA分子的结合部可以不介由后述的接头结构而直接地结合，或者，螯合部与包含白蛋白结合部的原子团也可以介由后述的接头结构而间接地结合。
无论是上述的“直接地”或“间接地”中的哪种方式，从同时实现合成的容易性和化学结构的稳定性的观点考虑，均优选介由酰胺键而结合。
关于作为式(1)的La或Lb、或者式(2)的Lc的接头结构，各自独立地优选为来自能形成酰胺键或醚键的化合物的结构。作为其具体例，可以为来自谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸以及赖氨酸等碱性氨基酸等L型或D型的氨基酸、草酸、丙二酸等二羧酸、乙二胺等二胺、在结构中具有聚乙二醇基、碳原子数5～10的环状脂肪族或碳原子数6～14的芳香族的氨基酸等的结构。它们可以单独采用，或者以通过酰胺键或醚键连结多个的方式采用。另外，上述的结构各自独立地可以为未取代，也可以被各种取代基取代。
包含来自氨基酸等的结构作为上述接头结构的情况下，例如，出于调控生物体内的动态的目的，可以使用国际公开第2017/150549号、国际公开第2019/065774号、国际公开第2019/221269号、国际公开第2020/075746号、国际公开第2020/145227号、国际公开第2020/145228号等中记载的肽接头。
包含来自乙二醇的结构作为上述接头结构的情况下，也优选利用以下的式(P)所示的接头结构而间接地结合。该结构为来自乙二醇的结构，式(P)中，k优选为2以上10以下的整数，更优选为2以上8以下的整数，进一步优选为2以上5以下的整数。
[化学式26]
这些接头结构可以由一种接头结构构成，或者也可以重复一种接头结构或将多种接头结构组合，使它们以直链状或支链状结合来使用。
尤其是在使用式(2)所示的化合物的情况下，Lc中的接头结构优选为具有式(P)所示的聚乙二醇结构、并且不含环己基及萘基的结构。通过具有这样的结构，从而化学结构容易活动，并且可以适度地确保白蛋白结合部和与PSMA分子的结合部之间的距离，因此，能够有效地兼具与白蛋白的亲和性和PSMA分子的亲和性。
作为上述的螯合部与白蛋白结合部“间接地”结合的情况、或螯合部和与PSMA分子的结合部“间接地”结合的情况下的其他方式，可以为利用已知的偶合方法连结的方式，例如可以使用点击反应使其连结。利用这些方法结合而成的结构也包括在本说明书中的接头结构中。
以下，以在螯合部和与PSMA分子的结合部的结合中使用点击反应的情况为例进行说明。在该情况下，螯合部及与PSMA分子的结合部分别具有可进行点击反应的原子团，这些原子团彼此反应，使得能够将螯合部、和与PSMA分子的结合部彼此结合。即，其是在螯合部所具备的第1原子团、和与PSMA分子的结合部所具备的第2原子团之间执行的反应。
本发明中，作为可进行点击反应的原子团的组合，可根据点击反应的种类而选择合适的组合，例如，可举出炔与叠氮的组合、1,2,4,5-四嗪与烯烃的组合等。对于这些原子团而言，第1原子团具有前述原子团中的一者、第2原子团具有成为第1原子团的组合的原子团即可。从同时实现螯合部及与PSMA分子的结合部的稳定性、和它们的结合效率的提高的观点考虑，优选的是，第1原子团为炔且第2原子团为叠氮，或者第1原子团为1,2,4,5-四嗪且第2原子团为烯烃。作为利用这样的原子团的组合进行的点击反应的具体例，可举出Huisgen环加成反应、或逆电子需求型Diels-Alder反应等。
作为可进行点击反应的原子团的组合的具体例，如下式所示的那样，可举出：包含二苄基环辛炔(DBCO)作为第1原子团的炔的原子团(式(11a))、与包含叠氮基作为第2原子团的叠氮的原子团(式(12a))的组合；或者，第1原子团包含1,2,4,5-四嗪的原子团(式(11b))、与包含反式-环辛烯(TCO)作为第2原子团的烯烃的原子团(式(12b))的组合。
[化学式27]
(式(11a)中，R1表示螯合部，式(12a)中，R2表示与PSMA分子的结合部)
[化学式28]
(式(11b)中，R3及R4中的一者表示螯合部或与PSMA分子的结合部，另一者表示氢原子、甲基、苯基或吡啶基，式(12b)中，R5表示螯合部或与PSMA分子的结合部)
本发明中，利用点击反应使螯合部和与PSMA分子的结合部结合的情况下，只要能进行点击反应，则不限它们的添加顺序，例如，可以在收纳有溶剂的反应容器中添加螯合部及与PSMA分子的结合部中的一者，接着添加另一者并使其反应，也可以向将螯合部及与PSMA分子的结合部中的一者分散于溶剂而得到的分散液中添加另一者并使其反应。或者，也可以将它们同时添加至收纳有溶剂的反应容器中并使其反应。
上述的各实施方式中，作为各原子团、各结构、以及化合物及放射性标记化合物的各化学结构中可取代的取代基，例如可举出卤素原子、饱和或不饱和的烷基、羟基、醛基、羧基、酰基、氨基、硝基、酯基、异硫氰酸酯基、硫代氧基(thioxy group，＝S)、氰基、酰胺基、酰亚胺基、磷酸基、苯基、苄基、吡啶基、萘基等。这些取代基可以为单独一种，或者也可以为两种以上的取代基组合而成的基团。
以上，基于本发明的优选实施方式对其进行了说明，但本发明并不限于上述的实施方式。例如，在上述的各实施方式中，对分别具有螯合部、白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部各一个的化合物进行了说明，但只要可发挥本发明，则也可以在一个化学结构中的多个部位具有白蛋白结合部及与PSMA分子的结合部中的至少一者。
实施例
以下，通过实施例来更详细地说明本发明。然而，本发明的范围并不受所述实施例的限制。
以下的实施例中，只要没有特别说明，则NMR均利用日本电子株式会社的JNM-AL400 FT-NMR装置，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物，将TMS共振设定为0.00ppm。全部的化学位移均为δ标度(δ)上的ppm，而且，关于信号的精细裂分，使用缩写(s：单峰，d：双峰，t：三重峰，m：多重峰，br：宽峰)来表示。
另外，质谱分析中，在实施MS的情况下，使用LCMS2020(株式会社岛津制作所制)来实施，在实施HRMS的情况下，使用LCMS-IT-TOF(株式会社岛津制作所制)来实施。
〔实施例1-1～1-4、以及比较例1-1～1-3〕
本实施例中，合成以PSMA为靶分子的两种化合物(PSMA-DA1及PSMA-DB)。接着，使作为放射性金属的111In离子、90Y离子或225Ac离子分别配位于各化合物从而得到放射性标记化合物。以下示出详情。
实施例1-1～1-4中使用的PSMA-DA1如上述通式(1)所示的那样，具有将与PSMA分子的结合部及白蛋白结合部介由螯合部而以直线状包含在内的化学结构。PSMA-DA1中，螯合部和与PSMA分子的结合部通过酰胺键而直接地结合，并且，螯合部与包含白蛋白结合部的原子团介由来自赖氨酸的接头结构而间接地结合。
比较例1-1～1-3中使用的PSMA-DB在结构中包含螯合部及与PSMA分子的结合部，但不含白蛋白结合部。
<实施例1-1～1-4>
以下以合成途径(V-1)及(V-2)的形式示出实施例1-1～1-4中的合成途径的概要。
[化学式29]
途径(V-1)
[化学式30]
途径(V-2)
(1)PSMA-DA1(化合物1)的合成
化合物1是按照Chem Commun.2008,28,3248-3250的方法而由1,4,7,10-四氮杂环十二烷以3步合成的。使该化合物1(20mg，0.026mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，加入N6-(4-(4-碘苯基)丁酰基)-L-赖氨酸甲酯(11mg，0.0254mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐(7.0mg，0.037mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(5.0mg，0.037mmol)、及三乙胺(5μL，0.036mmol)，于室温搅拌24小时。然后，加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(13mg，0.0267mmol)·EDC盐酸盐(7.0mg，0.037mmol)、HOAt(5.0mg，0.037mmol)、及三乙胺(5μL，0.036mmol)，于室温搅拌72小时。将溶剂除去后，向残余物中加入6N的盐酸(3mL)，于40℃搅拌24小时后，利用反相HPLC在以下的条件下进行纯化，得到作为目标的化合物(PSMA-DA1)。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/三氟乙酸(TFA)[10/90/0.1(0分钟)～100/0/0.1(90分钟)]，流速：4mL/min。
收量：1.0mg(收率：3％，由相对于化合物1的物质的量而言的所得到的PSMA-DA1的物质的量算出)。
MS(ESI)：m/z1250.5[M+H]+。
(2)111In标记(实施例1-1)
向乙酸缓冲液(0.1M，pH5.5，200μL)中加入[111In]InCl3溶液(3.7MBq，100μL)、和PSMA-DA1的DMSO溶液(1mM，10μL)，于90℃静置30分钟。然后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应液进行纯化，得到作为目标的放射性标记化合物([111In]In-PSMA-DA1)。
利用居里测定仪对所得到的放射性标记化合物的放射能进行测定，将相对于反应中使用的[111In]InCl3溶液的放射能而言的百分率作为放射化学产率(％)。
另外，在与纯化条件相同的HPLC条件下对放射性标记化合物的HPLC制备液的一部分进行分析，将放射性标记化合物的面积值相对于检测到的全部峰的面积值而言的百分率作为放射化学纯度(％)。
其结果是，放射化学产率为61～90％，放射化学纯度为95％以上。
111In标记时的纯化条件：Cosmosil 5C18-PAQ柱(4.6×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)或5/95/0.1(0～10分钟)，5/95/0.1(10分钟)～35/65/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
需要说明的是，使PSMA-DA1配位于非放射性的In而得到的化合物例如可以利用以下的方法制造，所得到的In络合物用于放射性标记化合物的HPLC保留时间的鉴定。
使PSMA-DA1(1mg)和氯化铟(III)无水合物(2mg)溶解于二甲基亚砜(DMSO)(100μL)，加入2-(N-吗啉基)乙磺酸缓冲液(0.1M，pH5.6，900μL)。于60℃将反应液搅拌12小时后，利用反相HPLC由以下的方法对溶液进行纯化，得到具有以下的MS的化合物。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～100/0/0.1(90分钟)]，流速：4mL/min。
MS(ESI)：m/z1362.4[M+H]+。
(3)90Y标记(实施例1-2)
向乙酸缓冲液(0.1M，pH5.5，200μL)中加入[90Y]YCl3溶液(65-118MBq，10μL)和PSMA-DA1的DMSO溶液(1mM，10μL)，于90℃静置30分钟。然后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应液进行纯化，得到作为目标的放射性标记化合物([90Y]Y-PSMA-DA1)。
放射化学产率通过与实施例1-1同样的方法进行测定。放射化学纯度的分析中采用的HPLC条件采用了以下所示的、90Y标记时的纯化条件。
其结果是，放射化学产率为49～79％，放射化学纯度为95％以上。
90Y标记时的纯化条件：Cosmosil 5C18-PAQ柱(4.6×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)或5/95/0.1(0～10分钟)，5/95/0.1(10分钟)～35/65/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
(4)225Ac标记(实施例1-3)
向[225Ac]AcCl3的0.2M盐酸溶液(1.5MBq，10μL)中加入0.1M乙酸-乙酸铵缓冲液(pH5.5，170μL)和PSMA-DA1的DMSO溶液(2.0mM，10μL)，于70℃静置1小时。向反应液中加入H2O(800μL)，向Oasis HLB Light柱中通液。向柱中通入H2O(10mL)后，通入70％EtOH(0.5mL)，得到纯化溶液。通过加热蒸馏除去而使纯化溶液干固后，加入含有5％乙醇的158mM乙酸-乙酸钠缓冲液(pH6.5)，得到作为目标的放射性标记化合物([225Ac]Ac-PSMA-DA1)的施予溶液。
放射化学产率通过以下的方法进行测定。利用伽玛射线谱仪对所得到的放射性标记化合物的放射能进行测定，将相对于反应中使用的[225Ac]AcCl3溶液的放射能而言的百分率作为放射化学产率(％)。
通过以下的方法对所得到的放射性标记化合物的放射化学纯度进行测定。即，利用TLC(iTLC-SG，流动相：MeCN/H2O＝1:1混合液)对放射性标记化合物的溶液的一部分进行分析，将放射性标记化合物的面积值相对于检测到的全部峰的面积值而言的百分率作为放射化学纯度(％)。
其结果是，放射化学产率为49％，放射化学纯度为87％。
(5)89Zr标记(实施例1-4)
向TypeIPlus管形瓶(2R)(SCHOTT公司制)中分注[89Zr]Zr(Ox)2的1.0M盐酸溶液(2.2MBq，10μL)，加热至110℃，用约40分钟在Ar气流下将溶剂蒸馏除去。向管形瓶中加入0.1mol/L盐酸(100μL)、300mM龙胆酸-0.78M乙酸-乙酸钠缓冲液(pH5.5，50μL)、PSMA-DA1-DMSO溶液(2mM，75μL)和DMSO(75μL)，于70℃静置1小时，得到作为目标的放射性标记化合物([89Zr]Zr-PSMA-DA1)。
