CN116870165A - 用于治疗癌症的组合及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗癌症的有效量的单纯疱疹病毒和有效量的PD‑L/PD‑1轴拮抗剂的组合，以及该组合在治疗癌症方面的应用。
Description
本申请是基于申请日为2018年8月17日，申请号为201810939987.1，发明名称为“用于治疗癌症的组合及其治疗用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的组合。本发明还涉及所述组合在治疗诸如癌症之类的疾病方面的应用。
背景技术
单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)呈球形，完整病毒由核心、衣壳、被膜(Tegument)和囊膜组成。病毒核心含有双链DNA，缠绕成纤丝卷轴。衣壳呈二十面体对称，直径为100纳米左右，由162个壳微粒组成。衣壳外由厚薄不匀的被膜覆盖。病毒最外层为典型的脂质双层囊膜。包括囊膜的病毒直径为150-200纳米。囊膜表面含有病毒糖蛋白B(gB)、病毒糖蛋白C(gC)、病毒糖蛋白D(gD)、病毒糖蛋白G(gG)和病毒糖蛋白M(gM)。单纯疱疹病毒包括I型单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus Type I，HSV-1)以及II型单纯疱疹病毒。该病毒对宿主细胞的感染能力与单纯疱疹病毒囊膜糖蛋白的立体结构有关，即囊膜糖蛋白的立体结构决定了病毒能否进入宿主细胞，以及能够进入宿主细胞的病毒滴度。
由于单纯疱疹病毒能以人类细胞作为宿主细胞，并且能够感染的人类细胞类型广、发生意外增殖可以用抗疱疹药物阻止、裂解期和潜伏期都不整合宿主细胞基因组插入突变危险小，因此，单纯疱疹病毒已经用于肿瘤或神经系统退行性疾病的基因治疗。例如，I型单纯疱疹病毒F株HSV1716用于脑胶质瘤的治疗(参见，“HSV1716 injection into thebrain adjacent to tumourfollowing surgical resection of high-grade glioma:safety data and long-termsurvival”，S.Harrow等人，Gene Therapy,11,1648-1658,2004)；I型单纯疱疹病毒17+株感染肿瘤细胞，通过该病毒的裂解性复制溶解肿瘤细胞而治疗癌症。
程序性死亡1(programmed cell death 1,PD-1)是CD28家族受体的成员，并且是在活化T细胞和B细胞表面上表达的免疫抑制性受体。该受体和其配体PD-L1和PD-L2相结合可以有效降低免疫T细胞参与的免疫应答。肿瘤细胞通过高表达PD-L1而逃脱宿主免疫系统。在对患有肾细胞癌的患者的肿瘤标本的分析中发现，肿瘤中PD-L1的高表达与肿瘤侵袭性增强以及死亡风险提高4.5倍有关。具有较高的PD-L1表达的卵巢癌患者相对于那些具有低PD-L1表达的卵巢癌患者而言具有明显较差的预后。PD-L1表达与上皮内CD8+T-淋巴细胞计数呈负相关，这说明肿瘤细胞上的PD-L1可抑制抗肿瘤CD8+T细胞。因此，阻断PD-1与PD-L1的相互作用可以显著提高CD8+T细胞的活性，以杀伤肿瘤细胞。
发明内容
一方面，本发明提供一种用于治疗癌症的组合，其包含：(i)有效量的PD-L/PD-1轴拮抗剂；和(ii)有效量的单纯疱疹病毒；其中，PD-L/PD-1轴拮抗剂选自：PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂；所述单纯疱疹病毒是I型单纯疱疹病毒。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。在一些实施方式中，所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合其配体结合搭档。在一些实施方式中，所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在一些实施方式中，所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在一些实施方式中，所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2这两者。在一些实施方式中，所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体，其选自：MDX-1106、Merck 3745、CT-011、AMP-224、AMP-514和JS001。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方式中，所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在一些实施方式中，所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在一些实施方式中，所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1这两者。在一些实施方式中，所述PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体，其选自：YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，MEDI-4736和MSB0010718C。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L2结合拮抗剂。在一些实施方式中，所述PD-L2结合拮抗剂是抗PD-L2抗体。在一些实施方式中，所述PD-L2结合拮抗剂是免疫粘合素。
在一些实施方式中，所述I型单纯疱疹病毒是保藏号为CGMCC No.1736的单纯疱疹病毒。
