CN116916899A - 卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物 - Google Patents

卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116916899A
CN116916899A CN202280017154.4A CN202280017154A CN116916899A CN 116916899 A CN116916899 A CN 116916899A CN 202280017154 A CN202280017154 A CN 202280017154A CN 116916899 A CN116916899 A CN 116916899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
long
acting injectable
injectable composition
composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280017154.4A
Other languages
English (en)
Inventor
P·巴达里亚
T·拉贾古鲁
A·库马尔
H·哈尔德
M·库马尔
M·M·瓦卢杰
A·K·辛哈德奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cipla Ltd
Original Assignee
Cipla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
Publication of CN116916899A publication Critical patent/CN116916899A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本发明还公开了该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。

Description

卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月16日提交的印度临时专利申请案第202121011063号的优先权，该案全部内容均援引加入本文。
技术领域
本发明涉及一种包含卡利拉嗪(cariprazine)或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本发明还涉及该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
背景技术
卡利拉嗪是一种非典型抗精神病药物，其通过对中枢多巴胺D2和血清素5-HT1A受体的部分激动活性联合对血清素5-HT2A受体的拮抗活性发挥作用。卡利拉嗪是与多巴胺D3和D2受体具有较高结合亲和力的部分激动剂，且为血清素5-HT1A受体的部分激动剂。卡利拉嗪是与5-HT2B和5-HT2A受体分别具有较高和中等亲和力的拮抗剂，且其还与组胺H1受体结合。卡利拉嗪对血清素5-HT2C和α1A-肾上腺素能受体的结合亲和力较低，对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。
在美国，卡利拉嗪已批准作为速释口服胶囊剂，其商品名为Vraylar。卡利拉嗪首次公开在WO2005012266中，可用于以下疾病：精神病(如精神分裂症、分裂情感性障碍等)、药物(如酒精、可卡因和尼古丁、阿片类药物等)滥用、精神分裂症伴发的认知障碍、轻度至中度认知障碍、痴呆、痴呆伴发的精神病状态、进食障碍(如神经性贪食症等)、注意力缺陷障碍、儿童多动症、精神病性抑郁症、躁狂症、偏执性和妄想性障碍、运动障碍(如帕金森病、神经安定剂诱发的帕金森病、迟发性运动障碍)、焦虑症、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击行为(aggression)，以及自闭症。
WO2010009309公开了卡利拉嗪的速释固体口服组合物。WO2009104739公开了含有乳糖的速释固体口服卡利拉嗪组合物。WO2017178999公开了另一种含有卡利拉嗪的速释颗粒组合物。这些参考文献中描述的所有组合物都必须每天服用一次。
患者有减少用药次数的需求，尤其是在治疗时间较长的情况下。此外，目标人群中有很大一部分可能是年迈又健忘的患者。这类患者往往需要耗时且昂贵的监护管理。减少给药次数可降低药物治疗的间接人力成本，提高患者的依从性，并减少医生监督给药所需的时间，因而具有显著优势。
WO2018229641公开了用于缓释递送卡利拉嗪的口服药物组合物和方法。然而，口服给药卡利拉嗪后，已观察到腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、胃肠道疼痛等症状。EMEA关于速释卡利拉嗪胶囊剂的评估报告显示，大鼠口服绝对生物利用度为52-63％，狗为约64-80％，表明吸收不完全和存在一定的首过效应。事实证明，通过肠外途径给药能精确控制血药浓度，还能减少口服药物后出现的不良反应。
需要一种可注射剂型的卡利拉嗪，以解决口服给药出现的不良反应。本发明提供了一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，其能够减少给药频率，降低不良反应。
发明目的
本发明的目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物。
本发明的另一目的是包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
本发明的又一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为水性混悬剂形式。
本发明的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为在注射后形成原位凝胶的储库组合物形式。
本发明的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为植入物形式。
本发明的另一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为微球形式。
本发明的又一目的是提供一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物，该长效注射组合物为油基储库组合物形式。
发明概述
本发明涉及一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本发明还涉及该包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为水性混悬剂。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和载体。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、缓冲剂和载体，其中注射组合物为水性混悬剂的形式。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠(monobasic sodium phosphate)和磷酸二钠(dibasicsodium phosphate)、聚山梨酯80、氯化钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、山梨醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是一种在注射后形成原位凝胶的储库组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物和溶剂，其中所述组合物是原位胶凝组合物。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物(包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(poly(lactic-co-glycolicacid)polymer)、乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物)，以及至少一种溶剂(包括2-N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、三乙酸甘油酯)，其中所述组合物为原位胶凝组合物。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物和N-甲基吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、约50mg/mL至约150mg/mL的聚乙二醇，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约1000mg/mL的乙酸异丁酸蔗糖酯，以及N-甲基吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约2000mg/mL的三乙二醇聚(原酸酯)聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是植入物形式的储库组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物，其中所述组合物为植入物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，该速率控制聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸(polylactic acid)聚合物，其中所述组合物为植入物。
