CN116916897A - 高载量口腔膜制剂 - Google Patents

Abstract

一种具有高载量活性药物成分的口腔膜剂型，其包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂、非两亲性增溶剂、附聚抑制剂和表面活性剂。该口腔膜剂型包含至少40mg活性药物成分，占口腔膜干重的22％。还公开了包含在酸性pH下溶解度低的活性药物成分的口腔膜。

Description

高载量口腔膜制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年2月5日提交的美国临时专利申请号63/146,458和2021年2月7日提交的美国临时专利申请号63/146,706的优先权，其内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本公开涉及口腔膜剂型制剂和用于制备口腔膜剂型的方法，并且更具体地涉及适用于针对人和动物两者应用的高活性含量膜剂型的口腔膜剂型的制备。本公开还涉及口腔膜剂型制剂和用于制备用于人和动物两者应用的具有低溶解度API的口腔膜剂型的方法。

背景技术

使用口腔膜剂型来施用药物成分通常是理想的。与片剂和胶囊相比，口腔膜剂型具有多种优势。许多人在吞咽片剂和胶囊时会遇到困难，并且在尝试吞咽固体口服剂型时有窒息的危险，但他们可以毫无困难地自行施用膜剂型。相似地，通过各种剂型向动物(诸如伴侣动物)施用药物常常面临独特的挑战，尤其是在需要精确给药的情况下。动物可能拒绝接受部分片剂，其中一些片剂常常需要分成几片，增加了给药的不精确性。

尽管以口腔膜剂型施用药物可能是理想的，但设计提供理想的吸收曲线的口腔剂型仍然是一项挑战。口腔膜制剂具有增强药物或活性药物成分(API)的吸收率的潜力。尽管口腔膜制剂具有所需的优点，但迄今为止，合适的口腔膜制剂的适用性非常有限，其部分归因于已知口腔膜的API含量有限。口腔膜的API含量低是由于口腔膜固有的若干因素，诸如大小限制，无论是表面还是厚度，这在部分是由药代动力学决定的，但也由人或动物口部的大小决定。口腔膜的这些遗憾的限制使得口腔膜制剂的潜力相对未得到开发，这通过具有口腔膜剂型的获批药物的数量有限且尚没有用于动物使用的获批口腔膜剂型是显而易见的。

这些和其他不足和改进机会至少部分地通过本公开的体系、组件和方法得到解决和/或克服。

发明内容

公开了一种具有高活性物质载量的口腔膜剂型和方法。本公开涉及一种口腔膜剂型，其配方包括API与聚合物的比率或API与总重量的比率为至少22％、优选地30％、最优选地37％，其中在小于260mg总干重的膜中API含量为至少60mg。

根据本公开的一些方面，口腔剂型递送具有肠吸收的实质性组分的API。

根据本公开的一些方面，口腔剂型所递送的API为马罗匹坦。

本公开涉及口腔膜的用途，所述口腔膜在4cm²至9cm²内包含约40mg至约80mg活性成分。

根据本公开的一些方面，口腔膜剂型包含API、悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂(mucoadhesive film former)、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂(agglomeration inhibitor)、表面活性剂、辅助表面活性剂和防腐剂。

根据本公开的一些方面，所公开的口腔膜剂型包含API、悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂和辅助表面活性剂。

根据本公开的一些方面，口腔膜剂型包含API，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂和辅助表面活性剂。

根据本公开的一些方面，口腔膜剂型包含API，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂和表面活性剂。

根据本公开的一些方面，口腔膜剂型还包含辅助表面活性剂。

根据本公开的一些方面，口腔膜剂型包含API、悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、表面活性剂和辅助表面活性剂。

在本公开的某些方面中，公开了用于制造高API含量口腔膜剂型的配方和方法。

在本公开的某些方面中，公开了用于施用的高API含量口腔膜剂型。

在本公开的某一方面中，公开了用于减轻与高含量API相关联的口腔膜脆性和/或API离析的方法。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含在约1:5至约1:15之间的悬浮剂/增粘剂与API的比率。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含在约1:2.3至约1:6.5之间的悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含在约1:0.74至约1:1.5之间的粘膜粘附成膜剂与API的比率。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂两者，其比率在约9:1至约1:1之间，其中总增溶剂与API的比率在约1:0.6至1:3之间。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含非两亲性增溶剂，其与API含量的比率在约0.03:1至约0.33:1之间。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含附聚抑制剂，其与API含量的比率在约1:2.3至约1:16之间。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含表面活性剂，其与API含量的比率在约1:1至约1:4之间。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包括辅助表面活性剂和表面活性剂，其比率在约1:1至约1:3.25之间，并且其中辅助表面活性剂与API含量的比率在约1:2.2至约1:7之间。

在本公开的某些其他方面中，用于在受试者的颊腔中提供试剂运输的口腔膜包含可溶解或可崩解的膜基质。

在本公开的某些方面中，口腔膜基质中将具有这样的API，其在膜基质中被溶解，或被预溶解，然后分散在膜基质中，或悬浮在膜基质中，包埋聚合物基质中，或其组合。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂包含低溶解度API、表面活性剂、酸性pH和至少两种聚合物，其中低溶解度API为口腔膜制剂的至少22重量％、优选地30重量％、最优选地37重量％。

在本公开的某些方面中，低溶解度API为马罗匹坦。

在本公开的某些方面中，所公开的口腔膜制剂的pH小于5。

在本公开的某些方面中，所公开的制剂和赋形剂特别适用于在动物中使用。

在本公开的某些方面中，所公开的制剂还包含改善动物适口性的风味剂和风味增强剂。

参考下面的说明书和权利要求，将更好地理解各种实施方式的这些和其他特征、优点和目的。

附图说明

图1示出在甲乙酮(MEK)、聚乙二醇(PEG 300)和甲醇的混合物中的膜143P24。

图2示出在16分钟不摇动的情况下在pH 6.8模拟唾液中的膜143P80A。

图3示出在16分钟不摇动的情况下在pH 6.8模拟唾液中的膜143P80B。类似地，图4和5示出在21分钟不摇动的情况下在pH 6.8模拟唾液中的膜143P80A(图4)相比于143P80B(图5)。

图4示出在21分钟不摇动的情况下在pH 6.8模拟唾液中的膜143P80A。

图5示出在21分钟不摇动的情况下在pH 6.8模拟唾液中的膜143P80B。

图6示出在狗中的膜143P81A血液数据。

图7示出在狗中的可注射马罗匹坦。

图8示出在狗中的膜143P81A与可注射马罗匹坦的比较。

图9是马罗匹坦在不同pH下的渗透性结果的图形描绘。

图10是具有和不具有柠檬酸的马罗匹坦膜的渗透性结果的图形描绘。

具体实施方式

本文所公开的口腔膜剂型大体上涉及一种膜制剂，其包含高含量的API或高百分比(w/w)的API以增加口腔膜剂型API载量潜能并且潜在地减轻通常与具有这种高API含量的口腔膜相关联的任何已知缺点。