在一些实施方式中，本发明的组合还包含：有效量的其他治疗剂。所述其他治疗剂是抗癌剂和/或补充增效剂。所述抗癌剂包括抗代谢药物、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂、烷基化剂、微管抑制剂、抗雄性激素剂、GNRh调节剂或者它们的混合物。所述补充增效剂包括三环类抗抑郁药，非三环类抗抑郁药，Ca2+拮抗剂，两性霉素，三苯乙醇类似物，抗心律失常药物，抗高血压药物，硫醇消耗物以及甲酰四氢叶酸钙。
另一方面，本发明提供上述组合在制备用于治疗癌症的药物中的应用。所述癌症选自：结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、恶性血液肿瘤和肾细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是转移的或未转移的黑色素瘤。在一种具体的实施方式中，所述癌症是肝转移的黑色素瘤。
再一方面，本发明提供治疗个体中的癌症的方法，所述方法包括将有效量的PD-L/PD-1轴拮抗剂和有效量的单纯疱疹病毒联合给药于所述个体。总体而言，在该联合疗法中，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒可在相同的时间点或不同的时间点采用相同的给药途径给药或采用不同的给药途径给药。所述PD-L/PD-1轴拮抗剂和所述单纯疱疹病毒是上文所定义的。
在本发明的一种具体的实施方式中，采用PD-1单克隆抗体注射液JS001(请参见中国专利申请201610628048.6)和重组人单纯疱疹病毒注射液分别通过瘤内注射和静脉注射联合给药用于治疗患有肝转移的黑色素瘤的患者。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明涉及的多个方面进行详细说明，这些实施例仅用于举例说明。本领域普通技术人员可理解的是，本发明不受实施例中所描述的具体操作步骤的限制。
除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科学术语通常具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
本文中的术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员测定的特定值在可接受的误差范围内，该误差范围部分取决于该值如何测量或确定，即，测量系统的限制。例如，“约”可意味着在本领域中每一操作在1个标准偏差范围内或超过一个标准偏差。可选地，“约”可意味着高达给定值的20％的范围，优选地高达给定值的10％的范围，更优选地高达给定值的5％的范围并且更优选地高达给定值的1％的范围。可选地，尤其对于生物系统或过程而言，该术语可意味着在某个值的某个数量级范围内，优选地在某个值的5倍范围内，更优选地在某个值的2倍范围内。在本申请和权利要求书中描述特定值的条件下，除非另有说明，应当假定术语“约”意味着在特定值的可接受的误差范围内。
I.用于治疗癌症的组合
一方面，本文提供一种用于治疗癌症的组合，其包含：(i)有效量的PD-L/PD-1轴拮抗剂；和(ii)有效量的单纯疱疹病毒。
本文中的“PD-L/PD-1轴拮抗剂”是指如下分子：其抑制PD-L/PD-1轴结合搭档与其结合搭档中的一个或一个以上发生相互作用，从而消除由PD-L/PD-1信号转导轴上的信号转导而产生的T细胞功能障碍，使T细胞功能(例如，增殖、细胞因子的产生，靶细胞杀伤)恢复或提高。本文使用的PD-L/PD-1轴拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂，PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
本文使用的“PD-1结合拮抗剂”是指如下分子：其降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-1与其结合搭档中的一个或一个以上(例如，PD-L1，PD-L2)的相互作用而产生的信号转导。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合其配体结合搭档。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2这两者。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是抗-PD-1抗体，其抗原结合片段，免疫粘合素，融合蛋白，寡肽以及其他降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用而产生的信号转导的分子。在一些实施方式中，所述抗-PD-1抗体选自：MDX-1106、Merck 3745、CT-011、AMP-224、AMP-514和JS001(请参见中国专利申请201310258289.2)。
本文使用的“PD-L1结合拮抗剂”是指如下分子：其降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-L1与其结合搭档中的一个或一个以上(例如，PD-1，B7-1)的相互作用而产生的信号转导。在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1这两者。在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂是抗-PD-L1抗体，其抗原结合片段，免疫粘合素，融合蛋白，寡肽和其他降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-L1与其结合搭档中的一个或一个以上(例如，PD-1，B7-1)的相互作用而产生的信号转导的分子。在一些实施方式中，所述抗-PD-L1抗体选自：YW243.55.S70，MPDL 3280A，MDX-1105，MEDI-4736和MSB0010718C。
本文中的“PD-L2结合拮抗剂”是指如下分子：其降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-L2与其结合搭档中的一个或一个以上(例如，PD-1)的相互作用而产生的信号转导。在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合搭档结合的分子。在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂是抗-PD-L2抗体，其抗原结合片段，免疫粘合素，融合蛋白，寡肽和其他降低、阻断、抑制、取消或干扰由PD-L2与其结合搭档中的一个或一个以上(例如，PD-1)的相互作用而产生的信号转导的分子。在一种实施方式中，PD-L2结合拮抗剂减弱阴性共刺激信号，从而使功能障碍性T细胞产生较少的功能障碍(例如，提高对抗原识别的效应物响应)，其中，所述阴性共刺激信号由或者通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L2的信号转导介导。在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂是免疫粘合素。
在一些实施方式中，本文所述的用于治疗癌症的组合还可包含额外的抗癌剂和/或补充增效剂。所述抗癌剂包括例如，抗代谢药物、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂、烷基化剂、微管抑制剂、抗雄性激素剂、GNRh调节剂或者它们的混合物。所述补充增效剂包括例如，三环类抗抑郁药(例如，米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、曲米帕明(trimipramine)、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)和马普替林(maprotiline))，非三环类抗抑郁药(例如，舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)和西酞普兰(citalopram))，Ca2+拮抗剂(例如，维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)和卡罗维林(caroverine))，两性霉素，三苯乙醇类似物(例如，它莫昔芬(tamoxifen))，抗心律失常药物(例如，奎尼丁(quinidine))，抗高血压药物(例如，利血平(reserpine))，硫醇消耗物(例如，丁硫氨酸和亚砜亚胺)以及甲酰四氢叶酸钙。
抗-PD-1抗体
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是抗-PD-1抗体。
程序性死亡-1(“PD-1”)是PD-L1(也称为CD274，B7-H1或B7-DC)的受体。PD-1是T细胞调节因子CD28/CTLA4大家族中的大约31kD的I型膜蛋白成员(Ishida,Y.et al.(1992)EMBO J.11:3887-3895；美国专利申请公开第2007/0202100号；第2008/0311117号；第2009/00110667号；美国专利第6,808,710号；第7,101,550号；第7,488,802号；第7,635,757号；第7,722,868号；PCT公开WO 01/14557)。与CTLA4相比，PD-1更加广泛地负向调节免疫反应。
PD-1在活化的T细胞、B细胞和单核细胞上表达(Agata,Y.et al.(1996)Int.Immunol.8(5):765-772；Yamazaki,T.et al.(2002J.Immunol.169:5538-5545)并且在自然杀伤(NK)T细胞中以低水平表达(Nishimura,H.et al.(2000)J.Exp.Med.191:891-898；Martin-Orozco,N.et al.(2007),Semin.Cancer Biol.17(4):288-298)。
PD-1的胞外区域由单独的免疫球蛋白(Ig)V结构域构成，该结构域与CTLA4中的对应的结构域具有23％的一致性(Martin-Orozco,N.et al.(2007)Semin.Cancer Biol.17(4):288-298)。胞外IgV结构域之后为跨膜区域和胞内尾。胞内尾包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中的两个磷酸化位点，这表明PD-1负向调节TCR信号(Ishida,Y.et al.(1992EMBO J.11:3887-3895；Blank,C.et al.(Epub2006Dec.29)Immunol.Immunother.56(5):739-745)。
能够免疫特异性结合鼠PD-1的抗体已被报道(参见，例如，Agata,T.et al.(1996)Int.Immunol.8(5):765-772)。
抗-PD-1抗体结合PD-1并且提高T细胞功能，从而上调细胞介导的免疫反应并用于治疗T细胞功能失调性疾病，例如，肿瘤免疫。
在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是MK-3475(之前称为lambrolizumab，Merck)，AMP-514,AMP-224(MedImmune/AstraZeneca，其是抗-程序性细胞死亡1(PD-1)单克隆抗体(mAb)，其由Amplimmune研发)，MDX-1106(Bristol-Myers Squibb)或CT-011(Curetech)。