在一个实施方案中，长效注射组合物是一种植入物，该植入物的长度为约10mm至约30mm，直径为约0.5mm至约5mm。
在优选的实施方案中，长效注射组合物是一种植入物，该植入物的长度为约15mm，直径为约1.5mm。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为微球组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，其中所述组合物为微球的形式。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，该速率控制聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸聚合物，其中所述组合物为微球的形式。在又一个实施方案中，长效注射微球组合物可与稀释剂一起提供。稀释剂的示例性实施方案可包含羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚山梨酯80和水。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含约180mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约820mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约160mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约840mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含约120mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约880mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在一个实施方案中，长效注射微球组合物可采用单乳化(singleemulsification)、双乳化(double emulsification)、相凝聚(phase-coacervation)、交联和喷雾干燥等方法制备。
在又一个实施方案中，长效注射组合物为微球形式，该微球的粒度D90为约1微米至约200微米。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为油基储库(oil based depot)组合物。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种油和防腐剂。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、芝麻油和苯甲醇。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、棉花籽油和苯甲醇。
在又一个实施方案中，长效注射组合物为油基储库形式，该油基储库的粒度D90为约1微米至约200微米。
长效注射组合物可含有约5mg至约600mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，例如约10mg至约400mg、优选约20mg至约180mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。在优选实施方案中，卡利拉嗪以盐酸卡利拉嗪的形式存在。
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可提供至少15天时段内(例如1个月时段或3个月时段内)的释放。
在另一个实施方案中，本文提供的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物具有较长的保质期，即在长期储存过程中保持稳定。在25℃下贮存3或6个月或者1年、2年或3年后，药物组合物或溶液所含的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的量可为大于组合物中初始量的约80％，例如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的pH为约1至约10。例如，注射组合物的优选pH范围为约1至约10，优选约3至约8，更优选为约5至约7。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的粒度D90为约1微米至约200微米。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的粘度范围为约20cps至约200cps。
在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的沉积物高度为约30％至约80％。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的再分散时间少于1分钟，优选为约5秒至约50秒，更优选约10秒至约30秒。
一个实施方案是本发明的长效注射水性混悬剂组合物，其粒度D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，再分散时间为小于1分钟。
又一实施方案是本发明的长效注射微球组合物，其粒度D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，再分散时间为小于1分钟。
另一个实施方案是预先测量、预先包装、预先混合的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物。优选地，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是即用型组合物，其在给药前不需要个体进行任何混合或稀释。包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可给药用于治疗精神疾病。
另一实施方案是给药卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的方法，其用于治疗精神疾病。
又一实施方案是药盒，其包含注射装置、该装置的使用说明和包含本发明的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物的容器。
另一实施方案是药盒，其包含注射装置、该装置的使用说明、包含本发明的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物的容器，以及含有稀释剂的单独的小瓶。
鉴于以下对本发明的详细描述和附图，本发明的其它目的、特征和优点对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。
发明详述
本发明涉及一种包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物及其制备方法。本发明还涉及包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
术语“卡利拉嗪或其药学上可接受的盐”包括卡利拉嗪碱、盐、酯、溶剂化物、水合物、对映体和多晶型物。
如本文所用，术语“a”、“an”指一个或多个。
本文中的术语"注射"涵盖通过诸如静脉内、皮下、肌内、鞘内、皮内等肠胃外途径给药。
术语“精神疾病”包括精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症伴发的认知障碍(包括阳性症状，如妄想和幻觉，以及阴性症状，如缺乏动力和社会退缩，以及认知症状，如注意力和记忆力问题)、轻度至中度认知缺陷、痴呆、痴呆伴发的精神病状态、进食障碍、注意力缺陷障碍、儿童多动症、精神病性抑郁症、躁狂症、偏执性和妄想性障碍、帕金森病、神经安定剂诱发的帕金森病、迟发性运动障碍、焦虑症、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击行为、自闭症。
“约”一词包括指示量±10％。
卡利拉嗪
卡利嗪拉是一种非典型抗精神病药物，其化学名称为反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]环己基}-N',N'-二甲基脲。卡利拉嗪的分子式为C21H32Cl2N4O，分子量为427.4g/mol。卡利拉嗪的结构如下：
长效注射组合物可含有约5mg至约600mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，例如约10mg至约400mg、约20mg至180mg、约25mg至180mg、约90mg至约180mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
除非本文另有说明，术语"药学上可接受的盐"指的是作为碱的卡利拉嗪与无机酸或有机酸反应生成的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、棕榈酸盐、油酸盐和碳酸盐。药学上可接受的盐还包括其中卡利拉嗪作为酸与适当的碱反应形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。
卡利拉嗪或其药学上可接受的盐可以是微粉化形式。适合的微粉化技术，如干磨、湿磨、喷气式研磨、筛分、使用均质机(如转子-定子)和/或高压均质机(如微流化器(microfluidizer))均质化等，均可用于对卡利拉嗪或其药学上可接受的盐进行微粉化。或者，卡利拉嗪或其药学上可接受的盐可以是未微粉化的形式。
