CN116917454A - 用于通过曝气制备输出样品的设备、系统和方法 - Google Patents
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- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
公开了用于制备细菌输出样品的方法、装置和系统。在一个方面，公开了一种方法，包括将包含细菌的样品的等分试样引入样品容器中，使得所含样品与参考传感器和有源传感器流体连通。该方法还包括以每毫升所含样品每秒7.0微升和每毫升所含样品每秒10.0微升之间的流速对所含样品进行培养和曝气。该方法进一步包括使用电耦联到参考传感器和有源传感器的读取器来监测所含样品的ORP的变化，并且当确定所含样品中的细菌浓度已达到期望或目标浓度或其可接受的误差范围内时冷却所含样品。
Description
尼廷·K·拉詹
安德鲁·H·泰斯
奥伦·S·克诺夫马赫
梅克·赫杰特
迈克尔·D·劳弗
苏珊·普特尼
埃斯特·迪克
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月25日提交的美国专利申请No.63/141,057和2021年6月18日提交的美国专利申请No.63/212,600的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文中。本申请还通过引用并入了2019年9月26日公布的美国专利公开No.US2019/0293529A1和2021年5月6日公布的美国专利公开No.US2021/0131993A1。
技术领域
本公开大体涉及诊断样品的制备，并且更具体地，涉及用于使用ORP监测和曝气来制备目标或期望浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌输出样品的设备、系统和方法。
背景技术
对于医院、疗养院和其他医疗保健环境中的医疗保健专业人员来说，由抗感染耐药细菌引起的感染是一个重大问题。快速检测此类细菌对抗生素的敏感性至关重要，以便防止其耐药性谱的传播。虽然新技术(例如，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法(MALDI-TOFMS)、快速聚合酶链反应(快速PCR)等)已被开发用于识别样品中的细菌，例如阳性血培养物，大多数抗生素敏感性测试(AST)协议的第一步仍然涉及制备输出样品或具有与McFarland标准相匹配的浓度的接种物。
用于制备此类输出样品的现有方法和仪器包括昂贵、耗时(例如长达24小时)和劳动密集型微生物培养技术。然而，那些方法通常需要由熟练人员进行人工解释，并且容易出现技术或临床医生错误。另外，某些含有动物或人类血液的样品由于样品的不透明度，通常难以使用流行的光学技术进行评估。此外，此类光学技术通常需要昂贵的设备。此外，虽然一些方法讨论使用通用查找表(LUT)来制备输出样品，但仅依赖通用LUT的方法的一个缺点是达到目标浓度的时间在很大程度上受到源样品中的细菌的生长率的影响。这意味着基于源样品中的细菌，制备输出样品所需的时间可能会有很大差异。这可使得在繁忙的实验室环境中依赖此类方法变得不切实际。
由于上述局限和制约，存在对于改进的设备、系统和方法的需要,以便快速且有效地制备用于下游测试的期望或目标浓度的细菌的输出样品。
发明内容
公开了用于制备具有期望或目标浓度的细菌的输出样品的各种方法、装置和系统。在一个实施例中，制备具有期望或目标浓度或在期望或目标浓度的可接受误差范围内(±0.5log10)的输出样品的方法可以包括：将包含细菌的样品的等分试样引入样品容器中，其中该样品容器内的样品的等分试样是与参考传感器和有源传感器流体连通的所含样品；培养和曝气所含样品，其中该所含样品以每毫升(mL)所含样品每秒7.0微升(μL)与每毫升所含样品每秒10.0微升(μL)之间的流速曝气；使用电耦联到参考传感器和有源传感器的读取器监测所含样品的氧化还原电位(ORP)的变化；以及当确定所含样品中的细菌浓度已达到期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内时，冷却该所含样品。
该方法可以包括从数据库中获取与物种无关的(或者物种不知的，species-agnostic)查找表(LUT)，其中该与物种无关的LUT包括和与物种无关的细菌浓度相关联的与物种无关的ORP变化量，其中该与物种无关的LUT由多个组成LUT生成，该多个组成LUT包含使用多个参考细菌样品测量的ORP变化量和细菌浓度，该多个参考细菌样品以每毫升每个参考细菌样品每秒7.0μL与每毫升每个参考细菌样品每秒10.0μL之间的流速进行培养和曝气。
该方法还可以包括当选择的与物种无关的ORP变化量与等于期望或目标浓度的与物种无关的细菌浓度之一相关联时，选择与物种无关的ORP变化量之一作为阈值ORP变化量；以及当读取器监测到的所含样品的ORP变化达到阈值ORP变化量时，确定所含样品中的细菌浓度已经达到期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
与物种无关的LUT可以从包括第一LUT、第二LUT和第三LUT的至少三个组成LUT生成；其中第一LUT、第二LUT或第三LUT中的每一个是物种特异性LUT或菌株特异性LUT。第一LUT、第二LUT和第三LUT可以分别使用ORP测量值和由第一参考细菌样品、第二参考细菌样品和第三参考细菌样品得到的细菌浓度测量值来生成。第一参考细菌样品可包含第一物种的细菌，第二参考细菌样品可包含不同于第一物种的第二物种的细菌，并且第三参考细菌样品可包含不同于第二物种和第一物种的第三物种的细菌。
每个菌株特异性LUT可以通过以下方式生成：监测至少一个参考细菌样品在一段时间内的ORP变化；在同一时间段内定期对该至少一个参考细菌样品进行光密度(OD)测量；使用转换因子将OD测量的结果转换为参考样品细菌浓度；以及将该参考样品细菌浓度与至少一个参考细菌样品的ORP的变化相关联。
该方法可以进一步包括使用以下关系计算达到目标浓度的时间(t目标)，
其表示所含样品达到细菌的期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中N目标不包括在与物种无关的LUT中，并且N1是包括在与物种无关的LUT中的与物种无关的细菌浓度，其中t1表示所含样品的ORP改变与来自与物种无关的LUT的N1相关联的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，且其中t1由读取器在所含样品上进行的实时ORP监测确定，且其中t平均倍增是平均细菌倍增时间。该方法还可以包括当经过的时间等于达到目标浓度的时间时，确定所含样品中的细菌浓度已经达到期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
该方法还可包括使用以下关系计算达到目标浓度的时间(t目标)，其表示所含样品达到细菌的期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中N目标和N1均包含在与物种无关的LUT中，其中N目标大于N1(N目标>N1)，其中t1表示所含样品的ORP改变与来自与物种无关的LUT的N1相关联的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，且其中t1由读取器对所含样品进行的实时ORP监测确定，并且其中t平均倍增是平均细菌倍增时间。该方法还可以包括当经过的时间等于达到目标浓度的时间时，确定所含样品中的细菌浓度已经达到期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
样品可包含体液和源自其的细菌培养物中的至少一种。可以在事先不知道所含样品中的细菌物种或事先确定所含样品中的细菌物种的情况下制备输出样品。所含样品中的细菌可以是兼性厌氧菌或严格好氧菌。此外，所含样品中的细菌可以是革兰氏阴性菌。期望或目标浓度可以在1.4x108CFU/mL和1.6x108CFU/mL之间。
该方法可以进一步包括以1:10和1:100之间的稀释因子稀释包含细菌的源样品以产生稀释的样品。引入样品容器中的样品的等分试样可以是稀释样品的等分试样。
参考传感器可包括参考电极材料和与所含样品流体连通的芯，使得样品容器的腔室腔内的至少一些所含样品在参考电极材料的方向上被芯吸取，并且所含样品与参考电极材料处于流体接触。有源传感器可以耦联到样品容器的腔室侧壁的至少一部分。有源传感器的有源电极材料可面向腔室腔，使得当所含样品填充该腔室腔时，所含样品与有源电极材料流体接触。当参考传感器和有源传感器电耦联到读取器时，该读取器可以基于在有源电极材料和参考电极材料之间测量的电势差来确定所含样品的ORP。
所含样品可以大约33℃和37℃之间的培养温度来培养。所含样品可以根据曝气循环来曝气。曝气循环可包括曝气期，随后是非曝气期。曝气期可长于非曝气期。例如，曝气期可在约7分钟至10分钟之间，而非曝气期可在约3秒与10秒之间。
所含样品可以使用机动活塞泵曝气。机动活塞泵可以安装在读取器内。对所含样品曝气还可以包括通过沿样品容器基部限定的开口将环境空气泵入样品容器。
还公开了用于制备期望或目标浓度的或者期望或目标浓度的期望或目标浓度可接受误差范围(±0.5log10)内的细菌的输出样品的系统。该系统可以包括传感器设备，该传感器设备包括容器腔室，该容器腔室被配置成容纳包含细菌的样品的等分试样，其中容器腔室内的样品的等分试样是与参考传感器和有源传感器流体连通的所含样品；以及读取器，其被配置为接收传感器设备，其中该读取器还被配置为当传感器设备定位在读取器内时对所含样品进行培养和曝气，其中所含样品以介于每毫升(mL)所含样品每秒7.0微升(μL)和每毫升所含样品每秒10.0μL之间的流速曝气。读取器的一个或多个处理器被配置为当读取器电耦联到传感器设备的参考传感器和有源传感器时监测所含样品的氧化还原电位(ORP)的变化，并且当确定所含样品中的细菌浓度已达到期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内时冷却所含样品。
附图说明
图1A图示了传感器设备的一个实施例的前视图，该传感器设备用于使用ORP监测和曝气来制备具有期望或目标浓度(或在期望或目标浓度的可接受误差范围内)的细菌输出样品。
图1B示出了传感器设备的一部分的横截面侧视图。
图1C示出了粘附到传感器设备的腔室侧壁的有源传感器的透视特写视图。
图1D示出了样品填充的传感器设备的截面图。
图2A示出了读取器的一个实施例，该读取器可用于监测包含在传感器设备内的样品的ORP。
图2B示出了读取器的某些功能部件，其中读取器壳体被移除以供查看。
图2C示出了定位在读取器内的传感器设备的局部侧截面图。
图3示出了制备具有期望或目标浓度(或在期望或目标浓度的可接受误差范围内)的细菌输出样品的方法的一个实施例。
图4示出了从多个组成LUT生成的与物种无关的查找表(LUT)的一个实施例。
图5示出了从六个菌株特异性LUT生成的与物种无关的LUT的一个实施例。
图6A和6B示出了来自41次试运行的结果，这些试运行是为了评估本文公开的方法和系统用于制备具有期望或目标浓度(或在期望或目标浓度的可接受误差范围内)的细菌输出样品的功效而执行的。
图7A和7B是分别示出曝气对兼性厌氧菌和严格好氧菌的细菌生长率的影响的图。
图8A是显示了曝气可以减少不同物种的细菌的生长率的差异的表格。
图8B是显示了可以从多个物种特异性细菌倍增时间来计算平均细菌倍增时间的表格。
图9A是ORP增长曲线，示出了在一段时间内由读取器测量的所含样品的ORP的变化。
图9B是细菌生长曲线，示出了一段时间内所含样品的细菌浓度的变化。
具体实施方式
当结合附图阅读时，从具体实施方式中，可以最好地理解本文公开的设备、装置、系统和方法的变体。要强调的是，根据惯例，附图的各种特征可能未按比例绘制。相反，为了清楚起见，可以任意扩大或缩小各种特征的尺寸，并且并非所有特征在每幅图中都可见或被标记。附图仅出于说明目的考虑，而并不旨在将权利要求的范围限定或限制于所示的范围。
图1A-1D示出了传感器设备100的一个实施例，该传感器设备100用于使用氧化还原电位(ORP)监测和曝气从源样品制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌输出样品。
在一些实施例中，源样品可获自患者或受试者。例如，源样品可以从人类患者或受试者获得。在其他实施例中，源样品可获自非人类动物患者或受试者。
在某些实施例中，源样品可包含从患者或受试者收集、提取或以其他方式获得的体液或源自其的细菌培养物。更具体地，体液可以是血液、尿液、血清、血浆、唾液、痰、精液、母乳、关节液、脊髓液—例如脑脊液、伤口材料、粘液、粪便伴生液、阴道分泌物、滑液、胸膜液、腹膜液、心包液和羊水中的至少一种。
在另外的实施例中，源样品可以是从患者或受试者获得的拭子，其中该拭子或其一部分重新悬浮在液体细菌培养物或营养培养基中。更具体地，拭子可以是伤口拭子、直肠拭子或阴道拭子。
在其他实施例中，源样品可以是环境样品或食物/饮料样品。例如，源样品可以包括从溪流、河流、湖泊、海洋、污染点、检疫区、紧急区域或其组合获得的环境样品。在其他实施例中，源样品可以包括从食物制备设施、餐饮设施或废物处理设施获得的食物样品。
在所有此类实施例中，源样品可包含或含有细菌。在某些实施例中，源样品可以是源自患者样品、生物样品、环境样品和食物样品中的至少一种的细菌培养物。例如，源样品可以是来源于从患者或受试者获得的体液(或拭子)的细菌培养物或重新悬浮细菌培养物。
作为更具体的例子，源样品是细菌培养物或重新悬浮细菌培养物，其来源于细菌生长测试呈阳性的患者或受试者的血液。这样的源样品也可以称为阳性血培养物。出于本公开的目的，阳性血培养物(或PBC)是从细菌生长测试呈阳性的患者或受试者抽取的血液中获得的细菌培养物。例如，患者可能表现出败血症的症状(例如高烧、发冷等)，且可以从患者身上抽取血液(例如5mL至10mL)并将其转移到商业血液培养容器或器皿中，其含有细菌生长培养基(例如，30mL至40mL的生长培养基)。然后可以将血液培养容器或器皿以35℃±2℃培养，以使细菌增殖。如果患者的血液被细菌污染，细菌会在容器或容器内复制。然后可以使用血液培养系统或设备来监测细菌生长(例如通过监测容器或器皿内细菌CO2的产生)，并且当满足临界CO2阈值时，该系统或设备可以确定样品在细菌生长方面测试为“阳性”。根据细菌的类型和细菌的生长率，血培养物可以在7小时与3天之间转为阳性。这样的“阳性血培养物”就可以作为源样品。
如将在以下部分中更详细地公开的，本文公开的设备、装置、系统和方法的变体可用于使用ORP监测和曝气从源样品中制备期望或目标浓度(或在可接受的误差范围内)的输出样品或标准化的细菌接种物。