“口腔膜剂型”一般是指向受试者经口施用预定量的活性剂的可被受试者(人或动物)摄取的可食用组合物，其中组合物为膜形式。

术语“膜”是指一种类型的剂型，其与药丸、片剂、囊片和胶囊明显不同，并且其中的剂型是薄薄的材料条带。此类膜通常快速崩解或快速溶解，但也可以在需要时表现出较长的崩解时间。膜通常有足以在不破坏的情况下允许弯曲或甚至折叠的柔性。膜的长度和宽度尺寸通常为约5至35mm，但是更长或更小的尺寸是可能的并且在特定情况下可能是理想的，并且厚度为约5至300μm，但是更大或更小的厚度是可能的并且在某些情况下可能是理想的。

术语“基质”或“膜基质”是指聚合物组分或聚合物的混合物，其在口腔膜剂型内产生支撑API的成膜基质。

术语“活性剂”主要指活性药物成分(API)，但也可以大体上指与施用它的受试者以化学方式相互作用以造成生物学变化的任何剂，生物学变化诸如但不限于消除疾病的症状或调控生物学功能。

术语“无定形的”是指固体的非结晶形式，是一种缺乏原子规则的结晶组织的状态。固体的无定形含量(无定形度)可以使用许多确立已久的方法进行准确且精确的评估，包括等温量热法、粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、连续相对湿度灌注、微量量热法(cRHp)和动态蒸汽吸附(DVS)。在本文档中，术语无定形还指表现出30％或超过30％的无定形材料、更优选地高于50％的活性剂。

术语“稳定”是指当将产品暴露于正常的稳定性条件(例如，25℃/60％ RH和40℃/75％RH)持续延长的时间段时，产品表现出溶解概况没有变化或保持在既定的规格和恢复内，同时还证明没有化学降解。

术语“非溶解”意指大部分结晶、无定形或部分无定形的活性剂呈固体颗粒均匀地分布到聚合物基质(例如，连续且均一的半固相)中。通过使用呈部分/非溶解分散体的API，可以增加API在最终膜产品中的稳定性。溶解的API，尤其是结晶API，在保质期和储存期间可能随着时间推移而重新结晶，从而可能对产品的总体生物利用率产生不利影响。部分/非溶解API的选择还可以用于控制API从膜剂量的溶解行为和释放，以实现患者的全身摄取。API的摄取和吸收受药物溶解度和利用率的影响，因此控制其结晶度和粒度影响API在人或动物体内的生物利用率。

等于或小于250μm的平均粒度直径(D50)是指均匀分布在基质膜中的固体颗粒的大小分布。尺寸可以足够小，以避免经口摄取时出现粗糙质感或令人不悦的口感。

术语“悬浮的”(及其变型形式)是指固体材料(例如，颗粒或粉末)在散装液体介质中的分散，在其中固体材料在分子水平上没有完全溶解，并且在不存在搅拌时最终将从液体中沉降出来。在悬浮液中，悬浮的材料没有完全溶解在液体中。

术语“聚合物”是指由许多重复单元制成的长分子链。

术语“水溶性成分”是指能够溶解在特定溶剂中的成分。

术语“非水溶性成分”是指不能溶解在特定溶剂中的成分。

术语“悬浮剂”(也称为“增粘剂”)是指这样的水溶性成分或非水溶性成分或其组合，它们用于通过充分增加药物媒介物的粘度来防止相邻的悬浮颗粒靠得太近而彼此结合，并且通过空间稳定，使悬浮被稳定地维持，除上文性质之外，悬浮剂/增粘剂还与生物粘膜相互作用，产生强化的口腔膜粘膜粘附。实例包括呈以下形式的多糖：羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或混合，其中聚合物结构合并了疏水性取代基(甲氧基)和亲水性取代基(羟丙氧基)，其中2％的水性粘度在约1298至约5040毫帕秒(mPas)之间(2％，20C)；羟丙基纤维素(HPC)，其中2％的水性粘度高于约150mPas(2％，25C)；羟乙基纤维素(HEC)；胶，诸如水溶性羧甲基纤维素(CMC)、结冷胶(Gellan)、丙二醇海藻酸盐、水溶性海藻酸盐、阿拉伯胶(Acacia)、果胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶和水不溶性海藻酸盐衍生物、水不溶性CMC衍生物、胶体二氧化硅、琼脂、刺槐豆胶、黄蓍胶。它还包括分子量(MW)为1000000MW及以上(K值为85及以上)、水性粘度为300mPas(10％，20C)及以上的聚乙烯吡咯烷酮和更高分子量聚环氧乙烷(PEO)(MW高于600000)。术语“悬浮剂/增粘剂”的定义不包括以下：HPMC中的一种或混合物，其中聚合物结构不合并疏水性和亲水性取代，并且/或者其水性粘度低于1298mPas或高于5040mPas(2％，20C)；甲基纤维素(MC)；微晶纤维素(MCC)；粉末状纤维素；羧甲淀粉钠；淀粉；MW低于1000000MW且K值低于85并且水性粘度低于300mPas(10％，20C)的聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮(polyplasdone crospovidone)；HPC，其中2％水性溶液粘度低于150mPas(2％，25C)；水不溶性膨润土。

术语“表面活性剂”是指亲水亲油平衡值(HLB)为7或更高的表面活性剂，其具有两亲性结构，具有极性亲水性头(离子或非离子)和非极性疏水性尾。表面活性剂用于通过减小固体与悬浮媒介物之间的界面张力和接触角来消散颗粒的自由表面能，并且包括：PEG300油酸甘油酯(M-1944CS)、PEG 300亚油酸甘油酯(/>m-2125CS)；羟基化卵磷脂；辛酰己酰基聚氧-8甘油酯；聚氧乙烯(4)单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20三硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(5)单油酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20三油酸脱水山梨醇酯；脱水山梨醇酯(脱水山梨醇脂肪酸酯)，诸如单月桂酸脱水山梨醇酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯20单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(4)单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单棕榈酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单油酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单异硬脂酸脱水山梨醇酯；单硬脂酸聚乙二醇酯(Gelucire48/16)；泊洛沙姆，其MW高达14600，粘度高达3100mPas(77C)，但不包括HLB低于7的表面活性剂，诸如I型单辛酸丙二醇酯、II型单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单异硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯、三硬脂酸脱水山梨醇酯、单油酸脱水山梨醇酯。

虽然不总是需要的，但辅助表面活性剂起到第二表面活性剂的作用并且可以帮助药物溶解。辅助表面活性剂与表面活性剂配对，充分降低固体与悬浮媒介物之间的界面张力。辅助表面活性剂包括：短链和中链醇类，诸如乙醇、异丙醇或丙二醇；聚乙二醇类，诸如PEG 400；烷三醇，诸如甘油；N-甲基吡咯烷酮(Pharmasolve)、2-吡咯烷酮(Soluphor P)；二乙二醇单乙醚(Transcutol ^TM)、I型单辛酸丙二醇酯、II型单辛酸丙二醇酯、聚氧乙烯20单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单油酸脱水山梨醇酯，但不包括戊二醇、己二醇、辛二醇。辅助表面活性剂有时可以充当增溶剂，并且在某些情况下充当增塑剂。