本发明的长效注射组合物的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的粒度D90可为约1微米至约200微米。
长效注射组合物
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可以是水性混悬剂、原位凝胶储库注射剂、植入物、微球或油性储库。
本发明的长效注射组合物可含有无菌卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。卡利拉嗪可通过诸如辐照、干热或伽马射线灭菌等本领域已知的技术进行灭菌，且组合物可通过无菌工艺生产。或者，本发明的长效注射组合物可以使用非灭菌的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐制备，然后使用终端灭菌工艺对组合物进行灭菌。
本发明的长效注射组合物的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的粒度D90为约1微米至约200微米。在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的粘度为约20cps至约200cps。在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的沉积物高度为约30％至约80％。在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物的再分散时间为小于1分钟，优选约5秒至约50秒，更优选约10秒至约30秒。
一个实施方案是本发明的长效注射水性混悬剂组合物，其粒度D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，再分散时间为小于1分钟。
又一实施方案是本发明的长效注射微球组合物，其粒度D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，再分散时间为小于1分钟。
另一实施方案是预先测量、预先包装、预先混合的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物。优选地，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是即用型组合物，其在给药前不需要个体进行任何混合或稀释。包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可给药用于治疗精神疾病。
A.水性混悬剂
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可为水性混悬剂。在一个实施方案中，长效水性混悬剂包含盐酸卡利拉嗪。长效水性混悬剂组合物可含有微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。或者，也可以在本发明的长效水性混悬剂组合物中加入未微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。本发明的长效注射组合物可含有约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
合适的赋形剂包括但不限于助悬剂、防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和载体。
合适的助悬剂包括但不限于：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂，例如氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素三钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇泊洛沙姆和带电磷脂。本发明的长效注射组合物可含有约0.1mg/mL至约200mg/mL的助悬剂。优选地，助悬剂选自聚乙二醇、山梨醇酐酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
防腐剂的实例包括但不限于苯甲醇、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、生育酚及其组合。
合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、邻苯二甲酸盐或乙酸盐缓冲剂。在一个优选的实施方案中，缓冲剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠(sodium dihydrogen phosphate)或磷酸氢钠(sodium hydrogen phosphate)、磷酸一钠和磷酸二钠。本发明的长效注射组合物可含有约1mg/mL至约40mg/mL的缓冲剂。
张力剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、山梨醇。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和载体。在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、缓冲剂和载体。一个实施方案涉及长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、聚山梨酯80、氯化钠，以及注射用水。一个实施方案涉及长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。一个实施方案涉及长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、作为缓冲剂的磷酸一钠和磷酸二钠、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠，以及注射用水。一个实施方案涉及长效注射组合物在治疗精神疾病中的用途。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、山梨醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱，约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000，约0.1mg/mL至约3mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约1mg/mL至约20mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约1mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约5mg/mL的聚山梨酯20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL至约30mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL的聚山梨酯20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含约25mg/ml至约180mg/ml的卡利拉嗪碱、约15mg/ml至约75mg/ml的聚乙二醇，约2mg/ml至20mg/ml的磷酸一钠，约2mg/ml至约20mg/ml的磷酸二钠、约0.1mg/mL至约5mg/mL的聚山梨酯80、约0.1mg/mL至约5mg/mL的山梨醇酐单油酸酯、约1mg/mL至约6mg/mL的氯化钠，以及注射用水。
本发明的长效注射组合物的pH值可为约3至约8。本发明的长效注射组合物的重量克分子渗透压浓度范围为约250mOsm/kg至约750mOsm/kg，优选约300mOsm/kg至约500mOsm/kg。本发明的长效注射组合物可含有D90为约1微米至约200微米的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。长效注射组合物的粘度范围可为约20cps至约200cps。本发明的长效注射组合物的再分散时间为约5秒至约50秒。在长效注射剂组合物中观察到的沉积物高度可为约30％至约80％。
在一个实施方案中，长效注射组合物的D90为约1微米至约200微米，pH值为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，再分散时间为约5秒至约50秒。
在另一个实施方案中，长效注射组合物可用于治疗精神疾病。
下面将参照以下非限制性实施例对本发明进行解释。
实施例A1
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
PEG4000 15-75
磷酸一钠 2-20
磷酸二钠 2-20
聚山梨酯80 0.1-5.0
山梨醇酐单油酸酯 0.1-5.0
氯化钠 1-6
注射用水 加适量至1mL
制备方法：
方法1：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠和缓冲剂溶于注射用水(WFI)中，并通过0.2微米过滤器过滤。
2.在持续搅拌下将卡利拉嗪(无菌)逐步加入步骤1的溶液中。
3.使用顶置式搅拌将混合物搅拌2小时，以确保卡利拉嗪在水溶液中均匀混合。
4.测量悬浮液的pH值，如有需要，使用盐酸/氢氧化钠溶液将pH值调节到3.0-7.0。
5.使用注射用水(WFI)调节悬浮液的总体积并搅拌以确保混合均匀。
6.将悬浮液装入合适的容器封闭系统中，如小瓶/预填充注射器。
方法2：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠和缓冲剂溶于注射用水(WFI)中。
2.在持续搅拌下将卡利拉嗪逐步加入步骤1的溶液中。