图1A示出了传感器设备100的一个实施例的前视图。传感器设备100可以被设计或配置为样品容器，其包括容器腔室102和可移除地附接或紧固(例如，拧上或按压)到容器腔室102上的容器盖104。
传感器设备100还可以包括固定、粘附或以其他方式耦联到容器腔室102的至少一部分的有源传感器106和集成到容器盖104中或作为容器盖104的一部分制造的参考传感器108。
容器腔室102可以部分地由惰性或非导电材料制成。在一些实施例中，容器腔室102可包括或部分由聚合材料、陶瓷材料或玻璃或其组合制成。作为更具体的示例，容器腔室102可包括或部分地由聚氯乙烯(PVC)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)或其组合制成。
图1B示出了传感器设备100的一部分的截面侧视图。为了便于观察，在图1B中未示出参考传感器108的参考电极材料132和芯吸组件134(参见例如图1D)。
图1B示出了容器腔室102可包括腔室侧壁110，腔室侧壁110围绕腔室腔112，腔室腔112被构造成接收和保持所含样品113(参见例如图1D)。所含样品113可以指已经被过滤和/或稀释并且被引入到容器腔室102的腔室腔112中的源样品的等分试样(参见例如图3)。
如图1B中所示，有源传感器106可以固定、粘附或以其他方式耦联到容器腔室102的腔室侧壁110。在图中未示出的其他实施例中，有源传感器106可以耦联到或以其他方式沿着容器腔室102的底部定位。
有源传感器106可以在沿腔室侧壁110限定的窗口开口114处耦联到腔室侧壁110的至少一部分。腔室侧壁110可以包括围绕窗口开口114的凹陷部分116。凹陷部分116可以沿腔室侧壁110的外侧限定。
关于有源传感器106的放置，有源传感器106可以被配置为使得有源传感器106的任何部分都没有延伸到腔室腔112中，如图1B和1C中所示。有源传感器106可以由部分地被有源电极层118或有源电极材料覆盖的导电衬底制成。有源传感器106的有源电极层118可面向腔室腔112，以允许腔室腔112内的所含样品113通过围绕窗口开口114的腔室侧壁110的至少一部分与有源电极层118流体接触。
图1C示出了粘附到腔室侧壁110的有源传感器106的透视特写视图。在图1C中所示的实施例中，有源传感器106粘附到腔室侧壁110的凹陷部分116。该有源传感器106的有源电极层118的至少一部分可以覆盖沿腔室侧壁110限定的窗口开口114，使得覆盖窗口开口114的该部分有源电极层118定位成与容器腔室102的腔室腔112流体连通。当容器腔室102填充有所含样品113时(参见例如图1D)，所含样品113可以与有源电极层118的覆盖窗户开口114的部分进行流体接触。
在一些实施例中，腔室腔112的腔容积可以在大约0.8mL和1.2mL之间。作为更具体的例子，腔室腔112可以是大约1.0mL。在其他实施例中，腔室腔112的腔容积可以大于1.2mL。
图1C还示出了有源传感器106可以使其侧面被粘合剂120覆盖。由于有源传感器106可以包括多层，所以粘合剂120可以保护有源传感器106的某些层免于与所含样品113发生不期望的接触。粘合剂120可以充当屏障，以防止所含样品113接触有源传感器106的侧面122。在图中未显示但本公开所构想到的其他实施例中，腔室侧壁110的凹陷部分116的尺寸可以被设计成使得有源传感器106紧密地装配在该凹陷部分116内，并且该凹陷部分116的壁邻接或限制有源传感器106的侧面122。这可以确保仅有源电极层118的暴露部分接触所含样品113，导致更准确地测量所含样品113的溶液特性(例如，ORP和pH)。
为了将有源传感器106粘附到容器腔室102，可以将粘合剂120的头施加到凹陷部分116的内凸缘124和/或侧边界126，且然后可以利用取放机器的末端执行器将有源传感器106压入凹陷部分中116。可将有源传感器106压入或以其他方式推入凹陷部分116中，直到有源传感器106的面向外的表面与腔室侧壁110的外表面齐平。
然后可以固化粘合剂120以将有源传感器106固定就位。在一些实施例中，粘合剂120可以是医用级UV固化粘合剂。例如，粘合剂120可以是1405M-T-UR-SC粘合剂(可使用波长约为405nm的LED光固化)。在其他实施例中，粘合剂120可以是任何低释气医疗级粘合剂。
如前所述，有源传感器106可以由部分被有源电极层118或有源电极材料覆盖的导电衬底制成。可以定位有源传感器106，使得有源电极层118面向腔室腔112，以允许腔室腔112内的样品通过围绕窗口开口114的腔室侧壁110的至少一部分与有源电极层118流体接触。在该实施例中，有源传感器106(包括有源电极层118)定位在腔室侧壁110的面向内部或面向腔的一侧的径向外部，且有源传感器106的侧面122未暴露于所含样品113。
当容器腔室102填充有所含样品113时，所含样品113的氧化还原电位(ORP)可由通信地耦联到传感器设备100的读取器200(参见例如图2A-2C)测量或监测。在这些实施例中，有源电极层118可以是氧化还原敏感材料。例如，氧化还原敏感材料可以是或包括铂(Pt)、金(Au)、氧化还原敏感金属氧化物或其组合中的任意材料。更具体地，氧化还原敏感材料可以是或包括二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、二氧化钛(TiO2)、五氧化二钽(Ta2O5)、二氧化铪(HfO2)、二氧化铱(IrO2)、二氧化钌(RuO2)、二氧化锆(ZrO2)或其组合中的任意材料。
在其他实施例中，所含样品113的pH也可由读取器200测量或监测。当所测量或监测的所含样品113的溶液特性为pH时，有源电极层118可为pH敏感材料。例如，pH敏感材料可以是或包括二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、二氧化钛(TiO2)、氧化钽/五氧化二钽(Ta2O5)、二氧化铪(HfO2)、二氧化铱(IrO2)、二氧化钌(RuO2)、二氧化锆(ZrO2)或其组合中的任何材料。
尽管图中未示出，但本公开预期传感器设备100可被设计成使得同时测量所含样品113的pH和ORP两者。例如，传感器设备100的容器腔室102可以包括沿着容器腔室102的腔室侧壁110限定的多个窗口开口114。这些窗口开口114中的每一个然后可以被不同的有源传感器106覆盖(例如，一个窗口开口114可以被具有由氧化还原敏感材料制成的有源电极层118的有源传感器106覆盖，并且另一个窗口开口114可以被具有由pH-敏感材料制成的有源电极层118的有源传感器106覆盖)。
传感器设备100可以具有设备高度。在一些实施例中，设备高度可以在约20.0mm至约50.0mm之间。在其他实施例中，设备高度可以在约25.0mm至约35.0mm之间。例如，设备高度可以是大约31.3mm。
图1D示出了参考传感器108可以被制造为容器盖104的一部分或集成到容器盖104的一部分中。参考传感器108可以包括参考导管128，参考导管128包括参考导管腔130(参见图1B)。参考导管腔130可以在参考导管腔130的相对端具有第一开口和第二开口。参考导管128可以是细长的通道或通路，其被构造成延伸到容器腔室102的腔室腔112中。
参考传感器108还可以包括参考电极材料132和与腔室腔112流体连通的芯或芯吸组件134。参考导管腔130可以容纳芯吸组件134。所含样品113的至少一些可以由芯吸组件134在参考电极材料132的方向上吸取。
参考导管128可以是渐缩的，使得参考导管腔130的容积从参考导管近端136到参考导管远端138渐缩或变窄(参见图1B)。芯吸组件134的形状可以匹配或适应参考导管腔130的形状。芯吸组件134可以被构造成使得芯吸组件134的形状从芯近端140到芯远端142渐缩或变窄。
芯吸组件134可以延伸穿过参考导管腔130的长度。在一些实施例中，芯吸组件134可以填充或占据参考导管腔130内的所有空间。在其他实施例中，芯吸组件134可以部分地填充或部分地占据参考导管腔130内的空间。
芯吸组件134的至少一部分可以与容器腔室102的腔室腔112流体连通，使得当容器腔室102填充所含样品113时，容器腔室102中的至少一些所含样品113在芯近端140的方向上被芯远端142的至少一部分吸取、吸收或以其他方式芯吸。芯吸组件134可以由聚合材料制成，其通过毛细管作用将所含样品113吸向参考电极材料132。
在一些实施例中，芯远端142的至少一部分可以延伸超过参考导管远端138，使得芯远端142突出或延伸到容器腔室102的腔室腔112中。在这些实施例中，当容器腔室102被所含样品113填充时，芯远端142可以延伸或突出到所含样品113中。
在其他实施例中，芯远端142位于参考导管远端138的近侧或上方，使得芯远端142不会突出或延伸到容器腔室102的腔室腔112中。在这些实施例中，芯远端142仍然可以与容器腔室102流体连通，并且所含样品113仍然可以通过毛细管作用或通过扰动或摇动容器腔室102被吸入参考导管128中而到达或接触芯远端142。
如前所述，芯吸组件134可以由多孔材料的一部分制成。芯吸组件134可以部分地由包括尺寸在15μm至约150μm之间(例如，约50μm)的孔隙的材料制成。在一些实施例中，芯吸组件134可以部分地由聚合材料制成。作为更具体的示例，芯吸组件134可以由多孔聚合材料部分地制成，该多孔聚合材料包括尺寸在15μm至约150μm之间的孔隙。在一个实施例中，芯吸组件134可以部分地由高密度聚乙烯(HDPE)制成。例如，芯吸组件134可以部分地由具有尺寸为大约50μm的孔隙的HDPE制成。在其他实施例中，芯吸组件134可以部分地由天然纤维制成。例如，芯吸组件134可以部分地由纤维素纤维、纸浆、纸、棉或其组合制成。
芯吸组件134也可以用表面活性剂处理，使得至少芯吸组件134的表面被表面活性剂覆盖。在一些实施例中，芯吸组件134可以在被引入参考导管腔130之前被表面活性剂浸透或浸入包含表面活性剂的溶液中。该表面活性剂可以被配置为增加芯吸组件134的亲水性(即，使芯吸组件134的基本上疏水的表面更亲水)。在一些实施例中，该表面活性剂可以是含氟表面活性剂。在其他实施例中，该表面活性剂可以是非离子表面活性剂，例如一种或多种泊洛沙姆。作为更具体的例子，该表面活性剂可以包括F-68。
在一个实施例中，参考导管128可以基本上成形为圆锥形或截头圆锥形，具有也基本成形为圆锥形或截头圆锥形的参考导管腔130。在其他实施例中，参考导管128可以基本上成形为具有多边形底部的细长棱锥。例如，参考导管128可以基本上成形为细长的三棱锥、四棱锥或五棱锥。在另外的实施例中，参考导管128可以基本上成形为具有基本上圆柱形参考导管腔130的圆柱体。在这些实施例中，参考导管128可以具有渐缩的参考导管远端138(参见例如图1B)。
如图1D中所示，芯吸组件134的至少一部分可以与容器腔室102中的所含样品113流体接触。所含样品113中的至少一些可以被芯吸组件134沿着芯近端140的方向吸入。参考电极材料132可设置在芯近端140处。
图1D还图示了有源电极层118的至少一部分可以与容器腔室102中的所含样品113流体接触。当芯吸组件134吸取或芯吸所含样品113时，所含样品113可以到达参考电极材料132，并且所含样品113内的载流子可以在参考传感器108的参考电极材料132和有源传感器106的有源电极层118之间建立电连接。当参考传感器108和有源传感器106两者都电耦联到读取器200(参见例如图2A-2C)时，该读取器200可用于测量所含样品113的溶液特性(例如ORP或pH)。
当参考传感器108和有源传感器106电耦联到读取器200时，可以基于在有源传感器106和参考传感器108之间测量的电势差来确定所含样品113的溶液特性(例如，ORP或pH)。例如，当参考电极材料132和有源电极层118两者都与容器腔室102内的所含样品113流体接触时，参考传感器108与有源传感器106相比可以提供稳定的半电池电势。
在一些实施例中，参考电极材料132可以是施加或分配在芯近端140上的导电油墨。施加或分配在芯近端140上的导电油墨可通过固化而硬化。更具体地，导电油墨可以是银-氯化银(Ag-AgCl)油墨。
参考电极材料132的至少一部分可以耦联到芯吸组件134。例如，参考电极材料132可以是位于芯近端140处的固化和硬化的物质。在某些实施例中，参考电极材料132可以位于容器盖104的中间。在一些实施例中，参考电极材料132的至少一部分可以突出或延伸超过容器盖104。
本文公开的芯吸组件134的一个优点是芯吸组件134可以吸取样品，并且所含样品113可以经由毛细管作用通过芯吸组件134的孔隙而朝向参考电极材料132前进。例如，所含样品113可以芯吸至芯近端140，此处其与参考电极材料132进行流体接触。当参考电极材料132由诸如银-氯化银(Ag-AgCl)的材料制成时，芯吸组件134可以充当银离子(Ag+)的屏障或障碍，否则银离子将自由扩散到容器腔室102内的所含样品113中。这样的银离子可能对所含样品113中的细菌生长有害或以其他方式影响细菌的生长。芯吸组件134可以通过减慢或阻止有害银离子扩散到所含样品113中来充当对这样的有害银离子的屏障或阻碍。具有本文公开的尺寸和形状的芯吸组件134可以有效地减慢或阻止这样的有害离子的扩散。
当参考传感器108被实现为容器盖104时，容器盖104可以具有由盖宽度(或直径)和盖高度限定的尺寸。在一些实施例中，盖宽度可以在约10.0mm至约20.0mm之间。例如，盖宽度可以是大约15.7mm。在一些实施例中，盖高度可以在约5.0mm至约20.0mm之间。例如，盖高度可以是大约10.5mm。当容器盖104紧固、固定或以其他方式耦联到容器腔室102时，传感器设备100可以具有从容器腔室102的底部到容器盖104的盖顶144测量的设备高度。
芯吸组件134可具有从芯近端142到芯远端测量的芯高度。在一些实施例中，芯高度可以在约10.0mm至约20.0mm之间。更具体地，芯高度可以在约14.0mm至约15.0mm之间。例如，芯高度可为约14.8mm。
如图1D中所示，参考电极材料132可以至少部分地定位或布置在芯吸组件134上方容器盖104中心的凹坑、凹陷或内凹区域内。当参考传感器108是固化或硬化的导电油墨或溶液(例如，Ag-AgCl油墨)时，该凹坑、凹陷或内凹区域可以用作待固化的液体油墨或溶液的接收空间。
在一些实施例中，参考电极材料132可以具有参考电极高度和参考电极宽度。参考电极高度可以在约0.2mm和1.0mm之间。例如，参考电极高度可为约0.4mm。参考电极宽度可以在约2.0mm至约5.0mm之间。例如，参考电极宽度可为约3.0mm。本文公开的参考传感器108的一个优点是参考传感器108可以作为稳定的参考电极或提供稳定的参考电势以进行长达10小时的测试或操作。
图1D还示出了传感器设备100可以包括沿容器腔室102的底侧限定的曝气口146或开口。在图中未示出的其他实施例中，曝气口146可以沿容器腔室102的腔室侧壁110限定。
