CN116847869A - 用于治疗和预防1型糖尿病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
提供了减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法能够导致延迟所述哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始和/或至少延迟所述哺乳动物的血清C肽水平的降低。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽并且通常使用胰岛素相关肽的舌下配制品，所述舌下配制品包括药学上可接受的水性载体，例如包含至少约30vol.％甘油的水性载体。
Description
序列表
本申请含有已以ASCII格式电子提交并通过引用以其整体特此并入的序列表。于2021年10月4日创建的所述ASCII副本被命名为120177-0109_SL.txt并且大小为15,417字节。
背景技术
1型糖尿病(T1D；也称为“自身免疫性糖尿病”，并且先前称为“胰岛素依赖型糖尿病”或“幼年型糖尿病”)是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起、由此引起胰岛素产生丧失的慢性疾病，其临床表现为高血糖症并占所有糖尿病病例的5％-10％。症状发作的年龄通常在儿童期或青春期期间；然而，症状可能会在很久以后的生活中出现。尽管T1D的病因尚不完全清楚，但其发病机制被认为与T细胞介导的胰岛β细胞破坏有关。T1D没有已知的治愈方法，并且患者必须依靠每日胰岛素疗法来补偿受损的β细胞功能。胰岛素治疗通常涉及每日多次胰岛素注射疗法或连续皮下胰岛素输注。如果不用胰岛素，这些患者会发生严重的并发症，如酮症酸中毒、视网膜病变、肾病、血管病变和神经病变。因为胰岛素的皮下递送需要严格的自我管理，依从性通常是一个严重的问题。此外，肠胃外胰岛素施用的行为可能对青少年造成创伤。用外源性胰岛素治疗T1D可能会导致外源性胰岛素抗体综合征(也称为平田氏病(Hirata’s disease))，其导致低血糖症。目前，没有已知的有效口服或舌下胰岛素疗法。依从性问题加上T1D在全球范围内严重的发病率和渐增的发生率凸显出对开发有效的T1D预防和/或治疗疗法的需求。
发明内容
本发明技术总体上涉及用于减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。通常，所述方法包括减弱所述哺乳动物对胰岛素肽、任选地对一种或多种其他1型糖尿病相关抗原的抗原性应答。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。与对照哺乳动物受试者相比，所述方法可以导致在舌下施用所述胰岛素相关肽后抑制所述哺乳动物中抗胰岛素抗体(IA)的形成。
在一个实施方案中，提供了一种用于延迟哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始的方法。所述方法包括以有效维持所述哺乳动物的血清C肽水平的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
另一个实施方案涉及一种用于维持哺乳动物的胰岛β细胞功能的方法。所述方法包括以至少有效延迟所述哺乳动物的血清C肽水平降低的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
在另一个实施方案中，提供了一种用于减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法包括以有效抑制针对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗体的形成的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。例如，向所述哺乳动物舌下施用所述胰岛素相关肽可以抑制针对一种或多种1型糖尿病相关抗原(如胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、胰岛素瘤相关蛋白2(IA-2)、锌转运蛋白8(ZnT8)和胰岛淀粉样多肽(IAPP))的抗体的形成。
在另一个实施方案中，提供了一种用于延迟哺乳动物的血清C肽水平降低的开始的方法。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。
本发明方法通常使用胰岛素相关肽的舌下配制品。除了含有所述胰岛素相关肽外，所述舌下配制品通常还包括药学上可接受的水性载体，例如包含至少约30vol.％甘油的水性载体。合适的胰岛素相关肽的例子是这样的肽，所述肽包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。所述胰岛素相关肽的舌下配制品可以能够在本领域公认的疾病小鼠模型(非肥胖糖尿病(NOD)小鼠)中显著降低T1D的发生率并延迟其发作。
另一个实施方案涉及一种减弱哺乳动物对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。合适的胰岛素相关肽的例子是这样的肽，所述肽包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在舌下施用所述胰岛素相关肽后，所述受试者可以表现出降低的自身抗体水平，所述自身抗体诸如胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶65(GAD-65)抗体、胰岛素自身抗体(IAA)、外源性胰岛素相关抗体(EIA)、胰岛素瘤相关蛋白2A(IA-2A)自身抗体、胰岛素瘤相关蛋白2β(IA-2β)自身抗体和/或锌转运蛋白8(ZnT8)自身抗体。
附图说明
图1A和图1B是示出对照NOD小鼠和从6周龄(图1A)和10周龄(图1B)开始用87μg胰岛素每周舌下治疗五(5)次的NOD小鼠的1型糖尿病的发生率(％)和发作时间(周)的图。
图2是示出从对照NOD小鼠和从6周龄开始用87μg胰岛素每周舌下治疗五(5)次后的14周龄NOD小鼠中收集的血清中的抗胰岛素抗体(如通过ELISA所确定)的图。**p＝0.0011。
图3是示出包括对照NOD小鼠和从5周龄开始用87μg胰岛素每周舌下治疗五(5)次的NOD小鼠(优泌林(Humulin)SLIT)的单独实验中1型糖尿病的发生率(糖尿病患者％)和发作时间(周)的图。
图4是示出从对照NOD小鼠和从5周龄开始用87μg胰岛素每周舌下治疗五(5)次后的19周龄NOD小鼠中收集的血清中的抗胰岛素抗体(如通过ELISA所确定)的图。**p＝0.0001。
图5提供了示出6周龄和19周龄的对照NOD小鼠(对照组)和从5周龄开始用87μg胰岛素每周舌下治疗五(5)次的NOD小鼠(优泌林SLIT)的血清C肽水平的图。对于对照组**p＝0.006，对于优泌林SLIT组P＝0.2。
图6是示出图1A和图3所示的对照和治疗小鼠的对照NOD小鼠和从5或6周龄开始用87μg/>胰岛素每周舌下治疗五(5)次的NOD小鼠(优泌林SLIT)的1型糖尿病的发生率(糖尿病患者％)和发作时间(周)的合并结果的图。
图7A是示出对照NOD小鼠和从5周龄开始用包含52μg胰岛素、10μg前胰岛素原合成肽和10μg胰岛素β链9-23合成肽的组合物每周舌下治疗五(5)次的NOD小鼠(肽SLIT)的1型糖尿病的发生率(糖尿病患者百分比)和发作时间(周)的图。
图7B是示出对照NOD小鼠和从5周龄开始用包含52μg胰岛素、10μg前胰岛素原合成肽和10μg胰岛素β链9-23合成肽的组合物(优泌林+肽)每周舌下治疗五(5)次的19周龄NOD小鼠的血清中的抗胰岛素抗体(如通过ELISA所确定)的图。*p＝0.0496。
具体实施方式
I.定义
应理解，下文以不同详细程度描述了本发明技术的某些方面、模式、实施方案、变型和特征，以提供对本发明技术的实质理解。下文提供了如在本说明书中所用的某些术语的定义。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科技术语通常都具有与本发明技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括单数和复数指示物两者，除非上下文另外明确规定。例如，对“一个/一种细胞”的提及包括两个/两种或更多个/更多种细胞的组合，等等。
如本文所用，将药剂、药物或肽“施用”于受试者是指将本发明技术的组合物舌下施用于受试者。
如本文所用，“减弱(attenuating)”或“减弱(attenuated)”抗原性应答意指减少合成与T1D相关的抗体。此类抗体包括与T1D相关的自身抗体，如胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、65kDa谷氨酸脱羧酶(GAD-65)、胰岛素瘤相关蛋白2A或2β(IA-2A、IA-2β)或锌转运蛋白8(ZnT8)和针对外源性胰岛素的抗体。
如本文所用，“保守氨基酸取代”是这样的取代，其不实质上改变亲本序列的结构和功能特征(例如，替代氨基酸不应当倾向于中断亲本序列中出现的螺旋，或破坏亲本序列所特有的或者为其功能所必要的其他类型的二级结构)。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现所需治疗和/或预防效果的量，例如使得部分或完全改善1型糖尿病的一种或多种症状的量。在治疗性或预防性应用的背景下，在一些实施方案中，向受试者施用的组合物的量将取决于疾病的类型、程度和严重性以及个体的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和药物耐受性。熟练技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。也可以将组合物与一种或多种另外的治疗化合物组合施用。例如，在本文所述的方法中，可以将本发明技术的胰岛素相关肽(如或其具有一个或多个保守氨基酸取代的变体)施用于具有1型糖尿病的一种或多种病征、症状或风险因素的受试者，所述病征、症状或风险因素包括但不限于高血糖症、低胰岛素血症、血清C肽水平降低、A1C水平升高、存在T1D相关自身抗体或外源性胰岛素相关抗体、尿排泄过量(多尿)、口渴(多饮)、持续饥饿(多食)、体重减轻、视力改变、疲劳、意识模糊、恶心、呕吐、酮症酸中毒、视网膜病变、肾病、血管病变和神经病变。也可以将胰岛素相关肽施用于无疾病的但在遗传上易于发生T1D的受试者(例如，1型糖尿病患者的一级亲属，其中亲属已被确定为在遗传上易于发生1型糖尿病)。例如，胰岛素相关肽的“治疗有效量”包括1型糖尿病的一种或多种病征、症状或风险因素的存在、频率或严重性在最低限度得到改善的水平。治疗有效量可以降低或改善1型糖尿病的生理效应和/或1型糖尿病的风险因素和/或发生1型糖尿病的可能性。可以在一次或多次施用中给予治疗有效量。
如本文所用，术语“胰岛素相关肽”是指这样的肽，所述肽包含第一氨基酸序列和/或第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链(B链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链(A链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包含第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ IDNO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包含第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含人胰岛素β链7-26肽序列(SEQ IDNO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含人胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，“胰岛素相关肽”包括胰岛素β链和胰岛素α链的较大片段。例如，在一些实施方案中，胰岛素相关肽可以包括胰岛素β链6-26肽序列(SEQ ID NO:3)、胰岛素β链3-26肽序列(SEQ ID NO:7)、胰岛素β链4-27肽序列(SEQ ID NO:8)、胰岛素β链序列(SEQ ID NO:1)、胰岛素α链1-20肽序列(SEQ ID NO:5)、胰岛素α链4-20肽序列(SEQ ID NO:6)或胰岛素α链序列(SEQ ID NO:2)或其变体。胰岛素相关肽可以是人来源的或任何哺乳动物物种的。在一些实施方案中，胰岛素相关肽是重组人胰岛素相关肽，如或其具有一个或多个保守氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包括胰岛素、胰岛素原和前胰岛素原中的一种或多种。
如本文所用，术语“1型糖尿病”或“T1D”是指特征在于由于胰岛β细胞缺失引起胰岛素缺乏而导致高血糖症的障碍。可以使用如下所述的各种诊断测试来诊断T1D。这些诊断测试包括但不限于(1)糖化血红蛋白A1C(HbA1C)测试(HbA1C水平≥6.5％)，(2)口服葡萄糖耐量测试(OGTT；负荷后血浆葡萄糖水平≥200mg/dL)，(3)随机血糖测试(一天中任何时间血糖水平≥200mg/dL并合并有糖尿病症状)，(4)空腹血浆葡萄糖(FPG)测试(空腹血糖≥126mg/dL)，(5)C肽水平(低于0.2nmol/L)。
如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗受试者(如人)的1型糖尿病和/或其病征或症状，并且包括：(i)抑制1型糖尿病，即阻止其发生；(ii)缓解1型糖尿病，即导致障碍消退；(iii)减缓1型糖尿病的进展；和/或(iv)抑制、缓解或减缓1型糖尿病的一种或多种病征或症状的进展，所述病征或症状包括但不限于高血糖症、低胰岛素血症、血清C肽水平降低、A1C水平升高、存在T1D相关自身抗体或外源性胰岛素相关抗体、多尿、多饮、多食、体重减轻、视力改变、疲劳、意识模糊、恶心、呕吐和酮症酸中毒。
如本文所用，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”障碍或病症是指相对于未处理的对照样品，化合物降低在处理的样品中障碍或病症的发生或可能性，或相对于未处理的对照样品，延迟障碍或病症的一种或多种病征或症状的发作，所述病征或症状包括但不限于高血糖症、低胰岛素血症、血清C肽水平降低、A1C水平升高、存在T1D相关自身抗体、外源性胰岛素相关抗体(EIA)、多尿、多饮、多食、体重减轻、视力改变、疲劳、意识模糊、恶心、呕吐和酮症酸中毒。如本文所用，预防1型糖尿病是指预防或延迟1型糖尿病的发作。如本文所用，预防1型糖尿病还包括预防1型糖尿病的一种或多种病征或症状的复发。
还应理解，如本文所述的医学病症的各种治疗或预防方式旨在意指“基本上的”，其包括完全治疗或预防以及不到完全治疗或预防，并且其中实现了一些生物学或医学上相关的结果。治疗可以是针对慢性疾病的连续长期治疗，或者是治疗急性病症的单次或几次施用。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换地使用。
II.概述
本发明技术涉及胰岛素相关肽的舌下配制品的出人意料的发现，所述舌下配制品能够在本领域公认的疾病小鼠模型(非肥胖糖尿病(NOD)小鼠)中显著降低T1D的发生率并延迟其发作。T1D的有效舌下胰岛素治疗是远远未满足的需求。因此，本发明技术的方法和组合物提供了作为T1D治疗剂有效的并且可以提高患者依从性的理想施用途径。
III.胰岛素相关肽
胰岛素激素是一种51个氨基酸的蛋白质，其由朗格汉斯岛中的胰岛β细胞分泌。胰岛素首先在胰岛β细胞的糙面内质网中合成为前胰岛素原。在前激素原中的信号肽通过蛋白水解切割去除后，产生由具有21个氨基酸的α链(或A链)肽、具有30个氨基酸的β链(或B链)肽和间插C链肽(C肽)构成的胰岛素原分子。在高尔基复合体中胰岛素原的后续加工通过去除C肽并经由半胱氨酸残基处的两个二硫键连接α和β链来产生具有生物活性的胰岛素。第三个二硫键连接α链内的两个半胱氨酸残基。胰岛素和C肽在响应于各种刺激(如葡萄糖)时以等摩尔量同时分泌。
如表1所展示，胰岛素的A链和B链氨基酸序列在脊椎动物中是高度保守的。此外，大多数物种的三个二硫键的位置也是相同的。这些高度保守的特征导致胰岛素的三维构象在物种间非常相似。出于这个原因，来自一种物种的胰岛素在其他物种中通常具有生物活性，并且具有相似的生理作用。表1按出现顺序分别公开了SEQ ID NO 10-24。
被配制用于舌下施用的本发明技术的胰岛素相关肽包括这样的肽，所述肽包含含有胰岛素β链(B链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体的氨基酸序列；并且可以包括如表1所示的B链序列中的任何一个或多个。在一些实施方案中，被配制用于舌下施用的本发明技术的胰岛素相关肽包括这样的肽，所述肽包含含有胰岛素α链(A链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体的氨基酸序列；并且可以包括如表1所示的A链序列中的任何一个或多个。在一些实施方案中，被配制用于舌下施用的本发明技术的胰岛素相关肽包括这样的肽，所述肽包含第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链(B链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链(A链)或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个氨基酸取代的变体；并且可以包括如表1所示的B链和A链序列中的任何一个或多个。在一些实施方案中，本发明技术的胰岛素相关肽包括胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体以及第二氨基酸序列，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，本发明技术的胰岛素相关肽包括胰岛素β链和胰岛素α链的较大片段。例如，在一些实施方案中，胰岛素相关肽可以包括胰岛素β链6-26肽序列(SEQ ID NO:3)、胰岛素β链3-26肽序列(SEQ ID NO:7)、胰岛素β链4-27肽序列(SEQ ID NO:8)、胰岛素β链序列(SEQ ID NO:1)、胰岛素α链1-20肽序列(SEQ ID NO:5)、胰岛素α链4-20肽序列(SEQ ID NO:6)或胰岛素α链序列(SEQ ID NO:2)。胰岛素相关肽可以是人来源的或任何哺乳动物物种的。例如，本发明技术的胰岛素相关肽可以包括表1所示的胰岛素A链或B链中的任何一个或多个。在一些实施方案中，胰岛素相关肽是重组人胰岛素相关肽，如或其具有一个或多个保守氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，胰岛素相关肽包括胰岛素、胰岛素原和前胰岛素原中的一种或多种。在一些实施方案中，胰岛素相关肽是速效、中效或长效胰岛素类似物。
除了在表1中提供的胰岛素相关肽序列外，在表2中还提供了本发明技术的示例性非限制性胰岛素相关肽。
表2.示例性胰岛素相关肽。
本文所列的肽的合适取代变体包括保守氨基酸取代。氨基酸可以根据其物理化学特征分组如下：
(a)非极性氨基酸：Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C)；
(b)酸性氨基酸：Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q)；
(c)碱性氨基酸：His(H)Arg(R)Lys(K)；
(d)疏水氨基酸：Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V)；以及
(e)芳香族氨基酸：Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)。
肽中的一个氨基酸被同一组中的另一个氨基酸取代被称为保守取代，并且可以保留原始肽的物理化学特征。在其他实施方案中，本文所述的肽的变体可以包括以下取代中的一个或多个：
Asn被Lys、His或Gly取代
Glu被Asp取代
Ile被Ala、Gly、Leu或Val取代
Lys被Met取代
Ser被Thr、Gly、Ala或Pro取代
Thr被Ala、Ser、Gly或Val取代。
可以通过本领域熟知的任何方法合成肽。用于化学合成蛋白质的合适方法包括例如由Stuart和Young在Solid Phase Peptide Synthesis,第二版,Pierce ChemicalCompany(1984)，以及在Methods Enzymol.,289,Academic Press,Inc.,New York(1997)中描述的方法。
IV.1型糖尿病
1型糖尿病(T1D)(也称为“自身免疫性糖尿病”)(先前称为“胰岛素依赖型糖尿病”或“幼年型糖尿病”)是一种特征在于由于胰岛β细胞缺失引起胰岛素缺乏而导致高血糖症的慢性疾病。症状发作的年龄通常在儿童期或青春期期间；然而，症状有时可能会在很久以后才出现。尽管T1D的病因尚不完全清楚，但该疾病的发病机制被认为与T细胞介导的β细胞破坏有关。该病无法治愈，并且患者终生依赖于胰岛素注射。尽管强化血糖控制降低了微血管和大血管并发症的发生率，但大多数T1D患者仍在发生这些并发症。
A.临床表现
T1D的临床病征和症状包括高血糖症、低胰岛素血症、血清C肽水平降低、A1C水平升高、存在T1D相关自身抗体、尿排泄过量(多尿)、口渴(多饮)、持续饥饿(多食)、体重减轻、视力改变、疲劳、意识模糊、恶心、呕吐和酮症酸中毒。T1D的慢性症状包括视网膜病变、肾病、血管病变和神经病变。
B.诊断
人的T1D是通过症状和某些血液测试结果的组合来诊断的。在空腹血浆葡萄糖(FPG)测试中，如果空腹血糖水平为126mg/dL或更高，则诊断为糖尿病。在口服葡萄糖耐量测试(OGTT)中，如果2小时负荷后血浆葡萄糖水平为200mg/dL或更高，则诊断为糖尿病。在随机血糖测试中，一天中任何时间的血糖水平为200mg/dL或更高并合并有糖尿病症状就足以做出诊断。在测量前两到三个月的平均血糖水平的血红蛋白A1C(HbA1C；糖化血红蛋白)测试中，如果HbA1C水平为6.5％或更高，则诊断为糖尿病。如果在无症状人群中检测到升高的值，则建议在随后一天在可行的情况下尽快重复测试，优选采用相同的测试进行，以确认诊断。可以通过测量空腹状态或刺激(最常见的是静脉内施用胰高血糖素)后的血清C肽来评估内源性胰岛素的产生。也可以测量尿液中的C肽。人的空腹血清C肽水平的正常范围为0.26至1.27nmol/L。低于0.2nmol/L的C肽水平与人T1D的诊断相关。
进展为T1D之前通常会出现抗胰岛自身抗体表达的前驱症状。可能在症状发作前数月至数年发现的T1D相关自身免疫性的生物标记物包括许多T1D相关自身抗体，如胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、65kDa谷氨酸脱羧酶(GAD-65)、胰岛素瘤相关蛋白2A或2β(IA-2A、IA-2β)和锌转运蛋白8(ZnT8)(其是与β细胞中的分泌颗粒相关的蛋白质)。在易感但无疾病的个体中，检测到多种胰岛细胞自身抗体是后续发生T1D的强预测指标。
C.预后指标
用于评估T1D的病征、症状或并发症的方法是本领域已知的。一旦诊断出糖尿病，治疗的一个重要目标是在不引起不可接受程度的低血糖症的情况下尽可能将平均血糖维持在正常范围附近。大多数T1D患者的目标是将HbA1c水平维持在<7.0％(估计的平均血糖<154mg/dL)。除了HbA1c测试外，用于测定T1D的病征、症状或并发症的其他示例性方法还包括但不限于空腹血浆葡萄糖(FPG)测试、口服葡萄糖耐量测试(OGTT)、随机血糖测试、C肽测试和监测T1D相关自身抗体水平的测试。
D.预防和治疗方法
以下讨论仅以举例的方式呈现，并不旨在是限制性的。
本发明技术的一个方面提供了用于在易于发生或有风险患上T1D的受试者(例如，T1D患者的一级亲属，其中亲属已被确定为在遗传上易于发生T1D)中预防或延迟T1D或T1D症状(例如像，高血糖症、与T1D相关的血清自身抗体升高、针对外源性胰岛素的血清抗体升高、C肽水平降低)的发作的方法。
可以通过例如本领域已知的任何一种诊断或预后测定或其组合来鉴定有T1D风险的受试者。在预防性应用中，将本发明技术的胰岛素相关肽以足以消除或降低疾病风险或延迟疾病发作的量施用于易患T1D或原本有T1D风险的受试者，所述疾病包括疾病的生化和/或行为症状、疾病的并发症和在疾病发展期间呈现的中间病理表型。预防性胰岛素相关肽的施用可以在疾病所特有的症状表现之前进行，从而预防疾病或者替代性地延迟其进展。
有T1D或高血糖症风险的受试者包括但不限于在遗传上易感T1D的受试者，或与糖尿病个体相关(通常是一级亲属)或被鉴定为具有高危HLA基因型(例如，DR3/4-DQ2/8基因型)的受试者。筛查包括以下的血清学标记物也可以鉴定有高风险发生T1D的个体：胰岛素自身抗体(IAA)和与胰岛β细胞相关的血清自身抗体(ICA)：IA-2A、IA-2β、IAA、GAD-65和ZnT8。评估C肽水平是广泛使用的对胰岛β细胞功能的量度，并且也可以用于评估个体发生T1D的风险。
本发明技术的另一个方面包括治疗被诊断为患有、怀疑患有或有风险患上T1D的受试者的T1D的方法。在治疗性应用中，将包含本发明技术的胰岛素相关肽的组合物以足以治愈疾病症状(包括其并发症)或至少部分阻止和延迟其发作的量施用于怀疑患有或已患有疾病的受试者(例如像，展现出高血糖症、与T1D相关的血清自身抗体升高、针对外源性胰岛素的血清抗体升高、C肽水平降低的受试者)。将通过治愈T1D症状(如C肽水平降低)或延迟其发作来指示受治疗患者的胰岛β细胞功能的维持。
在某些实施方案中，与未治疗的T1D受试者相比，用本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品治疗的T1D受试者将显示出血糖水平、T1D相关自身抗体、针对外源性胰岛素的抗体和/或C肽水平正常化至少5％、至少10％、至少50％、至少75％或至少90％。在某些实施方案中，用本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品治疗的T1D受试者将显示出与在正常对照受试者中观察到的相似的血糖水平、T1D相关自身抗体、外源性胰岛素相关抗体和/或C肽水平。
E.施用方式、药物组合物和有效剂量
体内方法通常包括向哺乳动物(如人)施用药剂(如本文所述的药剂)。当在体内用于治疗时，将本发明技术的药剂以有效获得所需结果或治疗哺乳动物的量施用于哺乳动物。剂量和给药方案将取决于受试者的疾病程度、所使用的特定胰岛素相关肽的特征(例如，其治疗指数、作用持续时间等)、受试者和受试者的病史。
本发明技术的胰岛素相关肽的有效量可以在临床前试验和临床试验期间通过医师和临床医师熟悉的方法确定。可以通过许多熟知的施用药物化合物的方法将有效量的可用于方法中的胰岛素相关肽施用于有需要的哺乳动物。在特定实施方案中，将本发明技术的胰岛素相关肽配制用于舌下施用。
可以将本文所述的胰岛素相关肽掺入药物组合物中，以单一地或组合地施用于受试者以治疗或预防T1D。此类组合物可以包括胰岛素相关肽和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲液、甘油、盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。也可以将补充性活性化合物掺入组合物中。
为方便患者或治疗医师，给药配制品可以提供于含有所有用于治疗历程的必要设备(例如，药物小瓶、稀释剂小瓶等)的试剂盒中。
舌下组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。出于舌下治疗性施用的目的，可以将胰岛素相关肽与药学上可接受的水性载体或赋形剂(例如，甘油)合并，并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。在一些实施方案中，药学上可接受的水性载体包含至少约30vol.％甘油、至少约31vol.％甘油、至少约32vol.％甘油、至少约33vol.％甘油、至少约34vol.％甘油、至少约35vol.％甘油、至少约36vol.％甘油、至少约37vol.％甘油、至少约38vol.％甘油、至少约39vol.％甘油、至少约40vol.％甘油、至少约41vol.％甘油、至少约42vol.％甘油、至少约43vol.％甘油、至少约44vol.％甘油、至少约45vol.％甘油、至少约46vol.％甘油、至少约47vol.％甘油、至少约48vol.％甘油、至少约49vol.％甘油、至少约50vol.％甘油、至少约51vol.％甘油、至少约52vol.％甘油、至少约53vol.％甘油、至少约54vol.％甘油、至少约55vol.％甘油或至少约60vol.％甘油。在一些实施方案中，药学上可接受的水性载体包含至少约30-70vol.％甘油、至少约35-65vol.％甘油、至少约40-60vol.％甘油、至少约45-60vol.％甘油、至少约50-60vol.％甘油或至少约50-55vol.％甘油。在一些实施方案中，药学上可接受的水性载体进一步包含磷酸盐缓冲盐水和约40至60vol.％甘油。在一些实施方案中，药学上可接受的水性载体进一步包含缓冲液。可以用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)调节pH。可以包括药学上相容的结合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
剂量、毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，所述标准药学程序例如用于确定LD50(50％群体的致死剂量)的标准药学程序。毒性与治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并且其可以表示为比率LD50/ED50。展现出高治疗指数的化合物是有利的。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于制定用于人的剂量范围。此类化合物的剂量可以在包括ED50在内的有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以根据所采用的剂型和所利用的施用途径在此范围内变化。对于在本发明技术的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养测定和/或动物研究中估计。此类信息可以用于准确确定人的有用剂量。可以例如通过高效液相色谱测量血浆中的水平。剂量和给药方案将取决于受试者的疾病程度、所使用的特定胰岛素相关肽的特征(例如，其治疗指数、作用持续时间等)、受试者和受试者的病史。
通常，足以实现治疗或预防效果的胰岛素相关肽的有效量的范围从每天每公斤体重约0.000001mg至每天每公斤体重约10,000mg。合适地，剂量范围为从每天每公斤体重约0.0001mg至每天每公斤体重约100mg。例如，剂量可以是每天、每两天或每三天1mg/kg体重或10mg/kg体重，或者在每周、每两周或每三周1-10mg/kg的范围内。在一个实施方案中，肽的单次剂量的范围从每公斤体重0.001-10,000微克。在一个实施方案中，胰岛素相关肽在载体中的浓度的范围从0.2至5000微克/递送毫升。在一些实施方案中，足以实现治疗或预防效果的胰岛素相关肽的有效量是以胰岛素单位测量的。例如，剂量的范围可以从0.5至1个胰岛素单位/kg体重/天。示例性治疗方案需要至少每天一次舌下施用胰岛素相关肽，每周施用至少五天，持续至少7周。在一些实施方案中，治疗需要至少每天舌下施用一次，持续至少7周。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的间隔施用相对较高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，或直到受试者显示出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防性方案。
熟练技术人员将理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，所述因素包括但不限于疾病的严重性、先前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明技术，所述实施例不应当被解释为以任何方式进行限制。
材料和方法
舌下配制品。将含有500个胰岛素单位/mL的商业高剂量胰岛素溶液(R U-500)与另外的等体积(1:1(vol:vol))的100％甘油混合。每剂含有10μL的-甘油溶液，所述溶液中含有2.5个胰岛素单位(大约87微克)，溶液的最终浓度为约52vol.％甘油。
NOD小鼠。将如由Makino(Adv.Immunol.51:285-322(1992))所描述的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠用于本文所述的研究中。NOD小鼠为1型糖尿病的自发发生提供了普遍认可的动物模型。NOD小鼠由于白细胞浸润到胰岛而发生胰岛炎，这进而导致胰岛的破坏和1型糖尿病表型。
血清C肽测定。使用小鼠C肽ELISA(ALPCO)，其量化小鼠I和小鼠II胰岛素原基因的C肽蛋白产物。简言之，使小鼠禁食过夜，并且通过将针头插入下颌下静脉并且收集约0.2mL的血液来收集血液。将血液在冷冻离心机中以3000xg离心10分钟，并且收集血清并将其在-80℃下储存。ALPCO C肽ELISA是可商购的用于量化血清和血浆样品中的人C肽的FDA注册体外诊断用途(FDA Registered For In Vitro Diagnostic Use)工具。
自身抗体滴度测定。为了检测抗胰岛素抗体，将96孔ELISA板在4℃下用1μg/孔的包被过夜，并且用PBS中的1％BSA封闭。将血清分为两个相等的等分试样，将其与或不与10μg/ml/>一起在冰上孵育1h。然后将血清添加到/>包被的板中用于在4℃下孵育过夜。在大量洗涤后，将板与HRP缀合的山羊抗小鼠IgG一起孵育。该测定描述于Wan等人,J Exp Med.2016年5月30日；213(6):967-978中。
实施例1：胰岛素相关肽在延迟1型糖尿病小鼠模型的高血糖症发作中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在延迟1型糖尿病小鼠模型的高血糖症的发作的方法中的用途。
方法
将五周龄雌性NOD小鼠随机分为三组：(1)对照组(1:1甘油/磷酸盐缓冲盐水(PBS))；(2)从六周龄开始的胰岛素相关肽治疗或(3)从十周龄开始的胰岛素相关肽治疗/>向治疗组(2)和(3)中的小鼠舌下施用2.5个单位/87μg的R胰岛素(10μL溶液)每天两次，从从5周龄5到8周龄每天五次，然后每天一次，每周五天，直至30周龄。每周进行一次血糖测量，直至20周龄，然后此后每周进行两次。在连续三次血糖读数高于300mg/dL(高血糖症)后，小鼠被归类为糖尿病。
结果
如图1A所示，与对照组相比，在治疗组2(即，从六(6)周龄开始用治疗的小鼠)中，用舌下/>胰岛素治疗显著降低了1型糖尿病的发生率(T1D发作％)和1型糖尿病的发作时间(周)两者。图1B示出了治疗组3(即，从十(10)周龄开始用/>治疗的小鼠)与对照组相比的结果。表3提供了与图1A和图1B所示的存活曲线相关的统计数据。
表3.存活曲线比较
这些结果证明，本发明技术的胰岛素相关肽(如胰岛素)的舌下配制品可用于改善1型糖尿病发作的方法中，其中治疗包括在受试者中延迟高血糖症的发作或降低发生1型糖尿病的可能性。
实施例2：胰岛素相关肽在减弱抗原性应答中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在减弱有风险患上或已被诊断为患有1型糖尿病的受试者的抗原性应答的方法中的用途。1型糖尿病发作之前出现许多针对各种胰岛细胞抗原的自身抗体，并且所述发作伴随着这些自身抗体的出现。在遗传上易感但无疾病的个体(例如，1型糖尿病患者的一级亲属)中，检测到多种胰岛细胞自身抗体是后续发生I型糖尿病的强预测指标。这些自身抗体包括但不限于胰岛细胞抗体(ICA，针对β细胞中的胞质蛋白)、针对谷氨酸脱羧酶(GAD-65)的抗体、胰岛素自身抗体(IAA)以及针对酪氨酸磷酸酶(IA-2A和IA-2β)和ZnT8的自身抗体。
方法
将五周龄雌性NOD小鼠随机分为两组：(1)对照组(50％PBS/甘油)；和(2)从六周龄开始的胰岛素相关肽治疗(胰岛素)。向治疗组(2)中的小鼠舌下施用50％甘油溶液中的87μg/>每天两次，每周五天，直至30周龄。从14周龄的对照和/>SLIT治疗NOD小鼠中收集血清样品并且评估其抗胰岛素抗体滴度水平(即，在舌下施用8周后)，并且将其在-80C下储存直到在上述ELISA中测试抗胰岛素抗体。使用在Wan等人,J Exp Med.2016年5月30日；213(6):967-978中描述的测定通过ELISA确定样品中的抗胰岛素抗体水平，并且结果在图2中示出。
结果
如图2所示，如由获得自14周龄NOD小鼠的血清样品所确定，与对照组相比，用舌下治疗显著降低了治疗组2(即，从六(6)周龄开始用87μg/>治疗的小鼠)中抗胰岛素抗体的形成。这些结果证明，与未治疗的对照相比，本发明技术的胰岛素相关肽(如/>胰岛素或具有一个或多个保守氨基酸取代的胰岛素变体)的舌下配制品可用于抑制对1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法中。
实施例3：胰岛素相关肽在延迟NOD小鼠的高血糖症发作中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在延迟1型糖尿病小鼠模型的高血糖症的发作的方法中的用途。
方法
将雌性NOD小鼠随机分为两组：(1)对照组(50％甘油/磷酸盐缓冲盐水(PBS))；或(2)从五周龄开始的胰岛素相关肽治疗(50％甘油溶液中的舌下免疫疗法(“优泌林SLIT”))。向治疗组(2)中的小鼠舌下施用87μg/>每天一次，每周五天，从五周龄开始，直至30周龄。每周进行一次血糖测量，直至13周龄，然后此后每周进行两次。在连续三次血糖读数高于300mg/dL(高血糖症)后，小鼠被归类为糖尿病。
结果
如图3所示，与对照组相比，在治疗组2(即，从五(5)周龄开始用胰岛素治疗的小鼠)中，用舌下/>治疗降低了1型糖尿病的发生率(糖尿病患者％)和1型糖尿病的发作时间(周)两者。表4提供了与图3所示的存活曲线相关的统计数据。
表4.存活曲线比较
这些结果证明，本发明技术的胰岛素相关肽(如胰岛素)的舌下配制品可用于治疗1型糖尿病的方法中，其中治疗包括在受试者中延迟高血糖症的发作或降低发生1型糖尿病的可能性。
将本实施例3中的从5周龄开始每天一次用87μg胰岛素舌下治疗NOD小鼠的结果(参见图3)与以上在实施例1中描述的从6周龄开始每天一次用87μg/>胰岛素舌下治疗NOD小鼠的结果(参见图1A)合并用于分析目的。合并结果的分析总结于表5中，其提供了与图6所示的存活曲线相关的统计数据。合并结果的分析提供了另外的确认，即胰岛素相关肽(如/>胰岛素)的舌下配制品可用于改善1型糖尿病发作的方法中，其中治疗包括在受试者中延迟高血糖症的发作或降低发生1型糖尿病的可能性。
表5.存活曲线比较
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实施例4：胰岛素相关肽在减弱抗原性应答中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在减弱有风险患上或已被诊断为患有1型糖尿病的受试者的抗原性应答的方法中的用途。1型糖尿病发作之前出现许多针对各种胰岛细胞抗原的自身抗体，并且所述发作伴随着这些自身抗体的出现。在遗传上易感但无疾病的个体(例如，1型糖尿病患者的一级亲属)中，检测到多种胰岛细胞自身抗体是后续发生I型糖尿病的强预测指标。这些自身抗体包括但不限于胰岛细胞抗体(ICA，针对β细胞中的胞质蛋白)、针对谷氨酸脱羧酶(GAD-65)的抗体、胰岛素自身抗体(IAA)以及针对酪氨酸磷酸酶(IA-2A和IA-2β)和ZnT8的自身抗体。
方法
将雌性NOD小鼠如实施例3中所述随机分为两组并且治疗。从19周龄的对照和SLIT治疗NOD小鼠中收集血清样品并且评估其抗胰岛素抗体滴度水平(即，在舌下施用/>14周后)。使用在Wan等人,J.Exp.Med.2016年5月30日；213(6):967-978中描述的测定通过ELISA确定样品中的抗胰岛素抗体水平，并且结果在图4中示出。
结果
如图4所示，如由获得自19周龄NOD小鼠的血清样品所确定，与对照组相比，用舌下治疗显著降低了治疗组2(即，从五(5)周龄开始用87μg/>治疗的小鼠)中抗胰岛素抗体的形成。这些结果证明，与未治疗的对照相比，本发明技术的胰岛素相关肽(如/>或具有一个或多个保守氨基酸取代的胰岛素变体)的舌下配制品可用于抑制对1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法中。
实施例5：胰岛素相关肽在维持血清C肽水平中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在维持1型糖尿病小鼠模型的血清C肽水平的方法中的用途。C肽是胰岛素原中连接α和β胰岛素链的部分，其在与胰岛素从胰岛β细胞中共同分泌之前被切割掉。以与内源性胰岛素等摩尔量产生的31个氨基酸的C肽不是治疗性施用的外源性胰岛素的产物，并且已广泛用作胰岛素分泌(或胰岛β细胞功能)的量度。(参见例如，Leighton等人,Diabetes Ther.2017年6月；8(3):475-487和Wan等人,J Exp Med.2016年5月30日；213(6):967-978)。
方法
根据实施例3将雌性NOD小鼠随机分为两组。由在6周龄和19周龄时禁食过夜的小鼠中收集的血清样品通过ALPCO C肽ELISA确定血清中的C肽水平。
结果
总的来说，如图5所示，与未治疗的对照NOD小鼠(其总体上表现出血清C肽水平显著降低)相比，接受用舌下治疗的NOD/>平均起来表现出血清C肽水平的维持或增加。结果证明，本发明技术的胰岛素相关肽(如/>胰岛素或具有一个或多个保守氨基酸取代的胰岛素变体)的舌下配制品可用于治疗受试者(包括具有指示易于发生1型糖尿病的生物标记物或病史的受试者)的1型糖尿病的方法中。
实施例6：胰岛素相关肽在减弱抗原性应答中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在减弱有风险患上或已被诊断为患有1型糖尿病的受试者的抗原性应答的方法中的用途。1型糖尿病发作之前出现许多针对各种胰岛细胞抗原的自身抗体，并且所述发作伴随着这些自身抗体的出现。在遗传上易感但无疾病的个体(例如，1型糖尿病患者的一级亲属)中，检测到多种胰岛细胞自身抗体是后续发生I型糖尿病的强预测指标。这些自身抗体包括但不限于胰岛素自身抗体(IAA)。
方法
将雌性NOD小鼠随机分为两组：(1)对照组(50％甘油/磷酸盐缓冲盐水(PBS))；或(2)从五(5)周龄开始的胰岛素相关肽治疗(在约50％甘油溶液中的胰岛素、前胰岛素原合成肽和胰岛素β链9-23合成肽；/>+肽舌下免疫疗法(“肽SLIT”))。向治疗组(2)中的小鼠舌下施用10μL包含52μg/>10μg前胰岛素原合成肽和10μg胰岛素β链9-23合成肽的组合物，每天一次，每周五天，从五(5)周龄开始，直至30周龄。每周进行一次血糖测量，直至13周龄，然后此后每周进行两次。在连续三次血糖读数高于300mg/dL(高血糖症)后，小鼠被归类为糖尿病。
从14周龄的对照和+肽SLIT治疗NOD小鼠中收集血清样品并且评估其抗胰岛素抗体滴度水平(即，在舌下施用/>9周后)。使用在Wan等人,J Exp Med.2016年5月30日；213(6):967-978中描述的测定通过ELISA确定样品中的抗胰岛素抗体水平，并且结果在图7B中示出。
结果
尽管与对照组相比，用优泌林+肽SLIT(肽SLIT)治疗没有显著影响治疗组中1型糖尿病的发生率或1型糖尿病的发作时间(图7A)，但图7B所示的数据证明，如由获得自14周龄NOD小鼠的血清样品所确定，与对照组相比，用舌下前胰岛素原合成肽和胰岛素β链9-23合成肽治疗显著降低了治疗组2(即，从六(6)周龄开始用52μg/>10μg前胰岛素原合成肽和10μg胰岛素β链9-23合成肽治疗的小鼠)中抗胰岛素抗体的形成。这些结果证明，与未治疗的对照相比，本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品(如包含/>前胰岛素原合成肽和胰岛素β链9-23合成肽或具有一个或多个保守氨基酸取代的胰岛素变体的组合物)可用于抑制对1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法中。
实施例7：胰岛素相关肽在延迟人的高血糖症发作中的用途
本实施例展现了本发明技术的胰岛素相关肽的舌下配制品在治疗无疾病的但易于发生1型糖尿病的个体(例如，1型糖尿病患者的一级亲属，其中亲属已被确定为在遗传上易于发生1型糖尿病)的1型糖尿病的方法中的用途。
方法
被确定为易于发生1型糖尿病的受试者每天接受本发明技术的胰岛素相关肽的舌下施用。剂量的范围将在0.1mg/kg至50mg/kg之间。每周将评价受试者中与1型糖尿病相关的病征和症状的存在和/或严重性，所述病征和症状包括但不限于例如高血糖症、低胰岛素血症、血清C肽水平、A1C水平或存在自身抗体。治疗可以无限期地维持，或者直到发生1型糖尿病的一种或多种病征或症状之时为止。
结果
据预测，接受舌下施用的治疗有效量的本发明技术的胰岛素相关肽的易于发生1型糖尿病的受试者将表现出与1型糖尿病发生相关的病征或症状的延迟和/或降低的严重性或消除。这些结果将表明，本发明技术的胰岛素相关肽(如或其生物活性片段或前二者中任一者的具有一个或多个保守氨基酸取代的变体)的舌下配制品可用于治疗有需要的受试者的1型糖尿病，并且特别可用于延迟受试者高血糖症的发作和/或降低发生1型糖尿病的可能性。
说明性实施方案
在一个方面，提供了一种用于延迟哺乳动物的血清C肽水平降低的开始的方法。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。
在另一个方面，提供了一种用于维持哺乳动物的胰岛β细胞功能的方法。所述方法包括以至少有效延迟所述哺乳动物的血清C肽水平降低的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
在另一个方面，提供了一种用于延迟哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始的方法。所述方法包括以有效维持所述哺乳动物的血清C肽水平的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
在另一个方面，提供了一种用于减弱哺乳动物对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法包括以有效抑制针对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗体的形成的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。所述1型糖尿病相关抗原通常包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、胰岛素瘤相关蛋白2(IA-2)、锌转运蛋白-8(ZnT8)和胰岛淀粉样多肽(IAPP)中的一种或多种。通常，所述方法包括减弱所述哺乳动物对胰岛素、任选地一种或多种其他1型糖尿病相关抗原的抗原性应答。与对照哺乳动物受试者相比，所述方法可以导致包括在舌下施用所述胰岛素相关肽后抑制所述哺乳动物中抗胰岛素抗体(IA)的形成。
在段落[0086]至[0089]中描述的任何方法中，所述胰岛素相关肽可以至少每天施用一次，每周施用至少五天，持续至少7周。在一些情况下，所述胰岛素相关肽可以至少每天施用两次，每周施用至少五天，持续至少7周。在一些情况下，所述胰岛素相关肽可以至少每天施用一次，持续至少7周。
在段落[0086]至[0090]中描述的任何方法中，所述胰岛素相关肽可以包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。例如，所述胰岛素相关肽包括胰岛素(如人胰岛素)。在一些情况下，所述胰岛素相关肽是重组人胰岛素相关肽。
在段落[0086]至[0091]中描述的任何方法中，哺乳动物受试者可以易于发生1型糖尿病。例如，所述哺乳动物受试者可以是NOD小鼠。在其他情况下，所述哺乳动物受试者可以是人类受试者，例如有风险发生1型糖尿病的人类受试者，如1型糖尿病患者的一级亲属和/或在遗传上易于发生1型糖尿病的人类受试者。此类在遗传上易感的人类受试者的例子包括具有高危HLA基因型(例如，DR3/4-DQ2/8基因型)的人类受试者。
在段落[0086]至[0092]中描述的任何方法中，所述方法可以包括舌下施用组合物，所述组合物包含有效量的所述胰岛素相关肽；和包含至少约30vol.％甘油的药学上可接受的水性载体。所述药学上可接受的水性载体还可以包括缓冲液(如磷酸盐缓冲液)。通常，所述药学上可接受的水性载体包括约40至60vol.％甘油。所述组合物通常还可以包括防腐剂(例如，间甲酚)和/或锌源(例如，氧化锌)。在这些方法中施用的组合物适当地包括至少约2微克胰岛素相关肽/μL，并且通常是至少约5微克胰岛素相关肽/μL所述组合物(例如，约5至10微克胰岛素相关肽/μL所述组合物)。在一些情况下，使用含有所述胰岛素相关肽的组合物可以是合适的，其中所述药学上可接受的水性载体包含磷酸盐缓冲盐水和约40至60vol.％甘油。
等效方案
本发明技术并不受限于本申请中描述的特定实施方案，所述实施方案旨在作为本发明技术的单独方面的单一说明。如本领域技术人员将清楚的，可以在不背离本发明技术的精神和范围的情况下，对本发明技术进行许多修改和改变。除了本文所列举的方法和设备外，本领域技术人员根据前述描述将清楚在本发明技术范围内的功能上等效的方法和设备。此类修改和改变旨在落在所附权利要求的范围内。本发明技术仅由所附权利要求的条款以及此类权利要求授权的等效物的全部范围来限定。应理解，本发明技术并不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，它们当然可以改变。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在是限制性的。
此外，在本公开文本的特征或方面按马库什群组(Markush group)来描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开文本因此也按马库什群组的任何单独成员或成员亚组来描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文公开的所有范围都还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何所列范围都可以容易地识别为充分描述相同范围并且使得相同范围能分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性例子，本文讨论的每个范围都可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。同样如本领域技术人员将理解的，所有诸如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等言辞都包括所述数字并且涉及随后可以分解为如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独成员。因此，例如，具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元的组，等等。
提供前述描述以帮助读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不被承认是关于本文公开的组合物和方法的现有技术。
将本文所提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物都通过引用以其整体而并入，包括所有图形和表格，并入程度使其不会与本说明书的明确教导内容不一致。
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月8日提交的美国临时申请号63/089122的权益和优先权，将所述临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
SEQUENCE LISTING
<110> 美商玛丽莫里斯博士联合有限责任公司
圣路易斯大学
<120> 用于治疗和预防1型糖尿病的方法和组合物
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu
1 5 10 15
Arg Gly Phe Phe Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6
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1 5 10 15
Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val
1 5 10 15
Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr
20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys
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Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 9
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg
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<213> Unknown
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Great ape sequence
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<213> Macaca fascicularis
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Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys
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<221> MOD_RES
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<223> Any amino acid
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Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ala Xaa Xaa
20 25 30
Glu Ala Glu Asp Pro Gln Val Gly Glu Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Leu Gly Gly Leu Gln Pro Leu Ala Leu Ala Gly Pro Gln Gln Xaa
50 55 60
Xaa Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Gly Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Sus sp.
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20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Leu Gln Ala Leu Ala Leu Glu Gly Pro Pro Gln Lys Arg Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Asn Tyr Cys Asn
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Hamster sequence
<400> 17
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ser Arg Arg
20 25 30
Gly Val Glu Asp Pro Gln Val Ala Gln Leu Glu Leu Gly Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Asp Asp Leu Gln Thr Leu Ala Leu Glu Val Ala Gln Gln Lys
50 55 60
Arg Gly Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
65 70 75 80
Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
85
<210> 18
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<213> Rattus sp.
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Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Met Ser Arg Arg
20 25 30
Glu Val Glu Asp Pro Gln Val Ala Gln Leu Glu Leu Gly Gly Gly Pro
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Gly Ala Gly Asp Leu Gln Thr Leu Ala Leu Glu Val Ala Arg Gln Lys
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Arg Gly Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
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Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
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<213> Mus sp.
<400> 19
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Met Ser Arg Arg
20 25 30
Glu Val Glu Asp Pro Gln Val Ala Gln Leu Glu Leu Gly Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Asp Leu Gln Thr Leu Ala Leu Glu Val Ala Gln Gln Lys
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Glu Ala Glu Asp Leu Gln Gly Lys Asp Ala Glu Leu Gly Glu Ala Pro
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Gly Ala Gly Gly Leu Gln Pro Ser Ala Leu Glu Ala Pro Leu Gln Lys
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Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Ala Ser Val Cys Ser Leu Tyr Gln
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<213> Rattus sp.
<400> 21
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Pro His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ser Arg Arg
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Glu Val Glu Asp Pro Gln Val Pro Gln Leu Glu Leu Gly Gly Gly Pro
35 40 45
Glu Ala Gly Asp Leu Gln Thr Leu Ala Leu Glu Val Ala Arg Gln Lys
50 55 60
Arg Gly Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
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Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
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<400> 22
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Pro His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ser Arg Arg
20 25 30
Glu Val Glu Asp Pro Gln Val Glu Gln Leu Glu Leu Gly Gly Ser Pro
35 40 45
Gly Asp Leu Gln Thr Leu Ala Leu Glu Val Ala Arg Gln Lys Arg Gly
50 55 60
Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu
65 70 75 80
Asn Tyr Cys Asn
<210> 23
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<213> Bos sp.
<400> 23
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ala Arg Arg
20 25 30
Glu Val Glu Gly Pro Gln Val Gly Ala Leu Glu Leu Ala Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Leu Glu Gly Pro Pro Gln Lys Arg Gly Ile Val Glu
50 55 60
Gln Cys Cys Ala Ser Val Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys
65 70 75 80
Asn
<210> 24
<211> 81
<212> PRT
<213> Ovis sp.
<400> 24
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ala Arg Arg
20 25 30
Glu Val Glu Gly Pro Gln Val Gly Ala Leu Glu Leu Ala Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Leu Glu Gly Pro Pro Gln Lys Arg Gly Ile Val Glu
50 55 60
Gln Cys Cys Ala Gly Val Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys
65 70 75 80
Asn
Claims (27)
1.一种用于延迟哺乳动物的血清C肽水平降低的开始的方法，所述方法包括：
向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。
2.一种用于维持哺乳动物的胰岛β细胞功能的方法，所述方法包括：
以至少有效延迟所述哺乳动物的血清C肽水平降低的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
3.一种用于延迟哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始的方法，所述方法包括：
以有效维持所述哺乳动物的血清C肽水平的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
4.一种用于减弱哺乳动物对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法，所述方法包括：
以有效抑制针对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗体的形成的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种1型糖尿病相关抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、胰岛素瘤相关蛋白2(IA-2)、锌转运蛋白-8(ZnT8)和胰岛淀粉样多肽(IAPP)中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种1型糖尿病相关抗原包括胰岛素。
7.根据权利要求4所述的方法，其中减弱所述哺乳动物的抗原性应答包括与对照哺乳动物受试者相比，在舌下施用所述胰岛素相关肽后抑制所述哺乳动物中抗胰岛素抗体(IA)的形成。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述胰岛素相关肽至少每天施用一次，每周施用至少五天，持续至少7周。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述胰岛素相关肽至少每天施用一次，持续至少7周。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包含第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(SEQ ID NO:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(SEQ ID NO:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包括胰岛素。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包括人胰岛素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽是重组人胰岛素相关肽。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物易于发生1型糖尿病。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是NOD小鼠。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物风险是人类受试者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类受试者是1型糖尿病患者的一级亲属。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类受试者在遗传上易于发生1型糖尿病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述人类受试者具有高危HLA基因型(例如，DR3/4-DQ2/8基因型)。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括舌下施用组合物，所述组合物包含有效量的所述胰岛素相关肽；和
含有至少约30vol.％甘油的药学上可接受的水性载体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体进一步包含缓冲液。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体包含约40至60vol.％甘油。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含防腐剂和/或锌源。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物包含间甲酚和氧化锌。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述组合物包含至少约5微克胰岛素相关肽/μL所述组合物。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体包含磷酸盐缓冲盐水和约40至60vol.％甘油。
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