3.使用顶置式搅拌将混合物搅拌2小时，以确保卡利拉嗪在水溶液中均匀混合。
4.测量悬浮液的pH值，如有需要，使用盐酸/氢氧化钠溶液将pH值调节到3.0-7.0。
5.使用注射用水(WFI)调节悬浮液的总体积并搅拌以确保混合均匀。
6.将悬浮液装入合适的容器封闭系统中，如小瓶/预填充注射器。
7.对成品进行最终灭菌，得到灭菌产品。
方法3：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯80、山梨醇酐单油酸酯、氯化钠和缓冲剂溶于注射用水(WFI)中。
2.在持续搅拌下将卡利拉嗪逐步加入步骤1的溶液中并持续搅拌2小时，以确保混合均匀。
3.使用介质研磨机对均匀混合物进行研磨，以获得所需的粒度。
4.测量悬浮液的pH值，如有需要，使用盐酸/氢氧化钠溶液将pH值调节到3.0-7.0。
5.使用注射用水(WFI)调节悬浮液的总体积并搅拌以确保混合均匀。
6.将悬浮液装入合适的容器封闭系统中，如小瓶/预填充注射器。
7.对产物进行无菌灌装或通过适当的工艺进行最终灭菌，以获得无菌成品。
实施例A2
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪碱 90-180
聚乙二醇4000 10-100
山梨醇酐单月桂酸酯 0.1-3.0
聚山梨酯20 1-20
一水合柠檬酸 1-15
一水合磷酸二氢钠 2-20
氢氧化钠/盐酸 加适量至所需pH
注射用水 加适量至1mL
pH值范围 3.0-9.0
制备方法：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯20、山梨醇酐单月桂酸酯、一水合柠檬酸和一水合磷酸二氢钠完全溶解在注射用水(WFI)中以制备水相。
2.在步骤1的溶液中逐步加入卡利拉嗪，以确保混合均匀。
3.用盐酸/氢氧化钠调节步骤2中悬浮液的pH值。
4.将步骤3中的悬浮液进行研磨，直至获得所需粒径的卡利拉嗪。
5.调节步骤4中悬浮液的体积并加以搅拌。
6.测量pH值，并将步骤5中的悬浮液装入适当的容器中。
实施例A3
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪 180
聚乙二醇4000 75
山梨醇酐单月桂酸酯 1
聚山梨酯20 5
一水合柠檬酸 7.5
一水合磷酸二氢钠 6
氢氧化钠/盐酸 加适量至所需pH
注射用水 加适量至1mL
pH值范围 3.0-9.0
制备方法：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯20、山梨醇酐单月桂酸酯、一水合柠檬酸和一水合磷酸二氢钠完全溶解在注射用水(WFI)中以制备水相。
2.在步骤1的溶液中逐步加入卡利拉嗪，以确保混合均匀。
3.用盐酸/氢氧化钠调节步骤2中悬浮液的pH值。
4.将步骤3中的悬浮液进行研磨，直至获得所需粒径的卡利拉嗪。
5.调节步骤4中悬浮液的体积并加以搅拌。
6.测量pH值，并将步骤5中的悬浮液装入适当的容器中。
稳定性研究：
对长效注射组合物A3的稳定性进行了分析，观察到在整个研究期间，再分散时间、分析和杂质水平均在可接受的限度内。
下表证实了稳定性研究的结果。
ND：未测定
SMI：单个最大杂质
体外药物释放
对长效注射组合物A3的体外药物释放进行了评估，下表列出了体外药物释放数据。观察长效注射组合物A3能够在约96小时的时段内释放。
时间(小时) 药物释放率(％)
0 0
0.08 9
0.5 35
1 47
2 59
8 72
16 81
24 85
36 89
48 91
60 92
72 93
84 94
96 95
实施例A4
制备方法：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸和一水合磷酸二氢钠完全溶解在注射用水(WFI)中以制备水相。
2.在步骤1的溶液中逐步加入卡利拉嗪，以确保混合均匀。
3.用盐酸/氢氧化钠调节步骤2中悬浮液的pH值。
4.将步骤3中的悬浮液进行研磨，直至获得所需粒径的卡利拉嗪。
5.调节步骤4中悬浮液的体积并加以搅拌。
6.测量pH值，并将步骤5中的悬浮液装入适当的容器中。
实施例A5
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪 180
聚乙二醇4000 75
聚山梨酯20 5
一水合柠檬酸 7.5
一水合磷酸二氢钠 6
氢氧化钠/盐酸 加适量至所需pH
注射用水 加适量至1mL
pH值范围 3.0-9.0
制备方法：
1.将聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸和一水合磷酸二氢钠完全溶解在注射用水(WFI)中以制备水相。
2.在步骤1的溶液中逐步加入卡利拉嗪，以确保混合均匀。
3.用盐酸/氢氧化钠调节步骤2中悬浮液的pH值。
4.将步骤3中的悬浮液进行研磨，直至获得所需粒径的卡利拉嗪。
5.调节步骤4中悬浮液的体积并加以搅拌。
6.测量pH值，并将步骤5中的悬浮液装入适当的容器中。
稳定性研究：
对长效注射组合物A5的稳定性进行了分析，观察到在整个研究期间，再分散时间、分析和杂质水平均在可接受的限度内。
下表证实了稳定性研究的结果。
ND：未测定
B.原位凝胶储库注射剂
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可以为在注射后形成原位凝胶的储库组合物的形式。在一个实施方案中，长效注射组合物包含盐酸卡利拉嗪。长效注射组合物可含有微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。或者，也可以在本发明的长效注射组合物中加入未微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。本发明的长效注射组合物可含有约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
合适的赋形剂包括但不限于速率控制聚合物和溶剂。
合适的速率控制聚合物包括但不限于：纤维素衍生物(如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、乙酸异丁酸蔗糖酯、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物、乙烯基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物或共聚物多糖(如糖胺聚糖、琼脂、果胶、海藻酸、葡聚糖、淀粉和壳聚糖)、蛋白质、聚环氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、聚羟基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃(polyalkylenes)、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基氧化物、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醇类(如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇)、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、合成纤维素、聚丙烯酸、聚丁酸、聚戊酸、聚(乳酸-共-己内酯)(poly(lactide-co-caprolactone))，以及它们的共聚物、衍生物或混合物。在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物含有约20mg/mL至约2000mg/mL的速率控制聚合物。
合适的有机溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是一种在注射后形成原位凝胶的储库组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物和溶剂，其中所述组合物是原位胶凝组合物。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含比例为约1:2至约1:6的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和速率控制聚合物。