曝气口146可以被第一透气膜148覆盖。曝气口146和第一透气膜可以配置为允许气体150进入容器腔室102。
在一些实施例中，气体150可以是环境空气(例如，实验室、临床环境或测试设施中的空气)。在其他实施例中，气体150可包括加压氧气、二氧化碳、氮气和氩气的组合。通过在容器腔室102内提供富氧环境，使样品曝气可以加速所含样品113内的细菌种群的生长。
在图中未示出的备选实施例中，曝气口146可以沿容器盖104的盖顶144限定，并且气体150可以从容器腔室102的顶部泵入容器腔室102中。
气体150(例如，环境空气)可以通过机动活塞泵、注射泵或集成在读取器200中的另一种类型的泵/微型泵装置泵入容器腔室102。气体150(例如，环境空气)可以以每毫升(mL)所含样品113每秒7.0微升(μL)和每毫升所含样品113每秒10.0μL之间的流速通过曝气口146和第一透气膜148被泵送或以其他方式引导到容器腔室102中。作为更具体的示例，气体150(例如，环境空气)可以每毫升所含样品113每秒约8.8微升的流速通过曝气口146和第一透气膜148被泵送或以其他方式引导到容器腔室102中。在一些实施例中，气体150(例如，环境空气)可以特定的工作周期或间隔通过曝气口146和第一透气膜148泵送或以其他方式引导到容器腔室102中。
在某些实施例中，第二透气膜152可覆盖容器盖104的下侧的至少一部分。该第二透气膜152可允许泵送或以其他方式引入容器腔室102中的任何气体150离开容器腔室102，同时还防止容器腔室102内的任何液体溢出容器腔室102。
在一些实施例中，第一透气膜148和第二透气膜152可由相同材料制成。第一透气膜148和第二透气膜152可以由疏水透气薄膜或薄片制成。例如，第一透气膜148和第二透气膜152两者均可由聚四氟乙烯(PTFE)制成或包括聚四氟乙烯(PTFE)。
如图1D中所示，容器盖104可以通过螺纹连接154拧到容器腔室102的近侧部分上而可移除地或可拆卸地耦联或固定到容器腔室102。当容器盖104(用作参考传感器108的一部分)通过螺纹连接154紧固或耦联到容器腔室102时，在气体150(例如，环境空气)通过第一透气膜148进入曝气口146而到达容器腔室102中时，可以形成气流通路156。然后空气通过第二透气膜152和限定在容器盖104和容器腔室102的螺纹之间的气隙158而离开容器腔室102。
容器盖104可以部分地由透明或清晰材料或透明或清晰不导电材料制成。在其他实施例中，容器盖104可以部分地由半透明或透视材料制成。例如，通过容器盖104的侧面可以看到芯吸组件134的至少一部分。这可以在容器盖104紧固到容器腔室102时允许传感器设备100的用户或操作者观察所含样品113从芯远端142到芯近端140的芯吸，并确保所含样品113的至少一些能够到达芯近端140处的参考电极材料132。在一些实施例中，容器盖104可以部分地由清晰或透明的聚合材料、玻璃或它们的组合制成。
在一些实施例中，容器腔室102、容器盖104或其组合可以部分地由惰性聚合材料制成。例如，容器腔室102、容器盖104或其组合可以部分地由聚甲醛、聚酰胺、聚乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯或其共聚物或复合材料中的至少一种制成。在其他实施例中，容器腔室102、容器盖104或其组合可部分地由玻璃材料，例如硼硅酸盐玻璃，或陶瓷材料制成。
在一些实施例中，当容器腔室102由聚合材料制成时，有源传感器106也可以嵌入模制到腔室侧壁110的一部分中。例如，有源传感器106可以在容器腔室102通过注射成型形成时嵌入模制到腔室侧壁110中。
当有源传感器106嵌入模制到容器腔室102的腔室侧壁110的一部分中时，该有源传感器106可以使得其侧面122被用于制造腔室侧壁110的聚合材料封装。
例如，有源传感器106可以嵌入模制为使得有源电极层118面向腔室腔112，以允许腔室腔112内的所含样品113通过围绕窗口开口114的腔室侧壁110的至少一部分与有源电极层118流体接触。
图1D还示出了有源传感器106的与有源电极层118相对的一侧可以用于接触读取器200的导电触点或导电连接(参见例如图2A-2C)。如将在以下部分中更详细地讨论的，有源传感器106的这一侧可被称为导电层160。
在一些实施例中，导电层160可以是金层。在其他实施例中，导电层160可由另一种类型的导电金属制成，例如铂、镍、铜、或其合金或复合材料。
尽管图中未示出，但本公开预期有源传感器106可通过聚焦熔化(例如，通过超声焊接)腔室侧壁110的围绕窗口开口114的一部分(参见例如图1B-1D，窗口开口114的位置)以及将有源传感器106压到腔室侧壁110的熔化部分上，来固定或以其他方式耦联到腔室侧壁110。一旦腔室侧壁110的熔化部分冷却，有源传感器106现在就固定或耦联到腔室侧壁110上。
在一些实施例中，有源传感器106可以基本上成形为扁平或截头直角棱柱。在其他实施例中，有源传感器106可以是基本上圆盘形的，或成形为扁平或截短的多边形棱柱(例如，扁平或截头的五棱柱或六棱柱)。
当有源传感器106基本上成形为直角棱柱时，有源传感器106可以具有传感器长度尺寸、传感器宽度尺寸和传感器高度尺寸。在一些实施例中，传感器长度尺寸可以在约100μm和6.0mm之间，传感器宽度尺寸可以在约100μm和6.0mm之间，并且传感器高度尺寸可以在约10μm和0.70mm之间。例如，当有源传感器106基本上成形为直角棱柱时，有源传感器106可以具有大约6.0mm的传感器长度尺寸，大约6.0mm的传感器宽度尺寸和大约0.61mm的传感器高度尺寸。
在一些实施例中，有源传感器106可以具有由贵金属制成的有源电极层118。例如，有源电极层118可以由铂、金或它们的组合或复合材料制成。
有源电极层118可以通过粘附层粘附到导电衬底的一侧。导电衬底可以由诸如不锈钢(SS)的导电材料制成。例如，导电衬底可以是SS316。在其他实施例中，导电衬底可以由铝、铜或铝、铜或不锈钢的任何组合或复合材料制成。
在一些实施例中，粘附层可以是铬(Cr)薄层。备选地，粘附层可以是金、镍、钛或钽的薄层。粘附层可以设置在导电衬底和有源电极层118之间。
在备选实施例中，有源电极层118可以直接沉积到导电衬底的一侧上而没有粘附层。
有源电极层118可具有介于约50nm与500nm之间(例如，约400nm)的有源电极层厚度。粘附层可具有介于约5nm与50nm之间(例如，约20nm)的粘附层厚度。粘附层厚度与有源电极层厚度的比率可以在大约1:10和1:20之间。
导电衬底可以具有衬底层厚度。衬底层厚度可以在约10μm和0.70mm之间(例如，约0.61mm)。
在其他实施例中，有源电极层118可以由金属氧化物制成。例如，有源电极层118可以由五氧化二钽(Ta2O5)制成。在其他实施例中，有源电极层118可由以下制成：二氧化硅(SiO2)、氮化硅(Si3N4)、氧化铝(Al2O3)、二氧化钛(TiO2)、二氧化铪(HfO2))、二氧化铱(IrO2)、二氧化钌(RuO2)、二氧化锆(ZrO2)或其组合或复合材料。在这些实施例中，导电衬底可以由诸如不锈钢(SS)的导电材料制成。例如，导电材料可以是SS316。导电衬底也可以由铝、铜或铝、铜或不锈钢的任何组合或复合材料制成。
可以选择沉积层以实现对特定分析物的特定期望灵敏度或特异性。其他表面修饰技术，如自组装单分子层(SAM)、抗体生物功能化、结合抗体片段、结合适体、结合DNA和等离子体处理，也可用于改变沉积层的表面特性，且从而调整它们的表面特性特异性和敏感性。
在某些实施例中，有源传感器106可以利用印刷电路板(PCB)制造技术的规模和效率。例如，有源传感器106可以由部分被有源电极层118覆盖的非导电PCB衬底制成。在一些实施例中，非导电PCB衬底可以由聚酰亚胺制成。在其他实施例中，非导电PCB衬底可以由诸如FR-4复合材料的玻璃增强环氧树脂层压材料制成。在某些实施例中，PCB衬底可以是柔性PCB材料。
在一些实施例中，有源电极层118可以由贵金属制成。例如，有源电极层118可以由铂、金或它们的组合或复合材料制成。铂或金可以电沉积或溅射沉积在PCB衬底上。
有源电极层118可具有至少50nm的有源电极层厚度。在某些实施例中，有源电极层118可具有至少400nm的有源电极层厚度。当有源电极层118由铂制成时，有源传感器106可用于测量或监测样品的ORP。
在备选实施例中，沉积在非导电PCB衬底上的铂层可以用表面改性技术进行改性，以将铂层转变为pH敏感层。例如，氧等离子体处理可用于氧化铂层以产生氧化铂(PtO2)层。如此形成的氧化铂层可以响应氢离子并用作pH敏感层。在该实施例中，有源传感器106可用于测量或监测样品的pH。
PCB衬底可以在衬底的与有源电极层118相对的一侧上图案化有导电触点或导电层160。在一些实施例中，导电层160可以是金层。在其他实施例中，导电层160可由另一种类型的导电金属制成，例如铂、镍、铜、或其合金或复合材料。
在一些实施例中，有源电极层118可以通过一个或多个导电通孔电耦联到导电层160。在一个实施例中，导电通孔可以部分由铜或铜合金制成。在其他实施例中，导电通孔可以由另一种类型的导电金属制成，例如金。
在一些实施例中，每个有源传感器106可以具有至少一个位于传感器封装的中心的导电通孔。在其他实施例中，导电通孔可位于传感器封装的外围或边缘附近。
导电通孔可通过电镀、沉积或其组合形成。此外，可以使用标准PCB蚀刻工艺在PCB衬底上形成附加特征或图案。
图2A示出了读取器200的一个实施例，该读取器200被配置为监测或测量传感器设备100的容器腔室102内的所含样品113的溶液特性(例如，ORP或pH)。读取器200和传感器设备100可以是系统301(参见例如图3)的一部分，该系统301用于制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌输出样品。
读取器200可以包括读取器壳体202，其被配置为容纳读取器200的某些功能部件，包括主控制器208(参见例如图2B)、信号读出控制单元210(参见例如图2B)、热控制模块212(参见例如图2B和2C)和曝气控制模块214(参见例如图2B和2C)。读取器壳体202还可以暴露触摸屏显示器204，该触摸屏显示器204被配置为向用户显示某些信息，并允许用户输入命令并向读取器200输入期望或目标浓度308(参见例如图3)。例如，读取器200的显示器204可以向用户显示消息或文本指令，其表明已成功制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的输出样品(即，所含样品113中的细菌已达到期望或目标浓度水平或已达到其可接受误差范围内的期望或目标浓度水平)。此外，例如，显示器204可以显示倒计时器，其向用户显示在制备输出样品之前还剩下多少时间(即，在所含样品113内的细菌达到期望或目标浓度308或已达到其可接受的误差范围内的浓度水平之前还剩下多少时间)。
可以打开或抬起读取器200的盖子206或覆盖物以露出配置成容纳或接收传感器设备100的容器接收空间(该容器接收空间是图2C中的传感器设备100所占据的空间)。
图2B示出了读取器200的某些功能组件，其中为了便于观察而移除了读取器壳体202。如图2B中所示，读取器200可以包括热控制模块212和曝气控制模块214。热控制模块212可以被配置为培养填充有样品的传感器设备100。热控制模块212可以通过经由加热块220(参见例如图2C)来加热传感器设备100的至少一部分来培养传感器设备100。在一些实施例中，加热块220可以加热容器腔室102的与有源传感器106相对的侧面。在某些实施例中，加热块220可以部分地围绕或支撑容器腔室102以加热传感器设备100。
在一些实施例中，加热块220可以部分由铝制成。在其他实施例中，加热块220可以部分地由另一种类型的导热金属材料制成。
传感器设备100可以被加热到约30℃和40℃之间的培养温度(例如，约35℃±2℃)。传感器设备100可以被培养一段培养期。培养期可在从15分钟到2小时以上的范围。该培养期可以根据源样品中所怀疑的细菌类型进行调整。
当所含样品113的溶液特性(例如，ORP或pH)变化阈值量-指示所含样品113内的细菌已达到期望或目标浓度，或已达到其可接受误差范围内的期望或目标浓度水平时，热控制模块212还可用于将所含样品113冷却至冷却温度。在其他实施例中，热控制模块212可用于在经过的时间达到特定时间限制或时间阈值时将所含样品113冷却至冷却温度。在一些实施例中，热控制模块212可以在大约4℃和25℃之间的冷却温度下冷却传感器设备100内的所含样品113。
当所含样品113内的细菌已经达到期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)时，传感器设备100内的所含样品113可以被认为是准备好用于进一步下游测试(例如，抗生素敏感性测试)的输出样品。在某些实施例中，读取器200可以包括听觉组件(例如，扬声器)并且该听觉组件可以生成听觉信号(即，发出警报声)，以通知用户或实验室技术人员输出样品已经制备好，并且准备好用于进一步的下游测试。
在一些实施例中，热控制模块212可由读取器200的主控制器208控制。在其他实施例中，热控制模块212可由读取器200内的另一控制器或模块或由信号读出控制单元210控制。
在一些实施例中，可以在培养传感器设备100之前将营养液或刺激液引入容器腔室102中。例如，营养液可以是含有细菌胰蛋白胨、酵母提取物、牛肉提取物、阳离子调节的Mueller Hinton Broth(CAMHB)、淀粉、酪蛋白的酸水解产物、氯化钙、氯化镁、氯化钠、血液或溶解的血液(包括溶解的马血(LHB))、CAMHB-LHB混合物、葡萄糖或其组合的溶液。当样品由体液组成时，营养液可用于抵消样品中存在的离子或物质的缓冲作用。
曝气控制模块214可以被配置为通过将气体150(例如，环境空气，参见图1D)泵送到腔室腔112中来使容器腔室102内的所含样品113曝气。气体150可以通过沿着容器腔室102的底部或基部限定的曝气口146被泵送到容器腔室102中(也参见图1B和1D)。
如前所述，传感器设备100的容器盖104(用作参考传感器108的一部分)可以通过螺纹连接154紧固或耦联到容器腔室102，螺纹连接154允许气流通道156的一部分形成于容器盖104的螺纹和容器腔室102的螺纹之间。在气体150(例如环境空气)通过第一透气膜148进入曝气口146而进入容器腔室102后，气体首先曝气所含样品113，且然后通过第二透气膜152和限定在容器盖104和容器腔室102的螺纹之间的气隙158而离开容器腔室102。