所得到的放射性标记化合物的放射化学纯度通过与实施例1-3同样的方法进行测定。其结果是，放射化学纯度为96％。
<比较例1-1～2-3>
以下以合成途径(VI-1)及(VI-2)的形式示出比较例1-1～2-3中的合成途径的概要。
[化学式31]
途径(VI-1)
/>
[化学式32]
途径(VI-2
(1)PSMA-DB的合成
使通过与实施例1-1～1-4同样的方法合成的化合物1(35mg，0.045mmol)溶解于DMF(2mL)，加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(22mg，0.045mmol)、EDC盐酸盐(10mg，0.052mmol)、HOAt(7.0mg，0.051mmol)、三乙胺(7μL，0.050mmol)，于室温搅拌24小时。然后，加入苯胺(5μL，0.055mmol)、EDC盐酸盐(10mg，0.052mmol)、HOAt(7.0mg，0.051mmol)、三乙胺(7μL，0.050mmol)，于室温搅拌24小时。将溶剂除去后，向残余物中加入TFA(1.8mL)、三异丙基硅烷(100μL)、及H2O(100μL)，于室温搅拌24小时。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化，得到作为目标的化合物(PSMA-DB)。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[5/95/0.1(0～10分钟)，5/95/0.1(10分钟)～35/65/0.1(40分钟)]，流速：4mL/min。
收量：5.0mg(收率：12％，由相对于化合物1的物质的量而言的所得到的PSMA-DB的物质的量算出)。
MS(ESI)m/z925.3[M+H]+。
(2)111In标记(比较例1-1)
代替PSMA-DA1而使用了PSMA-DB，除此以外，利用与实施例1-1同样的方法得到作为目标的放射性标记化合物([111In]In-PSMA-DB)。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。纯化条件及放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件采用了以下所示的条件。
其结果是，放射化学产率为61～90％，放射化学纯度为95％以上。
需要说明的是，使PSMA-DB配位于非放射性的In而得到的化合物例如可以利用以下的方法制造。所得到的In络合物用于放射性标记化合物的HPLC保留时间的鉴定。
向PSMA-DB(1等量)的H2O/MeCN/TFA(49.95/49.95/0.1，300μL)溶液中加入氯化铟(III)无水合物(10等量)。于室温搅拌18小时后，利用反相HPLC对溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[5/95/0.1(0～10分钟)，5/95/0.1(10分钟)～35/65/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
(3)90Y标记(比较例1-2)
代替PSMA-DA1而使用了PSMA-DB，除此以外，利用与实施例1-2同样的方法得到作为目标的放射性标记化合物([90Y]Y-PSMA-DB)。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定是在上述的使PSMA-DB配位于非放射性的In而得到的化合物的纯化条件中所示的HPLC条件下实施的。
其结果是，放射化学产率为49～79％，放射化学纯度为95％以上。
(4)225Ac标记(比较例1-3)
代替PSMA-DA1而使用了PSMA-DB，除此以外，利用与实施例1-3同样的方法得到作为目标的放射性标记化合物([225Ac]Ac-PSMA-DB)。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-3中记载的方法同样地测定的。
其结果是，放射化学产率为48％，放射化学纯度为83％。
<血浆中稳定性评价>
向小鼠血浆(200μL)中加入[111In]In-PSMA-DA1(370kBq)或[90Y]Y-PSMA-DA1(3.7MBq)的生理盐水(20μL)溶液，于37℃静置24小时(n＝3)。然后，加入MeCN(200μL)，以10000×g进行5分钟离心分离。对上清液进行过滤，利用反相HPLC在以下的条件下对滤液进行分析。
(分析条件：Cosmosil 5C18-PAQ柱(4.6×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min)
其结果是，任意标记化合物均在小鼠血浆中于37℃静置24小时后也稳定地存在有95％以上。
<使用了培养细胞的结合评价>
使用了LNCaP细胞(PSMA阳性，人前列腺癌)及PC-3细胞(PSMA阴性，人前列腺癌)。这些细胞分别由American Type Culture Collection公司及DS Biomedical公司购入。在包含抗生素(青霉素及链霉素)和灭活胎牛血清10％的Nacalai Tesque,Inc.制RPMI1640中，于37℃在5％CO2下对各细胞进行培养。
将LNCaP细胞和PC-3细胞分别以4.0×105个细胞/孔接种至12孔板，于37℃在5％CO2下静置48小时。
将培养用培养基除去，加入包含[111In]In-PSMA-DA1或[111In]In-PSMA-DB(37kBq)的分析用培养基(含0.5％FBS的RPMI1640培养基)溶液(1mL)。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
在抑制实验中，将培养用培养基除去后，加入包含[111In]In-PSMA-DA1或[111In]In-PSMA-DB(37kBq)和2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)(PSMA抑制剂，最终浓度100μM)的分析用培养基(1mL)溶液。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
将分析用培养基除去后，利用不含放射性标记化合物及2-PMPA的分析用培养基(1mL)对各孔进行洗涤，利用1N氢氧化钠水溶液(200μL×2)使细胞溶解。
利用伽玛计数器测定分析用培养基及细胞溶解液的各放射能。除此之外，另行使用Thermo Fisher Scientific公司制BCA蛋白定量试剂盒(BCA Protein Assay Kit)算出细胞溶解液中的总蛋白质浓度。针对每个样品算出将样品的放射能的量相对于添加的放射能的量的百分率(％ID)除以总蛋白质量而得到的值(％ID/mg protein)。
数据以平均值±标准偏差来表示。显著性检验使用Student’s t-test及one-wayanalysis of variance(ANOVA)test with Dunnet’s post-hoc test来进行，将p<0.05视为有显著性差异。
将向培养细胞的结合评价的结果示于图1。值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物的积聚越高。
就[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB而言，与PC-3细胞相比，对LNCaP细胞显示出高结合性，其结合由于过剩量的PSMA抑制剂(2-PMPA)的添加而显著地降低。由这些结果表明，[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB与PSMA高表达细胞特异性地结合。
<向白蛋白的结合评价>
将[111In]In-PSMA-DA1或[111In]In-PSMA-DB的PBS溶液(37kBq，50μL)分别加入200μL的PBS、小鼠血浆、人血浆、或人血清白蛋白(HSA)的PBS溶液(45mg/mL)中，于37℃静置10分钟。然后，将反应液添加至离心柱(spin column)(Cytiva公司制Sephadex G-100)中，以1500×g于4℃进行2分钟离心分离。分离后，分别利用伽玛计数器测定柱及洗脱液的放射能。
数据以平均值±标准偏差来表示。显著性检验使用Student’s t-test及one-wayanalysis of variance(ANOVA)test with Dunnet’s post-hoc test来进行，将p<0.05视为有显著性差异。
将向白蛋白的结合评价的结果示于图2。值越高，表示向白蛋白的结合性越高。
若成为评价对象的化合物与白蛋白结合而形成复合体，则由于分子尺寸的增加而从柱通过，但未与白蛋白结合时则被保留于柱内的凝胶上。
将[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB在PBS中静置后，添加至柱中，结果，在洗脱液中未观测到显著的放射能。另一方面，在小鼠血浆、人血浆、及HSA溶液中进行了静置时，与[111In]In-PSMA-DB相比，[111In]In-PSMA-DA1的洗脱液中的放射能显著地高，表明[111In]In-PSMA-DA1与血浆白蛋白结合。
<使用了LNCaP或PC-3肿瘤移植小鼠的体内放射能分布评价>
动物实验遵照京都大学动物实验委员会的方针来进行。雄性CB17/IcrJcl-Prkdcscid小鼠从日本Clea株式会社购入。动物在12小时/12小时的昼夜周期条件下饲养，以自由采食的方式给予饲料和水。使LNCaP细胞(1.0×107个细胞/只小鼠)或PC-3细胞(1.0×107个细胞/只小鼠)悬浮在PBS与Corning Life Sciences公司制Matrigel的混合液(1:1，150μL)中，在异氟烷麻醉下，皮下移植至小鼠的右肩。然后，将该小鼠饲养40～60天。
针对LNCaP或PC-3肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PSMA-DA1、或[111In]In-PSMA-DB的生理盐水溶液(185kBq，100μL)(各n＝3)。在施予1、4、24、48、96、及192小时后使小鼠安乐死。然后，回收血液及各器官，测定器官的质量及放射能。
以将放射能的量相对于施予的放射能的量(injected dose)的百分率(％ID)除以血液质量或器官质量(g)而得到的值(％ID/g)来表示。％ID/g的值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物向靶器官的积聚越高。
将LNCaP肿瘤移植小鼠及[111In]In-PSMA-DA1中的结果(平均值±标准偏差，各n＝3)示于以下的表1及图3。
将LNCaP肿瘤移植小鼠及[111In]In-PSMA-DB中的结果(平均值±标准偏差，各n＝3)示于以下的表2及图3。
[111In]In-PSMA-DA1显示出向LNCaP肿瘤的高积聚(在施予1～24小时后为9.41～12.6％ID/g)。另外，显示出血液中的滞留性(在施予24小时后为14.0％ID/g)，肿瘤/肾脏比在施予48小时后以后超过1。另一方面，[111In]In-PSMA-DB在任意时间点均可观察到比[111In]In-PSMA-DA1低的肿瘤积聚，并且显示出低的肿瘤/肾脏比。
由这些结果确认到，[111In]In-PSMA-DA1具有针对PSMA高表达肿瘤的高积聚性，并且具有比[111In]In-PSMA-DB优异的体内分布。
[表1]
[表2]
将PC-3肿瘤移植小鼠及[111In]In-PSMA-DA1中的结果(平均值±标准偏差，各n＝3)示于以下的表3。
将PC-3肿瘤移植小鼠及[111In]In-PSMA-DB中的结果(平均值±标准偏差，各n＝3)示于以下的表4。
[111In]In-PSMA-DA1及[111In]In-PSMA-DB向PC-3肿瘤的积聚均比同时间点的向LNCaP肿瘤的积聚的结果更低，表明两种放射性标记化合物选择性地向PSMA阳性肿瘤积聚。
[表3]
[表4]
<使用了LNCaP肿瘤移植小鼠的SPECT/CT>
针对由上述方法制作的LNCaP肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PSMA-DA1或[111In]In-PSMA-DB的生理盐水溶液(1.9～3.0MBq，150μL)。在施予24及48小时后利用GammaMedica-Ideas公司制FX3300临床前成像系统实施SPECT/CT。在异氟烷麻醉下，在旋转半径为35mm、投影时间为70秒、投影次数为32次的条件下使用直径为1.0mm的针孔型准直器进行拍摄。在SPECT后，实施CT(管电压：60kV，管电流：350μA)。对于SPECT的投影数据，利用三维有序子集最大期望值法(8个子集，5次迭代)进行图像重建。
将SPECT/CT的结果示于图4。在该图中，箭头所示的部分为肿瘤的存在位置，圆圈所示的部分为肾脏的存在位置。SUV越高，则放射能积聚越高。
在使用了[111In]In-PSMA-DA1的SPECT/CT拍摄中，在施予24及48小时后，在LNCaP肿瘤(图中的箭头)中观察到显著的放射能积聚。在肾脏(图中的圆)中也观察到高的放射能积聚，但在施予48小时后为与肿瘤相同程度的放射能信号。另一方面，在使用了[111In]In-PSMA-DB的SPECT/CT拍摄中，也在LNCaP肿瘤(图中的箭头)中观察到放射能积聚，但其积聚比肾脏(图中的圆)低。
由这些结果表明，[111In]In-PSMA-DA1能够通过SPECT而清晰地描绘出PSMA高表达肿瘤，并且比[111In]In-PSMA-DB更优异。
<利用90Y标记化合物进行的肿瘤增大抑制的评价>