在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含比例为约1:3至约1:5的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和速率控制聚合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物(包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、乙酸异丁酸蔗糖酯、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物)，以及至少一种溶剂(包括2-N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、三乙酸甘油酯)，其中所述组合物为原位胶凝组合物。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、约50mg/mL至约150mg/mL的聚乙二醇，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约90mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约270mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA50:50)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约67.5mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约337.5mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA50:50)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约90mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约270mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA95:5)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约90mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约270mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA95:5)、约100mg/mL的聚乙二醇(PEG400)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约90mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约270mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA95:5)、约100mg/mL的聚乙二醇(PEG4000)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约90mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约270mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA75:25)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约75mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约225mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA50:50)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约1000mg/mL的乙酸异丁酸蔗糖酯，以及N-甲基吡咯烷酮。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约2000mg/mL的三乙二醇聚(原酸酯)聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。
下面将参照以下非限制性实施例对本发明进行解释。
实施例B1
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
聚(乳酸-共-乙醇酸)(poly lactide co-glycolide) 50-1000
溶剂 50-2000
实施例B2
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
乙酸异丁酸蔗糖酯 50-1000
溶剂 50-2000
实施例B3
成分 量(mg/mL)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
三乙二醇聚(原酸酯) 50-2000
溶剂 50-2000
制备方法：
1.在搅拌下将聚合物聚(乳酸-共-乙醇酸)/异丁酸蔗糖酯/三乙二醇聚(原酸酯)溶解在适当的溶剂中，得到澄清的溶液。
2.然后在搅拌下在聚合物溶液中加入卡利拉嗪(碱或盐)，得到均匀的产物。
3.将药品装入合适的容器封闭系统中，如小瓶/预填充注射器。
4.无菌过滤或通过适当的工艺进行最终灭菌，以获得无菌成品。
实施例B3
方法：
将诸如PLGA/PEG的聚合物溶解在诸如N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂中。将卡利拉嗪碱或盐溶解或分散在聚合物溶液中。
下表显示了组合物B3.1-B3.7的分析参数。
序号 分析(％) 药物释放50％所需的时间
B3.1 103.3 100h
B3.2 100.8 240h
B3.3 99.7 290h
B3.4 未进行 未进行
B3.5 未进行 未进行
B3.6 95.2 未进行
B3.7 未进行 未进行
C.植入物
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可为植入物的形式。在一个实施方案中，长效注射组合物包含盐酸卡利拉嗪。长效注射组合物可含有微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。或者，可以在本发明的长效注射组合物中加入未微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
合适的赋形剂包括但不限于速率控制聚合物和溶剂。
速率控制聚合物的例子包括但不限于：聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、一种或多种聚乳酸-聚乙二醇(polylactic acid-polyglycol)及其组合。
合适的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈及其组合。在制备过程中有机溶剂被蒸发，不构成最终组合物的一部分。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物是植入物形式的储库组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物，其中所述组合物为植入物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，该速率控制聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸聚合物，其中所述组合物为植入物。
在一个实施方案中，长效注射组合物是一种植入物，其长度为约10mm至约30mm，直径为约0.5mm至约5mm。
在优选的实施方案中，长效注射组合物是一种植入物，其长度为约15mm，直径为约1.5mm。
下面将参照以下非限制性实施例对本发明进行解释。
实施例C1
成分 量(mg)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物/聚乳酸聚合物 50-1000
氯仿/乙醇 适量
制备方法：
方法：
1.将卡利拉嗪(碱或盐)和聚合物溶于合适的溶剂混合物中。
2.冻干溶液，得到均匀混合的卡利拉嗪和聚合物的干粉。
3.通过诸如热熔挤压、共挤压、注塑成型或3D打印等适当的方式，将干燥粉末挤压以得到圆柱形棒状植入物。
4.将植入物放入合适的注射包装系统中，进行最终灭菌，以使药品无菌。
实施例C2
成分 量(mg)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物/聚乳酸聚合物 50-1000
方法：
1.使用合适的研磨机/搅拌机混合卡利拉嗪(碱或盐)和聚合物，以得到均匀的干粉混合物。
2.通过热熔挤压、共挤压、注塑成型或3D打印等适当的方式，将干燥粉末挤压以得到圆柱形棒状植入物。
3.将植入物放入合适的注射包装系统中，进行最终灭菌，以使药品无菌。
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射植入物组合物可包装在适当的容器中，如注射器或含有所述植入物的给药器，可直接注射而无需进一步稀释或复溶。
D.微球
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可为微球的形式。在一个实施方案中，长效注射组合物包含盐酸卡利拉嗪。长效注射组合物可含有微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。或者，也可以在本发明的长效注射组合物中加入未微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。长效微球注射组合物可采用单乳化(singleemulsification)、双乳化(double emulsification)、相凝聚(phase-coacervation)、交联和喷雾干燥等方法制备。
合适的赋形剂包括但不限于速率控制聚合物、表面活性剂和溶剂。
合适的速率控制聚合物包括但不限于：聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乳酸(polylactide)、聚乙醇酸(polyglycolide)、聚(乳酸-共-乙醇酸)葡萄糖、聚己内酯、明胶、透明质酸盐(hyaluronate)及其组合。本发明的长效组合物可能含有约50mg至约1000mg的速率控制聚合物。
合适的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。在制备过程中有机溶剂被蒸发，不构成最终组合物的一部分。