图2C示出了读取器200可包括气体喷嘴222，其可连接到传感器设备100的底部，以使容器腔室102内的所含样品113曝气。气体喷嘴222可布置在气体输送导管224的终端或远端。气体输送导管224可以将气体喷嘴222连接到曝气控制模块214。在一些实施例中，气体输送导管224的至少一部分可以沿着读取器200的基部或底部部分定位，或者绕着读取器200的基部或底部部分缠绕。
在一些实施例中，曝气控制模块214可以包括用于过滤吸入曝气控制模块214的环境空气的一个或多个过滤器(例如，在线过滤器、管道过滤器、管过滤器和/或软管过滤器)。在另外的实施例中，气体输送导管224可以包括在线过滤器，该过滤器被配置成在环境空气到达传感器设备100和/或气体喷嘴222之前过滤环境空气并从环境空气中去除微粒。
如图2C所示，气体喷嘴222可以通过喷嘴接口226在容器腔室102的底部处连接到曝气口146。在一些实施例中，喷嘴接口226可以是O形环。在其他实施例中，喷嘴接口226可以是另一种类型的垫圈或流体密封接口。
在一些实施例中，气体150可以是环境空气(例如，实验室、临床环境或测试设施中的空气)。在其他实施例中，气体150可包括加压氧气、二氧化碳、氮气和氩气的组合。通过在容器腔室102内提供富氧环境，使样品曝气可以加速样品内微生物种群的生长。
使所含样品113曝气可以通过增加对细菌的氧气供应来提高传感器设备100内的所含样品113中的这种细菌的生长率。此外，对所含样品113进行曝气还可以使细菌能够从容器腔室102的内壁脱离，从而抑制生物膜形成。
尽管曝气对于提高传感器设备100内细菌的生长率很重要，但申请人还发现曝气过多或以较高流速对所含样品113曝气可能会对读取器200监测的ORP信号产生某些不利影响。例如，在大多数情况下，虽然对所含样品113曝气可以增加所含样品113内的细菌(尤其是好氧细菌)的生长率，但是曝气过多会抑制ORP信号并且将误差引入ORP测量中。此外，曝气过多也会导致ORP值的任何变化(ΔORP)都太小而对于区分不同细菌浓度水平毫无价值。
此外，曝气太少或以较低流速对所含样品113曝气可导致所含样品113变得停滞，并且可导致样品制备时间次优或更慢。
因此，传感器设备100内的所含样品113应该以在避免上述缺点的最佳范围内的流速曝气。申请人发现的一个这样的范围是每毫升(mL)所含样品113每秒7.0微升(μL)和每毫升所含样品113每秒10.0微升之间的流速。更具体地，所含样品113可以以每毫升所含样品113每秒约8.8(±0.9)微升的流速曝气。
在一些实施例中，所含样品113可以使用机动活塞泵曝气。机动活塞泵可以容纳或包含在读取器200内。在某些实施例中，机动活塞泵可以完全容纳或包含在读取器200内。例如，机动活塞泵可以容纳或包含在曝气控制模块214内。
机动活塞泵可以由一个或多个步进电机和丝杠驱动器驱动。机动活塞泵可由专用控制器、主控制器208或其组合控制。作为更具体的示例，机动活塞泵可以是Pulssar活塞泵的改进版本。在其他实施例中，所含样品113可以使用注射泵或机动注射泵曝气。
在一些实施例中，传感器设备100内的所含样品113可以根据曝气循环被曝气。曝气循环可包括曝气期，随后是非曝气期，其中没有气体或环境空气被泵入容器腔室102。在某些实施例中，曝气期可长于非曝气期。例如，曝气期可在约7分钟至10分钟之间，而非曝气期可在约3秒至10秒之间。
这些应用面临的一个技术问题是，一旦泵活塞到达泵腔室或泵筒的远端，机动活塞泵通常需要将泵活塞拉回或重新归位。申请人为解决该技术问题而发现和开发的一种技术方案是利用非曝气期将泵活塞拉回或重新归位。
在一些实施例中，曝气控制模块214可由主控制器208控制(参见例如图2B)。在其他实施例中，曝气控制模块214可由读取器200内的另一个控制器或模块或由信号读出控制单元210控制。例如，泵送或以其他方式导入到容器腔室102中的气体150(例如，环境空气)的量，可以由读取器200检测到的所含样品113的溶液特性(例如，ORP或pH)的变化或没有任何此类变化来决定。
图2C还示出了当传感器设备100定位在容器接收空间内时，读取器200的参考电极触点216可以放置或移动成与定位在传感器设备100的容器盖104上的参考电极材料132接触(参见，例如，图1D)。此外，当传感器设备100定位在容器接收空间内时，读取器200的有源电极触点218可以被放置或移动成与有源传感器106的导电层160(参见，例如图1C和1D)或导电触点接触。
在一些实施例中，参考电极触点216和有源电极触点218可以包括一个或多个导电弹簧单高跷或弹簧加载销、导电片触点或其组合。更具体地，导电弹簧单高跷销或片触点可以由铜、镍、不锈钢或其合金制成。
参考电极触点216和有源电极触点218可以电耦联到信号读出控制单元210。该信号读出控制单元210可以包括一个或多个处理器、芯片组或芯片模块，这些处理器、芯片组或芯片模块被编程为转换和读取从传感器设备100的有源传感器106和参考传感器108获得的信号。例如，信号读出控制单元210可以基于在有源电极层118和参考电极材料132之间测量的电势差来确定传感器设备100内的所含样品113的ORP。
选择有源电极层118使其容易地与所含样品113中的氧化/还原分子相互作用(即，不需要提供活性屏障或额外的能量)。有源电极层118是惰性的(例如，铂或金层/材料)，因为它不参与任何氧化还原反应，但它是氧化还原敏感的或氧化还原活性的，因为它既充当电子源又充当电子汇(响应所含样品113的氧化还原状态)。有源电极层118被认为是惰性的，因为转移电子的过程不改变电极材料或其氧化状态。电子自发地从所含样品113转移到有源电极层118，以及从有源电极层118转移到所含样品113。氧化分子的浓度越高(正ORP值)意味着这些分子从有源电极层118接受电子的趋势越高，而较高浓度的还原分子(负ORP值)意味着分子放弃电子给有源电极层118的趋势较高。因此，其一要么以在有源电极层118上损失电子结束—这导致正ORP值，或者要么以在有源电极层118上电子过量结束—这导致负ORP值。
在细菌代谢和生长期间会产生不同的氧化还原活性物种。也就是说，细菌生长和/或代谢过程涉及将氧化分子转化为还原分子。随着所含样品113中细菌数量的增加，还原分子/化合物的浓度增加。这又导致所含样品113的ORP降低。
作为更具体的示例，所含样品113中来自下表1的电子供体的量(例如，诸如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)的能量载体的量)可以由于所含样品113中细菌的生长而改变。
表1：下表是“氧化还原塔”，其使潜在的电子供体和受体可视化，细菌在新陈代谢过程中可以利用这些电子供体和受体。电子供体将具有比电子受体更大的负电势。例如在有氧呼吸中，O2可以充当末端电子受体，而在厌氧呼吸中，末端电子受体可以包括NO3 -、Fe3+、Mn4+、SO4 2-或CO2。
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选择参考电极材料132，使其通过测量/监测保持恒定电势，并且不受所含样品113中发生的任何氧化还原变化的影响，或不参与所含样品113中发生的任何氧化还原变化。
在开路配置中测量有源电极层118和参考电极材料132之间的电势差。也就是说，没有电流流过系统，并且使用集成到读取器200中(例如，集成到信号读出控制单元210中)的非常高阻抗的电压测量电路或高阻抗电压表来测量电势差。
所含样品113的ORP是在没有任何添加的报告分子或添加的氧化还原介体的情况下测量的。
图3示出了制备具有期望或目标浓度308(或在其可接受的误差范围内)的细菌302的输出样品的方法300的一个实施例。
细菌302可以属于选自包括以下的组的属：不动杆菌属、醋杆菌属、放线菌属、气球菌属、气单胞菌属、农杆菌属、无形体属、固氮菌属、固氮菌属、芽孢杆菌属、拟杆菌属、巴尔通体属、博德特氏菌属、疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、柱状杆菌、弯曲杆菌、衣原体、衣原体、柠檬酸杆菌、梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、柯克斯体、埃立克体、肠杆菌、肠球菌、埃希氏菌、弗朗西斯氏菌、梭杆菌、加德纳菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯氏菌、乳杆菌、军团菌、李斯特菌、甲烷杆菌、微杆菌、微球菌、摩根氏菌、莫拉氏菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟菌、潘多拉菌、巴氏杆菌、消化链球菌、卟啉单胞菌、普雷沃氏菌、变形杆菌、普罗维登斯菌、假单胞菌、罗尔斯通氏菌、拉乌尔氏菌、根瘤菌、立克次体、罗氏菌、罗氏菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、希瓦氏菌、志贺氏菌、螺旋菌、葡萄球菌、链球菌营养单胞菌，链球菌、链霉菌、密螺旋体、弧菌、沃尔巴克氏菌和耶尔森菌。
更具体地，细菌302可以是选自包括以下的组的物种：鲍曼不动杆菌、放线杆菌属、放线菌属、放线菌属(包括但不限于以色列放线菌和内氏放线菌)、气单胞菌属(包括但不限于嗜水气单胞菌、维氏气单胞菌温和生物变种(温和气单胞菌)和豚鼠气单胞菌)、嗜吞噬细胞无形体、产碱木糖氧化酶、伴放线放线杆菌、芽孢杆菌(包括但不限于炭疽芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌和嗜热脂肪芽孢杆菌)、拟杆菌属(包括但不限于脆弱拟杆菌)、巴尔通体属(包括但不限于杆状巴尔通体和汉氏巴尔通体、双歧杆菌属、博德特氏菌属(包括但不限于百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌和支气管败血性博德特氏菌)、疏螺旋体属(包括但不限于复发性疏螺旋体、伯氏疏螺旋体)、布鲁氏菌(包括但不限于流产布鲁氏菌、犬布鲁氏菌、布鲁氏菌病和猪布鲁氏菌)、伯克霍尔德氏菌(包括但不限于類鼻疽伯克氏菌和伯克霍尔德菌)、弯曲菌属(包括但不限于空肠弯曲菌、弯曲杆菌、落叶弯曲杆菌和胎儿弯曲杆菌)、二氧化碳嗜纤维菌属、人型心肌杆菌、沙眼衣原体、衣原体、嗜衣原体、柠檬酸杆菌、伯氏立氏体、棒状杆菌(包括但不限于白喉棒状杆菌、棒状杆菌和棒状杆菌属)、梭菌属(包括但不限于产气荚膜梭菌、艰难梭菌、肉毒杆菌和破伤风梭菌)、艾肯菌、肠杆菌属(包括但不限于产气肠杆菌、成团肠杆菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌、包括机会性大肠杆菌、包括但不限于产肠毒素大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠致病性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肠聚集性大肠杆菌、大肠杆菌和尿路致病性大肠杆菌)、肠球菌属(包括但不限于粪肠球菌和粪肠球菌)、埃立克体属(包括但不限于恰菲埃立克体和犬埃立克体)、红斑丹毒丝菌、真杆菌属、土拉弗朗西斯菌、具核梭杆菌、阴道加德纳菌、黑斑病菌、嗜血杆菌属(包括但不限于流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、埃及嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌和副溶血性嗜血杆菌、幽门螺杆菌属(包括但不限于幽门螺杆菌、中华螺杆菌和茴香螺杆菌)、金氏杆菌、克雷伯氏菌种(包括但不限于肺炎克雷伯菌、肉芽肿克雷伯菌和产酸克雷伯菌)、乳杆菌属、单核细胞增生李斯特菌、问号钩端螺旋体、嗜肺军团菌、问号钩端螺旋体、消化链球菌属、卡他莫拉氏菌、摩根氏菌属、动弯杆菌属、微球菌属页数、分枝杆菌属(包括但不限于麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、牛分枝杆菌和海分枝杆菌)、支原体属(包括但不限于肺炎支原体、人型支原体和生殖支原体)、诺卡氏菌属(包括但不限于小行星诺卡氏菌、盖尔森基兴诺卡菌和巴西诺卡氏菌)、奈瑟菌属(包括但不限于淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌)、多杀性巴氏杆菌、志贺氏副单胞菌、普氏菌属、卟啉单胞菌属、黑素普氏菌属、变形杆菌属(包括但不限于普通变形杆菌和奇异变形杆菌)、普罗维登斯属(包括但不限于普罗维登斯产碱菌、雷氏普罗维登斯和斯氏普罗威登斯菌)、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、马红球菌、立克次体属(包括但不限于立氏立克次体、明氏立克次体和普氏立克次体、恙虫病东方体(以前称为：恙虫病立克次体)和伤寒立克次体)、红球菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、沙门氏菌属(包括但不限于肠沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌)、沙雷氏菌属(包括但不限于粘氏沙雷氏菌和液化沙雷氏菌)志贺氏菌属(包括但不限于痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、波氏志贺菌和宋内志贺菌)、葡萄球菌属(包括但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌属(包括但不限于肺炎链球菌(例如耐氯霉素4型肺炎链球菌、耐大观霉素6B型肺炎链球菌、耐链霉素9V型肺炎链球菌、耐红霉素14型肺炎链球菌、耐optochin14型链球菌)肺炎球菌、耐利福平18C型肺炎链球菌、耐四环素19F型肺炎链球菌、耐青霉素19F型肺炎链球菌、耐甲氧苄啶23F型肺炎链球菌、耐氯霉素4型肺炎链球菌、大观霉素-耐药血清型6B肺炎链球菌、链霉素耐药血清型9V肺炎链球菌、耐optochin血清型14肺炎链球菌、利福平耐药血清型18C肺炎链球菌、青霉素耐药血清型19F肺炎链球菌或甲氧苄啶耐药血清型23F肺炎链球菌)、无乳链球菌、变形链球菌、化脓性链球菌、A组链球菌、化脓性链球菌、B组链球菌、无乳链球菌、C组链球菌、咽峡炎链球菌、马链球菌、D组链球菌、牛链球菌、F组链球菌、咽峡炎链球菌和G组链球菌),小螺菌,念珠状链杆菌,密螺旋体属(包括但不限于克拉密螺旋体、细弱螺旋体、梅毒密螺旋体和地方性密螺旋体、Whipple氏病、解脲支原体、韦荣球菌属、弧菌属(包括但不限于霍乱弧菌、副溶血性弧菌、创伤弧菌、副溶血性弧菌、创伤弧菌、溶藻弧菌、拟态弧菌、霍利萨弧菌、河流弧菌、梅奇尼科维弧菌、少女弧菌和富尔尼斯弧菌)、嗜麦芽黄单胞菌和耶尔森菌属(包括但不限于小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌和假结核耶尔森菌)。