在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是US8,354,509和US8,168,757中公开的抗体中的一种，该美国专利文献的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是WO2004/056875、US7,488,802和US8,008,449中公开的抗体中的一种，这些专利文献的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是中国专利申请201310258289.2中公开的能够结合程序性死亡因子1(PD-1)的抗体(JS001)或其功能片段，该中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
单纯疱疹病毒
本文中的“单纯疱疹病毒”具有囊膜蛋白，其中，所述囊膜蛋白包括一种具有促进病毒侵染宿主细胞功能的氨基酸序列，所述氨基酸序列是中国专利申请200710062939.0(该中国专利的全部内容通过引用并入本文)中公开的选自：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，以及对SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ IDNO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9的氨基酸序列进行一个或多个氨基酸取代、添加或缺失而得到的促进病毒侵染宿主细胞功能不变的氨基酸序列中的一种或几种。在一些实施方式中，本文的“单纯疱疹病毒”是中国发明专利申请200710062939.0(该中国专利的全部内容通过引用并入本文)中公开的从成年中国人口角疱疹中分离出的单纯疱疹病毒(分类命名为单纯疱疹病毒I型，拉丁文学名为Herpes Simplex Virus Type I，于2006年6月14日保藏至位于北京市海淀区中关村北一条13号的中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.1736)。
II.使用PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的联合疗法
另一方面，本发明提供一种治疗个体中的癌症的方法，所述方法包括将有效量的PD-L/PD-1轴拮抗剂和有效量的单纯疱疹病毒联合给药于所述个体。总体而言，在该联合疗法中，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒可在相同的时间点或不同的时间点采用相同的给药途径给药或采用不同的给药途径给药。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂选自：PD-1结合拮抗剂，PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合其配体结合搭档。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2这两者。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体，例如，MDX-1106，Merck 3745，CT-011，AMP-224、AMP-514或JS001。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。
在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。
在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。
在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1这两者。
在一些实施方式中，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体，例如，YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，MEDI-4736或MSB0010718C。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L2结合拮抗剂。
在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂是抗PD-L2抗体。
在一些实施方式中，PD-L2结合拮抗剂是免疫粘合素。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒是I型单纯疱疹病毒。
在一些实施方式中，所述I型单纯疱疹病毒是保藏号为CGMCC No.1736的单纯疱疹病毒。
在一些实施方式中，所述个体患有结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、恶性血液肿瘤和肾细胞癌。
给药方式和给药途径
本文使用的术语“给药”意在包括直接和间接地将化合物递送至期望的作用位点的所有方式。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒在PD-L/PD-1轴拮抗剂之前给药。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒与PD-L/PD-1轴拮抗剂同时给药。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒在PD-L/PD-1轴拮抗剂之后给药。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒和所述PD-L/PD-1轴拮抗剂可以连续给药或间歇给药。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂静脉内给药、肿瘤内给药、肌肉内给药、皮下给药、局部给药、口服给药、透皮给药、腹膜内给药、眼窝内给药、通过植入的方式给药、通过吸入的方式给药、鞘内给药、心室内给药或鼻内给药。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒静脉内给药、肿瘤内给药、肌肉内给药、皮下给药、局部给药、口服给药、透皮给药、腹膜内给药、眼窝内给药、通过植入的方式给药、通过吸入的方式给药、鞘内给药、心室内给药或鼻内给药。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒可采用相同的方式给药或可采用不同的方式给药。
当向正在进行癌症治疗的患者给药时，联合给药的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒还可进一步与额外的抗癌剂和/或补充增效剂联合给药。
可与联合给药的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒进一步联合给药的抗癌剂包括抗代谢药物、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂、烷基化剂、微管抑制剂、抗雄性激素剂、GNRh调节剂或者它们的混合物。
可与联合给药的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒进一步联合给药的补充增效剂包括例如，三环类抗抑郁药(例如，米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、曲米帕明(trimipramine)、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)和马普替林(maprotiline))，非三环类抗抑郁药(例如，舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)和西酞普兰(citalopram))，Ca2+拮抗剂(例如，维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)和卡罗维林(caroverine))，两性霉素，三苯乙醇类似物(例如，它莫昔芬(tamoxifen))，抗心律失常药物(例如，奎尼丁(quinidine))，抗高血压药物(例如，利血平(reserpine))，硫醇消耗物(例如，丁硫氨酸和亚砜亚胺)以及甲酰四氢叶酸钙。
所述抗癌剂和/或补充增效剂可在与PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的给药时间相同或不同的时间点采用与PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的给药途径相同或不同的途径给药。
剂型
本发明的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒可与一种或一种以上生理学可接受的载体以常规方式配制成适于所选择的给药途径的剂型。所述生理学可接受的载体包含赋形剂和佐剂，所述生理学可接受的载体有利于将PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒加工成可在药学上使用的制剂。合适的剂型取决于所选择的给药途径，所述剂型例如，片剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆状物、悬浮液、可注射剂型、栓剂、缓释剂型、透皮贴剂。
在一些实施方式中，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒被配制成注射剂型，例如，静脉注射剂型和肿瘤内注射剂型。
有效剂量
在本文所述的组合以及癌症的治疗中，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的有效量可最先通过细胞培养检测法确定。目标血药浓度为能够抑制细胞生长或分裂的活性成分的浓度。在优选的实施方式中，细胞活性的至少25％被抑制。能够诱导至少约30％、50％、75％或甚至90％或者更高的细胞活性抑制的活性化合物的目标血药浓度为目前优选的。可监测患者体内的细胞活性抑制的百分数，从而评估所达到的血药浓度的适当性，并且可上调或下调剂量以实现期望的抑制百分数。
如本领域已知的，用于人体的治疗有效量还可通过动物模型来确定。例如，用于人体的剂量可被配制成实现已在动物体内发现的有效循环浓度。如上所述，人体内的剂量可通过监测细胞抑制和上调或下调剂量来调节。
治疗有效剂量还可通过已知的表现出类似药理学活性的活性成分的人体数据来确定。所使用的剂量可基于与已知活性成分比较的所给药的活性成分的相对生物利用度和效力来调节。
基于上述方法和本领域熟知的其他方法为实现人体内的最大效力对剂量进行调节恰好在本领域普通技术人员的能力范围内。
在局部给药的情况下，所给药的活性成分的全身循环浓度不是特别重要。在这种情况下，给药活性成分以达到在局部区域有效实现期望的结果的浓度。
在对患有癌症的个体进行PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的联合给药以治疗癌症的情况下，PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒的给药剂量和给药间隔可分开调节，从而提供对于治疗中的特定临床适应症有效的血药浓度。例如，在一种实施方式中，本发明的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒可以相对高的浓度每天多次给药。更加理想的是，以最小有效浓度给药本发明的PD-L/PD-1轴拮抗剂和单纯疱疹病毒并且使用较低频率的给药方案。这会提供与个体的疾病的严重程度相称的治疗方案。