合适的表面活性剂包括但不限于：聚乙烯醇；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；羧甲基纤维素；羟丙基乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂，如氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素三钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、泊洛沙姆和带电磷脂。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为微球组合物。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，其中所述组合物为微球的形式。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种速率控制聚合物，该速率控制聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸聚合物，其中所述组合物为微球的形式。
在又一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约180mg的卡利拉嗪或其药学上可接受盐和约820mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在另一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约160mg的卡利拉嗪或其药学上可接受盐和约840mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在一个实施方案中，本发明的长效注射组合物包含约120mg的卡利拉嗪或其药学上可接受盐和约880mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
在又一个实施方案中，长效微球注射组合物可与稀释剂一起提供。稀释剂的一个示例性实施方案可包含羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚山梨酯80和水。
在又一个实施方案中，长效注射组合物为微球形式，其粒度D90为约1微米至约200微米。
下面将参照以下非限制性实施例对本发明进行解释。
实施例D1
制备方法：
1.将卡利拉嗪碱或盐和聚合物溶于普通有机溶剂中。
2.同时，在另一个容器中将聚乙烯醇(PVA)溶解在水或缓冲剂中。
3.在使用在线均质器持续搅拌下将步骤1的卡利拉嗪-聚合物溶液加入到步骤2的PVA水溶液中，形成稳定的乳液。
4.借助真空或氮气冲洗或加热，在用WFI或缓冲剂稀释或未稀释的情况下，去除有机溶剂。
5.借助加热操作除去水分并在真空下干燥产品，然后使用合适的制药用CEP或PSL分离器分离干燥的微球。
6.将微球与甘露醇溶液混合制成浆液，然后将步骤6的浆液装入小瓶或预填充注射器中，并用冻干机冻干。
7.或者，添加甘露醇并将粉末状微球装入诸如小瓶或预填充注射器的初级包装材料中。
8.通过在注射用水中混合羧甲基纤维素钠、接着混合聚山梨酯80和甘露醇，制备用于制备微球悬浮液的稀释剂。搅拌溶液以获得均匀的产物。
9.将稀释剂装入合适的容器封闭系统中，如小瓶或预填充注射器。
实施例D2
制备方法：
1.在搅拌下将卡利拉嗪碱或盐溶于有机溶剂中，得到澄清的溶液。
2.在另一个容器中，在搅拌下将聚合物溶于甲醇中，得到澄清的溶液。
3.在持续搅拌和均质化下，将药物相加入聚合物相中。
4.在上述溶液中加入硅油以封装药物。
5.将上述混合物加入单独制备的乳液中。
6.可以使用庚烷或己烷作为油相，WFI或合适pH值的缓冲剂作为水相，并借助乳化剂(如司盘)来制备乳液。
7.借助真空或氮气冲洗或加热，在用WFI或缓冲剂稀释或未稀释的情况下，去除有机溶剂。
8.借助加热操作除去水分并在真空下干燥产品，然后使用合适的制药用CEP或PSL分离器分离干燥的微球。
9.将微球与甘露醇溶液混合制成浆液，然后将步骤6的浆液装入小瓶或预填充注射器中，并用冻干机冻干。
10.或者，添加甘露醇并将粉末状微球装入诸如小瓶或预填充注射器的初级包装材料中。
11.通过在注射用水中混合羧甲基纤维素钠、接着混合聚山梨酯80和甘露醇，制备用于制备微球悬浮液的稀释剂。搅拌溶液以获得均匀的产物。
12.将稀释剂装入合适的容器封闭系统中，如小瓶或预填充注射器。
实施例D3
*在加工过程中待去除的溶剂
方法：
1.将卡利拉嗪或其盐与诸如PLGA的聚合物溶解在诸如氯仿和二氯甲烷的常用有机溶剂中。
2.在另一个容器中将聚乙烯醇(PVA)溶于水，制备PVA溶液。
3.然后在使用在线均质机持续搅拌下将步骤2中的卡利拉嗪-聚合物溶液缓慢加入PVA水溶液中。
4.在控温条件下，蒸发掉步骤3中产生的分散液中的有机溶剂。
5.溶剂完全蒸发后，使用过滤装置过滤步骤4的溶液。
6.将过滤后的微球用注射用水清洗，以去除表面的PVA。
7.将洗净的微球干燥，然后使用制药用CEP或PSL分离器进行分离，再将干燥的微球装入玻璃瓶中。
长效注射组合物D3.4的分析特性见下表：
E.油性储库注射剂
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物可为油性储库的形式。在一个实施方案中，长效注射组合物包含盐酸卡利拉嗪。长效注射组合物可含有微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。或者，也可以在本发明的长效注射组合物中加入未微粉化形式的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
合适的赋形剂包括但不限于油和防腐剂。
合适的油包括但不限于：肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、落花生油(arachis oil)、棉籽油、杏仁油、橄榄油、牛蹄油、玉米油、花生油(peanut oil)、红花油、椰子油、棕榈籽油及其组合。
防腐剂的实例包括但不限于苯甲醇、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、生育酚及其组合。
在一个实施方案中，包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物为油基储库组合物。
在又一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、至少一种油和防腐剂。
在一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、芝麻油和苯甲醇。
在另一个实施方案中，长效注射组合物包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、棉籽油和苯甲醇。
在又一个实施方案中，长效注射组合物为油基储库形式，其粒度D90为约1微米至约200微米。
下面将参照以下非限制性实施例对本发明进行解释。
实施例E1
成分 量(mg)
卡利拉嗪(碱或盐) 25-180
苄醇 5-100
芝麻油/棉籽油 加适量至1mL
制备方法：
1.在搅拌下将卡利拉嗪(碱或盐)溶于合适的油(如芝麻油/棉籽油，或其它药学上可接受的油)中，得到澄清的溶液。
2.在搅拌下加入卡利拉嗪(碱或盐)，以获得均匀的产物。
3.将药物装入合适的容器封闭系统中，如小瓶/预填充注射器。
4.通过适当的工艺进行最终灭菌，以获得无菌成品。
药盒/装置
可将本发明的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物包装在合适的容器中。
合适的容器包括但不限于小瓶、诸如预填充注射器等预填充注射装置、自动注射器、给药器等。在一个实施方案中，长效注射组合物可以包装成药盒，其包含装有组合物的容器和装有稀释剂的单独的容器。药盒还可包含辅助复溶和给药的装置。
又一实施方案是药盒，其包含注射装置、该装置的使用说明和包含本发明的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物的容器。另一实施方案是药盒，其包含注射装置、该装置的使用说明、包含本发明的包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物的容器，以及含有稀释剂的单独的小瓶。
包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射入物组合物可包装在适当的容器中，如含有所述植入物的注射器，该植入物可直接注射而无需进一步稀释或复溶。
尽管本发明已参照实施例进行了描述，但应理解的是，这些实施例仅说明了本发明的原理和应用。因此，可以理解的是，可以对示例性实施例进行许多修改，也可以在不背离所述本发明的精神和范围的情况下设计其它配置。

Claims (51)

1.一种长效注射组合物，其包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、助悬剂、缓冲剂和载体，其中所述注射组合物为水性混悬剂的形式。
2.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述助悬剂选自：羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；羧甲基纤维素；羟丙基乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；和聚乙烯吡咯烷酮；低分子量低聚物；天然产物和表面活性剂，例如氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素三钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇泊洛沙姆和带电磷脂。
4.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约0.1mg/mL至约200mg/mL的助悬剂。