当细菌302是专性好氧菌或严格好氧菌时，方法300可用于制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌302的输出样品。当细菌302是兼性厌氧菌时，方法300还可以用于制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌302的输出样品。当细菌302是革兰氏阴性菌时，方法300可进一步用于制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的细菌302的输出样品。
申请人做出的一个意外发现是本文公开的方法和系统特别良好地用于从包含被分类或认为是专性好氧菌或严格好氧菌的细菌的源样品制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的输出样品。例如，对于特定物种的专性好氧菌或严格好氧菌，例如鲍曼不动杆菌(ABa)和铜绿假单胞菌(PAe)，与不使用曝气的方法相比，本文所公开的方法已显示为显著地减少了此类专性好氧菌或严格好氧菌的样品制备时间。
申请人做出的另一个意想不到的发现是本文公开的方法和系统良好地用于从包含被分类或被认为是兼性厌氧菌—例如大肠杆菌(ECo)、粘质沙雷氏菌(SMa)和奇异变形杆菌(PMi)—的细菌的源样品制备具有期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的输出样品。例如，对于某些物种的兼性厌氧菌，与不使用曝气的方法相比，本文公开的方法已显示减少了此类兼性厌氧菌的样品制备时间。
申请人做出的又一个意外发现是，本文公开的方法和系统良好地用于从包含革兰氏阴性菌—其被分类或被认为是兼性厌氧菌或专性/严格好氧菌—的源样品制备期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的输出样品。例如，申请人发现本文公开的方法特别良好地适用于从包含以下革兰氏阴性菌物种的源样品制备具有期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内的输出样品：ECo、SMa、PMi、普通变形杆菌(PVu)、ABa、PAe、肺炎克雷伯菌(KPn)、阴沟肠杆菌(ECl)、产酸克雷伯菌(KOx)、产气克雷伯菌(KAe)、布拉基柠檬酸杆菌(CBr)、弗氏柠檬酸杆菌(CFr)和柠檬酸杆菌(CKo)。
在备选实施例中，本文公开的方法300、装置和系统301也可用于制备期望或目标浓度(或在其可接受的误差范围内)的霉菌或真菌的输出样品。真菌可以是选自以下组成的组的属：念珠菌属和隐球菌属。更具体地，真菌可以是选自包括以下的组的物种：念珠菌属(包括但不限于白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌属(包括但不限于烟曲霉、黄曲霉、棒曲霉)、隐球菌属(包括但不限于新型隐球菌、加特隐球菌、劳氏隐球菌和白化隐球菌)、镰刀菌属(包括但不限于尖孢镰刀菌、腐皮镰刀菌、轮枝镰刀菌和增殖镰刀菌)、根霉、马尔尼菲青霉、球孢子虫和皮炎芽生菌。
方法300可包括在步骤300A中以稀释因子稀释包含细菌的源样品302的等分试样来产生稀释样品304。如前所述，源样品可以从患者或受试者获得。在一些实施例中，源样品可从人类患者或受试者获得。在其他实施例中，源样品可从非人类动物患者或受试者获得。在某些实施例中，源样品可包含从患者或受试者收集、提取或以其他方式获得的体液或源自其的细菌培养物。体液可以是血液、尿液、血清、血浆、唾液、痰液、精液、母乳、关节液、脊髓液(如脑脊液)、伤口材料、粘液、粪便伴生液、阴道分泌物、滑液、胸膜液、腹膜液、心包液和羊水中的至少一种。例如，源样品是细菌培养物或重新悬浮的细菌培养物，其来源于从患者或受试者获得的体液(或拭子)，其细菌生长测试呈阳性。更具体地说，源样品可以是阳性血培养物(PBC)。
在图3中未示出的另外的实施例中，可以在步骤300A之前过滤源样品。该过滤步骤可涉及使用实验室过滤器、台式过滤器、医用过滤器、微流体过滤器、注射器过滤器、血液过滤器、尿液过滤器或其组合来过滤源样品以滤除碎屑、无机材料、和较大的细胞成分，包括来自源样品的血细胞或上皮细胞。
可使用稀释溶液306稀释源样品的等分试样。稀释溶液306可包含生长培养基(例如，细菌生长培养基)或生长诱导剂。在一些实施例中，稀释溶液306可以是包含以下的溶液：阳离子调节的Mueller Hinton Broth(CAMHB)、葡萄糖补充的Mueller Hinton Broth(MHG)、CAMHB-LHB混合物、细菌胰蛋白胨、胰蛋白酶大豆消化物、酵母的溶液提取物、牛肉提取物、淀粉、酪蛋白的酸水解产物、氯化钙、氯化镁、氯化钠、血液或溶解的血液(包括溶解的马血(LHB))、葡萄糖或其他碳水化合物，或其组合。生长诱导剂可包括碳基诱导剂、氮基诱导剂、矿物质、微量元素、生物生长因子或其任何组合。例如，生长诱导剂可包括但不限于碳水化合物，诸如葡萄糖或淀粉、氨、镁、氨基酸、酪蛋白氨基酸、维生素、肽、血液或其组合。在一个示例性实施例中，稀释溶液306可以包含胰蛋白胨、酵母提取物、氯化钠、淀粉、水和葡萄糖。
稀释因子可以在约1:1至1:100或1:1至1:1000之间。在一些实施例中，稀释因子可在约1:10至1:100之间。更具体地，稀释因子可以在约1:10和1:50之间。例如，当源样品是阳性血培养物时，稀释因子可为约1:30。作为更具体的例子，30微升源样品可以稀释到1毫升的稀释溶液306中。
尽管图3仅示出了在步骤300A中被稀释的源样品的一个等分试样，但是本公开预期源样品的另外的等分试样可以被稀释到相同的稀释比或不同的稀释比，以产生另外的稀释样品304(例如，第二稀释样品、第三稀释样品、第四稀释样品等)。另外的稀释样品304可用于生成内部控制或冗余样品。
方法300还可以包括在步骤300B中将包含细菌302的稀释样品304的等分试样引入传感器设备100的容器腔室102中。引入的稀释样品304的量可取决于容器腔室102的腔室腔112的容积(参见例如图1B)。例如，可以将稀释样品304的1毫升等分试样引入传感器设备100的容器腔室102中。
容器腔室102内的稀释样品304的等分试样可以与传感器设备100的有源传感器106和参考传感器108两者流体连通。为了本公开的目的，容器腔室102内的稀释样品304的等分试样将被称为所含样品113。
如前所述，有源传感器106可以耦联到容器腔室102的腔室侧壁110的至少一部分。有源传感器106还可以包括面向腔室腔112的有源电极材料或有源电极层118，使得当所含样品113填充容器腔室102的腔室腔112时，所含样品113与有源电极材料或有源电极层118流体接触。
此外，如前所述，参考传感器108可以包括参考电极材料132和与容器腔室102的腔室腔112流体连通的芯或芯吸组件134。当容器腔室102填充有所含样品113时，容器腔室102中的所含样品113的至少一些可以在芯近端140的方向上被芯吸组件134的至少一部分吸取、吸收或以其他方式芯吸。由于参考电极材料132被布置在芯近端140处(参见例如图1D)，所含样品113可以经由芯吸组件134与参考电极材料132流体接触。
方法300还可以包括在步骤300C中将组装好的传感器设备100(组装好的传感器设备100是当容器盖104紧固到样品填充的容器腔室102时)放入读取器200的容器接收空间中。例如，用户可以掀起读取器200的盖子206，以将组装好的传感器设备100插入读取器200的容器接收空间中。
如前所述，当传感器设备100定位在容器接收空间内时，读取器200的参考电极触点216(参见例如图2C)可以被放置或移动成与定位在传感器设备100的容器盖104(参见例如图1D)上的参考电极材料132电接触。此外，当传感器设备100定位在容器接收空间内时，读取器200的有源电极触点218可以被放置或移动到与有源传感器106的导电层160(参见例如图1C、1D和2C)或导电触头电接触。以这种方式，有源传感器106和参考传感器108两者都可以电耦联到读取器200。
参考电极触点216和有源电极触点218可以电耦联到信号读出控制单元210(参见例如图2B)。信号读出控制单元210可以包括一个或多个处理器、芯片组或芯片模块，其被编程为转换和读取从传感器设备100的有源传感器106和参考传感器108获得的信号。例如，基于有源电极层118和参考电极材料132之间测量的电势差，信号读出控制单元210可以确定传感器设备100内的所含样品113的ORP。
此时，读取器200的用户(例如，实验室技术人员或临床医生)可以向读取器200输入期望或目标浓度308。例如，用户可以将某些触摸输入应用于读取器200的显示器204，以选择预设细菌浓度水平或输入期望或目标浓度308。此外，例如，用户可以通过键盘或通信耦联到读取器200的其他类型的输入装置输入期望或目标浓度308。备选地，用户还可以将期望或目标浓度308输入到通信耦联到读取器200的计算装置310(例如，平板电脑或笔记本电脑)。计算装置310可以通过无线通信协议或有线连接将期望或目标浓度308传输到读取器200。
期望或目标浓度308可以是作为下游测试协议(例如抗微生物或抗生素敏感性测试(AST))的一部分所需的细菌浓度水平。在某些实施例中，期望或目标浓度308可以表示或显示为每毫升的菌落形成单位(CFU)。在其他实施例中，可以根据麦克法兰标准(例如，0.5麦克法兰、1.0麦克法兰、2.0麦克法兰等)来表达或显示期望或目标浓度308。
在一些实施例中，期望或目标浓度308可以在约1.4×108CFU/mL和1.6×108CFU/mL之间。例如，期望或目标浓度308可以是大约1.5×108CFU/mL(也称为0.5麦克法兰标准)。在其他实施例中，期望或目标浓度308可以大于1.6×108CFU/mL或小于1.4×108CFU/mL。
在一些实施例中，用户还可以输入关于细菌302的分类(例如，属、科或目)或细菌302的特征的特定信息。例如，在将稀释样品304引入传感器设备100之前，用户可以对细菌302进行革兰氏染色测试。然后用户可以基于革兰氏染色测试将细菌302是革兰氏阳性还是革兰氏阴性输入到读取器200。在一些情况下，读取器200可以获取根据用户提供的细菌302的分类或特征定制的一个或多个查找表(LUT)。
方法300还可以包括在步骤300D中对所含样品113进行培养和曝气。在一些实施例中，传感器设备100内的所含样品113可以被同时培养和曝气。在其他实施例中，传感器设备100内的所含样品113可以最初开始培养期而不曝气，或最初开始曝气期而不培养。在所有这样的实施例中，可以存在其中传感器设备100内的所含样品113既被培养又被曝气的时间段。
传感器设备100内的所含样品113可以在培养温度下培养。在一些实施例中，培养温度可在约30℃和40℃之间(例如，约35℃±2℃)。在其他实施例中，培养温度可以在约25℃和30℃之间。如前所述，包含所含样品113的传感器设备100可以在容纳在读取器200内时被培养。例如，读取器200的热控制模块212可控制填充有样品的传感器设备100的培养。读取器200可以通过经由加热块220加热传感器设备100的至少一部分来培养传感器设备100(参见例如图2C)。在一些实施例中，加热块220可以加热容器腔室102的与有源传感器106相对的侧面。在某些实施例中，加热块220可以加热容器腔室102的底部或基部的一部分，或者部分地围绕或支撑容器腔室102，以加热传感器设备100。
传感器设备100内的所含样品113可按曝气流速或气体分配速率曝气。曝气流速可以在每毫升(mL)所含样品113每秒7.0微升(μL)和每毫升所含样品113每秒10.0微升之间。更具体地，传感器设备100内的所含样品113可以按每毫升所含样品113每秒约8.8(±0.9)微升的流速曝气。如前所述，可以使用机动活塞泵将所含样品113曝气。该机动活塞泵可以容纳或包含在读取器200内。所含样品113的曝气可以由读取器200的曝气控制模块214控制。
在一些实施例中，传感器设备100内的所含样品113可以根据曝气循环被曝气。曝气循环可包括曝气期，随后是非曝气期，在非曝气期中没有气体或环境空气被泵入容器腔室102中(参见例如图2B)。
在某些实施例中，曝气期可长于非曝气期。例如，曝气期在约7分钟至10分钟之间，而非曝气期可在约3秒与10秒之间。作为更具体的例子，容器腔室102中的所含样品113可以按每毫升所含样品113每秒约10.0微升的流速或分配速率重复曝气约8分钟时长，然后是约5秒的非曝气期。
方法300还可以包括在步骤300E中监测传感器设备100内所含样品113的ORP的变化。只要传感器设备100位于读取器200内并且用户已经输入了期望或目标浓度308，就可以监测或测量所含样品113的ORP。所含样品113的ORP可以在培养期和/或曝气期的未决期间被监测或测量。
如前所述，在一些实施例中，读取器200的信号读出控制单元210可以监测传感器设备100的容器腔室102内的所含样品113的ORP。例如，作为ORP监测过程的一部分，所含样品113的ORP可以每秒被采样或确定多次，并且这样的ORP值可以连同经过的时间313一起被记录。读取器200可以将作为经过的时间313的函数的ORP的变化显示为ORP增长曲线311。作为更具体的例子，ORP增长曲线311可以通过读取器200的显示器204或通过通信耦联到读取器200的计算装置310的显示器而呈现和显示给用户。随着所含样品113中的细菌数量增加(细菌浓度增加)，所含样品113中的还原分子/化合物的量也增加。这又导致所含样品113的ORP降低或ORP值变得更负。
方法300还可包括在步骤300F处从数据库中获取与物种无关的(或物种不知的，species-agnostic)查找表(LUT)312。可以响应于用户输入期望或目标浓度308来获取与物种无关的LUT312。在其他实施例中，一旦所含样品113的ORP被读取器200监测，就可以获取与物种无关的LUT312。例如，读取器200的一个或多个处理器可以被编程为从读取器200的存储器或存储单元中获取与物种无关的LUT312。在其他实施例中，读取器200的一个或多个处理器可以被编程为从存储在计算装置310上的数据库或云中的数据库获取与物种无关的LUT312。
与物种无关的LUT312可以包括多个与物种无关的ORP变化量314和与物种无关的细菌浓度316。每个与物种无关的细菌浓度316可以具有和与物种无关的细菌浓度316相关联的与物种无关的ORP变化量314。
与物种无关的LUT312可以从多个物种特异性LUT406和/或菌株特异性LUT404构建或生成(参见例如图4)。例如，每个与物种无关的ORP变化量314或每个与物种无关的细菌浓度316可以分别从跨多个LUT的多个ORP变化量或细菌浓度进行平均。从物种特异性LUT406和/或菌株特异性LUT404构建或生成与物种无关的LUT312将在后面的部分中更详细地讨论。
方法300还可包括在步骤300G处确定期望或目标浓度308是否包括在与物种无关的LUT312中。例如，读取器200的一个或多个处理器可以使用从用户接收的期望或目标浓度308查询与物种无关的LUT312中的细菌浓度字段(即，与物种无关的细菌浓度316)。如果读取器200的一个或多个处理器确定期望或目标浓度308包含在与物种无关的LUT312中，则在步骤300H中，当选择的与物种无关的ORP变化量314与等于或基本等于期望或目标浓度308的与物种无关的细菌浓度316之一相关联时，读取器200的该一个或多个处理器可选择与物种无关的ORP变化量314之一作为阈值ORP变化量318。以这种方式，读取器200主要依赖于与物种无关的LUT312来设置阈值ORP变化量318。
然而，如果读取器200的一个或多个处理器确定期望或目标浓度308不包括在与物种无关的LUT312中，则在步骤300I中，读取器200的该一个或多个处理器可以计算到目标浓度的时间(t目标)320。计算到目标浓度的时间320将在后面的部分中更详细地讨论。
在某些实施例中，读取器200的该一个或多个处理器可选择计算到目标浓度的时间320，即使期望或目标浓度308包含在与物种无关的LUT312中。例如，读取器200的该一个或多个处理器可以基于某些试探法或预设规则来选择此计算，这些规则指示来自与物种无关的LUT312的阈值ORP变化量318何时被认为太高/太大或可能容易出错。在这种情况下，读取器200的该一个或多个处理器可以做出计算到目标浓度的时间320的决定，而不是依赖于来自与物种无关的LUT312的特定ORP值(即，与物种无关的ORP变化量314)。例如，读取器200的该一个或多个处理器可以基于对ORP增长曲线311行为的实时或近实时分析(例如，如果监测到ORP信号开始变平)来决定某些较小的与物种无关的ORP变化量314更准确或更不容易出错。在这种情况下，读取器200的该一个或多个处理器可以确定来自与物种无关的LUT312的某些较小的与物种无关的ORP变化量314更适用或更不容易出错，并在计算到目标浓度时间时320时使用此类ORP变化量。
方法300还可以包括在步骤300J中确定所含样品113中的细菌已经达到期望或目标浓度308(或其可接受的误差范围内)。例如，当由读取器200实时或近实时监测的所含样品113的ORP的变化达到阈值ORP变化量318(或其可接受的误差范围内)时(也参见步骤300H)，或当经过的时间313达到计算出的到目标浓度的时间320(也参见步骤300I)时，读取器200的该一个或多个处理器可以确定所含样品113中的细菌已经达到期望或目标浓度308(或其可接受的误差范围内)。
方法300还可以包括在步骤300K中当确定所含样品113中的细菌浓度已经达到期望或目标浓度308(或其可接受的误差范围内)时，冷却传感器设备100内的所含样品113。所含样品113可以在大约4℃和25℃之间的冷却温度冷却。传感器设备100可以在读取器200内被冷却。例如，热控制模块212也可以用于将所含样品113冷却至约4℃和25℃之间。需要冷却所含样品113以防止所含样品113内的细菌继续生长或细菌浓度进一步增加。
步骤300K还可以包括读取器200警告用户所含样品113中的细菌已经达到期望或目标浓度308(或其可接受的误差范围内)并且输出样品现在准备好用于下游测试。例如，读取器200可以包括扬声器，并且该扬声器可以产生声音警报或发出警报以通知用户所含样品113中的细菌已经达到期望或目标浓度308(或在其可接受的误差范围内)。在另外的实施例中，读取器200可以通过其显示器204呈现视觉或图形警报，通知用户所含样品113中的细菌已达到期望或目标浓度308(或在其可接受的误差范围内)并且输出样品现在准备好用于下游测试。
如图3中所示，实验室技术人员或临床医生可以使用方法300来制备期望或目标浓度308(或其可接受的误差范围内)的输出样品，而完全无需事先了解所含样品113中的细菌的物种或必须确定所含样品113中的细菌的物种。这可以显著减少样品制备时间或减少制备输出样品所需的人力，因为实验室技术人员或临床医生不再需要使源样品或所含样品113受单独的物种识别协议管制。
图3中描绘的方法步骤不需要所示的特定顺序来实现期望的结果。此外，某些步骤或过程可以省略或并行发生，以实现期望的结果。此外，也可以用其他装置或设备代替图3所示的装置或设备。
图4示出了与物种无关的LUT312可以从多个组成LUT402生成。在一些实施例中，与物种无关的LUT312可以从至少三个组成LUT402生成。例如，与物种无关的LUT312可以从五到八个组成LUT402生成。在其他实施例中，与物种无关的LUT312可以从九个或更多个组成LUT402生成。
每个组成LUT402可以是菌株特异性LUT404或物种特异性LUT406。物种特异性LUT406可以从包含相同物种细菌的多个菌株特异性LUT404生成。每个菌株特异性LUT404可以使用同时获得的参考细菌样品408的ORP测量值和细菌浓度测量值来编译。
在一些实施例中，与物种无关的LUT312可以从多个(至少三个)菌株特异性LUT404生成。在其他实施例中，与物种无关的LUT312可以从多个(至少三个)物种特异性LUT406生成。在另外的实施例中，与物种无关的LUT312可以从菌株特异性LUT404和物种特异性LUT406的混合中产生。
例如，该至少三个组成LUT402可以包括第一LUT、第二LUT和第三LUT。第一LUT、第二LUT或第三LUT中的每一个都可以是菌株特异性LUT404或物种特异性LUT406。第一LUT、第二LUT和第三LUT可以使用分别对第一参考细菌样品、第二参考细菌样品和第三参考细菌样品进行或获取的同时的ORP和细菌浓度测量值来生成。第一参考细菌样品可包含第一物种的细菌，第二参考细菌样品可包含不同于第一物种的第二物种的细菌，并且第三参考细菌样品可包含不同于第一物种或第二物种中的任一个的第三物种的细菌。
每个组成LUT402可以包括组成LUT ORP变化量410和组成LUT细菌浓度412。在一些实施例中，组成ORP变化量410可以和与物种无关的ORP变化量314相同。在这些实施例中，与每个组成ORP变化量410相关联的组成LUT细菌浓度412可以在多个组成LUT402上进行平均，以获得与物种无关的细菌浓度316。
例如，图5图示了从六个菌株特异性LUT404生成的与物种无关的LUT312。作为更具体的例子，六个菌株特异性LUT404可以包括ECo的PSC-91菌株、KPn的PSC-38株、ABa的UCLA-126株、PAe的PSC-30株、PVu的UCLA-32株、SMa的CDC-91株。六个LUT中的菌株特异性细菌浓度(或各种组成LUT细菌浓度412)被平均以获得作为与物种无关的LUT312的一部分包括的各个与物种无关的细菌浓度316。
尽管未在图5中示出，但本公开预期与物种无关的LUT312也可以从多个物种特异性LUT406或物种特异性LUT406和菌株特异性LUT404的混合产生。例如，可以从SMa的多个菌株特异性LUT404生成用于SMa的物种特异性LUT406，包括代表SMa的CDC-27菌株、SMa的CDC-91菌株、SMa的CDC-99菌株、SMa的CDC-121菌株、SMa的CDC-122菌株、SMa的CDC-130菌株或其组合的LUT。作为另一个例子，还可以从用于SAu的多个菌株特异性LUT404生成用于金黄色葡萄球菌(SAu)的物种特异性LUT406，包括包含SAu的野生型菌株、SAu的CDC-483菌株、Sau的CDC-475菌株、Sau的ATCC43300菌株或其组合的LUT。
返回参考图4，生成与物种无关的LUT312的方法400可以从制备至少三个参考细菌样品408开始。然后可以使用该至少三个参考细菌样品408来制备该至少三个组成LUT402。
在一些实施例中，可以制备六到八个参考细菌样品408。在其他实施例中，可以制备九个或更多个参考细菌样品408。当使用更多个参考细菌样品408来生成这样的LUT时，可以改进或增强LUT(包括任何物种特异性LUT406和与物种无关的LUT312)的准确性。
参考细菌样品408可以通过将已知物种和/或菌株的铺板菌落重新悬浮到液体生长培养基—例如稀释溶液306中来制备。重新悬浮的细菌样品的等分试样(例如，1毫升)然后可以被引入传感器设备100的实例中。如图4中所示，可以将每个参考细菌样品408引入其自己的传感器设备100中。还可以制备参考细菌样品408，使得每个样品含有相同初始浓度的细菌。例如，每个参考细菌样品408中细菌的初始浓度可以是大约1×107(1e7)CFU/mL或5×107(5e7)CFU/mL。
每个参考细菌样品408的ORP可由读取器200监测。例如，包含参考细菌样品408的传感器设备100可放置在读取器200的容器接收空间内，并且读取器200可被编程为监测参考细菌样品408的ORP在一段时间内的变化。与该监测同时进行的是，参考细菌样品408的光密度(O.D.)也可以在特定时间间隔414测量。例如，该特定时间间隔414可以是每几分钟，例如每15分钟。在其他实施例中，该特定时间间隔414可以是每5分钟、每10分钟、每20分钟或每30分钟。例如，参考细菌样品408的ORP可以在180分钟的时间段上被监测。与该监测同时进行的是，该参考细菌样品408的O.D.可在该180分钟时间段上每15分钟定期进行测量。
读取器200可以按照类似于其培养和曝气所含样品113的方式来对参考细菌样品408进行培养和曝气。读取器200可以在约30℃和40℃之间的培养温度(例如,约35℃±2℃)培养参考细菌样品408。读取器200还可以使参考细菌样品408在每毫升参考细菌样品408每秒7.0微升和每毫升参考细菌样品408每秒10.0微升之间曝气。更具体地说，传感器设备100内的参考细菌样品408可以以每毫升参考细菌样品408每秒约8.8(±0.9)微升的流速曝气。
在一些实施例中，传感器设备100内的参考细菌样品408可以根据曝气循环曝气。曝气循环可包括曝气期，随后是非曝气期，在非曝气期，没有气体或环境空气被泵入容器腔室102。在某些实施例中，曝气期可长于非曝气期。例如，曝气期可在约7分钟至10分钟之间，非曝气期可在约3秒至10秒之间。作为更具体的示例，传感器设备100的容器腔室102内的参考细菌样品408可以以每毫升参考细菌样品408每秒约10.0微升的流速或分配速率重复曝气约8分钟的时间段，然后是约5秒的非曝气期。
在一些实施例中，O.D.测量417可以使用分光光度测定装置416或系统(例如，UV-Vis分光光度测定装置)以600nm的波长进行(OD600测量)。在某些实施例中，传感器设备100可以在每个特定时间间隔414结束时从读取器200移除，并且参考细菌样品408可以转移到与分光光度测定装置416或系统兼容的另一个容器或管中。在其他实施例中，传感器设备100可以被设计或以其他方式配置成直接与某些类型的分光光度测定装置416或系统一起工作，使得即使当参考细菌样品408在传感器设备100的容器腔室102内时也可以测量参考细菌样品408的O.D.。
在一些实施例中，分光光度测定装置416或系统可以通信耦联到计算装置310，计算装置310又通信耦联到(一个或多个)读取器200。计算装置310可以记录和存储O.D.测量417的结果,以及存储在计算装置310的存储器中的一个或多个数据库或计算装置310可访问的基于云的数据库中的ORP监测。
在其他实施例中，分光光度测定装置416或系统可以通信方式直接耦联到读取器200，并且读取器200可以存储O.D.测量417的结果以及ORP变化量。
可以使用转换因子将O.D.测量417转换成参考样品细菌浓度418(以CFU/mL表示)。例如，计算装置310的一个或多个处理器可以被编程为使用转换因子将O.D.测量417的结果转换成参考样品细菌浓度418。例如，O.D.测量417的结果可以通过将O.D.测量417的结果乘以数值转换因子(例如，O.D.x(1.76x109))来转换为参考样品细菌浓度418。转换因子通常取决于仪器，并且在仪器与仪器之间有所不同。
在某些实施例中，可以进行平板计数测定或流式细胞术测定来确定参考样品细菌浓度418，以代替O.D.测量417或作为O.D.测量417的补充。
然后，计算装置310可以通过将每个参考样品细菌浓度418(从O.D.测量417转换而来)与参考细菌样品408的ORP的测得变化相关联来生成菌株特异性LUT404。例如，每个参考样品细菌浓度418可以与由读取器200确定的参考细菌样品408的ORP的测得变化相关联。此外，参考样品细菌浓度418然后可以作为组成LUT细菌浓度412而被包括，以用于特定菌株特异性LUT404，且参考细菌样品408的ORP变化可以作为该特定菌株特异性LUT404的组成LUTORP变化量410被包括在内。
然后可以对每个其他参考细菌样品408重复该过程，直到编译了至少三个菌株特异性LUT404。在一些实施例中，创建了许多菌株特异性LUT404，然后它们被用来创建多个物种特异性LUT406。这样的物种特异性LUT406，或物种特异性LUT406和菌株特异性LUT404的组合，然后可以用于创建与物种无关的LUT312。
如前所述，LUTs(包括与物种无关的LUT312、菌株特异性LUT404和物种特异性LUT406中的任意)可以作为数据库软件程序的一部分存储在读取器200的存储器、通信耦联到读取器200计算装置310、或其组合中。在其他实施例中，LUT可以作为数据库软件程序的一部分存储在计算云或读取器200和/或计算装置310可通过网络访问的远程服务器中。
在一些实施例中，可以准备多个与物种无关的LUT312。在这些实施例中，与物种无关的LUT312可以按属、科、目、纲、门、界或域来组织。此外，某些与物种无关的LUT312也可以按微生物特征(例如革兰氏类型)或功能能力(例如水解某些蛋白质或分子的能力)进行组织，其也可以被选择或获取。
图6A和6B示出了来自41次试运行的结果，这些试运行被执行以评估本文公开的、用于制备期望或目标浓度308(或在其可接受的误差范围内)的输出样品的方法300和系统301(传感器设备100和读取器200)的有效性。所有输出样品均以1.5x108CFU/mL作为期望或目标浓度308制备。如图6A中所示，该41次试运行包括包含十种不同革兰氏阴性菌的源样品。这些物种包括：PAe、ABa、ECo、KPn、ECl、KOx、PMi、KAe、SMa和CFr。确定这样的源样品内的细菌物种以确保方法300对不同类型的细菌表现得同样好。本领域的普通技术人员应当理解，在使用方法300制备输出样品之前不需要识别关于源样品的细菌的物种。
在制备输出样品时，基于期望或目标浓度308(1.5x108CFU/mL)从图5中所示的与物种无关的LUT312选择阈值ORP变化量318(ΔORP阈值＝-60mV)。图6A的较大图表显示了这些结果，其中最终输出样品浓度针对各种细菌物种绘制。使用O.D.测量和/或传统的细菌培养电镀方法确定最终输出样品浓度。图6A的较小图表是这些结果的组合盒型图。
平均输出样品浓度为1.43x108(±0.15log10)CFU/mL。试运行的目标是至少95％的输出样品浓度将落在1.5x108CFU/mL的期望或目标浓度308的±0.5log10内。
图6B是示出41个输出样品浓度的100％在1.5×108CFU/mL的期望或目标浓度308的±0.5log10以内的表格，该41个输出样品浓度的95.1％在1.5x108CFU/mL的±0.3log10以内，该41个输出样品浓度中的78.0％在1.5x108CFU/mL的±0.2log10内。由于大多数下游测试协议会将±0.5log10的细菌浓度误差范围视为完全在可接受的范围内，因此从这41次试运行生成的输出样品都可以用于进一步的下游测试。
这些结果显示本文所公开的方法300和系统301(传感器设备100和读取器200)有效地制备期望或目标浓度308的可接受的误差范围内的输出样品。此外，这些结果显示本文所公开的方法300和系统301还可以有效地从源样品制备期望或目标浓度308的可接受误差范围内的输出样品，该源样品包含未包括在用于制作与物种无关的LUT312的参考细菌样品408中的物种的细菌。也就是说，制作输出样品所依赖的与物种无关的LUT312是真正“与物种无关的”，并且除了用于制作与物种无关的LUT312的那些物种之外，还具有广泛的物种适用性。
如将在以下部分中讨论的，本文公开的方法300和系统301的有效性的很大一部分可归因于本文公开的曝气方案。
图7A和7B分别是示出曝气对兼性厌氧菌(ECo)和严格好氧菌(ABa)的细菌生长率的影响的图。曝气的样品以每毫升所含样品113每秒约8.8微升的流速被曝气，而停滞的样品未呗曝气。随着时间的推移进行UV-Vis光密度测量以跟踪此类样品的生长行为。
虽然图7A显示了曝气对ECo(兼性厌氧菌)的生长有轻微影响，但曝气对严格好氧菌(如ABa)的生长有更大的影响，如图7B中所示。因此，曝气提供了双重好处，即通过加速某些类型的细菌(即严格或专性好氧菌)的生长并且使细菌的生长率更加均匀—无论样品中细菌的类型如何，来减少制备样品所需的时间(制备时间)。
如前所述，还应该强调的是，所含样品113的过多曝气可能会对读取器200监测的ORP信号产生不利影响。因此，传感器设备100内的所含样品113应该以在最佳范围内的流速曝气。申请人发现的一个这样的范围是每毫升所含样品113每秒7.0微升和每毫升所含样品113每秒10.0微升之间的流速。更具体地，所含样品113可以以每毫升所含样品113每秒约8.8(±0.9)微升的流速曝气。
在一些实施例中，传感器设备100内的所含样品113可以根据曝气循环被曝气。曝气循环可包括曝气期，随后是非曝气期，在非曝气期，没有气体或环境空气被泵入容器腔室102。在某些实施例中，曝气期可长于非曝气期。例如，曝气期可在约7分钟与10分钟之间，非曝气期可在约3秒与10秒之间。
图8A的表格再次显示了曝气减少了不同物种的细菌之间的生长率的差异。更具体地说，图8A中的表格显示曝气可以降低不同物种的细菌倍增时间的总体变异系数(CV)。图8A中所示的所有样品均以每毫升每个样品每秒约8.8微升的曝气流速被曝气。
对于含有兼性厌氧细菌物种(ECo、SMa和PVu)的三个样品，细菌倍增时间的百分比变化在15％到21％的范围内。然而，对于包含严格好氧菌物种Aba和PAe的两个样品，细菌倍增时间的百分比变化要高得多，分别为41％和84％。此外，在检查所有物种的细菌的结果时，当这些样品未曝气(或保持停滞)时，它们的细菌倍增时间中的CV极高，为109％。然而，通过曝气，它们的细菌倍增时间的CV下降到12％，且它们的生长行为(通过它们的倍增时间证明)变得非常相似。这对于与物种无关的方法300的成功很重要，因为它确保了在相似的时间范围内获得所有结果，而不管源样品中的细菌是兼性厌氧菌还是严格好氧菌。
图8B示出了由于细菌倍增时间中的总CV可以通过使用曝气降低，平均倍增时间(t平均倍增)可以从多个细菌倍增时间(t倍增)计算。例如，平均倍增时间(t平均倍增)可以通过取至少三个细菌倍增时间(t倍增)的平均值来计算。作为更具体的示例，图8B中的表格显示平均倍增时间(t平均倍增)可以通过取来自五个不同物种的细菌的五个细菌倍增时间(t倍增)的平均值来计算。
每个细菌倍增时间(例如，ECo、SMa、PVu、Aba、PAe等的倍增时间)可以使用从各种参考细菌样品408获得的O.D.测量值来计算(参见例如图4)。如前所述，O.D.测量值可以使用转换因子转换为细菌浓度(以CFU/mL表示)。然后可以将由此产生的细菌浓度变化绘图为时间的函数，并且可以将这样的图拟合到指数模型，例如下面的等式1中提供的模型：
N＝A(ekt) [等式1]
在上面的等式1中，N是转换后的细菌浓度，t是以分钟为单位的时间，A和k是拟合参数。为了确定细菌倍增时间(t倍增)，A并不重要，因为A对应于细菌的初始浓度(即，在t＝0时)并且与确定细菌倍增时间无关。
细菌倍增时间(t倍增)和k之间的关系在下面的等式2中提供：
如前所述，平均倍增时间(t平均倍增)然后可以通过取多个细菌倍增时间(t倍增)的平均值来计算。在期望或目标浓度308未包括在与物种无关的LUT312中的情况下，需要平均倍增时间(t平均倍增)来计算到目标浓度的时间(t目标)320(参见例如图3的步骤300I)。例如，用户可以输入3.0x108CFU/mL作为期望或目标浓度308，这超出了与物种无关的LUT312通过读取器200所依赖的任何与物种无关的细菌浓度316(例如，图5中所示的与物种无关的LUT312仅上升到1.8x108CFU/mL)。
如前所述，在某些实施例中，读取器200的一个或多个处理器可选择计算到目标浓度的时间320，即使期望或目标浓度308包含在与物种无关的LUT312中。例如，读取器200的该一个或多个处理器可以基于某些试探法或预设规则来选择此计算，这些规则指示来自与物种无关的LUT312的阈值ORP变化量318何时可能被认为太高/太大，或可能易于出错。在这种情况下，读取器的该一个或多个处理器可以做出计算到目标浓度的时间320的决定，而不是依赖来自与物种无关的LUT312的某些与物种无关的ORP变化量314。例如，读取器200的该一个或多个处理器可以决定在ORP监测中较早确定的某些较小的与物种无关的ORP变化量314比作为ORP监测的一部分的之后获得的较大的与物种无关的ORP变化量314更准确或更不容易出错。读取器200的该一个或多个处理器可以基于对ORP增长曲线311的行为的实时或近实时分析做出该确定(例如，如果监测到的ORP信号开始变平)。在这种情况下，读取器200的该一个或多个处理器可以确定来自与物种无关的LUT312的较小的与物种无关的ORP变化量314更有用或更不容易出错，并且选择在计算到目标浓度的时间320时使用这样的ORP变化量。
读取器200的该一个或多个处理器可以被编程为使用下面的等式3计算到目标浓度的时间(t目标)320：
在上面的等式3中，t目标(或到目标浓度的时间320)表示所含样品113达到期望或目标浓度308(N目标)所需的时间量，N1是包含在与物种无关的LUT中的与物种无关的细菌浓度，t1表示所含样品113的ORP改变与来自与物种无关的LUT312的N1相关的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，且t平均倍增是平均细菌倍增时间。t1可以根据读取器200在所含样品113上进行的实时ORP监测来确定。
例如，图9A是ORP增长曲线，示出了在大约60分钟的时间段上由读取器200测量的所含样品113的ORP的变化。对于这个特定所含样品113，用户输入了3.0x108CFU/mL的期望或目标浓度308，这超出了与物种无关的LUT312(例如，图5中所示的与物种无关的LUT312)内的、由读取器200依赖的任何与物种无关的细菌浓度316。一旦读取器200确定期望或目标浓度308不作为与物种无关的LUT312的一部分被包括，读取器的该一个或多个处理器200就可以选择计算到目标浓度的时间(t目标)320。读取器200的该一个或多个处理器可以被编程为使用来自与物种无关的LUT312和上面的等式3的单个配对输入(即，单个与物种无关的细菌浓度316及其相关的与物种无关的ORP变化量314)来计算到目标浓度的时间(t目标)320。
例如，可以从图5中所示的与物种无关的LUT312中选择1x108CFU/mL(或1.0E+8)作为N1。读取器200的该一个或多个处理器然后可以实时监测所含样品113的ORP(参见图9A)，以基于所含样品113的ORP改变-30mV(这是与物种无关的ORP变化量(ΔORP)，其与N1相关，见图5)所需的时间量，来确定t1。如图9A中所示，基于实时ORP监测可确定t1为32分钟。将这些值连同28.4分钟的平均倍增时间(t平均倍增)代入方程式3(参见图8B)，目标浓度时间(t目标)320可以计算为76.4分钟。
在该示例中，读取器200可以提醒用户(例如，实验室技术人员或临床医生)期望或目标浓度308的输出样品或期望或目标浓度308的可接受误差范围内的输出样品已经制备好。
图9B是细菌生长曲线，示出了上述所含样品113内的细菌浓度作为时间的函数的变化。细菌浓度量可以通过随时间转换上述所含样品113的O.D.测量值来获得。
如图9B中所示，在第76.4分钟标记处，上述所含样品113内的细菌浓度约为2.4×108CFU/mL。由于2.4x108CFU/mL(或2.4E+8)的细菌浓度在3x108CFU/mL(或3.0E+8)的期望或目标浓度的0.1log10以内，因此最终细菌浓度被认为在期望或目标浓度308的可接受误差范围(例如，±0.5log10)内。
该示例显示了当期望或目标浓度308超出作为与物种无关的LUT312的一部分包括的任何细菌浓度时方法300和系统301的有用性。然而，如前所述，到目标浓度的时间(t目标)320也可以被计算，即使N目标作为与物种无关的LUT312的一部分被包括在内。例如，只要N目标大于N1(N目标>N1)，就可以计算到目标浓度的时间(t目标)320。
事实上，当选择等于N目标的N1时，到目标浓度的时间(t目标)320简单地等于t1。即，到目标浓度的时间(t目标)320仅仅是所含样品113的ORP改变与N1(其来自与物种无关的LUT312)相关的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间。
重要的是要指出，上面讨论的到目标浓度的时间(t目标)计算仅是有效的，因为所有样品中的细菌生长率(包括所含样品113和所有用于得到与物种无关的LUT312的参考细菌样品408)已经通过本文公开的特定曝气方案变得更加统一。也就是说，上面讨论的到目标浓度的时间(t目标)的计算显著地利用了曝气的好处来获得准确的最终结果。
已经描述了多个实施例。然而，本领域的普通技术人员将理解，在不脱离实施例的精神和范围的情况下，可以对本公开进行各种改变和修改。与任何实施例一起示出的系统、装置、设备和方法的元素对于特定实施例是示例性的，并且可以组合使用，或以其他方式用于本公开内的其他实施例。例如，图中所示或本公开中描述的任何方法的步骤不需要所示或描述的特定顺序或连续顺序来实现期望的结果。此外，可以提供其他步骤操作，或者可以从所描述的方法或过程中消除或省略步骤或操作以实现期望的结果。此外，本公开中描述的或附图中描绘的任何设备或系统的任何组件或部分可以被移除、消除或省略，以实现期望的结果。此外，为了简洁和清楚起见，省略了本文所示或描述的系统、装置或设备的某些组件或部分。
因此，其他实施例在所附权利要求的范围内，并且说明书和/或附图可以被认为是说明性的而不是限制性的。
此处描述和说明的每个单独的变体或实施例都具有分立的组件和特征，这些组件和特征可以容易地与任何其他变体或实施例的特征分开或结合。可以进行修改以使特定情况、材料、物质组成、过程、过程行为(一个或多个)或步骤(一个或多个)适应本发明的目标(一个或多个)、精神或范围。
可以以逻辑上可能的所列举事件的任何顺序以及事件的所列举顺序执行本文所列举的方法。此外，可以提供额外的步骤或操作，或者可以消除步骤或操作，以实现期望的结果。
此外，在提供值范围的情况下，该范围的上限和下限之间的每个中间值和任何其他规定的或该规定范围内的中间值都包含在本发明内。此外，所描述的创造性变型的任何可选特征可以独立地或与本文描述的任何一个或多个特征组合地进行阐述和要求保护。例如，对1至5范围的描述应被视为已经公开了子范围：例如1至3、1至4、2至4、2至5、3至5等，以及作为该范围内的单个数字，例如1.5、2.5等，以及其间的任何整数或部分增量。
本文提及的所有现有主题(例如，公开、专利、专利申请)通过引用以其整体并入本文，除非主题可能与本发明的主题冲突(在这种情况下应以本文中存在的内容为准)。提供参考项目仅用于在本申请的申请日之前公开它们。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类材料。
对单个项目的引用，包括存在多个相同项目的可能性。更具体地，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该”包括复数个该对象，除非上下文另有明确规定。还要注意，权利要求可能撰写为排除了任何可选元素。因此，该声明旨在用作引用基础，其用于使用诸如“单独”、“仅”等与权利要求要素的叙述相关的排他性术语，或使用“否定”限制。除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
对短语“至少一个”的引用—当该短语修饰多个项目或组件(或项目或组件的列举列表)时，表示这些项目或组件中的一个或多个的任何组合。例如，短语“A、B和C中的至少一个”表示：(i)A；(ii)B；(iii)C；(iv)A、B和C；(v)A和B；(vi)B和C；或(vii)A和C。
在理解本公开的范围时，如本文所用，术语“包含”及其派生词意在是开放式术语，其指定所述特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在，但不排除存在其他未提及的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤。前述内容也适用于具有类似含义的词语，例如术语“包括”、“具有”及其派生词。此外，当以单数形式使用时，术语“部分”、“区段”、“部份”、“构件”、“元件”或“组件”可以具有单个部分或多个部分的双重含义。如本文所用，以下方向术语“向前、向后、上方、向下、竖直、水平、下方、横向、侧向和竖直”以及任何其他类似的方向术语是指装置或设备件的那些位置，或装置或设备件被平移或移动的那些方向。
最后，本文所用的程度术语—诸如“基本上”、“大约”和“大致”，是指指定值，或指定值加指定值的合理偏差量(例如，高达±0.1％、±1％、±5％或±10％的偏差，因为此类变化是适当的)，是的最终结果不会被显著地或实质性地改变。例如，“大约1.0厘米”可以解释为表示“1.0厘米”或“0.9厘米到1.1厘米”之间。当诸如“大约”或“大致”的程度术语用于指代属于范围的一部分的数字或值时，该术语可用于修饰最小和最大数字或值两者。
本公开不意在限于所阐述的特定形式的范围，而是意在涵盖本文所述的变体或实施例的替代、修改和等同物。此外，鉴于本公开，本公开的范围完全涵盖了对于本领域技术人员而言可能变得显而易见的其他变体或实施例。
Claims (40)
1.一种制备期望或目标浓度或在所述期望或目标浓度的可接受误差范围内的细菌样品的方法，包括：
将包含细菌的样品的等分试样引入样品容器中，其中所述样品容器内的样品的等分试样是与参考传感器和有源传感器流体连通的所含样品；
培养和曝气所述所含样品，其中所述所含样品以每毫升(mL)所含样品每秒7.0微升(μL)与每毫升所含样品每秒10.0微升(μL)之间的流速曝气；
使用电耦联到所述参考传感器和所述有源传感器的读取器来监测所述所含样品的氧化还原电位(ORP)的变化；以及
当确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内时，冷却所述所含样品。
2.如权利要求1所述的方法，还包括从数据库中获取与物种无关的查找表(LUT)，其中与物种无关的LUT包括和与物种无关的细菌浓度相关的与物种无关的ORP变化量，其中所述与物种无关的LUT从多个组成LUT生成，所述多个组成LUT包含使用多个参考细菌样品测量的ORP变化量和细菌浓度，所述多个参考细菌样品以介于每毫升各个参考细菌样品每秒7.0微升和每毫升各个参考细菌样品每秒10.0微升之间的流速进行培养和曝气。
3.如权利要求2所述的方法，还包括：
当所选择的所述与物种无关的ORP变化量与等于所述期望或目标浓度的与物种无关的细菌浓度之一相关联时，选择所述与物种无关的ORP变化量之一作为阈值ORP变化量；和
当所述读取器监测到的所述所含样品的ORP变化达到所述阈值ORP变化量时，确定所述所含样品中的细菌浓度已经达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述与物种无关的LUT从包括第一LUT、第二LUT和第三LUT的至少三个组成LUT生成；其中所述第一LUT、所述第二LUT或所述第三LUT中的每一个是物种特异性LUT或菌株特异性LUT；其中，所述第一LUT、所述第二LUT和所述第三LUT分别使用由第一参考细菌样品、第二参考细菌样品和第三参考细菌样品得到的ORP测量值和细菌浓度测量值生成；其中，所述第一参考细菌样品包含第一物种的细菌；其中所述第二参考细菌样品包含不同于所述第一物种的第二物种的细菌；且其中所述第三参考细菌样品包含不同于所述第二物种和所述第一物种的第三物种的细菌。
5.如权利要求4所述的方法，其中，每个所述菌株特异性LUT通过以下方式生成：
在一段时间内监测至少一个参考细菌样品的ORP变化；
在同一段时间内定期对所述至少一个参考细菌样品进行光密度(OD)测量；
使用转换因子将OD测量的结果转换为参考样品细菌浓度；和
将所述参考样品细菌浓度与所述至少一个参考细菌样品的ORP变化相关联。
6.如权利要求2所述的方法，还包括：
使用以下关系计算到目标浓度的时间(t目标)，其表示所述所含样品达到细菌的所述期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中，N目标不包括在所述与物种无关的LUT中，并且N1是包括在所述与物种无关的LUT中的与物种无关的细菌浓度，其中t1表示所述所含样品的ORP改变和来自所述与物种无关的LUT的N1相关的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，其中t1由所述读取器在所述所含样品上进行的实时ORP监测确定，其中t平均倍增是平均细菌倍增时间；和
当经过的时间等于所述到目标浓度的时间时，确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
7.如权利要求2所述的方法，还包括：
使用以下关系计算到目标浓度的时间(t目标)，其表示所述所含样品达到细菌的所述期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中，N目标和N1两者均包含在与物种无关的LUT中，其中N目标大于N1(N目标>N1)，其中t1表示所述所含样品的ORP改变和来自所述与物种无关的LUT的N1相关的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，其中t1由所述读取器对所述所含样品进行的实时ORP监测确定，并且其中t平均倍增是平均细菌倍增时间；和
当经过的时间等于所述到目标浓度的时间时，确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述参考传感器包括参考电极材料和与所述所含样品流体连通的芯，使得所述样品容器的腔室腔内的至少一些所含样品被所述芯沿参考电极材料的方向抽吸，且所述所含样品与所述参考电极材料流体接触，其中，所述有源传感器耦联到所述样品容器的腔室侧壁的至少一部分，其中所述有源传感器的有源电极材料面向所述腔室腔，使得当所述所含样品填充所述腔室腔时，所述所含样品与所述有源电极材料流体接触，并且其中，当所述参考传感器和有源传感器电耦联到所述读取器时，所述所含样品的ORP由所述读取器基于所述有源电极材料和所述参考电极材料之间测量的电势差来确定。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述细菌为兼性厌氧菌或严格好氧菌。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述细菌是革兰氏阴性菌。
11.如权利要求1所述的方法，其中，在事先完全不知道所述所含样品中的细菌物种或事先不确定所述所含样品中的细菌物种的情况下，制备所述期望或目标浓度的细菌样品。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述样品包括体液和源自其的细菌培养物中的至少一种。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述期望或目标浓度在1.4×108CFU/mL和1.6×108CFU/mL之间。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述所含样品以约33℃和37°C之间的培养温度温养。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述可接受的误差范围是±0.5log10。
16.如权利要求1的方法，进一步包括以1:10和1:100之间的稀释因子稀释包含细菌的源样品以产生稀释样品；并且其中引入到样品容器中的样品的等分试样是稀释样品的等分试样。
17.如权利要求1所述的方法，其中，根据曝气循环对所述所含样品曝气，其中所述曝气循环包括曝气期，之后是非曝气期，且其中，所述曝气期长于所述非曝气期。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述曝气期为约7分钟至10分钟之间，并且其中所述非曝气期为约3秒至10秒。
19.如权利要求1所述的方法，其中，使用机动活塞泵对所述所含样品曝气，并且其中，所述机动活塞泵容纳在所述读取器内。
20.如权利要求1所述的方法，其中，对所述所含样品曝气还包括通过沿所述样品容器的基部限定的开口将环境空气泵入所述样品容器中。
21.一种用于制备期望或目标浓度或在所述期望或目标浓度的可接受误差范围内的细菌样品的系统，包括：
传感器设备，其包括容器腔室，所述容器腔室被配置成容纳包含所述细菌的样品的等分试样，其中所述容器腔室内的样品的等分试样是与参考传感器和有源传感器流体连通的所含样品；和
读取器，其被被配置为接收所述传感器设备，其中所述读取器还被配置为当所述传感器设备定位在所述读取器内时对所述所含样品进行培养和曝气，其中，所述所含样品以每毫升(mL)所含样品每秒7.0微升(μL)和每毫升所含样品每秒10.0微升之间的流速曝气，且其中，所述读取器的一个或多个处理器被配置为：
当所述读取器电耦联到所述传感器设备的参考传感器和有源传感器时，监测所述所含样品的氧化还原电位(ORP)的变化，以及
当确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内时，冷却所述所含样品。
22.如权利要求21所述的系统，其中，所述读取器的所述一个或多个处理器进一步被编程为从数据库中获取与物种无关的查找表(LUT)，其中所述与物种无关的LUT包括和与物种无关的细菌浓度关联的与物种无关的ORP变化量，其中，所述与物种无关的LUT由多个组成LUT生成，所述多个组成LUT包含使用多个参考细菌样品测量的ORP变化量和细菌浓度，所述多个参考细菌样品以每毫升各个参考细菌样品每秒7.0微升和每毫升各个参考细菌样品的每秒10.0微升之间的流速进行培养和曝气。
23.如权利要求22所述的系统，其中，所述读取器的所述一个或多个处理器进一步被编程为：
当所选择的与物种无关的ORP变化量与等于所述期望或目标浓度的与物种无关的细菌浓度之一相关联时，选择所述与物种无关的ORP变化量之一作为阈值ORP变化量；和
当所述读数器监测到的所述所含样品的ORP变化达到所述阈值ORP变化量时，确定所述所含样品中的细菌浓度已经达到所述期望或目标浓度或其可接受的误差范围内。
24.如权利要求22所述的系统，其中，所述与物种无关的LUT从包括第一LUT、第二LUT和第三LUT的至少三个组成LUT生成；其中所述第一LUT、第二LUT或第三LUT中的每一个是物种特异性LUT或菌株特异性LUT；其中所述第一LUT、第二LUT和第三LUT分别使用由第一参考细菌样品、第二参考细菌样品和第三参考细菌样品得到的ORP测量值和细菌浓度测量值生成；其中，所述第一参考细菌样品包含第一物种的细菌；其中所述第二参考细菌样品包含不同于所述第一物种的第二物种的细菌；并且其中所述第三参考细菌样品包含不同于所述第二物种和第一物种的第三物种的细菌。
25.如权利要求24所述的系统，其中，所述读取器的所述一个或多个处理器被进一步编程以通过以下方式生成每个菌株特异性LUT：
在一段时间内监测所述至少一个参考细菌样品的ORP变化；
在同一段时间上定期对所述至少一个参考细菌样品进行光密度(OD)测量；
使用转换因子将OD测量的结果转换为参考样品细菌浓度；和
将所述参考样品细菌浓度与所述至少一个参考细菌样品的ORP变化相关联。
26.如权利要求22所述的系统，其中，所述读取器的所述一个或多个处理器进一步被编程为：
使用以下关系计算到目标浓度的时间(t目标)，其表示所述所含样品达到细菌的所述期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中，N目标不包括在与所述物种无关的LUT中，并且N1是包括在所述与物种无关的LUT中的与物种无关的细菌浓度，其中t1表示所述所含样品的ORP改变与来自所述与物种无关的LUT的N1相关的所述与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，其中，t1由所述读取器在所述所含样品上进行的实时ORP监测确定，其中t平均倍增是平均细菌倍增时间；和
当经过的时间等于所述到目标浓度的时间时，确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
27.如权利要求22所述的系统，其中，所述读取器的所述一个或多个处理器进一步被编程为：
使用以下关系计算到目标浓度的时间(t目标)，其表示所述所含样品达到细菌的所述期望或目标浓度(N目标)所需的时间量：
其中，N目标和N1两者均包含在所述与物种无关的LUT中，其中N目标大于N1(N目标>N1)，其中t1表示所述所含样品的ORP改变与来自所述与物种无关的LUT的N1相关的与物种无关的ORP变化量(ΔORP)所需的时间，其中t1由所述读取器对所述所含样品进行的实时ORP监测确定，并且其中t平均倍增是平均细菌倍增时间；和
当经过的时间等于所述到目标浓度的时间时，确定所述所含样品中的细菌浓度已达到所述期望或目标浓度或在其可接受的误差范围内。
28.如权利要求21所述的系统，其中，所述参考传感器包括参考电极材料和与所述所含样品流体连通的芯，使得所述容器腔室的腔室腔内的至少一些所含样品被所述芯沿所述参考电极材料的方向抽吸，且所述所含样品与所述参考电极材料流体接触，其中所述有源传感器耦联到所述容器腔室的腔室侧壁的至少一部分，其中所述有源传感器的有源电极材料面向腔室腔，使得当所述所含样品填充所述腔室腔时，所述所含样品与所述有源电极材料流体接触，并且其中，当所述参考传感器和有源传感器电耦联到所述读取器时，所述所含样品的ORP由所述读取器基于所述有源电极材料和所述参考电极材料之间测量的电势差来确定。
29.如权利要求21所述的系统，其中，所述细菌是兼性厌氧菌或严格好氧菌。
30.如权利要求21所述的系统，其中，所述细菌是革兰氏阴性菌。
31.如权利要求21所述的系统，其中，在事先完全不知道所述所含样品中的细菌物种或事先不确定所述所含样品中的细菌物种的情况下，制备所述期望或目标浓度的细菌样品。
32.如权利要求21所述的系统，其中，所述样品包括体液和源自其的细菌培养物中的至少一种。
33.如权利要求21所述的系统，其中，所述期望或目标浓度在1.4×108CFU/mL和1.6×108CFU/mL之间。
34.如权利要求21所述的系统，其中，所述所含样品以大约33℃和37℃之间的培养温度培养。
35.如权利要求21所述的系统，其中，所述可接受的误差范围是±0.5log10。
36.如权利要求21所述的系统，其中，引入到所述容器腔室中的所述样品的等分试样是稀释样品的等分试样，并且其中，通过以1:10和1:100之间的稀释因子稀释包含所述细菌的源样品以产生稀释的样品，来制备所述稀释样品。
37.如权利要求21所述的系统，其中，根据曝气循环对所述所含样品进行曝气，其中所述曝气循环包括曝气期，之后是非曝气期，并且其中，所述曝气期长于所述非曝气期。
38.如权利要求37所述的系统，其中，所述曝气期在大约7分钟和10分钟之间，且其中所述非曝气期在大约3秒和10秒之间。
39.如权利要求21所述的系统，其中，使用机动活塞泵对所述所含样品曝气，并且其中，所述机动活塞泵容纳在所述读取器内。
40.如权利要求21所述的系统，其中，所述读取器被配置为通过沿着所述容器腔室的基部限定的开口将环境空气泵入所述容器腔室来使所述所含样品曝气。
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- 2022-01-25 CN CN202280008874.4A patent/CN116917454A/zh active Pending
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