在本发明的一种示例性的实施方式中，采用重组人单纯疱疹病毒注射液(OrienX010，由北京奥源和力生物技术有限公司生产，规格：1.0mL/支。标示量：滴度为8.0×107pfu/mL，颗粒数不高于1×1011VP/mL)和重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001，由上海君实生物医药科技有限公司生产，规格：240mg/6ml/瓶)联合给药用于治疗患有肝转移的黑色素瘤的患者。在本实施方式中，采用瘤内注射给药的方式每两周注射一次OrienX010，每次注射总量不超过10mL(8.0×107pfu/mL，1mL/支，最多10支)，采用静脉给药的方式每两周给药一次给药JS001，给药剂量为3mg/kg。可选地，本领域技术人员还可根据肿瘤大小(长径)进行对OrienX010注射液的剂量进行选择：当肿瘤的长径≥5cm时，给药10ml的OrienX010注射液；肿瘤长径为2-5cm时，给药不低于5ml的OrienX010注射液；当肿瘤长径＜2cm时，给药不低于3ml的OrienX010注射液。本实施方式中的联合给药治疗以12周每一个治疗周期，在12周治疗结束时，对接受治疗的患者进行肿瘤影像学检查。
虽然本文描述并显示了本发明的优选的实施方式，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方式仅仅是举例说明。本领域技术人员可对这些实施方式作出多种改变、修改和替换，而不背离本发明。应当理解的是，本文所述的本发明的可选实施方式可用于实践本发明。通过所附的权利要求来限定本发明的范围，并且这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物也被所附的权利要求涵盖。
Claims (27)
1.一种用于治疗癌症的组合，其包含：
(i)有效量的PD-L/PD-1轴拮抗剂；和
(ii)有效量的单纯疱疹病毒。
2.如权利要求1所述的组合，其中，PD-L/PD-1轴拮抗剂选自：PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
3.如权利要求2所述的组合，其中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。
4.如权利要求3所述的组合，其中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合其配体结合搭档。
5.如权利要求3所述的组合，其中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。
6.如权利要求3所述的组合，其中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。
7.如权利要求3所述的组合，其中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2这两者。
8.如权利要求3所述的组合，其中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。
9.如权利要求8所述的组合，其中，所述抗PD-1抗体选自：MDX-1106、Merck 3745、CT-011、AMP-224、AMP-514和JS001。
10.如权利要求1所述的组合，其中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。
11.如权利要求10所述的组合，其中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。
12.如权利要求10所述的组合，其中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。
13.如权利要求10所述的组合，其中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1这两者。
14.如权利要求10所述的组合，其中，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。
15.如权利要求14所述的组合，其中，所述抗PD-L1抗体选自：YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，MEDI-4736和MSB0010718C。
16.如权利要求1所述的组合，其中，PD-L/PD-1轴拮抗剂是PD-L2结合拮抗剂。
17.如权利要求16所述的组合，其中，PD-L2结合拮抗剂是抗PD-L2抗体。
18.如权利要求16所述的组合，其中，PD-L2结合拮抗剂是免疫粘合素。
19.如权利要求1所述的组合，其中，所述单纯疱疹病毒是I型单纯疱疹病毒。
20.如权利要求19所述的组合，其中，所述I型单纯疱疹病毒是保藏号为CGMCC No.1736的单纯疱疹病毒。
21.如权利要求1所述的组合，其还包含：有效量的其他治疗剂。
22.如权利要求21所述的组合，其中，所述其他治疗剂是抗癌剂和/或补充增效剂。
23.如权利要求22所述的组合，其中，所述抗癌剂包括抗代谢药物、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂、烷基化剂、微管抑制剂、抗雄性激素剂、GNRh调节剂或者它们的混合物。
24.如权利要求22所述的组合，其中，所述补充增效剂包括三环类抗抑郁药，非三环类抗抑郁药，Ca2+拮抗剂，两性霉素，三苯乙醇类似物，抗心律失常药物，抗高血压药物，硫醇消耗物以及甲酰四氢叶酸钙。
25.权利要求1至24中任一项所述的组合在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
26.如权利要求25所述的应用，其中，所述癌症选自：结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、恶性血液肿瘤和肾细胞癌。
27.如权利要求26所述的应用，其中，所述癌症是转移的或未转移的黑色素瘤。
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