术语“增溶剂”还指用于经由非共价相互作用溶解低溶解度药物并允许所述药物的溶解和生物利用率增强的赋形剂。非共价相互作用包括范德华力、氢键、偶极-偶极和离子-偶极相互作用，以及在某些情况下有利的电磁相互作用。在本公开中，增溶剂涉及两种类型的赋形剂的组合：具有疏水性和亲水性成分的两亲性结构的类型(I)和具有大部分亲水性成分或大部分疏水性成分或其组合的非两性结构的类型(II)。增溶剂分为两类，两亲性增溶剂A)低分子量(MW)的纤维素，羟丙基纤维素(HPC)(高达95000)，其水性粘度不超过(NMT)150mPas(5％，25C)，B)表面活性剂，其HLB为3至12(I类)或其HLB等于12及以上(II类)或两类的组合：月桂基硫酸钠、聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的共聚物，即泊洛沙姆，其MW高达14600、粘度高达3100mPas(77C)；PEG 300油酸甘油酯、PEG 300亚油酸甘油酯；脱水山梨醇酯(脱水山梨醇脂肪酸酯)，诸如：单异硬脂酸脱水山梨醇酯、单月桂酸脱水山梨醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、倍半油酸脱水山梨醇酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，诸如：聚氧乙烯20单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(4)单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单棕榈酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(4)单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20三硬脂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单油酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯(5)单油酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20三油酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯20单异硬脂酸脱水山梨醇酯、I型和II型单辛酸丙二醇酯、辛酰己酰基聚氧-8甘油酯。C)高达1500000MW的聚乙烯吡咯烷酮，其水性粘度为NMT700mPas(10％，20C)，D)高达200000MW的聚环氧乙烷(PEO)，其水性粘度为NMT 90mPas(5％，25C)。环糊精。第二类非两亲性增溶剂类型(II)：A)大部分为亲水性成分：甘油、丙二醇和PEG。所述PEG高达6600MW并且粘度不超过(NMT)390mPas(在98.98C+/-0.3C)；B)大多数为疏水性成分，诸如亲水亲油平衡值(HLB)低于3的油性表面活性剂和油性增溶剂：中链三甘油酯(MCT)和单亚油酸甘油酯(Maisin CC ^TM)、大豆油、橄榄油、三油酸脱水山梨醇酯、三硬脂酸脱水山梨醇酯。

术语“粘膜粘附成膜剂”是指形成膜基质、膜条带、膜片并溶解在水性环境中并向粘膜提供生物粘附性质的聚合物，实例包括PEO、普鲁兰、CMC、HPC、HPMC，并且不包括乙基纤维素(EC)、聚乙烯醇(PVA)、淀粉、聚甲基丙烯酸酯聚合物。

术语“附聚抑制剂”是指这样的亲水性聚合物，其用于防止微米大小的难溶性药物颗粒随着时间推移而增长，并且赋予它们更热力学稳定的分布，包括聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中聚合物结构合并了疏水性(甲氧基)和亲水性取代基(羟丙氧基)，并且水性粘度高达5040mPas(2％，20C)，单独采用或与水性粘度高达5040mPas(2％，20C)的甲基纤维素(MC)混合采用，并且不包括水性粘度超过5040mPas(2％，20C)的HPMC和单独的MC。

术语“防腐剂”是指药学上可接受的用于杀伤任何细菌并防止药物储存期间可能产生的霉菌生长的成分，实例包括甲基对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、丙二醇和苯甲酸。

膜层是厚度远小于其长度或宽度的片状材料。例如，口腔透粘膜装置的厚度通常为约50μm至500μm(即，0.05mm至0.5mm)，但是更厚或更薄的膜可能是合适的；并且宽度和长度尺寸通常为约5mm至36mm，但是也可以使用更大或更小的尺寸。膜层的形状也可以是圆形和卵形，并且具有直角或圆角。根据本公开的膜层应理解为等于或薄于1.5mm的含活性物质的膜层。

颊膜或舌下膜剂型可以包含单个膜层或多个层。在一些实施方式中，双层或多层膜将包括抵靠口腔粘膜放置的含有API的粘膜粘附层和从粘膜向外定向的第二层，所述第二层用作防止舌头或咀嚼磨损或简单地防止唾液的持续洗涤的保护屏障。此保护层还有助于API在口腔内的直接吸收，而不是在胃肠(GI)道中被肠摄取。术语“粘膜粘附性或生物粘附性”是指膜层的组合物被配制为粘附至粘膜，目的是通过粘膜递送活性剂。例如，用于配制膜的生物粘附聚合物应选择为在目标粘膜处的环境内表现出足够的粘附力，以确保生物粘附层与其施加的粘膜保持接触并允许活性剂通过粘膜直接进入血流。粘膜粘附成分通常负责产品与粘膜表面之间牢固结合。

术语“调味剂或风味剂”及其变型形式通常是指用于赋予风味的浓缩制剂，在其制造中需要或不需要风味助剂，但盐、甜味或酸味除外。通过组合所有天然和合成风味剂或本领域已知的其他形式，调味剂可以分为天然的、人造的或天然和人造的(N&A)。调味剂按其物理分类被分为固体调味剂和液体调味剂。

术语“风味增强剂”及其变型形式通常是指特别增强某些味道或减少不期望的味道而不具有其自身特别强烈味道的化合物。它们使味道组分和谐并使食品/药物制剂更可口。实例包括但不限于麦芽酚、乙基麦芽酚和谷氨酸一钠，并且最常采用谷氨酸、谷氨酸盐、嘌呤-5-核糖核苷酸、肌苷、鸟苷、腺苷5-单磷酸、糖、甜味剂、羧酸类(例如，柠檬酸、苹果酸和酒石酸)、常用盐(NaCl)、氨基酸、一些氨基酸衍生物(例如，谷氨酸一钠，MSG)和香料(例如，胡椒)、酵母、酵母提取物、干酵母等或其混合物。

术语“甜味剂”及其变型形式通常指用于赋予食品或药物产品甜味的固体或液体成分。甜味剂通常分为营养性(热量)或非营养性(无热量)、天然或合成的。甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、爱德万甜、山梨醇、甘露醇、液体葡萄糖、蜂蜜糖蜜、糖精、三氯蔗糖、莱鲍迪甙A甜菊糖、莱鲍迪甙M甜菊糖、甜菊甙、罗汉果甙IV、罗汉果甙V、阿力甜、糖精、新橙皮苷二氢查耳酮、环磺酸盐、纽甜、N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯、N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯、N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯、仙茅甜蛋白、环磺酸盐、天冬甜素、丁磺氨钾等或其混合物。

术语“增塑剂”是指降低成膜聚合物(例如，膜中的一种或多种水溶性聚合物)的玻璃化转变温度的组分。增塑剂增加膜的柔韧性、增强其弹性并且降低其脆性。可以在所公开的膜口腔剂型中使用的增塑剂的实例包括三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、癸二酸二丁酯、PEG 300、PEG 400、甘油等。增塑剂的添加量可以高达膜口腔剂型的总质量的25％，诸如0.5％至25％、1％至20％、2％至15％或5％至10％。

用于本公开的固体制剂的水溶性差的物质的水溶解度差意指与API难以溶解在水中相关联的性质。在本公开中，例如，水溶性差的物质在37℃下的溶解度不超过10mg/L，优选地不超过1mg/L，更优选地不超过0.5mg/L。

根据生物药剂学分类系统(BCS)，当最高剂量强度可溶于<250ml的pH范围为1至7.5的水中时，API或药物产品被认为是高度可溶的。

如本文所用，溶解度如下所确定。首先，将过量的水溶性差的物质添加至纯化水(5ml)中。将获得的混合物在37℃的恒温槽中温育30min，并在涡流混合器中搅拌。重复温育和搅拌的循环3次，并将获得的悬浮液过滤通过针筒式滤器(Japan Pall制造，商品名：Acrodisc LC25，PVDF，孔径0.2mm)。将滤液中水溶性差的物质的浓度(mg/L)作为溶解度。

根据某些实施方式，口腔膜剂制剂包含膜基质和API。马罗匹坦在本文中用作示例性活性物质以用于证明本公开的适用性。API最初被完全溶解在溶剂体系甲乙酮(MEK)、聚乙二醇(PEG 300)和甲醇的混合物中。现在参考表1，API被配制在包含溶剂体系的膜制剂中。溶剂体系呈现了额外的挑战，诸如成膜聚合物的选择，因为与大量可用的水溶性成膜聚合物相比，可溶于有机溶剂和水的成膜聚合物的列表是有限的。在开发具有聚合物膜基质的基于溶剂的口腔膜剂制剂时，解决制剂问题的相容性聚合物的有限选择呈现了需要克服的重大障碍。在目前所示的制剂(表1)中，将制剂143P24A湿共混物涂覆在衬垫上，然后在40℃的温度下干燥60分钟，得到涂覆的膜片，其API含量为每20x 30mm的膜表面积60mg。这些口腔膜显示出良好的成膜性质，但在制造后不久观察到API的重结晶(参见图1)。API的重结晶在口腔膜剂开发中是非所需的，因为它可能影响口腔膜剂的关键性质，诸如溶解曲线、API稳定性、膜机械性质。

表1：制剂1

为了减轻先前说明的制剂1中获得的表观结晶，使用了替代制剂和替代过程。相反，API以颗粒形式悬浮在用于流延膜的聚合物的水溶液中。使用悬浮的API的方法有助于防止或至少减轻流延的口腔膜中不受控制的非所需的重结晶。使用在具有聚合物的水溶液中的颗粒API得到均匀分布的双相膜，其中含有悬浮的API。这种替代的制剂和过程虽然足以减少、减轻和/或防止重结晶，但呈现了关于每个口腔膜剂量的API含量均匀性的额外的重大挑战。它还呈现了关于口腔膜质感的重大挑战，并且常常产生不可接受的膜机械性质。口腔膜的机械性质可能由于多种原因而不可接受，诸如口腔膜剂产品易碎，因此随着时间推移而断裂；产品刚性不够；产品不具有足够的粘附性质以允许流延的口腔膜剂型的合适包装。现在参考表3，使用马罗匹坦(活性成分，生物药剂学分类系统，BCS II类)将API配制为在甲醇中的悬浮液。此制剂导致在添加成膜聚合物之前在甲醇中形成大的晶体，表明制剂失败。向先前的溶液中添加部分水产生大的聚集体。

表2：制剂2

制剂2失败之后，将API呈分散的颗粒掺入新型制剂中。这种新型制剂，即制剂3(参见表3)，以口腔膜剂形式生产，表现出对支撑衬垫的不期望的高水平粘性。在评估从实验室规模制剂扩大到商业规模过程的能力时，适当的粘附性质在口腔膜剂开发中是重要的。这种不期望的高粘附力使得膜制剂不适合大规模制造。此外，制剂3表现出更长的崩解时间。与使用不同API(参见制剂4，表4)的类似制剂(即，他达拉非)相比，此制剂3(参见表3)的崩解时间长6倍，并且尽管事实上他达拉非来自与马罗匹坦相同的BCS II类，并且在制剂中的存在量相同。因此说明，当在高活性浓度或高载量口腔膜中使用时，看似相似的API的崩解性质有令人惊讶的显著差异。这是重要的，因为口腔膜中活性物质的量越高(活性物质浓度越高)，膜性质受此类活性物质的物理和化学性质的影响就越大，最有可能是其与口腔膜基质以稳定方式相互作用的物理能力。

表3：制剂3

表4：制剂4

根据实施方式，马罗匹坦是一种水溶性差且高亲脂性的药物(生物药剂学分类系统，BCS II类)，它以高载量掺入到不同的OF基质中(每个口腔膜剂型至少50mg，最大表面积为600mm²或最小浓度为约0.08mg/mm²)。将马罗匹坦用作本研究的模型药物。柠檬酸马罗匹坦是一种止吐药，它以片剂形式经口给予或皮下注射，以治疗伴侣动物诸如狗和猫的呕吐和晕动病。尽管我们先前的尝试不成功且制剂失败，但马罗匹坦仍被成功掺入高载量口腔膜中(参见制剂5，表5)。制剂5代表示例性高药物载量OF制剂，其包含API、成膜聚合物、增塑剂、辅助表面活性剂。

根据实施方式，高药物载量口腔膜剂型合适的成膜聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸丙二醇酯、聚环氧乙烷、普鲁兰和羟丙基甲基纤维素、胶。合适的表面活性剂包括但不限于PEG 300(二聚羟基硬脂酸酯)。合适的增塑剂/辅助表面活性剂包括但不限于羟基化卵磷脂、labrafil(具有各种尾的聚氧-6甘油酯)和吐温20。此外，高载量口腔膜可以含有油。高载量口腔膜合适的油包括但不限于MCT、Maisine(单亚油酸甘油酯)和风味油，诸如薄荷油，当需要此类高风味剂覆盖时。聚合物、增塑剂、表面活性剂和油的类型与量之间的相互作用对机械强度以及高载量OF的溶解、崩解和粘膜粘附性能起着重要作用。

在高药物载量OF开发期间出现的问题主要与其机械性质和粘膜粘附有关。因此，初步评价了API载量、表面活性剂、增塑剂和/或聚合物的浓度对柔韧性、崩解时间、折叠和粘性的影响。

根据实施方式，膜共混物使用基于水的体系、基于溶剂的体系或基于溶剂和基于水的体系的组合。本公开的某些方面中的API以分散在膜基质中、或溶解在膜基质中、或预溶解然后分散在膜基质中、包埋在聚合物基质中或其组合的形式负载。通过在不同溶剂体系中改变聚合物、表面活性剂和增塑剂的组合和浓度来制备不同的膜制剂。

本文公开了三种不同的配制方法：悬浮、溶解和预溶解。

基于悬浮的API的口腔膜制剂通过将API悬浮在液体共混物中，然后在之后的涂覆和干燥期间将其分散在固体口腔膜基质中来制备。(实例：143P81B、143P37A)。

此示例性制剂的膜共混物制造过程涉及基于水的体系，其中将API悬浮在两亲表面活性剂(诸如但不限于羟基化卵磷脂)和辅助表面活性剂(诸如但不限于甘油)中，然后将其匀化。一旦进行了匀化步骤，就利用添加高粘度聚合物(诸如但不限于HPMC(E4M))使API悬浮液稳定。然而，在引入成膜聚合物之前，将增塑剂(诸如但不限于PEG 300)引入共混物中。添加增塑剂以优化最终干OF产品的口腔膜柔韧性。一旦添加了增塑剂，就将低粘度聚合物(诸如但不限于HPC(SSL))添加到先前的湿共混物中。因此，将低粘度聚合物与先前的API悬浮液共混在一起，以帮助有机API掺入水性体系中。添加低粘度聚合物，之后添加HPMCE50，以防止最终干OF中的API晶体生长。为了向湿共混物添加风味，将风味剂(即，天然宠物风味剂(PC-0050))、风味增强剂(即，Savorboost BK)和甜味剂(即，Magnasweet)与湿共混物共混，以在最终的干共混物中产生可接受的风味特征。在共混过程的最后一步，添加主要成膜聚合物，诸如但不限于PEO，并将其与共混物混合。然后将最终的共混物脱气以去除气泡的存在。脱气过程完成之后，将共混物以指定的间隙倒在平坦的衬垫上，然后将涂覆的衬垫烘干以生成口腔膜片。然后将口腔膜片切成所需的尺寸，并包装在单独的小袋中。

表5：制剂5

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根据其他实施方式，现在参考使用类似的膜共混物制造过程的制剂6(表6)，将API匀化以产生在具有两种溶解度不同的表面活性剂(即，水分散性表面活性剂Labrafil2125CS(亚油酰基聚氧-6甘油酯)和水溶性表面活性剂吐温20)和增塑剂(即，甘油)的水中的悬浮液。随后在第一次匀化之后，在高粘度聚合物(诸如但不限于PGALV(低粘度海藻酸丙二醇酯))的帮助使API悬浮液稳定。最后，将主要成膜聚合物(即，普鲁兰)与API悬浮液共混。共混物脱气之后，共混物遵循与先前描述相同的过程，生成包装在单独的小袋中的成品OF。

表6：制剂6

根据一些实施方式，现在参考示例性制剂7(表7)，利用设计高载量口腔膜的第二种方法，即在口腔膜剂型内使用预溶解的API。在此过程中，口腔膜剂型的制剂包括在液体共混物中的溶解的API，通过改变溶剂体系的溶剂化性质，将其进一步悬浮。然后，通过涂覆和干燥最终口腔膜产品，将溶剂中沉淀的API进一步分散在固体膜基质内。(实例：143P26C)。

在此实例中，将所选API候选物马罗匹坦在两种表面活性剂(即，Labrafil2125Cs和吐温20)的帮助下溶解在由MEK和甲醇制成的基于溶剂的体系中。实现API溶解之后，将不溶于MEK-甲醇混合物中的羧甲淀粉钠逐步添加到体系中，以调节API在溶剂混合物中的溶解度。然后，由于添加了羧甲淀粉，API沉淀。然后将沉淀的(或预溶解的)API分散在羧甲淀粉钠的网络中。将增稠剂聚合物(诸如但不限于HPC GXF)添加到共混物中以支持API的分散并防止进一步的晶体生长。在后续阶段，将主要成膜聚合物(诸如但不限于HPC LF和PVPK90)与湿共混物共混在一起，以产生最佳的柔韧性并防止最终干OF中的API晶体生长(PVPK90)。将最终的共混物脱气以去除气泡，然后以指定的间隙倒在平坦的衬垫上，将涂覆的衬垫在烘箱中干燥以生成膜片，将膜片切割成所需的尺寸，并包装在单独的小袋中。

表7：制剂7

根据实施方式，现在参考制剂8(表8)，将API候选物在两种表面活性剂(即，Labrafil 2125Cs和吐温20)的帮助下溶解在由MEK制成的基于溶剂的体系中。API溶解之后，向体系中逐步添加纯化水，以改变API溶解度并控制API粒度增长，以获得细悬浮液。将水溶性成膜聚合物和增稠剂与湿共混物共混在一起，形成稳定的分散的悬浮液体系。将最终的共混物脱气以去除气泡，然后以指定的间隙倒在平坦的衬垫上，将涂覆的衬垫在烘箱中干燥以生成膜片，将膜片切割成所需的尺寸，并包装在单独的小袋中。

表8：制剂8

根据一些实施方式，将API溶解在口腔膜剂型中。在此过程中，口腔膜剂型的制备，将API溶解在具有溶解的载剂赋形剂的液体共混物中。一旦用溶解的载剂赋形剂将API溶解，此溶液在涂覆和干燥之后分散在固体膜基质中。(实例：143p23A、143p23B)

现在参考制剂9(表9)，将选定的API候选物马罗匹坦在油媒介物MCT和辅助表面活性剂PEG 300的帮助下溶解在由MEK和甲醇制成的基于溶剂的体系中。API溶解之后，将水溶性成膜聚合物共聚维酮和HPC LF与湿共混物共混在一起，产生透明的马罗匹坦溶液。将最终的共混物脱气以去除气泡，然后以指定的间隙倒在平坦的衬垫上，将涂覆的衬垫在烘箱中干燥以生成膜片，将膜片切割成所需的尺寸，并包装在单独的小袋中。制剂9是合适的基于溶剂的制剂的示例性制剂，其中将API溶解在口腔膜基质内，从而改善口腔膜剂内容物均匀性。

表9：制剂9

现在参考制剂10(表10)，公开了制剂9的替代制剂，其中去除了MCT油。

表10：制剂10

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现在参考表11，公开了膜共混物使用基于水的体系、基于溶剂的体系或其组合。本公开的某些方面中的API以分散在膜基质中、溶解在膜基质中、或预溶解然后分散在膜基质中、包埋在聚合物基质中或其组合的形式负载。通过在不同的溶剂体系中改变聚合物、表面活性剂和增塑剂的浓度来制备不同的膜制剂，以提供合适的口腔膜剂型并优化本公开的某些方面。

表11：三种开发的方法之间的比较

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仍然参考表11，可以得出结论，由于持续且快速的重结晶，完全溶解的方法是不成功的；对预溶解的方法进行了评价，但需要更多的实验来准备扩大规模；悬浮的方法需要有限的制剂来准备扩大规模。

已经研究了许多制剂策略来克服马罗匹坦原料药的水溶性差的问题，并在口腔膜中负载大量此API。当API分散在膜基质中或当API溶解时，对该制剂实现了成功的方法。还考虑了制剂的其他方面，诸如膜基质物理性质、崩解速率、原料药有效表面积和溶解度，以改善膜溶出速率并因此改善API生物利用率。

马罗匹坦是BCS II类化合物，意指它具有低溶解度和高渗透性，使其水溶性成为生物利用率的限制因素。因此，所开发的制剂的关键参数是在所选制造溶剂体系中的溶解度。

以下溶解度研究是用马罗匹坦原料药在各种溶剂和增溶剂中进行的。结果表明，膜基质中API载量高达80mg的原型很有前景。在溶解度研究期间，将API逐步在有或没有增溶剂的情况下溶解在一系列允许的溶剂(或溶剂组合)中。溶剂体系基于甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、丙酮、甲乙酮(MEK)和水。增溶剂包括Maiscine CC(MGO)(HLB 1)、中链三甘油酯(MCT)油(HLB 1)、Labrafil 1944cs(HLB 9)、Labrafil 2125CS(HLB 9)、甘油、吐温20(HLB16,7)、PEG 300、丙二醇、SLS(HLB 40)。目视检查所得混合物以评价溶解。所用主要设备为玻璃瓶、磁力搅拌棒、搅拌板和超声波仪。结果示于下表12中。

表12：马罗匹坦的溶解度研究

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现在参考表12，可以得出结论，MCT和Labrafil 2125CS、吐温20溶解体系被认为是配制马罗匹坦膜的最佳体系。马罗匹坦OF根据两种方法开发：作为在膜中溶解的API或在口腔膜基质内悬浮的API。

根据一些实施方式，使用MEK(或优化在丙酮或其他组合溶剂中的溶解度)并添加溶解体系(MCT和Labrafil 2125CS:吐温20)来溶解API。挑战在于可溶于MEK的成膜剂的数量有限。为了解决这个问题，我们在溶剂体系中引入1/5的甲醇，为溶剂体系引入一些极性。引入增溶剂以促进溶解并防止API在体内重结晶。

根据一些实施方式，使用醇、水或它们与MEK或丙酮的组合中的一种来悬浮API。目的是控制API在膜共混物中的粒度。建议使用匀化器来控制共混物中的APIPSD。由于所公开的膜配制技术包括去除溶剂的干燥步骤，所以当API溶解在共混物中时，此步骤引入了产生快速结晶的风险。使用高TG成膜聚合物是优选，但不是必需的。

根据实施方式，成膜聚合物占膜干重形式的30％至60％，优选地40％至50％。API与增溶剂/表面活性剂的理想比率为1:3至1:4。

在本公开的某些方面中，膜基质可以在生理流体中崩解和/或溶解。基质分解的调节涉及pH控制(实例143P80A143P80B)、表面活性剂HLB变化(实施例143P69A相比于143P80B)、活性药物成分的溶解度或其组合。

表13：制剂11

使用Franz细胞模型进行了大量实验以改善马罗匹坦通过人工膜的渗透性。最初，制备了不同比率的马罗匹坦和不同酸的溶液和悬浮液。图9显示马罗匹坦/柠檬酸溶液(比率2.74:1，pH 4.24)、马罗匹坦/柠檬酸悬浮液(比率6.7:1，pH 5.22)、马罗匹坦/柠檬酸悬浮液(比率32:1，pH 6.22)和马罗匹坦/磷酸柠檬酸盐缓冲液(pH 8.0)的渗透性结果。

如图9所示，结果表明酸性环境促进马罗匹坦渗透。

基于以不同pH的马罗匹坦溶液/悬浮液获得的结果，制备了有和没有柠檬酸的马罗匹坦口腔膜。

表14：制剂12

表15：制剂13

有柠檬酸的膜制剂的制备过程(表14)涉及基于水的体系，其中将API悬浮在表面活性剂(诸如但不限于羟基化卵磷脂)、辅助表面活性剂(诸如但不限于甘油和吐温20)和柠檬酸中，然后将其匀化。一旦匀化步骤完成，就利用添加高粘度聚合物(诸如但不限于HPMC(E4M))使API悬浮液稳定。一旦添加了聚合物并匀化，就将低粘度聚合物(诸如但不限于HPC(SSL))添加到湿共混物中并混合。添加低粘度聚合物，之后添加HPMC E50，以防止最终干膜中的API晶体生长。随后，添加主要成膜聚合物，诸如但不限于PEO，并将其在共混物中混合。将最终的共混物脱气以去除气泡的存在。脱气过程完成之后，将混合物以指定间隙涂覆在衬垫上，干燥，切割成所需尺寸并包装在单独的小袋中。

没有柠檬酸的口腔膜(表15)的制造使用与有柠檬酸的膜相同的制造过程。

制剂143P80A相比于143P80B的比较表明，柠檬酸的使用促进溶蚀，并且所得OF溶蚀而不崩解。

制剂143P69A相比于143P80B(两者均不含任何柠檬酸)的比较表明，在存在吐温20的情况下崩解较慢。

使用柠檬酸或吐温20似乎破坏乳液形成。

图2和图3示出在16分钟不摇动的情况下在pH 6.8假唾液中的膜143P80A(图2)相比于143P80B(图3)。类似地，图4和图5示出在21分钟不摇动的情况下在pH 6.87假唾液中的膜143P80A(图4)相比于143P80B(图5)。

143P80B(图5)在pH 6.8假唾液中，在21分钟不摇动。

图9示出当制剂包含柠檬酸与不包含柠檬酸时相比，马罗匹坦渗透性的改善。

粘膜粘附的优化

OF必须被设计成粘附到口腔粘膜表面。与已知的粘膜粘附OF相比，评估粘附。

对于以下实例(143P81A相比于143P81B)，通过使用猪皮明胶碟形板刺激口腔粘膜来评估粘膜粘附，其中将6.7％w/w明胶溶解在去离子水中，倒入培养皿中并使其在室温下冷却。将矩形测试薄膜与明胶接触10秒，然后分离。评估OF对明胶表面的粘著性。

表16

表17

制剂143p81A(含有糖：三氯蔗糖)相比于143P81B(含有增塑剂PEG300和粘膜粘附聚合物HPMC E50)的比较表明，143p80A的粘性更强。

表18：示例性制剂143P81A在狗中的血液数据示例性制剂143P81A(条带C)

表19：可注射CERENIA在狗中的血液数据

HR	KBR9	JUR9	ZAP9	GBQ9	Cerenia
						0	BLOQ	BLOQ	BLOQ	BLOQ	0.00
0.5	84.7	69.2	113	94.6	92.27
						1	104	89.9	105	92.1	95.67
2	109	83.5	94.7	80.4	86.20
						3	94.4	81.1	79.8	67.7	76.20
4	80.4	67.7	63.6	55.5	62.27
						6	55.6	49.2	44.2	35.4	42.93
8	29.2	35.4	28.1	21.7	28.40
						10	18.9	25.6	18.1	17.4	20.37
12	8.53	17	11.8	12.9	13.90
						24	BLOQ	BLOQ	BLOQ	BLOQ	0.00

现在参考表18和19，公开了通过施用表16中概述的示例性制剂获得的血液数据。表18和19的数据示于图6、7和8中。令人惊讶的是，所公开的高载量口腔膜剂型表现出的Cmax平均高达至超过注射剂的75％。施用之后一小时的血液浓度超过注射剂的50％，表明此动物施用高载量口腔膜制剂取得了明显的成功。

将包含他达拉非的制剂与包含马罗匹坦的制剂进行比较。

公开了BCS分类的4类中一种的亲脂性、疏水性、亲水性的一种或多种API的具有高API载量(60mg)的口腔膜。

他达拉非也作为候选物进行了测试。口服他达拉非用于治疗男性勃起功能障碍。

他达拉非实际上不溶于水。在有机溶剂(甲醇、异丙醇和丙酮)的混合物中开发制剂。

表20

根据某些实施方式，膜基质还可以包含pH调节剂、甜味剂、渗透增强剂、调味剂、增塑剂、成膜聚合物、遮光剂和增溶剂。口腔膜还可以包含痕量的残余溶剂。根据一些实施方式，调味剂还可以充当渗透增强剂。

根据某些实施方式，液体成膜制剂通常包含至少一种成膜聚合物和溶剂体系。溶剂体系可以包含单一溶剂或通常可混溶的两种或更多种溶剂的混合物。液体成膜制剂可以掺入增强或修改膜的功能性、可加工性、味道、稳定性或美观的其他成分。此类成膜添加剂包括着色剂、遮光剂、风味剂、增塑剂、表面活性剂、稳定剂等。

可以在所公开的膜中使用的水溶性聚合物包括水溶性纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、乙烯基吡咯烷酮的其他共聚物、取代的乙烯基吡咯烷酮的其他聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮的衍生物、聚环氧乙烷(PEO)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、多糖、天然树胶包括黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶以及水溶性聚丙烯酸酯。同样，实际上水不溶性聚合物诸如微晶纤维素、乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素也可以用于制剂中。还可以使用这些水溶性和非水溶性聚合物或其他聚合物的组合。

根据某些实施方式，膜基质还可以包含各种重量比的API/聚合物。API/聚合物重量比可能根据活性剂而不同，但应接近1。典型的口腔膜的聚合物/API重量比通常在约2:1至约10:1的范围内，这与本文所公开的相反，其中API与聚合物的比率接近1:1，优选地在约0.8:1至约1:0.8的范围内，并且更优选的在约0.9:1至约1:0.9的范围内。换句话说，所公开的口腔膜剂型具有从重量角度来看接近相同的聚合物组分。

上文所提及的水溶性差的API在口腔膜剂型中的含量通常为1重量％至40重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。

根据某些实施方式，如上所述的水溶性差的API通常应理解为分类为BCS的II类或IV类的API。难溶性化合物或API还可以是API的盐。

可有利地用于所公开的过程中的药物的实例包括醋氯芬酸、腺苷酸、阿霉素、阿法骨化醇、阿洛司琼、阿普唑仑、阿莫西林、硫酸苯丙胺、阿立哌唑、阿司匹林、阿托伐他汀钙、阿托品、杆菌肽、比卡鲁胺、波生坦、布地奈德、丁螺环酮、卡马西平、塞来考昔、西洛他唑、西沙必利、西酞普兰、氯法齐明、硫酸氢氯吡格雷、环孢菌素、乙酸环丙孕酮、δ-9-四氢大麻酚、达那唑、地拉韦啶、地氯雷他定、地塞米松、地西泮、双氯芬酸、双嘧达莫、多西紫杉醇、dolargin、多普利杜、多潘立酮、多奈哌齐、多柔比星、依法韦仑(efavirez)、恩他卡朋、艾司唑仑、依维莫司、依泽替米贝、非洛地平、氟硝西泮、氟他胺、叶酸、氟维司群(fulvestran)、呋塞米、吉非替尼、gliperizide、灰黄霉素、氢化可的松、布洛芬、吲哚美辛、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、兰索拉唑、来那度胺(lenalidomide)、左炔诺孕酮、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、溶菌酶、美卡拉明、脱氧麻黄碱(metaphetamine)、吗啡、萘普生、萘普酮(naproxone)、硝苯地平、硝西泮、炔诺酮、诺孕酪、炔诺孕酮、氧氟沙星、奥氮平(olanzepine)、奥美拉唑、紫杉醇、植物甾醇、匹莫齐特、吡罗昔康、普拉西泮、黄体酮、盐酸雷洛昔芬、雷洛昔芬、利多格雷、水杨酸、辛伐他汀、豆甾醇、他达拉非、坦罗莫司(temsirolimus)、特非那定、托伐普坦(tolvaptam)、他克莫司(tracolimus)、三氯苯达唑、trypsinsulin、筒箭毒碱(tubocurarine)、齐多夫定、齐拉西酮(ziprazidone)和β-雌二醇。

根据某些实施方式，公开了具有高含量的水溶性差的API的口腔膜制剂(例如，其中口腔膜制剂中水溶性差的物质的含量不超过20重量％的口腔膜制剂)。

根据某些实施方式，口腔膜剂型包含溶解的API，而不是在膜内呈颗粒的形式。

根据某些实施方式，口腔膜剂型包含悬浮在膜基质内的API。在此类实施方式中，API是颗粒API，其优选地具有粒度D(90)在约2-20μm之间的颗粒。实际上不溶或水溶性差的API可以作为颗粒活性物质与口腔膜剂型合并。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂、辅助表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与API含量的比率为约1:5至约1:15存在。悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5，优选地约1:3.5至约1:4.5。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。这种制剂中优选的附聚抑制剂与API含量的比率为约1:2.3至约1:16。优选地，表面活性剂以与API含量的比率约1:1至约1:4存在，并且辅助表面活性剂和表面活性剂的比率为约1:1至约1:3.25，并且其中辅助表面活性剂与API的比率为约1:2.2至约1:7。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂、辅助表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与API含量的比率约1:5至约1:15存在，悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5，优选地约1:3.5至约1:4.5，并且增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。这种制剂中优选的附聚抑制剂与API含量的比率为约1:2.3至约1:16。优选地，表面活性剂以与API含量的比率约1:1至约1:4存在，并且辅助表面活性剂和表面活性剂的比率为约1:1至约1:3.25，并且其中辅助表面活性剂与API的比率为约1:2.2至约1:7。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂、辅助表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与API含量的比率为约1:5至约1:15存在。悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5，优选地约1:3.5至约1:4.5。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。这种制剂中优选的附聚抑制剂与API含量的比率为约1:2.3至约1:16。优选地，表面活性剂以与API含量的比率约1:1至约1:4存在，并且辅助表面活性剂和表面活性剂的比率为约1:1至约1:3.25，并且其中辅助表面活性剂与API的比率为约1:2.2至约1:7。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂、表面活性剂、辅助表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与表面活性剂的比率为约1:2.3至约1:6.5存在。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。这种制剂中优选的附聚抑制剂与API含量的比率为约1:2.3至约1:16。优选地，表面活性剂以与API含量的比率约1:1至约1:4存在，并且辅助表面活性剂和表面活性剂的比率为约1:1至约1:3.25，并且其中辅助表面活性剂与API的比率为约1:2.2至约1:7。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、表面活性剂、辅助表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与API含量的比率为约1:5至约1:15存在。悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5，优选地约1:3.5至约1:4.5。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。优选地，表面活性剂以与API含量的比率约1:1至约1:4存在，并且辅助表面活性剂和表面活性剂的比率为约1:1至约1:3.25，并且其中辅助表面活性剂与API的比率为约1:2.2至约1:7。

根据某些实施方式，所公开的口腔膜制剂包含悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂和表面活性剂，其中悬浮剂/增粘剂以与API的比率为约1:5至约1:15存在。悬浮剂/增粘剂与表面活性剂的比率通常为约1:2.3至约1:6.5，优选地约1:3.5至约1:4.5。口腔膜制剂粘膜粘附成膜剂与API的比率为约1:0.74至约1:1.5，而两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂均以约9:1至约1:1的比率存在，总增溶剂与API的比率为约1:0.6至1:3，优选地1:1至1:2，单独的非两亲性增溶剂与API含量的比率为约0.03:1至约0.33:1。这种制剂中优选的附聚抑制剂与API含量的比率为约1:2.3至约1:16。表面活性剂优选地以与API含量的比率约1:1至约1:4之间存在。

在本公开的某些方面，制备所公开的产品的方法包括将活性剂分散在分散剂/增溶剂中以通过抑制晶体成核和生长来稳定活性剂的无定形形式的步骤。包含无定形形式的活性剂和聚合物分散剂的固体分散体粉末可以使用已知技术来生产。可以用作分散剂的聚合物的实例包括乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、eudragit E、eudragit NE、eudragit L&S、eudragit RL&RS、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀羟丙甲纤维素、乙二醇、丙二醇嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚维酮。

将无定形活性剂或含有无定形活性剂的固体分散体与液体成膜制剂混合，而不溶解活性剂。将悬浮液以一定速度混合有限的时间，以产生具有悬浮的活性剂含量均匀性、可接受的低气泡水平的共混物，同时维持活性剂的无定形性质。另外，为了增加所生产的膜的稳定性，可以使用通过防止重结晶而具有已知的稳定性增强效果的分散剂。口腔膜的稳定性包括在定义的时间内针对降解产物的形成的稳定性，以及维持的无定形性和耐热性。口腔膜的稳定性可以通过活性剂的溶解曲线来评估。溶解速率的任何降低都是膜产品内活性剂的无定形变化的指标。

湿共混物中的混合速度足以引入无定形或部分无定形的活性剂并且根据美国药典(USP)测试905和/或ASTM E2810或E2710中的定义产生具有内容均匀性的湿共混悬浮液和最终膜产品。混合时间是与混合速度相结合以产生不溶解活性剂的均匀悬浮混合物所需的时间。如果无定形活性剂溶解在液体共混物中，则最终产品的物理和化学特征将显著改变，使过程不稳定且不可预测，并且增加潜在重结晶的机会。湿共混物混合及其组成必须以防止导致无定形活性剂的重结晶的重新附聚的方式设定。

制备本文所公开的口腔膜剂型的方法和过程通常涉及制备、获得或以其他方式提供固体无定形形式或部分无定形形式的活性剂，任选地将活性剂与聚合物分散剂组合以获得基于活性剂聚合物的颗粒体系(称为固体分散体)，将活性剂均匀悬浮在液体成膜制剂中，以及去除溶剂(诸如通过在干燥烘箱中蒸发)以获得固体口腔膜剂型，其含有均匀且稳定地分布在膜基质中的无定形或部分无定形活性剂。

制造程序：

通过将所有可溶性成分和/或可分散性成分溶解在选择的介质中并混合直至所有赋形剂溶解和/或分散，产生均匀的共混物来制备口腔膜。然后将活性成分添加到共混物中并溶解或分散，其取决于制剂。将共混物混合直至均匀，然后将聚合物添加到共混物中并混合直至完全溶解。一旦溶解并且均一，就降低混合速度以使共混物脱气。

膜产品的制备通常涉及将液体膜制剂流延或以其他方式薄薄地铺展在基材上，干燥(例如，蒸发)膜中的全部或大部分溶剂以产生薄的半固体/固体膜材料片，以及将膜片切割成单独的单位剂型以用于包装或加工。

上文描述仅被认为是优选实施方式的描述。本领域技术人员以及制造或使用所示实施方式的人员将想到对这些实施方式的修改。因此，应当理解，上文所述的实施方式仅是示例性的，并且不旨在限制本公开的范围，本公开的范围由根据专利法原则(包括等同原则)解释的以下权利要求来限定。

Claims (24)

1.一种口腔膜制剂，其包含API、悬浮剂/增粘剂、粘膜粘附成膜剂、两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂、附聚抑制剂和表面活性剂，其中所述API含量为至少40mg，占所述口腔膜的总干重的至少22％。

2.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中悬浮剂/增粘剂与API的重量比优选地在约1:5至约1:15之间。

3.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中粘膜粘附成膜剂与API的重量比在约1:0.74至约1:1.5之间。

4.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中两亲性增溶剂和非两亲性增溶剂的重量比在约9:1至约1:1之间，且总增溶剂与API的重量比在约1:0.6至1:3之间。

5.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中附聚抑制剂与API含量的重量比在约1:2.3至约1:16之间。

6.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中表面活性剂与API的重量比在约1:1至约1:4之间。

7.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其还包含辅助表面活性剂。

8.根据权利要求7所述的口腔膜制剂，其中辅助表面活性剂与表面活性剂的重量比在约1:1至约1:3.25之间，并且其中辅助表面活性剂与API的重量比在约1:2.2至约1:7之间。

9.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其还包含防腐剂，其中防腐剂与API的重量比优选地在约1:200之约1:1333之间。

10.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其还包含增塑剂。

11.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其还包含风味剂和风味增强剂。

12.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其还包含甜味剂。

13.根据权利要求1所述的口腔膜制剂，其中所述制剂特别适用于动物。

14.一种口腔膜制剂，其包含低溶解度API、表面活性剂、酸性pH和至少两种聚合物，其中所述低溶解度API为所述口腔膜制剂的至少22重量％、优选30重量％、最优选37重量％。

15.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其pH小于5，但优选地小于4。

16.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其中所述低溶解度API为马罗匹坦。

17.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含辅助表面活性剂。

18.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含粘膜粘附成膜剂。

19.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含风味剂。

20.根据权利要求14所述的口腔制剂，其还包含风味增强剂。

21.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含防腐剂。

22.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含甜味剂。

23.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其还包含增塑剂。

24.根据权利要求14所述的口腔膜制剂，其中所述制剂特别适用于动物。