5.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述助悬剂选自聚乙二醇、山梨醇酐酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
6.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲剂。
7.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约1mg/mL至约40mg/mL的缓冲剂。
8.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述缓冲剂为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸氢钠、磷酸一钠和磷酸二钠。
9.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物进一步包含张力调节剂。
10.根据权利要求9所述的长效注射组合物，其中所述张力调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、山梨醇。
11.根据权利要求9所述的长效注射组合物，其中所述张力调节剂为氯化钠。
12.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述载体为注射用水。
13.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。
14.根据权利要求13所述的长效注射组合物，其中所述防腐剂选自苯甲醇、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、生育酚及其组合。
15.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、山梨醇酐单月桂酸酯、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
16.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000、约0.1mg/mL至约3mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约1mg/mL至约20mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
17.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约1mg/mL的山梨醇酐单月桂酸酯、约5mg/mL的聚山梨酯20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
18.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含卡利拉嗪碱、聚乙二醇4000、聚山梨酯20、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
19.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约90mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约10mg/mL至约100mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL至约30mg/mL的聚山梨酯20、约1mg/mL至约15mg/mL的一水合柠檬酸、约2mg/mL至约20mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
20.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约75mg/mL的聚乙二醇4000、约5mg/mL的聚山梨酯20、约7.5mg/mL的一水合柠檬酸、约6mg/mL的一水合磷酸二氢钠，以及注射用水。
21.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪碱、约15mg/mL至约75mg/mL的聚乙二醇、约2mg/mL至20mg/mL的磷酸一钠、约2mg/mL至约20mg/mL的磷酸二钠、约0.1mg/mL至约5mg/mL的聚山梨酯80、约0.1mg/mL至约5mg/mL的山梨醇酐单油酸酯、约1mg/mL至约6mg/mL的氯化钠，以及注射用水。
22.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的pH为约3至约8。
23.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度为约250mOsm/kg至约750mOsm/kg。
24.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含D90为约1微米至约200微米的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的粘度范围为约20cps至约200cps。
26.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的再分散时间为约5秒至约50秒。
27.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的沉积物高度为约30％至约80％。
28.根据权利要求1所述的长效注射组合物，其中所述组合物的D90为约1微米至约200微米，pH为约3至约8，粘度为约20cps至约200cps，沉积物高度为约30％至约80％，并且再分散时间为约5秒至约50秒。
29.长效注射组合物，其包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、速率控制聚合物和溶剂，其中所述注射组合物在注射后形成原位凝胶。
30.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含比例为约1:2至约1:6的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和所述速率控制聚合物。
32.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含比例为约1:3至约1:5的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和所述速率控制聚合物。
33.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述速率控制聚合物选自：纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物；聚乳酸；聚乙醇酸；乙酸异丁酸蔗糖酯；三乙二醇聚(原酸酯)聚合物；乙烯基聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物或共聚物多糖，如糖胺聚糖、琼脂、果胶、海藻酸、葡聚糖、淀粉和壳聚糖；蛋白质；聚环氧乙烷；丙烯酰胺聚合物；聚羟基酸；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯烃；聚亚烷基二醇；聚乙二醇；聚亚烷基氧化物；聚亚烷基对苯二甲酸酯；聚乙烯醇类，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚乙烯卤化物；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚乙酸乙烯酯；聚苯乙烯；聚氨酯；合成纤维素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚(乳酸-共-己内酯)；以及共聚物、衍生物。
34.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约20mg/mL至约2000mg/mL的速率控制聚合物。
35.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述速率控制聚合物选自聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、乙酸异丁酸蔗糖酯、三乙二醇聚(原酸酯)。
36.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。
37.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。
38.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约25mg/mL至约500mg/mL的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、约50mg/mL至约150mg/mL的聚乙二醇，以及N-甲基吡咯烷酮。
39.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约1000mg/mL的乙酸异丁酸蔗糖酯聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。
40.根据权利要求29所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约25mg/mL至约180mg/mL的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、约50mg/mL至约2000mg/mL的三乙二醇聚(原酸酯)聚合物，以及N-甲基吡咯烷酮。