将由上述方法得到的[90Y]Y-PSMA-DA1(3.7MBq)或[90Y]Y-PSMA-DB(3.7MBq)的生理盐水溶液(100μL)自尾静脉施予至LNCaP肿瘤移植小鼠(n＝7)。作为对照组，将100μL的生理盐水自尾静脉施予至LNCaP肿瘤移植小鼠(n＝7)。
施予90Y标记化合物后，每1周3次测定肿瘤体积及体重。肿瘤体积基于“(肿瘤体积)＝[(长边)×(短边)2/2]”的计算式而算出。
90Y标记化合物的施予起始日的肿瘤体积在[90Y]Y-PSMA-DA1、[90Y]Y-PSMA-DB、及生理盐水施予组中分别为63.1±8.7、66.1±30.7、及66.7±25.7mm3。
将本评价的结果示于图5。
向LNCaP肿瘤移植小鼠施予了[90Y]Y-PSMA-DA1及[90Y]Y-PSMA-DB时，与生理盐水施予组相比，分别在施予9天后及33天后以后在肿瘤体积上观察到显著性差异。与[90Y]Y-PSMA-DB相比，[90Y]Y-PSMA-DA1观察到抑制肿瘤生长的倾向。由于施予[90Y]Y-PSMA-DA1，使得小鼠的体重略微减少，但其后恢复至与生理盐水施予组等同的值。
<利用225Ac标记化合物进行的肿瘤增大抑制的评价>
使由上述方法得到的[225Ac]Ac-PSMA-DA1(20kBq)或[225Ac]Ac-PSMA-DB(20kBq)溶解于含有5％乙醇的乙酸缓冲液(158mM，pH6.5，100μL)中，自尾静脉施予至LNCaP肿瘤移植小鼠(n＝6或5)。作为对照组，将100μL的含有5％乙醇的乙酸缓冲液(158mM，pH6.5)自尾静脉施予至LNCaP肿瘤移植小鼠(n＝4)。
施予225Ac标记化合物后，每1周2次测定肿瘤体积及体重。225Ac标记化合物施予起始日的肿瘤体积在[225Ac]Ac-PSMA-DA1、[225Ac]Ac-PSMA-DB、及含有5％乙醇的乙酸缓冲液施予组中分别为75.3±26.0、80.6±20.8、及91.1±15.9mm3。
将本评价的结果示于图6。
向LNCaP肿瘤移植小鼠施予了[225Ac]Ac-PSMA-DA1及[225Ac]Ac-PSMA-DB时，与生理盐水施予组相比，显著地抑制了肿瘤生长。特别是在[225Ac]Ac-PSMA-DA1施予组中，肿瘤几乎不生长，到施予后6周为止观察到持续性的生长抑制。
被认为是施予[225Ac]Ac-PSMA-DA1的影响的体重减少是暂时性的。被认为是施予[225Ac]Ac-PSMA-DB的影响的体重减少暂时地加速，但此后未观察到恢复的迹象。
〔实施例2〕
本实施例中，合成在结构中包含以PSMA为靶分子的(((S)-5-氨基-1-羧基戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(上述式(C1)中a为2、b为4的结构)作为与PSMA分子的结合部、并且在螯合部和与PSMA分子的结合部的结合中利用了叠氮基与二苄基环辛炔(DBCO)的点击反应的化合物(PtDA)。接着，分别使作为放射性金属的111In离子配位于这些化合物从而得到放射性标记化合物。以下以合成途径(VIII-1)～(VIII-4)的形式示出合成途径的概要。
实施例2中使用的化合物在结构中包含螯合部、与PSMA分子的结合部及白蛋白结合部。在配位于111In离子时有2个合成途径(参见合成途径(VIII-4))，但无论是哪种途径，所得到的放射性标记化合物均相同。
PtDA中，螯合部和与PSMA分子的结合部介由来自点击反应的化学结构和聚乙二醇基而间接地结合，并且，螯合部与包含白蛋白结合部的原子团介由来自赖氨酸的接头结构而间接地结合。
[化学式33]
途径(VII-1)
[化学式34]
途径(VIII-2)
[化学式35]
途径(VIII-3)
[化学式36]
途径(VIII-4)
<路线A>
<路线B>
<化合物71的合成>
使N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸(1000mg，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入叔丁基三氯乙酰亚胺酯(699.5mg，3.2mmol)和BF3·OEt2(25μL)。将反应溶液于室温搅拌42小时。将溶剂除去后，利用H2O(100mL)对残余物进行清洗，利用乙酸乙酯/己烷(1/5，100mL×2)进行萃取。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(乙酸乙酯/己烷)。收量、NMR谱图及MS如下所述。
收量：569mg(收率：52％，由相对于N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸的物质的量而言的所得到的化合物71的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.3Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，4H)，7.33(d，J＝8.2Hz，4H)，7.23(m，6H)，7.13(m，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，5.39(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35(d，J＝6.9Hz，2H)，4.25(m，1H)，4.18(t，J＝6.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.12(m，2H)，1.77(m，1H)，1.59(m，1H)，1.49(m，4H)，1.44(s，9H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ171.6，155.7，146.3(2C)，143.7(2C)，143.2，141.1(2C)，135.4，128.4-128.3(8C)，127.6-127.5(6C)，126.9(2C)，126.0(2C)，125.0(2C)，119.8(2C)，81.7，70.5，66.7，60.2，47.1，43.2，32.7，30.4，27.8(3C)，22.8，20.7。
HRMS(ESI)：m/z681.3677[M+H]+。
<化合物72的合成>
使化合物71(569mg，0.84mmol)溶解于三氟乙酸(TFA)(100μL)、三异丙基硅烷(250μL)、二氯甲烷(4.65mL)的混合液中，于室温搅拌6小时。将溶剂除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。收量、NMR谱图及MS如下所述。
收量：355mg(收率：100％，由相对于化合物71的物质的量而言的所得到的化合物72的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(d，J＝7.1Hz，2H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.38(s，2H)，1.77-1.56(m，4H)，1.43(s，9H)，1.27-1.13(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ171.5，156.2，143.6(2C)，141.1(2C)，127.6(2C)，127.0(2C)，125.0(2C)，119.8(2C)，82.3，66.9，54.1，50.0，46.9，39.5，31.1，27.7(3C)，26.8，22.1。
HRMS(ESI)：m/z425.2437[M+H]+。
<化合物73的合成>
使4-(4-碘苯基)丁酸(364mg，1.25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐(320mg，1.7mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(228mg，1.7mmol)，于0℃搅拌15分钟。然后，加入化合物72(355mg，0.84mmol)和三乙胺(169mg，1.7mmol)，于0℃进行搅拌。在15小时后，利用H2O(100mL)对反应溶液进行清洗，利用乙酸乙酯/己烷(1/5，100mL×2)进行萃取。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(乙酸乙酯/己烷)。收量、NMR谱图及MS如下所述。
收量：226mg(收率：39％，由相对于化合物72的物质的量而言的所得到的化合物73的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.3Hz，2H)，7.60-7.50(m，6H)，7.37(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28(t，J＝7.3Hz，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，4.38-4.27(m，2H)，4.25-4.16(m，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.48(m，2H)，2.08(t，J＝7.3Hz，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.73-1.57(m，2H)，1.47-1.29(m，13H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ172.8，171.5，156.0，143.5(2C)，141.0-140.9(3C)，137.1(2C)，130.3(2C)，127.5(2C)，126.9(2C)，124.9(2C)，119.8(2C)，90.8，82.0，66.8，53.9，46.9，38.9，35.4，34.4，32.1，28.6，27.9(3C)，26.7，22.2。
HRMS(ESI)：m/z697.2130[M+H]+。
<化合物74的合成>
向化合物73的DMF(4mL)溶液中加入哌啶(1mL)。于室温搅拌2小时后，利用H2O(100mL)对溶液进行清洗，利用乙酸乙酯/己烷(1/5，100mL×2)进行萃取。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。收量、NMR谱图及MS如下所述。
收量：133mg(收率：87％，由相对于化合物73的物质的量而言的所得到的化合物74的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.23(m，2H)，2.58(m，2H)，2.13(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.44(s，9H)，1.43-1.40(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.2，172.3，141.1，137.3(2C)，130.5(2C)，90.9，80.9，54.7，39.1，35.6，34.6，34.3，29.2，28.0(3C)，26.8，22.9。
HRMS(ESI)：m/z475.1453[M+H]+。
<化合物75的合成>
与上述的实施例同样地，由1,4,7,10-四氮杂环十二烷以3步合成(ChemCommun.2008,28,3248-3250)。
<化合物76的合成>
向化合物75(317mg，0.41mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉基)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(176mg，0.41mmol)，于0℃搅拌15分钟。向反应液中加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(53mg，0.41mmol)，于0℃进一步搅拌15分钟后，加入化合物74(163mg，0.34mmol)。于室温搅拌12小时后，利用反相HPLC在以下的条件下对溶液进行纯化。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(20×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[30/70/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：5mL/min。
收量：229mg(收率：55％，由相对于化合物75的物质的量而言的所得到的化合物76的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z1229.6182[M+H]+。
<化合物77的合成>
向化合物76(106mg，0.086mmol)的DMF(0.6mL)溶液中加入COMU(147mg，0.34mmol)，于0℃搅拌15分钟。向反应液中加入DIPEA(89mg，0.69mmol)，于0℃进一步搅拌15分钟后，加入二苯并环辛炔胺(ADIBO-NH2)(36mg，0.22mmol)。于室温搅拌12小时后，利用反相HPLC在以下的条件下对溶液进行纯化。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(20×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～90/10/0.1(35分钟)]，流速：5mL/min。
收量：51mg(收率：40％，由相对于化合物76的物质的量而言的所得到的化合物77的物质的量算出)。
HRMS(ESI)：m/z1487.7351[M+H]+。
<化合物78(ADA)的合成>
向化合物76(50mg，0.041mmol)的MeCN(0.4mL)溶液中加入COMU(70mg，0.16mmol)，于0℃搅拌15分钟。向反应液中加入DIPEA(89mg，0.69mmol)，于0℃进一步搅拌15分钟后，加入N-羟基丁二酰亚胺(19mg，0.16mmol)。于室温搅拌24小时后，利用H2O(100mL)对溶液进行清洗，利用乙酸乙酯/己烷(1/5，100mL×2)进行萃取。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，使一半量的残余物溶解于TFA/苯甲硫醚/三异丙基硅烷混合液(95/3/2，2mL)中，于室温搅拌11小时。将溶剂除去后，使残余物溶解于DMF(0.4mL)和三乙胺(10μL)，加入ADIBO-NH2(6.2mg，0.023mmol)。将反应液于室温搅拌24小时后，利用反相HPLC在以下的条件下对溶液进行纯化。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
收量：6.7mg(收率：27％，由相对于化合物76的物质的量而言的所得到的化合物78的物质的量算出)。
HRMS(ESI)：m/z1207.4213[M+H]+。
<化合物7A的合成>
使(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(31mg，0.064mmol)溶解于DMF(0.5mL)，加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-叠氮基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸酯1(25mg，0.064mmol)。于室温搅拌12小时后，利用反相HPLC在以下的条件下对溶液进行纯化。收量、NMR谱图及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[30/70/0.1(0分钟)～90/10/0.1(30分钟)]，流速：4mL/min。
收量：35mg(收率：72％，由相对于(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯的物质的量而言的所得到的化合物7A的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26-4.23(m，2H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69-3.61(m，14H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，3.38-3.16(m，2H)，2.59(t，J＝5.2Hz，2H)，2.34(dt，J＝2.3，7.5Hz，2H)，2.11-1.60(m，4H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.48-1.40(m，27H)，1.39-1.26(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ174.3(2C)，172.8(2C)，158.4，82.7，82.4，81.2，70.4(2C)，70.3，70.1，70.0(2C)，69.9，66.8，53.7，53.3，50.5，39.2，35.8，31.5，31.3，28.2，27.9(3C)，27.8(7C)，21.9。
HRMS(ESI)：m/z761.4656[M+H]+。
<化合物7B的合成>
使化合物7A(23mg，0.030mmol)溶解于TFA(950μL)和三异丙基硅烷(50μL)中，于室温搅拌4小时。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化。收量、NMR谱图及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～40/60/0.1(30分钟)]，流速：4mL/min。
收量：11mg(收率：63％，由相对于化合物7A的物质的量而言的所得到的化合物7B的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.37(s，2H)，4.39(s，1H)，4.31(s，1H)，3.66(m，16H)，3.40(s，2H)，2.53-1.23(m，14H)。
HRMS(ESI)：593.2779[M+H]+。
<化合物7C(PtDA)的合成>
使化合物77(20mg，0.013mmol)溶解于DMF(0.6mL)，加入化合物7A(35mg，0.046mmol)。于室温搅拌12小时后，将溶剂除去。向残余物中加入TFA(1.9mL)、苯甲硫醚(60μL)、三异丙基硅烷(20μL)、及H2O(20μL)，于室温搅拌10小时。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化。收量及MS如下所述。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
收量：1.0mg(收率：4.2％，由相对于化合物77的物质的量而言的所得到的化合物7C(PtDA)的物质的量算出)。
HRMS(ESI)：m/z900.3488[M+2H]2+。
<利用路线A进行的[111In]In-ADA的合成>
向2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)缓冲液(0.1M，pH5.7，100μL)中加入[111In]InCl3溶液(9.2MBq，100μL)和化合物78的二甲基亚砜(DMSO)溶液(0.60mM，7μL)，于90℃静置5分钟。然后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～70/30/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件设为与前述纯化条件同样。
将放射化学转化率([111In]In-ADA的放射能相对于[111In]InCl3的放射能而言的比例)及放射化学产率示于以下的表5。
<利用路线A进行的[111In]In-PtDA的合成>
向磷酸缓冲生理盐水(PBS)/DMSO混合液(9/1，200μL)或DMSO(200μL)中加入[111In]In-ADA(0.80MBq)，进一步加入化合物7B(0,2mg)。于37℃静置10或30分钟后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～70/30/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件设为与前述纯化条件同样。
将放射化学转化率([111In]In-PtDA的放射能相对于[111In]In-ADA的放射能而言的比例)及放射化学产率示于以下的表5。
<利用路线B进行的[111In]In-PtDA的合成>
向MES缓冲液(0.1M，pH5.7，150μL)中加入[111In]InCl3溶液(2.1MBq，100μL)和化合物7C的DMSO溶液(0.56mM，2μL)，于90℃静置5分钟。然后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～70/30/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件设为与前述纯化条件同样。
将放射化学纯度([111In]In-PtDA的放射能相对于[111In]InCl3的放射能而言的比例)及放射化学产率示于以下的表5。
[表5]
/>
需要说明的是，使非放射性的In配位而得到的In-ADA及In-PtDA可以利用以下的方法制造。所得到的In络合物用于放射性标记化合物的HPLC保留时间的鉴定。
<非放射性In-ADA的合成>
使化合物78(1等量)溶解于乙酸缓冲液(1.0M，pH5.0，100μL)，加入氯化铟(III)无水合物(10等量)。将反应液于90℃搅拌5分钟后，利用反相HPLC对溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/30.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
MS(ESI)：m/z1319.3[M+H]+。
<非放射性In-PtDA的合成>
向化合物7C(0.5mg，1.25mmol)的H2O/MeCN/TFA(49.95/49.95/0.1，300μL)溶液中加入氯化铟(III)无水合物(0.62mg，2.8μmol)。于室温搅拌18小时后，利用反相HPLC对溶液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
收量：0.05mg(收率：9.4％，由相对于化合物7C的物质的量而言的所得到的非放射性In-PtDA的物质的量算出)。
HRMS(ESI)：m/z956.2893[M+2H]2+。
<分配系数的评价>
向PBS(pH7.4，3mL)及1-辛醇(3mL)的混合液中加入[111In]In-PtDA(111kBq)，通过2分钟涡旋而进行分散后，以4000×g进行5分钟离心分离。从1-辛醇层及PBS层各回收1mL，利用伽玛计数器测定各层的放射能(n＝3)。
计算式使用了“(分配系数)＝Log10[(1-辛醇层的放射能[kBq])/(PBS层的放射能[kBq])]”。
其结果是，[111In]In-PtDA的LogP为“-3.08±0.02”。
<血浆中稳定性评价的评价>
向小鼠血浆(200μL)中加入[111In]In-PtDA(259kBq)的生理盐水(20μL)溶液，于37℃静置24小时(n＝3)。加入MeCN(400μL)，以10000×g进行5分钟离心。对上清液进行过滤，利用反相HPLC在以下的条件下对滤液进行分析。
分析条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～70/30/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
其结果是，如图7所示，[111In]In-PtDA在小鼠血浆中于37℃静置24小时后也稳定地存在有95％以上。
<使用了培养细胞株的结合评价>
与上述的实施例1-1同样地对LNCaP细胞及PC-3细胞进行培养，进行细胞结合实验。使用了包含[111In]In-PtDA(37kBq)的含0.5％FBS的RPMI1640培养基(1mL)，除此以外，通过与实施例1-1同样的实验步骤及统计方法来进行评价。
将结果示于图8。
就[111In]In-PtDA而言，与PC-3细胞(0.15％ID/mg protein)相比，针对LNCaP细胞(15％ID/mg protein)显示出高结合性，其结合由于过剩量的PSMA抑制剂(2-PMPA)的添加而显著地降低(0.36％ID/mg protein)。由这些结果表明，[111In]In-PtDA与PSMA阳性细胞特异性地结合。
<向白蛋白的结合评价>
与上述的实施例1-1同样地，使用PBS、小鼠血浆、人血浆及人白蛋白进行向白蛋白的结合评价。使用了[111In]In-PtDA的PBS溶液(37kBq，50μL)，除此以外，通过与实施例1-1同样的实验步骤及统计方法来进行评价。
将结果示于图9。
将[111In]In-PtDA在PBS中静置后，添加至柱中，结果，在洗脱液中不太能检测到放射能(6.9％)。另一方面，在小鼠血浆、人血浆、及人白蛋白溶液中进行了静置时，在洗脱液中观测到高放射能(分别为67.2、79.0、及92.4％)，表明[111In]In-PtDA与血浆白蛋白结合。
<使用了LNCaP肿瘤移植小鼠的体内放射能分布评价>
针对利用与实施例1-1同样的方法制作的LNCaP肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PtDA的生理盐水溶液(241kBq/100μL)(n＝3)，在施予1、24、及48小时后使小鼠安乐死。然后，回收血液及各器官，测定器官的质量及放射能。
以将放射能的量相对于施予的放射能的量(injected dose)的百分率(％ID)除以血液质量或器官质量(g)而得到的值(％ID/g)来表示。％ID/g的值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物向靶器官的积聚越高。
将LNCaP肿瘤移植小鼠及[111In]In-PtDA中的结果(平均值±标准偏差，各n＝3)示于以下的表6。
[111In]In-PtDA显示出向LNCaP肿瘤的高积聚(在施予24及48小时后分别为16.0及18.7％ID/g)，并且显示出血液中的滞留性(在施予1～48小时后为6.33～19.8％ID/g)。另外，施予1小时后的肾积聚为37.2％ID/g，与作为已知的以PSMA为靶分子的放射性标记化合物的[111In]In-PSMA-I&T(肾脏：191％ID/g)、及[68Ga]Ga-PSMA-11(肾脏：139％ID/g)相比显著地低(例如，EJNMMI Res,2012,2,23,J Nucl Med,2017,58,235-242)。
[表6]
<使用了肿瘤移植小鼠的SPECT/CT评价>
针对利用与实施例1-1同样的方法进行了饲养的雄性CB17/IcrJcl-Prkdcscid小鼠，使LNCaP细胞(1.0×107个细胞/只小鼠)悬浮在PBS与Matrigel的混合液(1：1，150μL)中，在异氟烷麻醉下，皮下移植至小鼠的右肩。除此之外，针对同一只小鼠，在异氟烷麻醉下，将使PC-3细胞(1.0×107个细胞/只小鼠)悬浮在PBS与Matrigel的混合液(1：1，150μL)中而得到的悬浮液皮下移植至小鼠的左肩。然后，将该小鼠饲养40～60天。通过如上所述的方式，得到在1只小鼠中同时移植了LNCaP细胞和PC-3细胞的肿瘤移植小鼠。
接着，针对该肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PtDA的生理盐水溶液(2.7MBq，100μL)。在施予24及48小时后利用Gamma Medica-Ideas公司制FX3300临床前成像系统实施SPECT/CT。在异氟烷麻醉下，在旋转半径为35mm、投影时间为70秒、投影次数为32次的条件下使用直径为1.0mm的针孔型准直器进行拍摄。在SPECT后，实施CT(管电压：60kV，管电流：350μA)。对于SPECT的投影数据，利用三维有序子集最大期望值法(8个子集，5次迭代)进行图像重建。
将SPECT/CT的结果示于图10。SUV越高，则放射能积聚越高。
在使用了[111In]In-PtDA的SPECT/CT拍摄中，在施予24及48小时后，在LNCaP肿瘤中观察到高放射能积聚，但几乎未从PC-3肿瘤观察到放射能信号。由该结果表明，[111In]In-PtDA能够清晰地描绘出PSMA阳性肿瘤。
〔实施例3-1～3-3、以及比较例2-1～2-2〕
本实施例中，合成以PSMA为靶分子的化合物。接着，使作为放射性金属的111In离子配位于各化合物从而得到放射性标记化合物。以下以合成途径(X-1)～(X-3)的形式示出合成途径的概要。
实施例3-1～3-3中使用的化合物(Octapa-2、Octapa-3及Neunpa-2)如上述通式(2)所示的那样，具有螯合部、与PSMA分子的结合部及白蛋白结合部各自介由接头结构而以支链状结合的化学结构。
比较例2-1及2-2中使用的化合物(Octapa-1及Neunpa-1)具有螯合部及与PSMA分子的结合部，但在结构中不具有白蛋白结合部。
[化学式37]
途径(X-1)
[化学式38]
[化学式39]
<化合物101的合成>
使L-苯丙氨酰胺(985mg，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF)(20mL)中，于0℃缓缓地加入LiAlH4(1139mg，30mmol)的THF(10mL)溶液。于60℃将反应液搅拌24小时后，依次加入H2O(1.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(1.2mL)、及H2O(3.6mL)。于室温搅拌1小时后，用硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸馏除去。向残余物中加入浓硫酸(5mL)后，加入浓硝酸(400μL)与浓硫酸(400μL)的混合液。于室温搅拌5小时后，进行中和，利用氯仿(50mL×3)进行萃取。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：830mg(收率：71％，由相对于L-苯丙氨酰胺的物质的量而言的所得到的化合物101的物质的量算出)。
MS(ESI)m/z：196.1[M+H]+。
<化合物102的合成>
按照已经报道的方法，由化合物101以3步合成(J Am Chem Soc.2013,135,12707-12721,J Chem Soc Dalt Trans.2014,43,7176-7190)。
<化合物103的合成>
使化合物102(288mg，0.36mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(30mg)。将反应液在氢气氛下搅拌3小时后，用硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：150mg(收率：54％，由相对于化合物102的物质的量而言的所得到的化合物103的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝6.9Hz，2H)，7.70-7.60(m，4H)，6.86(d，J＝7.6Hz，2H)，6.54(d，J＝7.6Hz，2H)，4.07(m，5H)，3.40-3.23(m，5H)，2.91-2.89(m，2H)，2.73-2.69(m，1H)，2.53-2.50(m，2H)，1.62(s，18H)，1.40(s，18H)。
MS(ESI)m/z：806.4[M+H]+。
<化合物104的合成>
按照已经报道的方法合成(Bioconjug.Chem.2017,28,2145-2159)。
<化合物105的合成>
向化合物104(729mg，1.17mmol)的MeCN(40mL)溶液中加入叔丁基溴乙酸(396μL，2.69mmol)和碳酸钠(285mg，2.69mmol)，于60℃搅拌24小时。恢复至室温后，对反应液进行过滤，将滤液在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。
收量：566mg(收率：57％，由相对于化合物104的物质的量而言的所得到的化合物105的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05-8.02(m，2H)，7.71-7.67(m，4H)，7.62-7.58(m，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，4.08(s，4H)，3.41(t，J＝7.0Hz，4H)，2.86-2.77(m，8H)，1.34(s，18H)。
MS(ESI)m/z：851.2[M+H]+。
<化合物106的合成>
向化合物105(566mg，0.67mmol)的THF(20mL)溶液中加入苯硫酚(253μL，1.53mmol)和碳酸钾(212mg，1.53mmol)，于50℃搅拌50小时。恢复至室温后，对反应液进行过滤，将滤液在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：213mg(收率：66％，由相对于化合物105的物质的量而言的所得到的化合物106的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，3.26(s，4H)，2.91-2.65(m，12H)，1.47(s，18H)。
MS(ESI)m/z：481.3[M+H]+。
<化合物107的合成>
向化合物106(213mg，0.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)溶液中加入6-(溴甲基)吡啶甲酸叔丁酯(264mg，0.97mmol)和碳酸钠(103mg，0.97mmol)，于60℃搅拌24小时。恢复至室温后，对反应液进行过滤，将滤液在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：224mg(收率：60％，由相对于化合物106的物质的量而言的所得到的化合物107的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.75-7.73(m，4H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，3.99(s，4H)，3.30(s，4H)，2.74-2.63(m，12H)，1.62(s，18H)，1.45(s，18H)。
MS(ESI)m/z：863.5[M+H]+。
<化合物108的合成>
进行与化合物103的合成同样的反应，由化合物107得到50.7mg(收率23％，由相对于化合物107的物质的量而言的所得到的化合物108的物质的量算出)的化合物108。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝7.1Hz，2H)，7.78-7.72(m，4H)，6.85(d，J＝8.2，2H)，6.56(d，J＝8.2，2H)，4.00(s，4H)，3.32(s，4H)，2.76-2.55(m，12H)，1.62(s，18H)，1.44(s，18H)。
MS(ESI)m/z：833.4[M+H]+。
<化合物109的合成>
向6-(Fmoc-氨基)己酸(31.1mg，0.088mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入化合物103(56.6mg，0.073mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐(28.8mg，0.15mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(20.4mg，0.15mmol)、及三乙胺(21μL，0.15mmol)，于室温搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：30.2mg(收率：37％，由相对于化合物103的物质的量而言的所得到的化合物109的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1111.6170[M+H]+。
<化合物110的合成>
进行与化合物109的合成同样的反应，由化合物108得到17.7mg(收率25％，由相对于化合物108的物质的量而言的所得到的化合物110的物质的量算出)的化合物110。
HRMS(ESI)m/z：1168.6372[M+H]+。
<化合物111的合成>
使化合物109(30.2mg，0.027mmol)溶解于哌啶(1mL)与DMF(4mL)的混合液中，于室温搅拌2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和H2O后，利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，向残余物中加入THF(5mL)。加入琥珀酸酐(11mg，0.11mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(19μL，0.11mmol)，于室温搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：9.7mg(收率：37％，由相对于化合物109的物质的量而言的所得到的化合物111的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：989.5600[M+H]+。
<化合物112的合成>
进行与化合物111的合成同样的反应，由化合物110得到17.7mg(收率95％)的化合物112。
HRMS(ESI)m/z：1046.6139[M+H]+。
<化合物113的合成>
向化合物111(6.2mg，6.3μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(6.2mg，13μmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)(5.0mg，13μmol)、及DIPEA(10μL，0.57μmol)，于室温搅拌26小时。将溶剂在减压下蒸馏除去，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：4.5mg(收率：49％，由相对于化合物111的物质的量而言的所得到的化合物113的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：729.9404[M+2H]+。
<化合物114的合成>
向化合物112(19.3mg，0.018mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(17.6mg，0.036mmol)、EDC盐酸盐(6.9mg，0.036mmol)、HOAt(4.9mg，0.036mmol)、及三乙胺(5μL，0.036mmol)。于室温将反应液搅拌6小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：15.6mg(收率：57％，由相对于化合物112的物质的量而言的所得到的化合物114的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：758.4704[M+2H]+。
<化合物115(Octapa-1)的合成>
使化合物113(11.4mg，7.8μmol)溶解于三氟乙酸(TFA)/H2O/三异丙基硅烷的混合液(95/2.5/2.5，2mL)中，于室温搅拌3小时。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～30/70/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
收量：2.2mg(收率：27％，由相对于化合物113的物质的量而言的所得到的化合物115的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1066.4325[M+H]+。
<化合物116(Neunpa-1)的合成>
进行与化合物115的合成同样的反应，由化合物114得到1.8mg(收率43％)的化合物116。
HRMS(ESI)m/z：1123.4924[M+H]+。
<化合物117的合成>
向N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸(40.9mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入化合物103(42.3mg，0.055mmol)、EDC盐酸盐(21.1mg，0.11mmol)、HOAt(15.0mg，0.11mmol)、及三乙胺(15μL，0.11mmol)。于室温将反应液搅拌3小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：69.3mg(收率：91％，由相对于N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸的物质的量而言的所得到的化合物117的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1382.7418[M+H]+。
<化合物118的合成>
进行与化合物117的合成同样的反应，由化合物108得到123mg(收率77％，由相对于化合物108的物质的量而言的所得到的化合物118的物质的量算出)的化合物118。
HRMS(ESI)m/z：1439.8029[M+H]+。
<化合物119的合成>
使化合物117(115mg，0.083mmol)溶解于哌啶(1mL)与DMF(4mL)的混合液中，于室温搅拌2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和H2O后，利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，使残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入4-(4-碘苯基)丁酸(49.3mg，0.17mmol)、EDC盐酸盐(32.6mg，0.17mmol)、HOAt(23.1mg，0.17mmol)、及三乙胺(20μL，0.17mmol)。于室温将反应液搅拌7小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：62.4mg(收率：52％，由相对于化合物117的物质的量而言的所得到的化合物119的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1432.6529[M+H]+。
<化合物120的合成>
进行与化合物119的合成同样的反应，由化合物118得到84.2mg(收率66％，由相对于化合物118的物质的量而言的所得到的化合物120的物质的量算出)的化合物120。
HRMS(ESI)m/z：1489.7260[M+H]+。
<化合物121的合成>
使化合物119(62.4mg，0.044mmol)溶解于含有1％TFA的二氯甲烷(5mL)中，于室温搅拌2小时。将溶剂除去后，使残余物溶解于THF(5mL)中，加入琥珀酸酐(8.1mg，0.088mmol)和DIPEA(15μL，0.088mmol)。于室温将溶液搅拌4小时后，将溶剂除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：65mg(收率：100％，由相对于化合物119的物质的量而言的所得到的化合物121的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1276.5478[M+H]+。
<化合物122的合成>
进行与化合物121的合成同样的反应，由化合物120得到39.1mg(收率35％，由相对于化合物120的物质的量而言的所得到的化合物122的物质的量算出)的化合物122。
HRMS(ESI)m/z：1333.5464[M+H]+。
<化合物123的合成>
向化合物121(65mg，0.051mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(37.3mg，0.077mmol)、EDC盐酸盐(19.2mg，0.10mmol)、HOAt(13.6mg，0.10mmol)、及三乙胺(15μL，0.10mmol)。于室温将反应液搅拌5小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：54.3mg(收率：61％，由相对于化合物121的物质的量而言的所得到的化合物123的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：873.4248[M+2H]+。
<化合物124的合成>
进行与化合物123的合成同样的反应，由化合物122得到22.3mg(收率25％，由相对于化合物122的物质的量而言的所得到的化合物124的物质的量算出)的化合物124。
HRMS(ESI)m/z：902.4312[M+2H]+。
<化合物125(Octapa-2)的合成>
使化合物123(9.6mg，6.6μmol)溶解于TFA/H2O/三异丙基硅烷的混合液(95/2.5/2.5，1mL)中，于室温搅拌2小时。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
收量：1.3mg(收率：17％，由相对于化合物123的物质的量而言的所得到的化合物125的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：677.2144[M+2H]+。
<化合物126(Neunpa-2)的合成>
进行与化合物125的合成同样的反应，由化合物124得到2.0mg(收率47％，由相对于化合物124的物质的量而言的所得到的化合物126的物质的量算出)的化合物126。
HRMS(ESI)m/z：705.74021[M+2H]+。
<化合物127的合成>
向N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸(625mg，1.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入叔丁基三氯乙酰亚胺酯(437mg，2.0mmol)和BF3·OEt2(20μL，0.16mmol)。于室温将反应液搅拌一整夜后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。
收量：322mg(收率：47％，由相对于N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸的物质的量而言的所得到的化合物127的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.69(m，2H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，4H)，7.35-7.30(m，4H)，7.26-7.21(m，6H)，7.15-7.11(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，5.38(d，J＝8.7Hz，1H)，4.35(d，J＝6.4Hz，2H)，4.28-4.23(m，1H)，4.18(t，J＝7.5Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.12-2.11(m，2H)，1.81-1.75(m，1H)，1.59-1.44(m，14H)。
MS(ESI)m/z：681.4[M+H]+。
<化合物128的合成>
使化合物127(200mg，0.47mmol)溶解于含有5％TFA的二氯甲烷(10mL)中，于室温搅拌3小时。将溶剂除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。使所得到的胺溶解于DMF(10mL)中，加入4-(4-碘苯基)丁酸(273mg，0.94mmol)、EDC盐酸盐(180mg，0.94mmol)、HOAt(123mg，0.94mmol)、及三乙胺(130μL，0.94mmol)。于室温将反应液搅拌一整夜后，加入乙酸乙酯和H2O。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：161mg(收率：50％，由相对于化合物127的物质的量而言的所得到的化合物128的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60-7.53(m，4H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，6.92-6.86(m，2H)，4.40-4.09(m，4H)，3.27-3.19(m，2H)，2.52(t，J＝7.8Hz，2H)，1.93-1.80(m，3H)，1.71-1.62(m，1H)，1.52-1.36(m，13H)。
MS(ESI)m/z：697.2[M+H]+。
<化合物129的合成>
使化合物128(473mg，0.68mmol)溶解于哌啶(2mL)与DMF(8mL)的混合液中，于室温搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯和H2O后，利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。使所得到的胺溶解于DMF(10mL)中，加入3,6,9-三噁十一烷二酸(91.1mg，0.41mmol)、EDC盐酸盐(78.6mg，0.41mmol)、HOAt(55.8mg，0.41mmol)、及三乙胺(57μL，0.41mmol)。于室温将反应液搅拌5小时后，加入乙酸乙酯和H2O。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：87.9mg(收率：37％，由相对于化合物128的物质的量而言的所得到的化合物129的物质的量算出)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5，2H)4.41-4.29(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.85-3.73(m，8H)，3.60(q，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.10(t，J＝4.0Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16-2.14(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.41(s，9H)，1.32-1.27(m，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，2H)。
MS(ESI)m/z：701.2[M+Na]+。
<化合物130的合成>
使化合物117(400mg，0.29mmol)溶解于哌啶(1mL)与DMF(4mL)的混合液中，于室温搅拌2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和H2O后，利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。使所得到的胺溶解于DMF(10mL)中，加入化合物129(170mg，0.25mmol)、EDC盐酸盐(95.9mg，0.50mmol)、HOAt(68.1mg，0.50mmol)、及三乙胺(69μL，0.50mmol)。于室温将反应液搅拌2小时后，加入乙酸乙酯和H2O。利用硫化钠使有机层干燥，进行过滤。将滤液在减压下蒸馏除去后，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：272mg(收率：60％，由相对于化合物117的物质的量而言的所得到的化合物130的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：911.4302[M+2H]+。
<化合物131的合成>
使化合物130(272mg，0.15mmol)溶解于含有1％TFA的二氯甲烷(3mL)中，于室温搅拌1.5小时。将溶剂除去后，使残余物溶解于THF(5mL)中，加入琥珀酸酐(30mg，0.30mmol)及DIPEA(52μL，0.30mmol)。于室温将反应液搅拌2小时后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：230mg(收率：92％，由相对于化合物130的物质的量而言的所得到的化合物131的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：832.8701[M+2H]+。
<化合物132的合成>
向化合物131(186mg，0.11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-叔丁氧基-1-氧代己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(63.4mg，0.13mmol)、HBTU(83.4mg，0.22mmol)、及DIPEA(38μL，0.22mmol)，于室温搅拌1.5小时。将溶剂在减压下蒸馏除去，利用中压柱色谱对残余物进行纯化(甲醇/氯仿)。
收量：80.4mg(收率：34％，由相对于化合物131的物质的量而言的所得到的化合物132的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：1068.0419[M+2H]+。
<化合物133(Octapa-3)的合成>
使化合物132(10mg，4.7μmol)溶解于TFA/H2O/三异丙基硅烷的混合液(95/2.5/2.5，2mL)中，于室温搅拌一整夜。将溶剂除去后，利用反相HPLC在以下的条件下对残余物进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
收量：2.3mg(收率：29％，由相对于化合物132的物质的量而言的所得到的化合物133的物质的量算出)。
HRMS(ESI)m/z：843.2900[M+2H]+。
<基于111In标记的放射性标记化合物的制造(实施例3-1～3-2、比较例2-1)>
对于3种Octapa衍生物(Octapa-1～3)，分别向乙酸缓冲液(pH5.5，10mM，350μL)中混合[111In]InCl3溶液(100μL)，加入标记前体(化合物115、25、或33)的水溶液(<10％DMSO，10μM，50μL)。于室温静置15分钟后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-MS-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/乙酸缓冲液(pH4.5，10mM)[10/90(0分钟)～30/70(30分钟)或者20/80(0分钟)～50/50(30分钟)]，流速：1mL/min。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件与前述纯化条件同样。
其结果是，以55～93％的放射化学产率、99％以上的放射化学纯度得到以下的3种放射性标记化合物。
·比较例2-1：[111In]In-Octapa-1
·实施例3-1：[111In]In-Octapa-2
·实施例3-2：[111In]In-Octapa-3
<基于111In标记的放射性标记化合物的制造(实施例3-3、比较例2-2)>
对于2种Neunpa衍生物(Neunpa-1及2)，向乙酸缓冲液(pH4.0，10mM，350μL)中混合[111In]InCl3溶液(100μL)，加入标记前体(化合物116或26)的水溶液(<10％ DMSO，10μM，50μL)。于室温静置15分钟后，利用反相HPLC在以下的条件下对反应液进行纯化。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～30/70/0.1(30分钟)或者20/80/0.1(0分钟)～50/50/0.1(30分钟)]，流速：1mL/min。
放射化学产率及放射化学纯度是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件与前述纯化条件同样。
其结果是，以55～93％的放射化学产率、99％以上的放射化学纯度得到以下的2种放射性标记化合物。
·比较例2-2：[111In]In-Neunpa-1
·实施例3-3：[111In]In-Neunpa-2
<使用了培养细胞的结合评价>
将利用与上述的实施例1-1同样的方法进行了培养的LNCaP细胞和PC-3细胞分别以4.0×105个细胞/孔接种至12孔板，于37℃在5％CO2下静置48小时。
将培养用培养基除去，加入含有实施例3-1～3-3或比较例2-1～2-2的放射性标记化合物(各37kBq)的分析用培养基(含0.5％FBS的RPMI1640培养基)溶液(1mL)。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
在抑制实验中，将培养用培养基除去后，加入含有上述的放射性标记化合物和2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)(PSMA抑制剂，最终浓度100μM)的分析用培养基(1mL)。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
将分析用培养基除去后，利用分析用培养基(1mL)对各孔进行洗涤，利用1N氢氧化钠水溶液(200μL×2)使细胞溶解。
利用伽玛计数器测定细胞溶解液的各放射能。除此之外，另行使用Thermo FisherScientific公司制BCA蛋白定量试剂盒算出细胞溶解液中的总蛋白质浓度。针对每个样品算出将样品的放射能的量相对于添加的放射能的量的百分率(％ID)除以总蛋白质量而得到的值(％ID/mg protein)。
数据以平均值±标准偏差来表示。显著性检验使用Student’s t-test及one-wayanalysis of variance(ANOVA)test with Dunnet’s post-hoc test来进行，将p<0.05视为有显著性差异。
将向培养细胞的结合评价的结果示于图11。值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物的积聚越高。
就实施例3-1～3-3以及比较例2-1～2-2的放射性标记化合物而言，与PSMA阴性的PC-3细胞相比，针对PSMA阳性的LNCaP细胞显示出高结合性，其结合由于过剩量的PSMA抑制剂(2-PMPA)的添加而显著地降低。因此，表明各实施例及比较例的放射性标记化合物与PSMA阳性细胞特异性地结合。
<向白蛋白的结合评价>
与上述的实施例同样地，使用PBS及人白蛋白进行向白蛋白的结合评价。分别使用了实施例3-1～3-3以及比较例2-1～2-2的放射性标记化合物的PBS溶液(各37kBq，50μL)，除此以外，通过与实施例1-1同样的实验步骤及统计方法来进行评价。
将结果示于图12。
使用了实施例3～1～3-3([111In]In-Octapa-2、[111In]In-Octapa-3及[111In]In-Neunpa-2)的HSA溶液中的洗脱液的放射能比例与PBS中的洗脱液的放射能比例相比显著地高。
另一方面，比较例2-1～2-2([111In]In-Octapa-1及[111In]In-Neunpa-1)的HSA溶液中的洗脱液的放射能比例显示出与PBS的情况同样低的值。由这些结果表明，实施例3～1～3-3中使用的各化合物及放射性标记化合物具有针对白蛋白的结合性。
<使用了肿瘤移植小鼠的体内放射能分布评价>
针对利用与实施例1-1同样的方法制作的LNCaP肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予实施例3～1～3-3或比较例2-1～2-2的各放射性标记化合物的生理盐水溶液(各259kBq/100μL)(n＝2～3)，在施予1、4、24、48、96、及192小时后使小鼠安乐死。然后，回收血液及各器官，测定器官的质量及放射能。
以将放射能的量相对于施予的放射能的量(injected dose)的百分率(％ID)除以血液质量或器官质量(g)而得到的值(％ID/g)来表示。％ID/g的值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物向靶器官的积聚越高。
将LNCaP肿瘤移植小鼠及各放射性标记化合物的结果(平均值±标准偏差，各n＝2～3)示于以下的表7～11以及图13。
确认到实施例3～1～3-3的各放射性标记化合物与比较例2-1～2-2的化合物相比，肾积聚被同等程度地降低，并且具有高的血中滞留性及肿瘤积聚性。这一点在实施例3-1([111In]In-Octapa-2)、实施例3-2([111In]In-Octapa-3)及实施例3-3([111In]In-Neunpa-2)中特别显著。
·比较例2-1([111In]In-Octapa-1；平均值±标准偏差，各n＝3，仅在192小时时为n＝2)。
[表7]
·实施例3-1([111In]In-Octapa-2；平均值±标准偏差，各n＝3)。
[表8]
·实施例3-2([111In]In-Octapa-3；平均值±标准偏差，各n＝3)。
[表9]
·比较例2-2([111In]In-Neunpa-1；平均值±标准偏差，各n＝3，仅在192小时时为n＝2)。
[表10]
·实施例3-3([111In]In-Neunpa-2；平均值±标准偏差，各n＝3)。
[表11]
<使用了肿瘤移植小鼠的SPECT/CT评价>
利用与实施例2同样的方法得到同时移植了LNCaP细胞和PC-3细胞的肿瘤的小鼠后，自尾静脉施予实施例3-1([111In]In-Octapa-2)的生理盐水溶液(7.3MBq，150μL)。在施予24小时后，利用与实施例2同样的方法实施SPECT/CT，进行所得到的图像的重建。
将SPECT/CT的结果示于图14。
在使用了[111In]In-Octapa-2的SPECT/CT拍摄中，在施予24小时后，在LNCaP肿瘤(图中，实线箭头)中观察到高放射能积聚，但几乎观测不到PC-3肿瘤(图中，虚线箭头)中的放射能信号。另外，也观察到肾脏(图中，圆)中的放射能积聚。由该结果表明，[111In]In-Octapa-2能实现PSMA高表达肿瘤的清晰的描绘。
<实施例4-1～4-2>
实施例4-1～4-2中，合成在结构中包含以PSMA为靶分子的(((S)-5-氨基-1-羧基戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(上述式(C1)中a为2、b为4的结构)作为与PSMA分子的结合部、并且如上述通式(1)所示的那样具有将与PSMA分子的结合部及白蛋白结合部介由螯合部而以直线状包含在内的化学结构的化合物(PSMA-NAT-DA1)。接着，分别使作为放射性金属的111In离子或225Ac离子配位于PSMA-NAT-DA1从而得到放射性标记化合物。以下示出详情。
PSMA-NAT-DA1在结构中包含螯合部、与PSMA分子的结合部及白蛋白结合部。
PSMA-NAT-DA1中，螯合部和与PSMA分子的结合部介由来自反式-4-氨基环己烷-1-甲酸及萘基甘氨酸的化学结构而间接地结合，并且，螯合部与包含白蛋白结合部的原子团介由来自赖氨酸的接头结构而间接地结合。
以下示出实施例4-1～4-2中的合成途径的概要。
[化学式40]
[化学式41]
(1)PSMA-NAT-DA1的合成
通过以下所示的步骤合成PSMA-NAT-DA1。
<化合物202及203的合成>
化合物1是与实施例1-1中记载的方法同样地合成的。
化合物202是按照已经报道的方法而由N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-[(4-甲基苯基)二苯基甲基]-L-赖氨酸以4步合成的(Chem Commun.2021,57,6432-6435)。
在冰冷却下向化合物1(131mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.4mL)溶液中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉基)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(72.4mg，0.17mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(95μL，0.17mmol)，搅拌15分钟。加入化合物202(66.8mg，0.14mmol)，于室温搅拌5天后，利用反相HPLC对溶液进行纯化，得到化合物203。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O[3/7(0分钟)～9/1(60分钟)]，流速：5mL/min。
MS(ESI)：m/z1230[M+H]+。
<化合物204的合成>
参考已经报道(J.Med.Chem.2016,59,1761-1775,Mol.Pharm.2018,15,3502-3511)的方法，由Fmoc-Lys(ivDde)-OH以9步得到化合物204。
需要说明的是，化合物204的化学式中，由符号Gp表示的化学结构表示树脂。
<化合物205的合成>
向结合有树脂的化合物204中加入化合物203(49.6mg，0.044mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)(16.7mg，0.44mmol)、及DIPEA(188μL，0.44mmol)，在DMF中振荡一整夜。用DMF洗涤后，加入三氟乙酸(TFA)/三异丙基硅烷/H2O(95:2.5:2.5，2mL)，振荡3小时后，利用反相HPLC在以下的条件下对溶液进行纯化，得到作为目标的化合物205(PSMA-NAT-DA1)。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：5mL/min。
收量：11mg(16％，由相对于化合物203的物质的量而言的所得到的化合物205的物质的量算出)
MS(ESI)m/z：MS(ESI)m/z793[M+2H]2+。
(2)111In标记(实施例4-1)
通过以下所示的步骤得到作为目标的放射性标记化合物([111In]In-PSMA-NAT-DA1)。
向2-吗啉乙磺酸缓冲液(0.1M，pH5.7，150μL)中加入[111In]InCl3溶液(3.7MBq，100μL)、和化合物205的二甲基亚砜溶液(1μg/μL，5μL)，于90℃静置30分钟。然后，利用反相HPLC对反应液进行纯化，得到放射性标记化合物([111In]In-PSMA-NAT-DA1)。
[化学式42]
通过以下的方法对所得到的[111In]In-PSMA-NAT-DA1的放射化学纯度进行测定。即，在以下的HPLC条件下再次对[111In]In-PSMA-NAT-DA1的HPLC制备液的一部分进行分析，将[111In]In-PSMA-NAT-DA1的面积值相对于检测到的全部峰的面积值而言的百分率作为放射化学纯度(％)。
放射化学产率是与实施例1-1中记载的方法同样地测定的。以下示出放射化学纯度的测定中采用的HPLC条件。
其结果是，放射化学产率为9％，放射化学纯度为95％以上。另外，再次进行了同样的合成，结果，放射化学产率改善至60％。
纯化条件：Cosmosil 5C18-AR-II柱(4.6×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)～90/10/0.1(40分钟)]，流速：1mL/min。
(3)225Ac标记(实施例4-2)
通过以下所示的步骤得到作为目标的放射性标记化合物([225Ac]Ac-PSMA-NAT-DA1)。
在已注入至Protein LoBind管1.5mL(EPPENDORF公司制)中的[225Ac]AcCl3的0.2mol/L盐酸溶液(1.0MBq，20μL)中，加入0.1M乙酸-乙酸铵缓冲液(pH5.5，170μL)和PSMA-NAT-DA1的DMSO溶液(2.0mM/L，10μL)，于70℃静置1小时。向反应液中加入H2O(0.8mL)，向Oasis HLB Light柱中通液。向柱中通入H2O(10mL)后，通入70％EtOH(0.5mL)，得到作为目标的放射性标记化合物([225Ac]Ac-PSMA-NAT-DA1)70％乙醇溶液。
[化学式43]
放射化学产率通过以下的方法进行测定。利用伽玛射线谱仪对所得到的放射性标记化合物的放射能进行测定，将相对于反应中使用的[225Ac]AcCl3溶液的放射能而言的百分率作为放射化学产率(％)。
通过以下的方法对所得到的放射性标记化合物的放射化学纯度进行测定。即，利用TLC(iTLC-SG，流动相：H2O/MeCN＝1:1混合液)对放射性标记化合物的溶液的一部分进行分析，将放射性标记化合物的面积值相对于检测到的全部峰的面积值而言的百分率作为放射化学纯度(％)。其结果是，放射化学产率为35％，放射化学纯度为86％。
<使用了培养细胞的结合评价>
将利用与上述的实施例1-1同样的方法进行了培养的LNCaP细胞和PC-3细胞分别以4.0×105个细胞/孔接种至12孔板，于37℃在5％CO2下静置48小时。
将培养用培养基除去，加入包含[111In]In-PSMA-NAT-DA1(8.5kBq)的分析用培养基(含0.5％FBS的RPMI1640培养基)溶液(1mL)。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
在抑制实验中，将培养用培养基除去后，加入包含[111In]In-PSMA-NAT-DA1(37kBq)和2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)(PSMA抑制剂，最终浓度100μM)的分析用培养基(1mL)溶液。然后，于37℃在5％CO2下将板静置1小时。
将分析用培养基除去后，利用不含放射性标记化合物及2-PMPA的分析用培养基(1mL)对各孔进行洗涤，利用1N氢氧化钠水溶液(200μL×2)使细胞溶解。
利用伽玛计数器测定分析用培养基及细胞溶解液的各放射能。除此之外，另行使用Thermo Fisher Scientific公司制BCA蛋白定量试剂盒算出细胞溶解液中的总蛋白质浓度。针对每个样品算出将样品的放射能的量相对于添加的放射能的量的百分率(％ID)除以总蛋白质量而得到的值(％ID/mg protein)。
数据以平均值±标准偏差来表示。显著性检验使用Student’s t-test及one-wayanalysis of variance(ANOVA)test with Dunnet’s post-hoc test来进行，将p<0.05视为有显著性差异。
将向培养细胞的结合评价的结果示于图15。值越高，表示放射性标记化合物的存在量越多，该化合物的积聚越高。
就[111In]In-PSMA-NAT-DA1而言，与PC-3细胞相比，针对LNCaP细胞显示出高结合性，其结合由于过剩量的PSMA抑制剂(2-PMPA)的添加而显著地降低。由这些结果表明，[111In]In-PSMA-NAT-DA1与PSMA高表达细胞特异性地结合。
<向白蛋白的结合评价>
将[111In]In-PSMA-NAT-DA1的磷酸缓冲生理盐水(PBS)溶液(37kBq，50μL)加入200μL的人血清白蛋白(HSA)的PBS溶液(45mg/mL)、小鼠血浆、人血浆、或PBS中，于37℃静置10分钟。然后，将反应液添加至离心柱(Cytiva公司制Sephadex G-50)中，以1500×g于4℃进行2分钟离心分离。分离后，利用伽玛计数器测定柱和洗脱液的放射能。
数据以平均值±标准偏差来表示。显著性检验使用Student’s t-test及one-wayanalysis of variance(ANOVA)test with Dunnet’s post-hoc test来进行，将p<0.05视为有显著性差异。
将向白蛋白的结合评价的结果示于图16。值越高，表示向白蛋白的结合性越高。
认为若成为评价对象的化合物与白蛋白结合而形成复合体，则由于分子尺寸的增加而从柱通过，但未与白蛋白结合时则被保留于柱内的凝胶上。
将[111In]In-PSMA-NAT-DA1在PBS中静置后，添加至柱中，结果，在洗脱液中未观测到显著的放射能。另一方面，在小鼠血浆、人血浆、及HSA溶液中进行了静置时，[111In]In-PSMA-NAT-DA1的洗脱液中的放射能显著地高，暗示了[111In]In-PSMA-NAT-DA1与血浆白蛋白结合。
<使用了LNCaP或PC-3肿瘤移植小鼠的体内放射能分布评价>
动物实验遵照京都大学动物实验委员会的方针来进行。雄性CB17/IcrJcl-Prkdcscid小鼠从日本Clea株式会社购入。动物在12小时/12小时的昼夜周期条件下饲养，以自由采食的方式给予饲料和水。使LNCaP细胞(4.3×106个细胞/只小鼠)或PC-3细胞(3.3×106个细胞/只小鼠)悬浮在PBS与Corning Life Sciences公司制Matrigel的混合液(1:1，150μL)中，在异氟烷麻醉下，皮下移植至CB17/IcrJcl-Prkdcscid小鼠的右肩。然后，将该小鼠饲养40～60天。
针对LNCaP或PC-3肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PSMA-NAT-DA1的生理盐水溶液(259kBq，100μL)(各n＝3)。在施予1、4、24、48、96、及192小时后使小鼠安乐死。然后，回收血液及各器官，测定重量和放射能。
向LNCaP肿瘤移植小鼠施予[111In]In-PSMA-NAT-DA1，对体内动态(％ID/g)进行评价并将结果示于表12(平均值±标准偏差，n＝3)。
[表12]
[111In]In-PSMA-NAT-DA1显示出向LNCaP肿瘤的高积聚(在施予1-48小时后为23.0-131.6％ID/g)。另外，显示出血液中的滞留性(在施予48小时后为12.3％ID/g)，肿瘤/肾脏比在施予24小时后以后超过1。由这些结果确认到，[111In]In-PSMA-NAT-DA1具有针对PSMA高表达肿瘤的高积聚性。
向PC-3肿瘤移植小鼠施予[111In]In-PSMA-NAT-DA1，对体内动态(％ID/g)进行评价并将结果示于表13(平均值±标准偏差，n＝3)。
[表13]
| 24小时 | |
| 血液 | 5.73±1.10 |
| 脾脏 | 6.94±4.55 |
| 胰脏 | 1.25±0.04 |
| 胃(％ID) | 0.15±0.03 |
| 肠 | 0.68±0.07 |
| 肾脏 | 27.9±6.05 |
| 肝脏 | 1.74±0.37 |
| 心脏 | 2.67±0.58 |
| 肺 | 7.41±1.13 |
| 脑 | 0.22±0.03 |
| 肌肉 | 0.83±0.26 |
| PC-3肿瘤 | 3.21±1.00 |
[111In]In-PSMA-NAT-DA1向PC-3肿瘤的积聚显示出比同时间点的向LNCaP肿瘤的积聚显著地低的值，表明放射性标记化合物选择性地向PSMA阳性肿瘤积聚。
<使用了LNCaP肿瘤移植小鼠的SPECT/CT>
针对由上述方法制作的LNCaP肿瘤移植小鼠，自尾静脉施予[111In]In-PSMA-NAT-DA1的生理盐水溶液(1.57-2.59MBq，150μL)。在施予24、48及96小时后利用Gamma Medica-Ideas公司制FX3300临床前成像系统实施SPECT/CT。在异氟烷麻醉下，在旋转半径为35mm、投影时间为70秒、投影次数为32次的条件下使用直径为1.0mm的针孔型准直器进行拍摄。在SPECT后，实施CT(管电压：60kV，管电流：350μA)。对于SPECT的投影数据，利用三维有序子集最大期望值法(8个子集，5次迭代)进行图像重建。
将SPECT/CT的结果示于图17。在该图中，箭头所示的部分为肿瘤的存在位置，圆圈所示的部分为肾脏的存在位置。SUV越高，则放射能积聚越高。
在本SPECT/CT拍摄中，在施予24及48小时后，在LNCaP肿瘤(图中的箭头)中观察到显著的放射能积聚。在施予24及48小时后，在肾脏(图中的实线圆)中也观察到放射能积聚，但在施予96小时后(图中的虚线圆)几乎确认不到。由这些结果表明，[111In]In-PSMA-NAT-DA1能够通过SPECT而清晰地描绘出PSMA高表达肿瘤，并且比[111In]In-PSMA-DB更优异。
Claims (14)
1.化合物，其在结构中具有能与放射性金属离子配位的螯合部、包含白蛋白结合部的第1原子团及包含与PSMA分子的结合部的第2原子团，
第1原子团与第2原子团介由所述螯合部而结合。
2.如权利要求1所述的化合物，其由下述通式(1)表示，
[化学式1]
式(1)中，A1为能与放射性金属离子配位的螯合部，B为包含白蛋白结合部的原子团，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团，
La为接头结构，
Lb为与La相同或不同的接头结构，
m及n各自独立地为0或1，
B或La结合于A1的任意部位，
C或Lb在与B或La结合于A1的部位不同的部位与A1结合。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述式(1)中，C由下述式(C1)表示，
[化学式2]
式(C1)中，波浪线所示的部分为与所述式(1)中的A1或Lb的结合部分，a及b各自独立地为1以上7以下的整数。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，所述式(1)中，A1具有环状结构，该环状结构具有2个以上的氮原子，各氮原子隔着相邻的2个以上的碳原子而连结，或者，
A1具有链状结构，该链状结构具有2个以上的氮原子，各氮原子隔着相邻的2个以上的碳原子而连结，
A1具有与构成所述环状结构或所述链状结构的氮原子直接结合的氮结合原子团，
所述氮结合原子团包含羧基、磷酸基、酰胺基、苯环及吡啶环中的一种以上，
在B结合于所述氮结合原子团时，C结合于除了B所结合的该原子团以外的所述氮结合原子团。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，所述式(1)中，A1为DOTA、HOPO、Octapa、Macropa或它们的衍生物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，所述式(1)中，所述第1原子团中包含的所述白蛋白结合部具有来自γ谷氨酸、取代或未取代的苯基丁酸、脂质、正铁血红素、胆红素、氯贝酸、氯贝丁酯、类胡萝卜素、具有甾体骨架的化合物、具有布洛芬骨架的化合物、碳原子数13以上20以下的直链或支链且为饱和或不饱和的烃、花青色素、具有磺酸基的染料、重氮染料、五甲炔花青色素、蓝色葡聚糖、溴甲酚绿、及伊文思蓝、以及它们的衍生物中的一种以上的结构，或者为能与白蛋白结合的抗体或肽。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中，所述式(1)中，所述第1原子团中包含的所述白蛋白结合部具有下述式(B1)或(B2)所示的结构，
[化学式3]
式(B1)中，R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基，波浪线所示的部分为与所述式(1)中的A1或La的结合部分，
式(B2)中，Rb1至Rb11各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷基、或者碳原子数为1以上6以下的取代或未取代的烷氧基，波浪线所示的部分为与所述式(1)中的A1或La的结合部分。
8.下述通式(2)所示的化合物，
[化学式4]
式(2)中，A2为能与放射性金属离子配位的螯合部，B为包含白蛋白结合部的原子团，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团，
A2为Neunpa或Octapa或者它们的衍生物，
Lc为接头结构，
在A2为Octapa时，Lc包含聚乙二醇结构。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，所述式(2)中，B由下述式(B1)表示，并且C由下述式(C1)表示，
[化学式5]
式(B1)中，R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基，波浪线所示的部分为与Lc的结合部分，
[化学式6]
式(C1)中，波浪线所示的部分为与式(2)中的Lc的结合部分，a及b各自独立地为1以上7以下的整数。
10.放射性标记化合物，其是权利要求1～9中任一项所述的化合物配位于放射性金属的离子而成的。
11.如权利要求10所述的放射性标记化合物，其中，所述放射性金属为68Ga、64Cu、67Cu、89Zr、90Y、99mTc、111In、177Lu、186Re、188Re或225Ac。
12.放射性医药组合物，其将权利要求10或11所述的放射性标记化合物作为有效成分。
13.放射性标记化合物的制造方法，其中，使权利要求1～9中任一项所述的化合物配位于放射性金属离子而得到放射性标记化合物。
14.如权利要求13所述的放射性标记化合物的制造方法，其使用由下述通式(1S)表示的所述化合物，
[化学式7]
式(1S)中，A1为能与放射性金属离子配位的螯合部，C为包含与PSMA分子的结合部的原子团，
La为接头结构，
Lb为与La相同或不同的接头结构，
m及n各自独立地为0或1，
R为氢原子、卤素原子或碳原子数1以上5以下的烷基。
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