41.长效注射组合物，其包含卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、速率控制聚合物和溶剂，其中所述注射组合物为微球形式。
42.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约10mg至约400mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述速率控制聚合物选自聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)葡萄糖、聚己内酯、明胶、透明质酸及其组合。
44.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约50mg至约1000mg的所述速率控制聚合物。
45.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、聚乙烯醇、异丙醇及其组合。
46.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约180mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约820mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
47.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约160mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约840mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
48.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物包含约120mg的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐和约880mg的聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。
49.根据权利要求41所述的长效注射组合物，其中所述组合物进一步包含稀释剂。
50.根据权利要求49所述的长效注射组合物，其中所述稀释剂包括羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚山梨酯80和水。
51.根据前述权利要求中任一项所述的长效注射组合物，其用于治疗精神疾病。
CN202280017154.4A 2021-03-16 2022-03-15 卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物 Pending CN116916899A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202121011063 2021-03-16
IN202121011063 2021-03-16
PCT/IN2022/050242 WO2022195615A1 (en) 2021-03-16 2022-03-15 Long acting injectable compositions of cariprazine or its pharmaceutically acceptable salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116916899A true CN116916899A (zh) 2023-10-20

Family

ID=83319920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280017154.4A Pending CN116916899A (zh) 2021-03-16 2022-03-15 卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20240165107A1 (zh)
EP (1) EP4271366A1 (zh)
CN (1) CN116916899A (zh)
WO (1) WO2022195615A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117137864A (zh) * 2023-11-01 2023-12-01 山东则正医药技术有限公司 一种卡利拉嗪原位凝胶制剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230372331A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Anxo Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CN117969228B (zh) * 2024-04-02 2024-05-28 成都翼泰生物科技有限公司 一种菌液稀释液、制备方法、参考品、试剂盒及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018015915A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Cadila Healthcare Limited A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117137864A (zh) * 2023-11-01 2023-12-01 山东则正医药技术有限公司 一种卡利拉嗪原位凝胶制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20240165107A1 (en) 2024-05-23
EP4271366A1 (en) 2023-11-08
WO2022195615A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116916899A (zh) 卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的长效注射组合物
US9289416B2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
RU2468788C2 (ru) Фармацевтическая лекарственная форма ингибитора тирозинкиназы для перорального введения
CN101835472A (zh) N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲治疗增殖性疾病的给药方法
RU2310450C2 (ru) Новые депо-препараты для инъекций
JP2009523771A (ja) 凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。
WO2009060473A2 (en) Injectable compositions, processes and uses thereof
HU226070B1 (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
KR20090087441A (ko) 새로운 형태의 주입형 데포 조성물 및 이를 위한 조제방법
US11596597B2 (en) Depot formulation
WO2013161830A1 (ja) 注射製剤
JP2023109959A (ja) フルベストラント配合物およびその使用方法
EP4025188B1 (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
EP4025187B1 (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
RU2496501C2 (ru) Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид
WO2017133662A1 (zh) 一种紫杉醇药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
CN105073095A (zh) 具有改善的稳定性的鞘内氢吗啡酮溶液
KR20230116836A (ko) 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
EP2600839B1 (en) Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
WO2023025272A1 (zh) 一种小分子药物缓释递药系统
CA3229731A1 (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
JP2011529930A (ja) 注射可能タキサン医薬品組成物
US20150141376A1 (en) Pharmaceutical compositions of anti-viral compounds and process for preparation thereof
CN101861169B (zh) 包含疏水性硅石的油状悬浮液的稳定化
KR101499867B1 (ko) 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination