CN116836294A - 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用 - Google Patents

冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用 Download PDF

Info

Publication number
CN116836294A
CN116836294A CN202210546036.4A CN202210546036A CN116836294A CN 116836294 A CN116836294 A CN 116836294A CN 202210546036 A CN202210546036 A CN 202210546036A CN 116836294 A CN116836294 A CN 116836294A
Authority
CN
China
Prior art keywords
coronavirus
seq
sars
adjuvant
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210546036.4A
Other languages
English (en)
Inventor
梁果
梁朋
宿丹梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Clover Biopharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sichuan Clover Biopharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Clover Biopharmaceuticals Inc filed Critical Sichuan Clover Biopharmaceuticals Inc
Priority to PCT/CN2023/082377 priority Critical patent/WO2023179513A1/zh
Publication of CN116836294A publication Critical patent/CN116836294A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/20011—Coronaviridae
    • C12N2770/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/20011—Coronaviridae
    • C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明在一些方面涉及包括重组肽和蛋白质的免疫原性组合物，所述重组肽和蛋白质包含冠状病毒抗原和免疫原，例如SARS‑CoV‑2冠状病毒奥密克戎(omicron,B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体，例如含奥密克戎变异株受体结合域及Hu‑1或其它变异株S蛋白肽序列的嵌合抗原和免疫原。在一些方面，所述免疫原性组合物包括分泌性融合蛋白，所述分泌性融合蛋白包括可溶性冠状病毒抗原，所述可溶性冠状病毒抗原蛋白通过框内融合连接到能够自三聚化的胶原的C‑末端部分以形成二硫键连接的三聚体融合蛋白。在一些方面，本文提供的免疫原性组合物可用于产生免疫应答，例如作为疫苗用于预防冠状病毒感染，例如SARS‑CoV‑2Hu‑1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、缪、奥密克戎和/或其它毒株的感染。在一些方面，本文提供的免疫原性组合物可用于疫苗组合物中，例如，作为预防性和/或治疗性疫苗的一部分。本文还提供用于产生重组肽和蛋白质的方法、预防、治疗和/或诊断方法以及相关试剂盒。

Description

冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
技术领域
本公开内容在一些方面涉及用于治疗和/或预防冠状病毒感染的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包括重组肽和蛋白质，所述重组肽和蛋白质包括冠状病毒抗原 和免疫原，例如冠状病毒S蛋白肽，包括基于SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)毒株的S 蛋白肽由三聚体化TM标签多肽间二硫键连接形成的亚单位疫苗。
背景技术
冠状病毒感染广泛范围的鸟类和哺乳动物，包括人类。冠状病毒可能每年在 人体内传播，通常会引起轻微的呼吸系统疾病，尽管在婴幼儿、老年人和免疫功能低下 的人群中严重程度更高。但是，某些冠状病毒，包括中东呼吸综合征冠状病毒(MERS- CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-1)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，具有高致病性。冠状病毒的高致病性、空气传播性、高病死率和模糊确 定的流行病学使得迫切需要有效的疫苗和相关的治疗药剂。特别是，迫切需要能够迅速 诱导针对SARS-CoV-2的有效免疫应答的疫苗。本发明提供了满足上述和其它需要的方 法、用途和制品(articleof manufacture)。
发明内容
从2020年末开始，携带有突变的可能导致免疫逃逸的多重变异SARS-CoV-2 毒株的出现和传播使得对第二代疫苗进行快速评估成为必要，目的是诱导具有广泛保护 性的优化的免疫应答。
尽管COVID-19疫苗开发的巨大进展和空前速度，但在SARS-CoV-2病毒爆 发首次出现16个月后的2021年4月，COVID-19每日病例创下了新的纪录。COVID-19 导致的总死亡人数在2021年5月超过300万人，仅在前3个月就累计死亡100万人。
最令人担忧的是，在全球COVID-19病例激增的同时，从2020年底开始出现 多种新的SARS-CoV-2变异株(VOC)。这些VOC似乎与刺突(S)蛋白的突变有关，突变可 能会增加病毒传播率和/或基于SARS-CoV-2Hu-1毒株的第一波COVID-19疫苗接种引起 的免疫逃逸。B.1.1.7变种在英国(UK)、B.1.351变种在南非和P.1变种在巴西的出现和传 播导致其被归类为VOC。这些VOC都包括S蛋白的受体结合结构域(RBD)中的N501Y 突变，据报道，该突变可使传播增加40％至70％。B.1.351和P.1变种还有两个另外的 RBD突变——E484K和K417——这可能允许从Hu-1疫苗和自然感染诱导的抗体中免疫 逃逸。
COVID-19疫苗的随机对照临床试验表明，与SARS-CoV-2Hu-1毒株相比， 疫苗对VOC的有效性降低。基于佐剂蛋白的COVID-19疫苗NVX-CoV2373在英国 (B.1.1.7占主导地位)的有效性为89％，但在南非(B.1.351占主导地位)的有效性仅为49％。 腺病毒载体COVID-19疫苗ChAdOx1对B.1.351变种的有效性仅为10％。辉瑞疫苗接种 者对B.1.351变种的有效性为75％，而对Hu-1的有效性为95％。Coronavac是基于Hu-1 毒株的灭活疫苗，接种该疫苗的受试者未检测到针对P.1的中和抗体滴度。
虽然有一些令人鼓舞的证据表明，Hu-1 COVID-19疫苗可能会预防由VOC引 起的严重疾病和死亡，但对任何传播率上升的COVID-19疾病的疫苗有效性较低，可能 会使实现群体免疫特别困难，全球COVID-19疫苗短缺可能会进一步加剧这一问题。如 果不能得到有效控制，SARS-CoV-2VOC在全球的迅速传播可能会导致新的目标变种或 可能包含新的逃逸突变的VOC的继续出现，例如印度变种(B.1.617)，它与2021年春季 COVID-19病例的大规模激增同时出现，现已被世卫组织宣布为新的VOC。该谱系的 B.1.617.2变种被命名为Delta。最近，在南非首次发现的B.1.1.529变种被重新命名为 Omicron(奥密克戎)。
在这些情况下，必须迅速评估再次加强剂策略，以增强对VOC的中和抗体应 答，并开发可能提供优化的广泛保护和交叉中和特性的第二代COVID-19疫苗。
在一些实施方案中，本文公开了包含多种重组多肽的蛋白质，每种重组多肽 包括连接到胶原的C-末端前肽的冠状病毒表面抗原，其中重组多肽的C-末端前肽形成 多肽间二硫键。该重组多肽或蛋白质可作为免疫原例如疫苗使用。
在一些实施方案中，本文公开了重组亚单位疫苗，其包括来自冠状病毒(例如SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)的S蛋白或其片段的胞外域(例如，没有跨膜和细胞质 结构域)，其在框内与能够形成二硫键连接的同源三聚体的胶原的C-前肽融合。由此产 生的重组亚单位疫苗(例如S-三聚体)可以从转染的细胞中表达和纯化，并且预期为三聚 体形式的天然构象。这解决了当病毒抗原以可溶性形式表达为重组肽或蛋白质而没有跨 膜和/或细胞质结构域时经常遇到的病毒抗原错误折叠问题。这种错误折叠的病毒抗原 不能忠实地保持天然的病毒抗原构象，并且常常不能产生中和抗体。
在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV-1)、SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)、SARS样冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS) 冠状病毒(MERS-CoV)、MERS样冠状病毒、NL63-CoV、229E-CoV、OC43-CoV、 HKU1-CoV、WIV1-CoV、MHV、HKU9-CoV、PEDV-CoV或SDCV。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括冠状病毒刺突(S)蛋白或其片段或 表位，其中表位可选地是线性表位或构象表位，并且其中蛋白质包括三种重组多肽。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括信号肽、S1亚单位肽、S2亚单位 肽或其任意组合。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括信号肽、受体结合结构域(RBD) 肽、受体结合基序(RBM)肽、融合肽(FP)、七肽重复序列1(HR1)或七肽重复序列2(HR2) 或其任意组合。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括S蛋白的S1亚单位和S2亚单位。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以不含跨膜(TM)结构域肽和/或细胞质 (CP)结构域肽。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以包括蛋白酶裂解位点，其中蛋白酶可 选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa、凝血酶或组织蛋白酶L。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以不含蛋白酶裂解位点，其中蛋白酶可 选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa、凝血酶或组织蛋白酶L，或者可以包含 不可被蛋白酶裂解的突变的蛋白酶裂解位点。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以是可溶解的或不直接结合到脂质双层， 例如膜或病毒包膜。
在前述任一实施方案中，在蛋白质的重组多肽中表面抗原可以相同或不同。
在前述任一实施方案中，表面抗原可以直接融合到C-末端前肽，或可以通过 接头(例如包含甘氨酸-X-Y重复序列的接头，其中X和Y独立地是任何氨基酸并且可选 地是脯氨酸或羟脯氨酸)连接到C-末端前肽。
在前述任一实施方案中，蛋白质可以是可溶解的或不直接结合到脂质双层， 例如膜或病毒包膜。
在前述任一实施方案中，蛋白质可以结合到受试者的细胞表面受体，可选地 其中受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，例如人类。
在前述任一实施方案中，细胞表面受体可以是血管紧张素转换酶2(ACE2)、 二肽基肽酶4(DPP4)、树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3-抓取非整合素(DC-SIGN)或 肝脏/淋巴结-SIGN(L-SIGN)。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以是人胶原。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括proα1(I)、proα1(II)、proα1(III)、proα1(V)、proα1(XI)、proα2(I)、proα2(V)、proα2(XI)或proα3(XI)的C-末端前肽或其片段。
在前述任一实施方案中，在重组多肽中C-末端前肽可以相同或不同。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:67-80中任一个， 或与SEQ ID NO:67-80中任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％、99％或99.5％序列同源性的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多 肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:67或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:68或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:69或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:70或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:71或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:72或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:73或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:74或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:75或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:76或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:77或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:78或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:79或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括SEQ ID NO:80或与其至少95％ 相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，C-末端前肽可以包括包含甘氨酸-X-Y重复序列连接 到SEQ ID NO:67-80中任一个的N-末端的序列，其中X和Y独立地是任何氨基酸并且 可选地是脯氨酸或羟脯氨酸，或与其至少90％相同的氨基酸序列，能够形成多肽间二硫 键并使重组多肽三聚化。
在前述任一实施方案中，每种重组多肽中的表面抗原可以为融合前构象。
在前述任一实施方案中，每种重组多肽中的表面抗原可以为融合后构象。
在前述任一实施方案中，每种重组多肽中的表面抗原可以包括SEQ ID NO: 27-66和81-84中任一个或与其至少80％相同的氨基酸序列。
在前述任一实施方案中，重组多肽可以包括SEQ ID NO:1-26和85-92中任一 个或与其至少80％相同的氨基酸序列。
本文还提供了包含本文提供的蛋白质的免疫原。本文提供了包含直接或间接 连接到纳米颗粒的本文提供的蛋白质的蛋白质纳米颗粒。本文提供了包含本文提供的蛋 白质的类病毒颗粒(VLP)。
本文还提供了编码本文提供的蛋白质的一种、两种、三种或更多种重组多肽 的分离核酸。在一些实施方案中，编码S蛋白肽的多肽在框内与编码胶原的C-末端前肽 的多肽融合。在一些实施方案中，本文提供的分离核酸可操作地连接到启动子。
在一些实施方案中，本文提供的分离核酸是DNA分子。在一些实施方案中， 本文提供的分离核酸是RNA分子，可选地是mRNA分子，例如核苷修饰的mRNA、非 扩增mRNA、自扩增mRNA或反式扩增mRNA。
本文还提供了包含本文提供的分离核酸的载体。在一些实施方案中，载体是 病毒载体。
在一些方面，本文提供了包含本文提供的载体的病毒、假病毒或细胞，可选 地，其中病毒或细胞具有重组基因组。在一些方面，本文提供了免疫原性组合物，其包 含本文提供的蛋白质、免疫原、蛋白质纳米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病 毒或细胞以及药学上可接受的载体。
本文还提供了包含本文提供的免疫原性组合物和可选佐剂的疫苗，其中疫苗 可选地是亚单位疫苗。在一些实施方案中，疫苗是预防性和/或治疗性疫苗。可选佐剂可 在初始剂和/或加强剂中使用。独立地，初始剂和/或任意一剂或多剂加强剂的佐剂可包 括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡 脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或 聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育 酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
在一些方面，本文提供了产生蛋白质的方法，包括：在宿主细胞中表达本文 提供的分离核酸或载体，以产生本文提供的蛋白质；并纯化蛋白质。本文提供了通过本 文提供的方法产生的蛋白质。
本文提供了用于在受试者中产生对冠状病毒的S蛋白肽或其片段或表位的免 疫应答的方法，包括向受试者施用有效量的如本文提供的蛋白质、免疫原、蛋白质纳米 颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗，以产生 免疫应答。在一些实施方案中，本文提供的方法用于治疗或预防冠状病毒感染。在一些 实施方案中，产生免疫应答抑制或减少了受试者中冠状病毒的复制。在一些实施方案中， 免疫应答包括细胞介导的应答和/或体液应答，可选地包括产生一种或更多种中和抗体， 例如多克隆抗体或单克隆抗体。在一些实施方案中，免疫应答针对冠状病毒的S蛋白肽 或其片段或表位，但不针对C-末端前肽。在一些实施方案中，由于先前暴露于一种或更 多种冠状病毒，对受试者的施用不会导致受试者中的抗体依赖性增强(ADE)。在一些实 施方案中，当随后暴露于一种或更多种冠状病毒时，施用不会导致受试者中的抗体依赖 性增强(ADE)。在一些实施方案中，方法进一步包括初免步骤(priming step)和/或加强步 骤(boosting step)。在一些实施方案中，通过局部、经皮、皮下、皮内、口服、鼻内(例如， 鼻内喷雾剂)、气管内、舌下、口腔、直肠、阴道、吸入、静脉内(例如，静脉注射)、动 脉内、肌肉内(例如，肌肉注射)、心内、骨内、腹腔内、跨粘膜、玻璃体内、视网膜下、 关节内、关节周围、局部或应用皮肤(epicutaneous)给药来进行给药步骤。在一些实施方 案中，以单剂量或具有一个间隔或更多个间隔的一系列剂量施用有效量。在一些实施方 案中，在不使用佐剂的情况下施用有效量。在一些实施方案中，有效量与佐剂一起施用。
本文提供了方法，该方法包括向受试者施用有效量的本文提供的蛋白质，以 在受试者中产生针对冠状病毒的中和抗体或中和抗血清。在一些实施方案中，受试者是 哺乳动物，可选地是人类或非人类灵长类动物。在一些实施方案中，方法进一步包括从 受试者分离中和抗体或中和抗血清。在一些实施方案中，方法进一步包括通过被动免疫 向人类受试者施用有效量的分离中和抗体或中和抗血清，以预防或治疗冠状病毒感染。 在一些实施方案中，针对冠状病毒的中和抗体或中和抗血清包括针对冠状病毒S蛋白肽 或其片段或表位的多克隆抗体，可选地，其中中和抗体或中和抗血清不含或基本不含针 对胶原的C-末端前肽的抗体。在一些实施方案中，中和抗体包括针对冠状病毒S蛋白肽 或其片段或表位的单克隆抗体，可选地，其中中和抗体不含或基本不含针对胶原的C-末 端前肽的抗体。
在一些方面，本文提供的蛋白质、免疫原、蛋白质纳米颗粒、VLP、分离核 酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗用于诱导受试者中对冠状病毒 的免疫应答，和/或用于治疗或预防冠状病毒感染。
在一些方面，本文提供了本文提供的蛋白质、免疫原、蛋白质纳米颗粒、 VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗的用途，用于诱 导受试者中对冠状病毒的免疫应答，和/或用于治疗或预防冠状病毒感染。在一些方面， 本文提供了本文提供的蛋白质、免疫原、蛋白质纳米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病 毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗的用途，用于制造用于诱导受试者中对冠状 病毒的免疫应答的药物或预防剂，和/或用于治疗或预防冠状病毒感染。
本文还提供了用于分析样品的方法，包括：将样品与本文提供的蛋白质接触， 并检测蛋白质与能够特异性结合冠状病毒的S蛋白肽或其片段或表位的分析物之间的结 合。在一些实施方案中，分析物是识别S蛋白肽或其片段或表位的抗体、受体或细胞。 在一些实施方案中，结合指示样品中存在分析物，和/或样品来源于的受试者中存在冠状 病毒感染。
本文提供了试剂盒，其包括本文提供的蛋白质和含有或固定蛋白质的基质、 垫或小瓶，可选地其中试剂盒是ELISA或侧向流动检测试剂盒(lateral flow assay kit)。
附图说明
图1A-1B示出了用于SARS-CoV-2的示例性可溶性S-三聚体亚单位疫苗的结构 特征。图1A为S-三聚体结构域的示意图，图1B为其三聚体和共价连接的三维构象。
图2示出了示例性的基于奥密克戎毒株的S-三聚体的表征，用考马斯亮蓝染 色显示了全长S-三聚体和在S1/S2弗林蛋白酶(furin)位点裂解的部分裂解形式，包括 S2-三聚体和裂解的S1片段。A道为野生型奥密克戎S-三聚体。B道为奥密克戎S1/S2弗 林蛋白酶裂解位点685R→685A突变体S-三聚体。C道为奥密克戎S1/S2弗林蛋白酶裂解 位点685R→685A和脯氨酸986K/987V→986P/987P突变体S-三聚体。D道为Hu-1 S-三 聚体。与Hu-1 S-三聚体相比，奥密克戎S-三聚体S1裂解的程度更高(对比A道和D道)。
图3A-3B示出了示例性奥密克戎S-三聚体与ACE2-Fc的受体结合动力学。图 3A示出了与Hu-1 S-三聚体与受体结合Kd为5nM。图3B示出了奥密克戎S-三聚体与受 体结合Kd为2pM。与Hu-1 S-三聚体相比，奥密克戎S-三聚体受体亲和力更高。
图4为小鼠中使用两剂S-三聚体抗原(第一剂初免-第二剂加强)后基于假病毒 中和滴度的交叉中和免疫原性试验设计示意图。在第0天(初始剂)和第21天(加强剂)用 CpG1018加Alum作为佐剂的S-三聚体(n＝10/组)对小鼠进行两次免疫。在Hu-1同源 加强组中，初始剂和加强剂均为Hu-1 S-三聚体；在奥密克戎同源加强组中，初始剂和 加强剂均为奥密克戎S-三聚体；在异源加强组中，Hu-1 S-三聚体作为初始剂和奥密克 戎S-三聚体作为加强剂，或奥密克戎S-三聚体作为初始剂和Hu-1 S-三聚体作为加强剂； 在二价加强组中，初始剂和加强剂均为二价疫苗(二价疫苗包括Hu-1 S-三聚体和奥密克 戎S-三聚体)。
图5A-5B示出了根据图4的试验设计小鼠接受两剂S-三聚体抗原(第一剂初免 -第二剂加强)免疫后的SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法(alpha,α,B.1.1.7)、贝塔(beta, β,B.1.351)、伽马(gamma,γ,P.1)、德尔塔(delta,δ,B.1.617.2)、和奥密克戎 (Omicro,o,B.1.1.529)毒株假病毒中和抗体IC50数据。在采用150μg CpG 1018加75 μg Alum作为佐剂的两次免疫后，第35天(D4 PD2)对小鼠采血，进行假病毒中和抗体 测试。图5A为Hu-1 S-三聚体同源加强组；图5B为奥密克戎S-三聚体同源加强组；图 5C为Hu-1 S-三聚体作为初始剂和奥密克戎S-三聚体作为加强剂的异源加强组；图5D为 奥密克戎S-三聚体作为初始剂和Hu-1 S-三聚体作为加强剂的异源加强组；图5E为初始 剂和加强剂均为包括Hu-1 S-三聚体和奥密克戎S-三聚体的二价疫苗。对比图5A和图5B 中对奥密克戎毒株假病毒的中和抗体滴度，两剂奥密克戎S-三聚体免疫后的小鼠针对奥 密克戎毒株假病毒的中和抗体滴度比两剂Hu-1 S-三聚体免疫后的小鼠显著增加，但对 其它某些毒株的中和抗体滴度有所降低。两剂Hu-1 S-三聚体免疫对其它毒株产生良好 的中和抗体滴度，但对奥密克戎毒株产生的中和抗体滴度显著低于对其它毒株产生的中 和抗体滴度。在异源加强组中，Hu-1S-三聚体作为初始剂和奥密克戎S-三聚体作为加 强剂(图5C)产生的中和抗体滴度总体较奥密克戎S-三聚体作为初始剂和Hu-1 S-三聚体 作为加强剂的异源加强组(图5D)好。使用二价疫苗为初始剂和加强剂，如图5E所示， 既能提高针对奥密克戎毒株假病毒的中和抗体滴度(与两剂Hu-1 S-三聚体免疫相比)， 又能保持或提高针对其它毒株的中和抗体滴度(与两剂Hu-1 S-三聚体免疫相比)。
图6A-6B示出了第3剂奥密克戎S-三聚体疫苗接种加强小鼠中的VOC中和抗 体。图6A为三次免疫及假病毒中和抗体测试示意图。在第0天(第1剂)和第21天(第2 剂)用150μgCpG 1018加75μg Alum作为佐剂的3μg Hu-1 S-三聚体对BALB/c小 鼠进行两次免疫。在研究的第57天，动物接受第3剂的疫苗接种：用150μg CpG 1018 加75μg Alum作为佐剂的3μg奥密克戎S-三聚体；在研究第56天(D35 PD2或D-1 PD3)和第64天(D7 PD3)收集血清，进行假病毒中和抗体测试。图6B为在第35天(D14 PD2)，第56天(D35 PD2)和第64天(D7 PD3)的SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法、贝塔、伽马、 德尔塔、和奥密克戎毒株假病毒中和抗体(IC50)数据。点代表个体动物的数据；横线表 示几何平均滴度(GMT)±SEM。检测限(LOD)滴度为20。每一列的底部都标注了组别GMP 的编号。接受第3剂奥密克戎S-三聚体疫苗的小鼠与第3剂疫苗接种前的数据相比较， 显著增加对奥密克戎毒株假病毒中和抗体的滴度。
图7A-7G示出了不同第3剂疫苗接种加强小鼠中的VOC中和抗体。图7A为三 次免疫及假病毒中和抗体测试示意图。在第0天(第1剂)和第21天(第2剂)用150μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的3μg Hu-1 S-三聚体对BALB/c小鼠进行两次免 疫。在研究的第57天，将动物分为四组(每组n＝10)，不接受第3剂的疫苗接种，或接 受Hu-1 S-三聚体，奥密克戎S-三聚体，或二价疫苗作为第3剂的疫苗接种。在研究第 56天(D-1PD3)和第71天(D14 PD3)收集血清，进行假病毒中和抗体测试。第1组不接 受第3剂的疫苗接种，作为对照组；第2组：用150μg CpG 1018加75μg Alum作为 佐剂的3μg Hu-1 S-三聚体作为第3剂的疫苗接种；第3组：用150μg CpG 1018加 75μg Alum作为佐剂的3μg奥密克戎S-三聚体作为第3剂的疫苗接种；第4组：用 150μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的二价疫苗(包括1.5μg Hu-1 S-三聚体和 1.5μg奥密克戎S-三聚体)作为第3剂的疫苗接种。图7B-7G分别为Hu-1、阿尔法、 贝塔、伽马、德尔塔、和奥密克戎毒株假病毒中和抗体(IC50)数据。点代表个体动物的 数据；横线表示每组的几何平均滴度(GMT)±SEM。检测限(LOD)滴度为20。每一列的底 部都标注了组别的编号。与第3剂疫苗接种前的数据相比较，每个VOC的第3剂后(D14 PD3)中和抗体滴度增加的倍数被标为"x"。
图8A-8C：Hu-1S-三聚体(祖先)疫苗、奥密克戎S-三聚体疫苗和二价疫苗(Hu-1 S-三聚体+奥密克戎S-三聚体)作为第3剂对已用Hu-1S-三聚体进行了初免(第1剂)/加强 (第2剂)的免疫小鼠的再次(第3剂)进行加强免疫以诱导产生持久性广泛性的中和抗体研究结果。图8A：在第0天和第21天，对Balb/c小鼠(n＝10/组)用3μg Hu-1S-三聚体与 150μgCpG 1018加75μg铝剂一起进行初免和加强免疫，然后该免疫后的小鼠作为没有第 三剂的对照或用Hu-1S-三聚体(3μg)，奥密克戎S-三聚体(3μg)或二价疫苗(1.5μg Hu-1 S-三聚体+1.5μg奥密克戎S-三聚体)与150μg CpG 1018加75μg铝剂一起配制，在第 57天再次(第3剂)进行加强免疫。图8B；通过PsV中和试验分析研究第85天血清样品的 对VOC的中和抗体。数据点代表个体动物的假病毒中和抗体滴度(IC50)；条形水平线表示每组 的几何平均滴度(GMT)±95％CI。检测限(LOD)滴度(IC50)为20。每个条中标记的数字是 每个测试组的GMT。图8C：对来自D0、D35、D56、D85(第3剂后1M)、D113(第3剂后2M)和D141(第3剂后3M)的血清的6种假病毒中和抗体动力学分析曲线。浅黄色条/框代 表来自未接受进一步免疫的对照小鼠的样品；灰色条/框代表来自Hu-1S-三聚体免疫小鼠的样本； 绿色条/框代表来自奥密克戎S-三聚体免疫小鼠的样品。粉红色条/框代表来自使用二价疫苗免 疫的小鼠的样品。对于统计分析，使用双尾Mann-Whitney t检验进行比较。P值<0.05被认为 是显着的。*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001。
具体实施方式
本文提供了包含冠状病毒抗原或免疫原的融合肽和蛋白质的免疫原性组合物、方法和用途，用于冠状病毒感染的治疗(例如预防性、治疗性)。在一些实施方案中，公 开了来自共价连接三聚体形式的RNA病毒的重组可溶性表面抗原的组合物和使用方法。 在一些实施方案中，产生的融合蛋白作为二硫键连接的同源三聚体分泌，其结构更稳定， 同时保留类天然三聚体病毒抗原的构象，因此可以用作对抗这些危险病原体的更有效疫 苗。
在一些实施方案中，本文公开了使用病毒抗原三聚体作为疫苗或作为多价疫 苗的一部分来预防病毒感染的方法，不使用或使用佐剂，或使用一种以上佐剂，可选地 通过肌肉内注射或鼻内施用。病毒抗原三聚体可在初始剂，额外剂，和/或加强剂中使 用。独立地，初始剂，额外剂，和/或任意一剂或多剂加强剂可不使用或使用佐剂。如 果使用佐剂，可选佐剂可包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核 苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可 代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油 乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂 组合。
在一些实施方案中，本文公开了使用病毒抗原三聚体作为抗原用于通过检测 识别病毒抗原(例如中和抗体)的抗体(例如IgM或IgG)来诊断病毒感染的方法。
在一些实施方案中，本文公开了使用病毒抗原三聚体作为抗原来产生可用于 被动免疫的多克隆或单克隆抗体(例如，用于治疗冠状病毒感染的中和mAb)的方法。
在一些实施方案中，本文公开了作为疫苗或作为多价疫苗的一部分的病毒抗 原三聚体，其中疫苗包括多种三聚体亚单位疫苗，所述三聚体亚单位疫苗包括病毒的相 同蛋白质的病毒抗原，或包括一种或更多种病毒的两种或更多种不同蛋白质的病毒抗原 或相同病毒的一种或更多种毒株的病毒抗原。
在一些实施方案中，本文公开了包含本文公开的病毒抗原三聚体的单价疫苗。 在一些实施方案中，本文公开了包含本文公开的病毒抗原三聚体的二价疫苗。在一些实 施方案中，本文公开了包含本文公开的病毒抗原三聚体的三价疫苗。在一些实施方案中， 本文公开了包含本文公开的病毒抗原三聚体的四价疫苗。
在一些实施方案中，本文公开了包含本文公开的S-三聚体的单价疫苗。在一 些实施方案中，本文公开了包含本文公开的S-三聚体的二价疫苗。在一些实施方案中， 本文公开了包含至少一个包含第一S蛋白抗原的S-三聚体和至少一个包含第二S蛋白抗 原的S-三聚体的二价疫苗。在一些实施方案中，第一和第二S蛋白抗原来自一种或更多 种病毒物种或毒株/亚型的相同S蛋白，或来自一种或更多种病毒物种或相同病毒物种的 一种或更多种毒株/亚型的两种或更多种不同S蛋白。在一些实施方案中，本文公开了包 含本文公开的S-三聚体的三价疫苗。在一些实施方案中，本文公开了包含至少一个包含 第一S蛋白抗原的S-三聚体、至少一个包含第二S蛋白抗原的S-三聚体和至少一个包含 第三S蛋白抗原的S-三聚体的三价疫苗。在一些实施方案中，第一、第二和第三S蛋白 抗原来自一种或更多种病毒物种或毒株/亚型的相同S蛋白，或来自一种或更多种病毒物 种或相同病毒物种的一种或更多种毒株/亚型的两种、三种或更多种不同S蛋白。在一些 实施方案中，本文公开了包含本文公开的S-三聚体的四价疫苗。在一些实施方案中，本 文公开了包含至少一个包含第一S蛋白抗原的S-三聚体、至少一个包含第二S蛋白抗原 的S-三聚体、至少一个包含第三S蛋白抗原的S-三聚体和至少一个包含第四S蛋白抗原 的S-三聚体的四价疫苗。在一些实施方案中，第一、第二、第三和第四S蛋白抗原来自 一种或更多种病毒物种或毒株/亚型的相同S蛋白，或来自一种或更多种病毒物种或相同 病毒物种的一种或更多种毒株/亚型的两种、三种、四种或更多种不同S蛋白。
在一些实施方案中，本文公开了一种多价疫苗，例如二价疫苗，包括：第一 三聚体融合蛋白，该第一三聚体融合蛋白包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2奥密克戎 (B.1.1.529)刺突(S)蛋白表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶性冠状病毒表面抗 原或其片段、变体或突变体连接到胶原的C-末端部分，该胶原的C-末端部分形成二硫键 连接的三聚体，从而形成该第一三聚体融合蛋白；第二和/或更多三聚体融合蛋白，该 第二或更多三聚体融合蛋白包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法、贝塔、伽 马、德尔塔、或缪刺突(S)蛋白表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶性冠状病毒 表面抗原或其片段、变体或突变体连接到胶原的C-末端部分，该胶原的C-末端部分形成 二硫键连接的三聚体，从而形成该第二和/或更多三聚体融合蛋白。在一些实施方案中， 该第二和/或三聚体融合蛋白包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2Hu-1刺突(S)蛋白表面抗 原或其片段、变体或突变体。在一些实施方案中，该多价疫苗在没有佐剂的情况下施用， 可选地该多价疫苗作为初始剂(primaryseries)，额外剂(additional dose)，和/或同 源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更 多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、 mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。 在一些实施方案中，该多价疫苗与一种以上佐剂一起施用，可选地该多价疫苗作为初始 剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂， 额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、 腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额 外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢 氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9 激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80) 的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。在一些实施方案中，该多价疫苗中的第一三聚体融合 蛋白包括SEQ ID NO:81-84中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:81-84中的任一个 所述的序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序 列。在一些实施方案中，该多价疫苗中的第二和/或更多三聚体融合蛋白包括SEQ ID NO: 27-66中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:27-66中的任一个所述的序列有至少或约 80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
本文提供的包含冠状病毒抗原和免疫原的蛋白质，包括重组多肽和融合蛋白， 可用于有效且安全地治疗(例如，治疗性、预防性)冠状病毒感染。例如，本文提供的包 含冠状病毒抗原和免疫原的蛋白质治疗冠状病毒感染，而没有介导的(mediated)疫苗诱 导的疾病增强(VED)和/或抗体依赖性增强(ADE)。此外，本文提供的包含冠状病毒抗原 和免疫原的蛋白质容易产生，并且在例如高温、极端pH、高渗透压和低渗透压等高应激 条件下表现出稳定性。因此，本文提供的蛋白质和免疫原性组合物规避并满足了阻碍冠 状病毒疫苗开发的生产、稳定性、安全性和有效性问题。
在一些方面，本文提供的冠状病毒抗原和免疫原包括冠状病毒刺突(S)蛋白或肽，尤其是SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白。SARS-CoV和SARS-CoV-2的刺突由S蛋白 三聚体组成，S蛋白三聚体属于I类病毒融合糖蛋白的组，该组还包括HIV糖蛋白160 (Env)、流感血凝素(HA)、副粘病毒F和埃博拉病毒糖蛋白。SARS-CoV和SARS-CoV-2 S 蛋白各自编码表面糖蛋白前体，并且预测氨基端和大部分蛋白质位于细胞表面或病毒颗 粒的外侧。S蛋白包括位于N末端的信号肽、细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构 域。与其它冠状病毒相似，SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白可以被蛋白酶裂解成S1和 S2亚基。特别是，SARS-CoV-2包含弗林蛋白酶(furin)样裂解位点，这是其它SARS样 CoV所缺乏的。
在一些实施方案中，本文提供了重组S胞外域三聚体。在一些实施方案中， 重组S胞外域三聚体包括来自α-冠状病毒(例如，NL63-CoV或229E-CoV)的重组S胞外 域原聚体。在一些实施方案中，重组S胞外域三聚体包括来自β-冠状病毒(例如OC43- CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HKU1-CoV、WIV1-CoV、小鼠肝炎病毒(MHV)或 HKU9-CoV)的S胞外域原聚体。
与其它包膜RNA病毒(例如HIV、RSV和流感)类似，包括SARS-CoV-2在内的 冠状病毒在其病毒包膜上都有三聚体表面抗原，以便在感染期间通过特定的细胞表面受 体进入不同的宿主细胞。与SARS-CoV-1一样，SARS-CoV-2利用其三聚体病毒表面抗原S 蛋白与其特异性细胞表面受体ACE2结合后进入哺乳动物呼吸系统的宿主细胞。产生有效 的重组亚单位疫苗的先决条件是能够产生类似天然的病毒S抗原，特别是保持其三聚体 构象，以引起足够数量的抗体可以结合到病毒S蛋白的受体结合结构域(RBD)，从而阻止 病毒与ACE2受体结合，从而消除病毒感染。
在一些实施方案中，包含冠状病毒抗原或免疫原(例如，SARS-CoV或SARS- CoV-2S蛋白肽)的蛋白质能够产生免疫应答，例如，对SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白 肽的免疫应答。在一些实施方案中，免疫应答抑制或减少受试者(例如患者)中冠状病毒 的复制。在一些实施方案中，免疫应答包括产生一种或更多种中和抗体，例如多克隆和 /或单克隆抗体。在一些实施方案中，中和抗体抑制或减少受试者(例如患者)中冠状病 毒的复制。在一些实施方案中，例如作为免疫原性组合物向受试者施用蛋白质不会由于 先前暴露于冠状病毒而导致受试者中的抗体依赖性增强(ADE)。在一些方面，包含冠状 病毒抗原和免疫原的蛋白质用作疫苗。
在一些实施方案中，冠状病毒抗原和免疫原(例如，SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白肽)与蛋白质或肽连接以形成融合蛋白或重组多肽。在一些实施方案中，与冠状病 毒抗原或免疫原连接的蛋白质或肽能够与蛋白质或肽(例如，融合蛋白或重组多肽的蛋 白质或肽)结合，例如共价或非共价连接。因此，在一些情况下，与冠状病毒抗原或免 疫原连接的蛋白质或肽是多聚结构域。
在一些实施方案中，冠状病毒抗原和免疫原(例如冠状病毒S蛋白肽)连接到 胶原的前肽(例如在胶原的前肽的C-末端)，以形成融合肽或重组多肽。因此，在一些实 施方案中，本文提供的蛋白质包括含有冠状病毒抗原和免疫原(例如冠状病毒S蛋白肽或 其片段或表位)的重组多肽，连接到胶原的C-末端前肽。在一些实施方案中，胶原的前 肽来源于α1胶原的人类C-前肽，表达后能够自三聚体化。
在一些实施方案中，将冠状病毒抗原和免疫原(例如冠状病毒S蛋白肽)连接 到胶原的前肽(例如在胶原的前肽的C-末端)有助于蛋白质产生免疫应答的能力。例如， 重组蛋白的产生可保留冠状病毒S蛋白肽的三级和四级结构，这可能对冠状病毒S蛋白 肽的天然构象的稳定性很重要，而蛋白质表面上抗原位点的可用性反过来能够引发免疫 应答，例如中和抗体。此外，将冠状病毒S蛋白肽连接到能够自三聚体化的蛋白质或肽 使得重组蛋白聚集，从而模仿病毒包膜上冠状病毒S蛋白肽的天然同源三聚体结构。
在一些实施方案中，将冠状病毒S蛋白肽连接到胶原的C-末端前肽导致自三 聚体化的重组多肽。在一些实施方案中，本文提供的蛋白质包括多种自三聚体化的冠状 病毒S蛋白肽和胶原重组多肽的前肽。在一些实施方案中，重组蛋白的三聚体性质有助 于蛋白质的稳定性。在一些实施方案中，重组蛋白的三聚体性质有助于蛋白质产生免疫 应答的能力。在一些实施方案中，重组蛋白的三聚体性质和/或多种自三聚体化的重组 蛋白的宏观结构有助于蛋白质产生免疫应答的能力。
本文还提供了包含本文提供的蛋白质的免疫原性组合物、生产本文提供的蛋 白质的方法、用本文提供的蛋白质和组合物治疗受试者的方法以及试剂盒。
本申请中提及的所有出版物，包括专利文件、科学文章和数据库，均出于所 有目的以其全文形式被援引加入，其程度与各单独出版物被单独援引加入的程度相同。 如果本文所述定义与被援引加入本文的专利、申请、公开申请和其它出版物中所述定义 相反或不一致，则本文所述定义优先于被援引加入本文的定义。本文使用的章节标题仅 出于组织的目的，不得解释为限制所描述的主题。
I.病毒抗原和免疫原
本文提供的蛋白质包括冠状病毒抗原和免疫原。本文所预期的冠状病毒抗原 和免疫原能够促进或刺激细胞介导的应答和/或体液应答。在一些实施方案中，应答(例 如，细胞介导的或体液应答)包括抗体(例如，中和抗体)的产生。在一些实施方案中， 冠状病毒抗原或免疫原是冠状病毒刺突蛋白肽。
冠状病毒是正义单链RNA病毒家族，正义单链RNA病毒已知可引起严重呼吸 道疾病。它们拥有已知RNA病毒中最大的基因组(26-32kb)，在系统发生上分为四个属 (α、β、γ、δ)，其中β-冠状病毒进一步细分为四个谱系(A、B、C、D)。目前已知 冠状病毒家族感染人类的病毒来自α-冠状病毒和β-冠状病毒属。此外，人们认为， γ-冠状病毒和δ-冠状病毒属将来可能会感染人类。β-冠状病毒的非限制性示例包括 中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、人类 冠状病毒HKU1(HKU1-CoV)、人类冠状病毒OC43(OC43-CoV)、鼠肝炎病毒(MHV-CoV)、 蝙蝠SARS样冠状病毒WIV1(WIV1-CoV)和人类冠状病毒HKU9(HKU9-CoV)。α-冠状病毒 的非限制性示例包括人类冠状病毒229E(229E-CoV)、人类冠状病毒NL63(NL63-CoV)、 猪流行性腹泻病毒(PEDV)和传染性胃肠炎冠状病毒(TGEV)。δ-冠状病毒的非限制性示 例是猪δ-冠状病毒(SDCV)。
本文公开了严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的列表：
■蝙蝠冠状病毒Cp/Yunnan2011
■蝙蝠冠状病毒RaTG13
■蝙蝠冠状病毒Rp/Shaanxi2011
○蝙蝠SARS冠状病毒HKU3
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-1
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-10
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-11
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-12
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-13
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-2
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-3
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-4
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-5
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-6
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-7
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-8
■蝙蝠SARS冠状病毒HKU3-9
■蝙蝠SARS冠状病毒Rp1
■蝙蝠SARS冠状病毒Rp2
○蝙蝠SARS CoV Rf1/2004
■蝙蝠CoV 273/2005
○蝙蝠SARS CoV Rm1/2004
■蝙蝠CoV 279/2005
■蝙蝠SARS CoV Rp3/2004
■蝙蝠SARS样冠状病毒
■蝙蝠SARS样冠状病毒Rs3367
■蝙蝠SARS样冠状病毒RsSHC014
■蝙蝠SARS样冠状病毒WIV1
■蝙蝠SARS样冠状病毒YNLF_31C
■蝙蝠SARS样冠状病毒YNLF_34C
■BtRf-BetaCoV/HeB2013
■BtRf-BetaCoV/JL2012
■BtRf-BetaCoV/SX2013
■BtRs-BetaCoV/GX2013
■BtRs-BetaCoV/HuB2013
■BtRs-BetaCoV/YN2013
■Civet SARS CoV 007/2004
■Civet SARS CoV SZ16/2003
■Civet SARS CoV SZ3/2003
○重组SARSr-CoV
■SARS冠状病毒ExoN1
■SARS冠状病毒MA15
■SARS冠状病毒MA15 ExoN1
■SARS冠状病毒wtic-MB
■中菊头蝠冠状病毒
■SARS蝙蝠冠状病毒
■SARS冠状病毒A001
■SARS冠状病毒A013
■SARS冠状病毒A021
■SARS冠状病毒A022
■SARS冠状病毒A030
■SARS冠状病毒A031
■SARS冠状病毒AS
■SARS冠状病毒B012
■SARS冠状病毒B024
■SARS冠状病毒B029
■SARS冠状病毒B033
■SARS冠状病毒B039
■SARS冠状病毒B040
■SARS冠状病毒BJ01
■SARS冠状病毒BJ02
■SARS冠状病毒BJ03
■SARS冠状病毒BJ04
■SARS冠状病毒BJ162
■SARS冠状病毒BJ182-12
■SARS冠状病毒BJ182-4
■SARS冠状病毒BJ182-8
■SARS冠状病毒BJ182a
■SARS冠状病毒BJ182b
■SARS冠状病毒BJ202
■SARS冠状病毒BJ2232
■SARS冠状病毒BJ302
■SARS冠状病毒C013
■SARS冠状病毒C014
■SARS冠状病毒C017
■SARS冠状病毒C018
■SARS冠状病毒C019
■SARS冠状病毒C025
■SARS冠状病毒C028
■SARS冠状病毒C029
■SARS冠状病毒CDC#200301157
■SARS冠状病毒civet010
■SARS冠状病毒civet014
■SARS冠状病毒civet019
■SARS冠状病毒civet020
■SARS冠状病毒CS21
■SARS冠状病毒CS24
■SARS冠状病毒CUHK-AG01
■SARS冠状病毒CUHK-AG02
■SARS冠状病毒CUHK-AG03
■SARS冠状病毒CUHK-L2
■SARS冠状病毒CUHK-Su10
■SARS冠状病毒CUHK-W1
■SARS冠状病毒cw037
■SARS冠状病毒cw049
■SARS冠状病毒ES191
■SARS冠状病毒ES260
■SARS冠状病毒FRA
○SARS冠状病毒Frankfurt 1
■SARS冠状病毒Frankfurt1-v01
■SARS冠状病毒GD01
■SARS冠状病毒GD03T0013
■SARS冠状病毒GD322
■SARS冠状病毒GD69
■SARS冠状病毒GDH-BJH01
■SARS冠状病毒GZ-A
■SARS冠状病毒GZ-B
■SARS冠状病毒GZ-C
■SARS冠状病毒GZ-D
■SARS冠状病毒GZ02
■SARS冠状病毒GZ0401
■SARS冠状病毒GZ0402
■SARS冠状病毒GZ0403
■SARS冠状病毒GZ43
■SARS冠状病毒GZ50
■SARS冠状病毒GZ60
■SARS冠状病毒HB
■SARS冠状病毒HC/SZ/61/03
■SARS冠状病毒HGZ8L1-A
■SARS冠状病毒HGZ8L1-B
■SARS冠状病毒HGZ8L2
■SARS冠状病毒HHS-2004
■SARS冠状病毒HKU-36871
■SARS冠状病毒HKU-39849
■SARS冠状病毒HKU-65806
■SARS冠状病毒HKU-66078
■SARS冠状病毒Hong Kong/03/2003
■SARS冠状病毒HPZ-2003
■SARS冠状病毒HSR 1
■SARS冠状病毒HSZ-A
■SARS冠状病毒HSZ-Bb
■SARS冠状病毒HSZ-Bc
■SARS冠状病毒HSZ-Cb
■SARS冠状病毒HSZ-Cc
■SARS冠状病毒HSZ2-A
■SARS冠状病毒HZS2-Bb
■SARS冠状病毒HZS2-C
■SARS冠状病毒HZS2-D
■SARS冠状病毒HZS2-E
■SARS冠状病毒HZS2-Fb
■SARS冠状病毒HZS2-Fc
■SARS冠状病毒JMD
■SARS冠状病毒LC1
■SARS冠状病毒LC2
■SARS冠状病毒LC3
■SARS冠状病毒LC4
■SARS冠状病毒LC5
■SARS冠状病毒LLJ-2004
■SARS冠状病毒NS-1
■SARS冠状病毒P2
■SARS冠状病毒PC4-115
■SARS冠状病毒PC4-127
■SARS冠状病毒PC4-13
■SARS冠状病毒PC4-136
■SARS冠状病毒PC4-137
■SARS冠状病毒PC4-145
■SARS冠状病毒PC4-199
■SARS冠状病毒PC4-205
■SARS冠状病毒PC4-227
■SARS冠状病毒PC4-241
■SARS冠状病毒PUMC01
■SARS冠状病毒PUMC02
■SARS冠状病毒PUMC03
■SARS冠状病毒Rs_672/2006
■SARS冠状病毒sf098
■SARS冠状病毒sf099
■SARS冠状病毒ShanghaiQXC1
■SARS冠状病毒ShanghaiQXC2
■SARS冠状病毒Shanhgai LY
■SARS冠状病毒Sin0409
■SARS冠状病毒Sin2500
■SARS冠状病毒Sin2677
■SARS冠状病毒Sin2679
■SARS冠状病毒Sin2748
■SARS冠状病毒Sin2774
■SARS冠状病毒Sin3408
■SARS冠状病毒Sin3408L
■SARS冠状病毒Sin3725V
■SARS冠状病毒Sin3765V
■SARS冠状病毒Sin842
■SARS冠状病毒Sin845
■SARS冠状病毒Sin846
■SARS冠状病毒Sin847
■SARS冠状病毒Sin848
■SARS冠状病毒Sin849
■SARS冠状病毒Sin850
■SARS冠状病毒Sin852
■SARS冠状病毒Sin_WNV
■SARS冠状病毒Sino1-11
■SARS冠状病毒Sino3-11
■SARS冠状病毒SinP1
■SARS冠状病毒SinP2
■SARS冠状病毒SinP3
■SARS冠状病毒SinP4
■SARS冠状病毒SinP5
■SARS冠状病毒SoD
■SARS冠状病毒SZ1
■SARS冠状病毒SZ13
■SARS冠状病毒Taiwan
■SARS冠状病毒Taiwan JC-2003
■SARS冠状病毒Taiwan TC1
■SARS冠状病毒Taiwan TC2
■SARS冠状病毒Taiwan TC3
■SARS冠状病毒TJ01
■SARS冠状病毒TJF
■SARS冠状病毒Tor2
○SARS冠状病毒TW
■SARS冠状病毒TW-GD1
■SARS冠状病毒TW-GD2
■SARS冠状病毒TW-GD3
■SARS冠状病毒TW-GD4
■SARS冠状病毒TW-GD5
■SARS冠状病毒TW-HP1
■SARS冠状病毒TW-HP2
■SARS冠状病毒TW-HP3
■SARS冠状病毒TW-HP4
■SARS冠状病毒TW-JC2
■SARS冠状病毒TW-KC1
■SARS冠状病毒TW-KC3
■SARS冠状病毒TW-PH1
■SARS冠状病毒TW-PH2
■SARS冠状病毒TW-YM1
■SARS冠状病毒TW-YM2
■SARS冠状病毒TW-YM3
■SARS冠状病毒TW-YM4
■SARS冠状病毒TW1
■SARS冠状病毒TW10
■SARS冠状病毒TW11
■SARS冠状病毒TW2
■SARS冠状病毒TW3
■SARS冠状病毒TW4
■SARS冠状病毒TW5
■SARS冠状病毒TW6
■SARS冠状病毒TW7
■SARS冠状病毒TW8
■SARS冠状病毒TW9
■SARS冠状病毒TWC
■SARS冠状病毒TWC2
■SARS冠状病毒TWC3
■SARS冠状病毒TWH
■SARS冠状病毒TWJ
■SARS冠状病毒TWK
■SARS冠状病毒TWS
■SARS冠状病毒TWY
■SARS冠状病毒Urbani
■SARS冠状病毒Vietnam
■SARS冠状病毒WF188
■SARS冠状病毒WH20
■SARS冠状病毒WHU
■SARS冠状病毒xw002
■SARS冠状病毒ZJ01
■SARS冠状病毒ZJ02
■SARS冠状病毒ZJ0301
■SARS冠状病毒ZMY 1
■SARS冠状病毒ZS-A
■SARS冠状病毒ZS-B
■SARS冠状病毒ZS-C
■SARS相关蝙蝠冠状病毒RsSHC014
■SARS相关β-冠状病毒Rp3/2004
■严重急性呼吸综合征冠状病毒2
下表示出了示例性SARS CoV-2毒株。
冠状病毒基因组被加帽(capped)、多聚腺苷酸化并被核衣壳蛋白覆盖。冠状 病毒粒子包括包含称为刺突(S)蛋白的I型融合糖蛋白的病毒包膜。大多数冠状病毒具 有共同的基因组结构，其中复制酶基因包含在基因组的5′部分，而结构基因包含在基 因组的3′部分。
冠状病毒刺突(S)蛋白是最初作为前体蛋白合成的I类融合糖蛋白。单个前体 S多肽形成同源三聚体，并在高尔基体内进行糖基化并加工以去除信号肽，并被细胞蛋 白酶裂解以产生单独的S1和S2多肽链，在同源三聚体中仍然作为S1/S2原聚体结合， 因此是异二聚体的三聚体。S1亚单位位于病毒膜的远端，包含受体结合结构域(RBD)， 该受体结合结构域介导病毒与其宿主受体的附着(attachment)。S2亚单位包含融合蛋白 机制(machinery)，例如融合肽、融合糖蛋白特有的两个七肽重复序列(HR1和HR2)和中 心螺旋、跨膜结构域和细胞溶质尾部结构域(cytosolic tail domain)。
在一些情况下，冠状病毒抗原或免疫原是处于融合前构象的冠状病毒S蛋白 肽，它是冠状病毒S蛋白的胞外域在分泌系统中加工成成熟冠状病毒S蛋白之后并且在 触发导致冠状病毒S向融合后构象转变的融合事件之前采用的结构构象。Kirchdoerfer et al.,“Pre-fusion structure of a human coronavirus spike protein,”Nature, 531:118-121,2016中提供了处于融合前构象的示例性冠状病毒S蛋白(HKU1-CoV)的三 维结构，出于所有目的以其全文形式被援引加入。
在一些情况下，冠状病毒抗原或免疫原包括一个或更多个与天然冠状病毒S 序列相比的氨基酸取代、缺失或插入，与由相应的天然冠状病毒S序列形成的冠状病毒 S胞外域三聚体相比，其提供了增加的融合前构象保留。通过一个或更多个氨基酸取代、 缺失或插入的融合前构象的“稳定”可以是，例如，能量稳定(例如，降低融合前构象 相对于融合后开放构象的能量)和/或动力学稳定(例如，降低从融合前构象到融合后构 象的转化率)。此外，与相应的天然冠状病毒S序列相比，处于融合前构象的冠状病毒S 胞外域三聚体的稳定可以包括增加对变性的抗性。本文提供了确定冠状病毒S胞外域三 聚体是否处于融合前构象的方法，包括(但不限于)使用融合前构象特异性抗体的负染色 电子显微镜和抗体结合分析。
在一些情况下，冠状病毒抗原或免疫原是S蛋白肽的片段。在一些实施方案 中，抗原或免疫原是S蛋白肽的表位。表位包括分子上的抗原决定簇化学基团或肽序列， 它们是抗原性的，从而引发特定的免疫应答，例如，表位是B细胞和/或T细胞作出应答 的抗原区域。抗体可以结合到特定的抗原表位，例如冠状病毒S胞外域上的表位。表位 既可以由连续氨基酸形成，也可以由通过蛋白质三级折叠而并列的非连续氨基酸形成。 在一些实施方案中，冠状病毒表位是线性表位。在一些实施方案中，冠状病毒表位是构 象表位。在一些实施方案中，冠状病毒表位是中和表位位点。在一些实施方案中，冠状 病毒S蛋白肽或其片段的所有中和表位作为抗原或免疫原存在。
在一些情况下，例如，当病毒抗原或免疫原是S蛋白肽的片段时，仅存在S 蛋白肽的单个亚单位，并且S蛋白肽的单个亚单位是三聚化的。在一些实施方案中，病 毒抗原或免疫原包括信号肽、S1亚单位肽、S2亚单位肽或其任意组合。在一些实施方 案中，病毒抗原或免疫原包括信号肽、受体结合结构域(RBD)肽、受体结合基序(RBM)肽、 融合肽(FP)、七肽重复序列1(HR1)肽或七肽重复序列2(HR2)肽或其任意组合。在一些 实施方案中，病毒抗原或免疫原包括S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在一些实施方案 中，病毒抗原或免疫原包括S蛋白的S1亚单位和S2亚单位。在一些实施方案中，病毒 抗原或免疫原包括S蛋白的S1亚单位，但不包括S2亚单位。在一些实施方案中，病毒 抗原或免疫原包括S蛋白的S2亚单位，但不包括S1亚单位。在一些实施方案中，病毒 抗原或免疫原不含跨膜(TM)结构域肽和/或细胞质(CP)结构域肽。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括蛋白酶裂解位点，其中蛋白酶可 选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa或组织蛋白酶L。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原不含蛋白酶裂解位点，其中蛋白酶可 选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa或组织蛋白酶L，或者包含不可被蛋白 酶裂解的突变的蛋白酶裂解位点。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原是包含至少一种SARS-CoV-2蛋白质或 其片段的SARS-CoV-2抗原。在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗原被SARS-CoV-2反应性 抗体和/或T细胞识别。在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗原是灭活的全病毒。在一些 实施方案中，SARS-CoV-2抗原包括病毒的亚单位。在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗 原包括SARS-CoV-2的结构蛋白或其片段。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的结构蛋白 包括由刺突(S)蛋白、膜(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白和包膜(E)蛋白组成的组中的一种或更 多种。在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗原包括或进一步包括SARS-CoV-2的非结构蛋 白或其片段。代表性SARS-CoV-2分离菌(isolate)(Hu-1)的核苷酸序列记载为GenBank 号MN908947.3(Wu etal.,Nature,579:265-269,2020)，出于所有目的以其全文形 式被援引加入。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:81-84中任意一个所 述的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与如下所示的SEQ ID NO:82具 有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、或99％的序列同一性的氨基酸序列。在一 些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括RBD三聚体，例如，与SEQ ID No:67-80中的任 何一个连接的SARS-CoV-2RBD序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:55中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与如下所示的SEQ ID NO:55(下划线序列 表示Thr333-Gly526(粗体)的受体结合结构域(RBD)内的受体结合基序(RBM))具有至少 或约80％、85％、90％、92％、95％或97％的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中 ，病毒抗原或免疫原包括RBD三聚体，例如，与SEQ ID No:67-80中的任何一个连接的 SARS-CoV-2RBD序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括Hu-1冠状病毒的刺突糖蛋白序列 (例如NC_045512)。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.526谱系中的病毒 的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括Cluster 5(ΔFVI-刺突) 病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.1.529谱系中 的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.1.7谱系中 的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.1.207谱系 中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.1.317谱 系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.1.318 谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括P.1谱系 中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括B.1.351谱系 中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括 B.1.429/CAL.20C谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括B.1.525谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括B.1.526谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括B.1.617谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括B.1.617.2谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括B.1.618谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括B.1.620谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括P.2谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫 原包括P.3谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包 括B.1.1.143谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原 包括A.23.1谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原 包括B.1.617谱系中的病毒的刺突糖蛋白序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原 包括来源于选自由Wuhan-Hu-1、B.1.526谱系中的病毒、B.1.1.7谱系中的病毒、P.1谱 系中的病毒、B.1.351谱系中的病毒、P.2谱系中的病毒、B.1.1.143谱系中的病毒、 A.23.1谱系中的病毒和B.1.617谱系中的病毒组成的组的任何两种或更多种病毒(以任 何合适的组合)的刺突糖蛋白的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括T95I，G142D，Δ143-145，和/或T478K，例如，如在B.1.1.529奥密克戎变种中。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括E484K和/或S477N，例如，如在B.1.526变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括Δ400-402(ΔFVI)，例如， 如在Cluster 5(ΔFVI-刺突)变体中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括Δ69- 70(ΔHV)、Δ144(ΔY)、N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A和/或D1118H， 例如，如在B.1.1.7变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括P681H，例如， 如在B.1.1.207变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括L18F、T20N、P26S、 D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027I和/或V1176F，例如，如 在P.1变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括E484K，例如，如在P.2变 种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括E484K和/或N501Y，例如，如在P.3 变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括L18F、D80A、D215G，Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、K417N、E484K、N501Y、D614G和/或A701V，例如，如在B.1.351变种 中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括S13I、W152C和/或L452R，例如，如在 B.1.429/CAL.20C变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括Δ69-70(ΔHV)、 E484K和/或F888L，例如，如在B.1.525变种中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫 原包括G142D、L452R、E484Q和/或P681R，例如，如在B.1.617变种中。在一些实施方 案中，病毒抗原或免疫原包括G142D、L452R和/或P681R，例如，如在B.1.617.2变种 中。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括E484K，例如，如在B.1.618变种中。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原可以包括融合多肽(原聚体)，所述融合多肽(原 聚体)包括以任何适当组合的任何一种或更多种前述突变。在一些实施方案中，病毒抗 原或免疫原可以包括三种融合多肽的三聚体，并且三种原聚体融合多肽中的任何一种可 以包括以任何适当组合的任何一种或更多种前述突变。在一些实施方案中，形成三聚体 的三种原聚体融合多肽中的两种或全部三种可以在每个原聚体中包括不同的突变和/或 不同的突变组合。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原可以包括三聚体的混合物，并 且每个三聚体可以包括不同的突变和/或不同的突变组合。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括选自由SEQ ID NO:55的氨基酸 位置13、18、20、26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、 246、400、401、402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、 683、684、685、701、716、888、982、1027、1118和1176处的突变(例如，取代、缺 失和/或插入)组成的组中的任何一个、两个、三个、四个、五个或更多个突变。在一些 实施方案中，病毒抗原或免疫原包括选自由在氨基酸位置440、452、477、484、501、 614、655、681和701处的突变(例如，取代、缺失和/或插入)组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或所有突变。在一些实施方案中，病毒抗 原或免疫原包括包含来自不同病毒的序列的嵌合多肽，例如来自冠状病毒第一变种的一 个或更多个突变以及来自不同于第一变种的冠状病毒第二变种的一个或更多个突变。在 一些实施方案中，此类嵌合病毒抗原或免疫原(或嵌合病毒抗原或免疫原的组合)可用于 引发针对冠状病毒的第一和第二变种的广泛免疫应答。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括选自由T95I，G142D，Δ143-145 ，T478K，S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144 (ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、 K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y 、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、 D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、两个、三个、四个、五个或更多个突变。在 一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括选自由N440K、L452R、S477G、S477N、E484K、E484Q、N501Y、D614G、H655Y、P681H、P681R和A701V组成的组中的任何一个、两个、 三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗原包括缺乏信号肽的截短的S蛋白、全长 S蛋白的跨膜和细胞质结构域。在一些实施方案中，SARS-CoV-2抗原是重组蛋白，而在 其它实施方案中，SARS-CoV-2抗原从病毒粒子中纯化。在一些优选的实施方案中， SARS-CoV-2抗原是分离抗原。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:27中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:27具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:27的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:28中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:28具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:28的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:29中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:29具有至少或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:29的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:30中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:30具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:30的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:31中所述的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:31具有至少或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80、 138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440、 452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888、 982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更多 个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括SEQ ID NO:31的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69- 70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、 R685G、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一 个、两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:32中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:32具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:32的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:33中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:33具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:33的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:34中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:34具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:34的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:35中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:35具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:35的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:36中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:36具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:36的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:37中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:37具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:37的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:38中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:38具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:38的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:39中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:39具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:39的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:40中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:40具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:40的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:41中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:41具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:41的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:42中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:42具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:42的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:43中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:43具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:43的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:44中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:44具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:44的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:45中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:45具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:45的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:46中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:46具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:46的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:47中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:47具有至少或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:47的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:48中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:48具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:48的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:49中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:49具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:49的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:50中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:50具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:50的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:51中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:51具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:51的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:52中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:52具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括信号肽。在一些实施方案中，病 毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:53中所述的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免 疫原包括与SEQ ID NO:53具有至少或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、 88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸 序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:54中所述的序列。在一 些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:54具有至少或约80％、81％、82％、 83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％或99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:55中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:55具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176组成的组中的一个或更多个氨基酸位置处包含取代、缺失和 /或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:55的变体，并 且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、 Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、 K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G 、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I、F888L、S982A、 T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、两个、三个、四个、五个或更多个 突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:56中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:56具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在选自由13、18、20、26、69、70、80 、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402、417、440 、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888 、982、1027、1118和1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)组成的组中的一个或更 多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或 免疫原包括SEQ ID NO:56的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、 Δ69-70(ΔHV)、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244 (ΔLAL)、R246I、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、 E484K、E484Q、N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G 、A701V、T716I、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F组成的组中的任何一个、 两个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:57中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:57具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:57的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:58中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:58具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:58的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:59中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括在SEQ ID NO:59的一个或更多个氨基酸位 置处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:60中所述的序列。在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括在SEQ ID NO:60 的一个或更多个氨基酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:61中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:61具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:61的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:62中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:62具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:62的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:63中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:63具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:63的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:64中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:64具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:64的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:65中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:65具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:65的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:81中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:81具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:81的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:82中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:82具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:82的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:83中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:83具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:83的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括SEQ ID NO:84中所述的序列。 在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原包括与SEQ ID NO:84具有至少或约80％、81％、 82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:84的一个或更多个氨基 酸位置处包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，病毒抗原或免疫原不包括例如SEQ ID NO:66或其一部 分的跨膜结构域。在一些实施方案中，冠状病毒抗原或免疫原包括可溶性S蛋白肽。在 一些实施方案中，可溶性S蛋白肽缺少TM结构域肽和CP结构域肽。在一些实施方案中， 可溶性S蛋白肽不结合到脂质双层，例如膜或病毒包膜。
在一些实施方案中，S蛋白肽由经密码子优化的核酸序列产生。在一些实施 方案中，S蛋白肽由未经密码子优化的核酸序列产生。
在一些实施方案中，本文提及的病毒抗原或免疫原可包括包含所述病毒抗原 或免疫原的重组多肽或融合肽。术语病毒抗原或免疫原可用于指包含冠状病毒抗原或免 疫原的蛋白质。在某些情况下，冠状病毒抗原或免疫原是本文提供的冠状病毒蛋白肽。 本文提及的病毒抗原或免疫原可在初始剂，额外剂，和/或加强剂中使用。独立地，初 始剂，额外剂，和/或任意一剂或多剂加强剂可不使用或使用佐剂。如果使用佐剂，可 选佐剂可包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例 如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育 酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨 烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
II.重组肽和蛋白质
可以预期，本文提供的冠状病毒抗原和免疫原，例如S蛋白肽(参见第I节)， 可以与其它蛋白质或肽结合，例如连接，以形成重组多肽，包括融合肽。在一些实施方 案中，本文提供的单个重组多肽(例如单体)结合形成重组多肽的多聚体，例如三聚体。 在一些实施方案中，单个重组多肽单体的结合通过共价相互作用发生。在一些实施方案 中，单个重组多肽单体的结合通过非共价相互作用发生。在一些实施方案中，相互作用 (例如共价或非共价)受连接冠状病毒抗原或免疫原(例如S蛋白肽)的蛋白质或肽影响。 在一些实施方案中，例如，当冠状病毒抗原或免疫原是如本文所述的S蛋白肽时，可选 择将其连接到的蛋白质或肽，从而保留糖蛋白的天然同源三聚体结构。这可以有利于激 发对S蛋白肽的强而有效的免疫原性应答。例如，冠状病毒抗原或免疫原(例如S蛋白 肽)的天然构象的保留和/或维持可改善或允许进入能够产生免疫应答的抗原位点。在一 些情况下，包含本文所述S蛋白肽的重组多肽(例如，参见第I节)在本文中可选地被称 为重组S抗原、重组S免疫原或重组S蛋白。
进一步预期，在一些情况下，重组多肽或其多聚重组多肽聚集或可聚集以形 成包含多个冠状病毒抗原和/或免疫原重组多肽的蛋白质或复合物。这种蛋白质的形成 可有利于产生对冠状病毒抗原和/或免疫原的强而有效的免疫原性应答。例如，形成包 含多个重组多肽的蛋白质，从而形成多个冠状病毒抗原，例如冠状病毒S蛋白肽，可保 留病毒抗原的三级和/或四级结构，允许针对天然结构引发(mounted)免疫应答。在一些 情况下，聚集可赋予冠状病毒抗原或免疫原的结构稳定性，这反过来又可提供对能够促 进免疫应答的潜在抗原位点的进入。
1.融合肽和重组多肽
在一些实施方案中，冠状病毒抗原或免疫原可在其C-末端(C-末端连接)连接 至三聚化结构域，以促进单体的三聚化。在一些实施方案中，三聚化以三聚体构型稳定 冠状病毒抗原或免疫原(例如冠状病毒S蛋白肽)的膜近端方面。
促进可溶性重组蛋白稳定三聚体的外源性多聚结构域的非限制性示例包括：GCN4亮氨酸拉链(Harbury et al.1993Science 262:1401-1407)、肺表面活性物质蛋 白的三聚基序(Hoppe et al.1994FEBS Lett 344:191-195)、胶原(McAlinden et al. 2003JBiol Chem 278:42200-42207)和噬菌体T4 fibritin Foldon(Miroshnikov etal.1998Protein Eng 11:329-414)，其中任何一种都可连接到本文所述的冠状病毒抗 原或免疫原(例如，通过连接到S肽的C末端)以促进重组病毒抗原或免疫原的三聚化， 以上文献出于所有目的以其全文形式被援引加入。另请参见美国专利号7,268,116、 7,666,837、7,691,815、10,618,949、10,906,944和10,960,070，以及US 2020/0009244，这些专利出于所有目的以其全文形式被援引加入本文。
在一些实施方案中，一个或更多个肽接头(例如，甘氨酸-丝氨酸接头，例如， 10个氨基酸的甘氨酸-丝氨酸肽接头)可用于将重组病毒抗原或免疫原连接到多聚化结构 域。只要重组病毒抗原或免疫原三聚体保持所需性质(例如，融合前构象)，三聚体可包 括本文提供的任何稳定突变(或其组合)。在一些实施方案中，重组多肽或融合蛋白包括 SEQ IDNO:27-66和81-84中任一个所述的第一序列，所述第一序列连接到SEQ ID NO: 67-80中任一个所述的第二序列，其中第一序列的C末端直接连接到第二序列的N末端。 在一些实施方案中，重组多肽或融合蛋白包括SEQ ID NO:27-66和81-84中任一个所述 的第一序列，所述第一序列连接到SEQ ID NO:67-80中任一个所述的第二序列，其中第 一序列的C末端间接连接到第二序列的N末端，例如通过接头。在一些实施方案中，接 头包括包含甘氨酸-X-Y重复序列的序列。
为了在治疗上可行，生物药物设计所需的三聚化蛋白部分应满足以下标准。 理想情况下，它应该是天然分泌蛋白的一部分，如免疫球蛋白Fc，其还是在循环中丰富 (无毒)、来源于人类(缺乏免疫原性)、相对稳定(半衰期长)并且能够有效自三聚化，所 述自三聚化通过链间共价二硫键加强，因此三聚化的冠状病毒抗原或免疫原在结构上是 稳定的。
胶原是纤维蛋白家族，纤维蛋白家族是细胞外基质的主要成分。它是哺乳动 物中含量最丰富的蛋白质，占身体总蛋白质的近25％。胶原在骨骼、肌腱、皮肤、角膜、 软骨、血管和牙齿的形成中起着重要的结构作用。胶原I、II、III、IV、V和XI的纤维 状类型都合成为较大的三聚体前体，称为前胶原，其中由数百个“G-X-Y”重复序列(或 甘氨酸重复序列)组成的中心不间断的三螺旋结构域两侧是非胶原结构域(NC)、N-前肽 和C-前肽。C-末端和N-末端延伸都在前胶原分泌后进行蛋白质水解处理，这一事件触 发成熟蛋白质组装成胶原原纤维，形成不溶性细胞基质。BMP-1是识别甘氨酸重复序列 和胶原C-前结构域之间的连接处附近的前胶原的特定肽序列并负责去除前肽的蛋白酶。 在正常成人的人类血清中发现I型胶原的脱落三聚体C-前肽的浓度在50-300ng/mL范 围内，儿童具有更高的水平，这表明活跃的骨形成。在I型胶原的C-前肽的家族性高血 清浓度人群中，其水平可高达1-6μg/mL而无明显异常，表明C-前肽是无毒的。对胶 原的三聚体C-前肽的结构研究表明，它是三叶结构，所有三个亚单位在靠近其N-末端 的连接区域聚集在一起，连接到前胶原分子的其余部分。这种突出蛋白质的几何形状在 一个方向上的融合与Fc二聚体相似。
I型、Ⅳ型、V型和XI型胶原主要组装成由两个α-1链和一个α-2链(对于 Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型)或三个不同的链(对于XI型)组成的异源三聚体形式，它们在序列上高度 同源。Ⅱ型和Ⅲ型胶原均为α-1链的同源三聚体。对于I型胶原(最丰富的胶原形式)， 也形成稳定的α(I)同源三聚体，并且在不同组织中以可变水平存在。当单独在细胞中 过表达时，这些胶原C-前肽链中的大多数可以自组装成同源三聚体。虽然N-前肽结构 域是首先合成的，但三聚体胶原的分子组装始于C-前肽的配准结合。据信，C-前肽复合 物通过链间二硫键的形成而稳定，但二硫键形成对于适当的链配准的必要性尚不清楚。 甘氨酸的三螺旋重复，然后以类似拉链的方式从相关的C-末端传播到N-末端。通过使 用重组DNA技术交换不同胶原链的C-前肽，这一知识创造了非天然类型的胶原基质。非 胶原蛋白质(例如细胞因子和生长因子)也已融合到前胶原或成熟胶原的N-末端，以形成 新的胶原基质，其目的是使非胶原蛋白质从细胞基质中缓慢释放。然而，在这两种情况 下，在重组胶原纤维组装成不溶性细胞基质之前，C-前肽都需要被裂解。
尽管其它蛋白质三聚化结构域(例如来自细菌噬菌体T4的酵母原纤蛋白(fibritin)的GCN4和大肠杆菌的天冬氨酸转氨基甲酰酶的那些)先前已经描述过允许异源蛋白质的三聚化，但这些三聚体蛋白均不是人类性质的，它们也不是天然分泌的蛋白质。因此，任何三聚体融合蛋白都必须在细胞内合成，这不仅可能导致天然分泌蛋白 (例如可溶性受体)的错误折叠，而且也使得从数千种其它细胞内蛋白中纯化此类融合蛋 白变得困难。此外，在三聚体生物药物设计中使用此类非人类蛋白质三聚化结构域(例 如来自酵母、细菌噬菌体和细菌)的致命缺点是其在人体内的假定免疫原性，使得此类 融合蛋白在注射到人体后不久就失效。
因此，在本文所述的重组多肽中使用胶原具有许多优点，包括：(1)胶原是哺 乳动物体内分泌的最丰富的蛋白质，占体内总蛋白质的近25％；(2)胶原的主要形式天然 地以三聚体螺旋形式出现，其球状C-前肽负责三聚化的启动；(3)从成熟胶原蛋白质水 解释放的胶原的三聚体C-前肽在哺乳动物血液中以亚微克/毫升的水平天然存在，并且 不知道对身体有毒；(4)胶原的线性三螺旋区域可以作为接头包含在内，预测每个残基 的间距为或排除为融合蛋白的一部分，以便可精确调整待三聚化的蛋白质和胶 原的C-前肽之间的距离，以实现最佳生物活性；(5)将C-前肽从原胶原上裂解下来的 BMP1的识别位点可以被突变或删除，以防止三聚体融合蛋白的破坏；(6)C-前肽结构域 通过二硫键自三聚化，并且它提供通用的亲和标签，可用于纯化产生的任何分泌性融合 蛋白。在一些实施方案中，与冠状病毒抗原和免疫原(例如S蛋白肽)结合的胶原的C-前 肽能够重组产生可溶性的、共价连接的同源三聚体融合蛋白。
在一些实施方案中，冠状病毒抗原或免疫原连接到胶原的C-末端前肽以形成 重组多肽。在一些实施方案中，重组多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫键。在一些实施 方案中，重组蛋白形成三聚体。在一些实施方案中，冠状病毒抗原或免疫原是如第I节 中所述的S蛋白肽。
例如，可通过多肽间二硫键(可形成多肽间二硫键的Cys残基用粗体显示)产 生融合多肽并使融合多肽三聚化，所述融合多肽包括SEQ ID NO:1中融合多肽的N-末 端上的信号肽MFVFLVLLPLVSS(SEQ ID NO:54)。
/>
在一些实施方案中，多肽间二硫键可包括Cys15-136、Cys131-166、Cys291- 301、Cys379-432、Cys336-361、Cys391-525、Cys480-488、Cys538-590、Cys617-649 、Cys662-671、Cys743-749、Cys738-760、Cys840-851、Cys1032-1043和Cys1082-1126 中的一个或多个或全部，以任何合适的组合。在一些实施方案中，三聚体中的融合多肽 可包括一个或多个糖基化位点(例如，Asn-连接的)，例如，在17、61、122、149、165、 234、282、331、343、603、616、657、709、717、801、1074、1098和1134处的一个 或多个或全部Asn残基处，以任何合适的组合。
在一些实施方案中，C-末端前肽为人胶原。在一些实施方案中，C-末端前肽 包括proα1(I)、proα1(II)、proα1(III)、proα1(V)、proα1(XI)、proα2(I)、proα2(V)、proα2(XI)或proα3(XI)的C-末端多肽或其片段。在一些实施方案中，C- 末端前肽是或包括proα1(I)的C-末端多肽。
在一些实施方案中，C-端前肽是或包括SEQ ID NO:67所述的氨基酸序列。 在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:67具有至少或约85％、90％、92％、95％ 或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO: 68所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:68具有至少或 约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前 肽是或是SEQID NO:69所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽显示与SEQ ID NO:69具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些 实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:70所述的氨基酸序列。在一些实施方案 中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:70具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一 性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:71所述的氨基 酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:71具有至少或约85％、90％、 92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:72所述的氨基酸序列 。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:72具有至少或约85％、90％、92％、 95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:73所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:73具有至 少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末 端前肽是或是SEQID NO:74所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽显示 与SEQ ID NO:74具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。 在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:75所述的氨基酸序列。在一些实 施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:75具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序 列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:76所述 的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:76具有至少或约85％ 、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:77所述的氨基酸序列 。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:77具有至少或约85％、90％、92％、 95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:78所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:78具有至 少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末 端前肽是或是SEQID NO:79所述的氨基酸序列。在一些实施方案中，C-末端前肽显示 与SEQ ID NO:79具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序列同一性的氨基酸序列。 在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括SEQ ID NO:80所述的氨基酸序列。在一些实 施方案中，C-末端前肽是与SEQ ID NO:80具有至少或约85％、90％、92％、95％或97％序 列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括胶原三聚结构域(例如，人α1(I) 胶原的C-前肽)的氨基酸序列，在BMP-1位点中具有天冬氨酸(D)到天冬酰胺(N)的取代 ，例如，如SEQ ID NO:68中所示，其中RAD突变为RAN。在一些实施方案中，C-末端 前肽是或包括胶原三聚化结构域(例如，人α1(I)胶原的C-前肽)的氨基酸序列，在 BMP-1位点中具有丙氨酸(A)到天冬酰胺(N)的取代，例如，如SEQ ID NO:69中所示， 其中RAD突变为RND。在一些实施方案中，本文中的C-末端前肽可包括突变的BMP-1位 点，例如，RSAN而不是DDAN。在一些实施方案中，本文中的C-末端前肽可包括BMP-1 位点，例如，包含RAD(例如，RADDAN)序列而非RAN(例如，RANDAN)或RND(例如， RNDDAN)的序列(例如，SEQ ID NO:68或69)可用于本文中公开的融合多肽中。例如， SEQ ID NO:27(带下划线)或其片段、变体或突变体可直接或间接连接到SEQ ID NO: 67(斜体)或其片段、变体或突变体，例如，以形成以下融合蛋白：
在一些实施方案中，C-末端前肽是或包括氨基酸序列，所述氨基酸序列是 SEQ IDNO:67-80中任何一个的片段。
在一些实施方案中，C-末端前肽可包括包含甘氨酸-X-Y重复序列的序列，其 中X和Y独立地为任何氨基酸，或与其至少85％、90％、92％、95％或97％相同的氨基酸序 列，其能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。在一些实施方案中，X和Y独立地 为脯氨酸或羟脯氨酸。
在S蛋白肽连接到C-末端前肽以形成重组多肽的一些情况下，重组多肽形成 三聚体，从而形成S蛋白肽的同源三聚体。在一些实施方案中，三聚化重组多肽的S蛋 白肽处于融合前构象。在一些实施方案中，三聚化重组多肽的S蛋白肽处于融合后构象。 在一些实施方案中，确认状态允许进入S蛋白肽上的不同抗原位点。在一些实施方案中， 抗原位点是表位，例如线性表位或构象表位。具有所述三聚化重组多肽的优点是可以针 对多种潜在和多样的抗原位点进行免疫应答。
在一些实施方案中，三聚化重组多肽包括包含相同的病毒抗原或免疫原的单 个重组多肽。在一些实施方案中，三聚化重组多肽包括单个重组多肽，每个重组多肽包 含不同于其它重组多肽的病毒抗原或免疫原。在一些实施方案中，三聚化重组多肽包括 单个重组多肽，其中单个重组多肽中的一个包括不同于其它重组多肽的病毒抗原或免疫 原。在一些实施方案中，三聚化重组多肽包括单个重组多肽，其中单个重组多肽中的两 个包括相同的病毒抗原或免疫原，并且该病毒抗原或免疫原不同于包含在剩余重组多肽 中的病毒抗原或免疫原。
在一些实施方案中，重组多肽包括第I节中所述的任何冠状病毒抗原或免疫 原。在一些实施方案中，重组多肽包括如本文所述连接到如本文所述的胶原的C-末端前 肽的第I节中所述的任何冠状病毒抗原或免疫原。
在一些实施方案中，免疫原包括重组SARS-CoV或SARS-CoV-2 S胞外域三聚 体，例如SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)冠状病毒S胞外域三聚体，其包括原聚体， 所述原聚体在HR1结构域和中心螺旋结构域之间的边界处或附近包含一个或更多个(例 如两个，例如两个连续的)脯氨酸取代，所述脯氨酸取代稳定了处于融合前构象的S胞 外域三聚体。在一些这样的实施方案中，稳定了处于融合前构象的S胞外域的一个或更 多个(例如两个，例如两个连续的)脯氨酸取代位于HR1的C-末端残基的15位氨基酸N- 末端和中心螺旋的N-末端残基的5位氨基酸C-末端之间。
在一些实施方案中，一个或更多个(例如两个，例如两个连续的)脯氨酸取代 稳定了处于融合前构象的冠状病毒(例如，SARS-CoV或SARS-CoV-2)S胞外域三聚体， 例如SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)冠状病毒S胞外域三聚体。在一些实施方案中， SARS-CoV-2 S蛋白肽包括986K/987V向986P/987P的突变。
在一些实施方案中，处于融合前构象的被稳定了的重组冠状病毒(例如， SARS- CoV或SARS-CoV-2)S胞外域三聚体包括单链S胞外域原聚体，其包含S1/S2和/ 或S2′蛋白酶 裂解位点的突变，以防止这些位点处的蛋白酶裂解。在一些实施方案中， SARS-CoV-2 S蛋 白肽包括685R向685A的突变。各种病毒的示例性蛋白酶裂解位点如下 所示：
冠状病毒 S1/S2，位点1 S1/S2，位点2 S2’
2019-nCoV SPRRAR↓SVAS IAY↓TMS SKPSKR↓SE
CoV-ZX21 TASILR↓STGQ IAY↓TMS SKPSKR↓SF
Bat-AC45 TASILR↓STGQ IAY↓TMS SKPSKR↓SF
SARS-CoV TVSLLR↓STGQ IAY↓TMS LKPTKR↓SP
BM48-31 SSTLVR↓SGGH LAY↓TMS LKPTKR↓SF
HKU9-1 ADSLPR↓LQLV VNY↓DPL GATTYR↓SA
MERS-CoV TPRSCR↓SVPG GSRSAR↓SA
HKU1 SRRKRR↓SISA CGSSSR↓SF
HCoV-OC43 KNRRSR↓GAITT SKASSR↓SA
HCoV-229E IAVQPR↓NVSYD SRVAGR↓SA
HCoV-NL63 IPVRPR↓NSSDN SRIAGR↓SA
在一些实施方案中，通过一个或更多个脯氨酸取代(例如986P/987P取代)稳 定了处于融合前构象的重组冠状病毒(例如，SARS-CoV或SARS-CoV-2)S胞外域三聚体 的原聚体包括另外的修饰，用于处于融合前构象的稳定，例如在蛋白酶裂解位点处发生 突变以阻止蛋白酶裂解。
参考作为SEQ ID NO：55提供的SARS-CoV-2 S蛋白质序列，胞外域包括信号 肽(SP)，其在细胞加工过程中被去除；N-末端结构域(NTD)；受体结合结构域(RBD)；一 个或更多个S1/S2裂解位点；融合肽(FP)；内部融合肽(IFP)；七肽重复序列1/2 (HR1/2)和跨膜结构域(TM)。序列的示例性来源可在 ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947.3、ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947、 ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947.2上找到。另外的序列可在 ncbi.nlm.nih.gov/genbank/sars-cov-2-seqs/上找到，包括肺炎病毒分离株Hu-1的完 整基因组。
在一些实施方案中，融合前稳定的SARS-CoV-2 S胞外域三聚体的原聚体，例 如SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)冠状病毒S胞外域三聚体的原聚体，可具有NTD、 RBD、S1(在S1/S2位点1或S1/S2位点2处)、FP、IFP、HR1、HR2或胞外域的C-末端 残基的C-末端残基(其可连接到例如三聚化结构域或跨膜结构域)。S蛋白的位置编号可 能在SARS-CoV毒株之间变化，但序列可以对齐以确定相关的结构域和裂解位点。应了 解，任何胞外域片段的N-末端和C-末端上的一些残基(例如多达10个)可在所公开的免 疫原中被移除或修饰，而不会降低S胞外域三聚体作为免疫原的效用。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白的NTD 肽。在一些实施方案中，重组多肽是或包括SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白的RBD肽。 在一些实施方案中，重组多肽是或包括SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白的NTD肽和RBD 肽。在一些实施方案中，重组多肽是或包括SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白的S1结构域 肽。在一些实施方案中，重组多肽是或包括SARS-CoV或SARS-CoV-2 S蛋白的S2结构域 肽。
SEQ ID NO：26(1491aa)中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-1 S重组 多肽：
上述SARS-CoV-1 S重组多肽可包括SEQ ID NO:53中提供的N-末端信号肽。
SEQ ID NO:1中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-2 S重组多肽：
/>
上述SARS-CoV-2 S重组多肽可包括SEQ ID NO:54中提供的N-末端信号肽。
SEQ ID NO:81(1506aa)中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-2 S重组 多肽：
/>
上述SARS-CoV-2 S重组多肽可包括SEQ ID NO:54(MFVFLVLLPLVSS)中提供 的N-末端信号肽。
SEQ ID NO:82(1506aa)中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-2 S重组 多肽：
/>
上述SARS-CoV-2 S重组多肽可包括SEQ ID NO:54(MFVFLVLLPLVSS)中提供 的N-末端信号肽。
SEQ ID NO:83(1506aa)中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-2 S重组 多肽：
/>
上述SARS-CoV-2 S重组多肽可包括SEQ ID NO:54(MFVFLVLLPLVSS)中提供 的N-末端信号肽。
SEQ ID NO:84(1506aa)中提供了不含信号肽的示例性SARS-CoV-2 S重组 多肽：
/>
上述SARS-CoV-2 S重组多肽可包括SEQ ID NO:54(MFVFLVLLPLVSS)中提供 的N-末端信号肽。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:1中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:1具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:1的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:2中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:2具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:2的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:3中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:3具有至少或约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:3的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:4中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:4具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:4的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:5中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:5具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:5的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:6中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:6具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:6的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:7中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:7具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:7的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:8中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:8具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:8的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:9中所述的序列。在一些 实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:9具有至少或约80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或 99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、26、 69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、402 、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701 、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其任 何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:9的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:10中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:10具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:10的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:11中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:11具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:11的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:12中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:12具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:12的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:13中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:13具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:13的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:14中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:14具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:14的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:15中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:15具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:15的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:16中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:16具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:16的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:17中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:17具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:17的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:18中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:18具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:18的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:19中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:19具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:19的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:20中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:20具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:20的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:21中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:21具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:21的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:22中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:22具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:22的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:23中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:23具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:23的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:24中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:24具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:24的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:25中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:25具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在一个或更多个氨基酸位置(例如13、18、20、 26、69、70、80、138、142、144、152、190、215、242、243、244、246、400、401、 402、417、440、452、477、484、501、570、614、655、681、682、683、684、685、 701、716、888、982、1027、1118和/或1176(关于SEQ ID NO:55的氨基酸位置)或其 任何组合)处包含取代、缺失和/或插入的序列。在一些实施方案中，重组多肽是或包括 SEQ ID NO:25的变体，并且变体包括选自由S13I、L18F、T20N、P26S、Δ69-70(ΔHV) 、D80A、D138Y、G142D、Δ144(ΔY)、W152C、R190S、D215G、Δ242-244(ΔLAL)、R246I 、Δ400-402(ΔFVI)、K417T、K417N、N440K、L452R、S477N、S477G、E484K、E484Q、 N501Y、A570D、D614G、H655Y、P681H、P681R、R682G、R683S、R685G、A701V、T716I 、F888L、S982A、T1027I、D1118H和V1176F或其任何组合组成的组中的任何一个、两 个、三个、四个、五个或更多个突变。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:26中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:26具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:26的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:85中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:26具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:85的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:86中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:86具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:86的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:87中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:87具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:87的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:88中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:88具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:88的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:89中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:89具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:89的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:90中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:90具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:90的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:91中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:91具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:91的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
在一些实施方案中，重组多肽是或包括SEQ ID NO:92中所述的序列。在一 些实施方案中，重组多肽是或包括与SEQ ID NO:92具有至少或约80％、81％、82％、83％ 、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％序列同一性的氨基酸序列，包括在SEQ ID NO:92的一个或更多个氨基酸位置处 包含取代、缺失和/或插入的序列。
如上所述，在一些实施方案中，本文提供的重组多肽不仅结合形成三聚体， 而且还可以聚集或被聚集以产生包含多种重组多肽的蛋白质。在一些实施方案中，形成 的蛋白质具有宏观结构。在一些情况下，宏观结构可赋予冠状病毒抗原或免疫原重组多 肽的结构稳定性，其反过来又可提供进入能够促进免疫应答的潜在抗原位点。
在一些实施方案中，三聚化重组多肽聚集形成包含多种三聚化重组多肽的蛋 白质。在一些实施方案中，多种三聚化重组多肽形成具有宏观结构的蛋白质。
在一些实施方案中，本文所述的包含多种重组多肽的蛋白质是免疫原。在一 些实施方案中，本文所述的包含多种重组多肽的蛋白质包含在纳米颗粒中。例如，在一 些实施方案中，蛋白质直接连接到纳米颗粒，例如蛋白质纳米颗粒。在一些实施方案中， 蛋白质间接连接到纳米颗粒。在一些实施方案中，本文所述的包含多种重组多肽的蛋白 质包含在病毒样颗粒(VLP)中。
在一些实施方案中，本文提供了复合物，其包括选自由SEQ ID NO:1-26和 85-92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体，以任何合适的组合。在一些实施 方案中，本文提供了复合物，其包括选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的重组 多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二硫键三聚化形成三 聚体。
在一些实施方案中，本文提供了包含多个重组多肽的融合蛋白，每个重组多 肽从氨基到羧基末端包括：a)第一区域，其包括位于第一冠状病毒的非嵌合冠状病毒 刺突蛋白中的冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域(RBD)之前的冠状病毒刺突蛋白胞外域 的一部分；b)第二区域，其包括不同于所述第一冠状病毒的第二冠状病毒的冠状病毒 刺突蛋白受体结合结构域(RBD)；和c)胶原的C-末端前肽，其中重组多肽的C-末端前 肽形成多肽间二硫键。在一些实施方案中，融合蛋白进一步包括第二区域和胶原的C-末 端前肽之间的第三区域。在一些实施方案中，第三区域包括第三冠状病毒的S1结构域， 其中第三冠状病毒与第一冠状病毒或第二冠状病毒相同或不同。在一些实施方案中，第 三区域包括第四冠状病毒的S2结构域，其中第四冠状病毒与第一、第二或第四冠状病 毒相同或不同。在一些实施方案中，第一区域包括第一冠状病毒的N-末端结构域(NTD)。 在一些实施方案中，第一区域包括与第二冠状病毒中的相应氨基酸残基不同的一个或更 多个氨基酸残基。在一些实施方案中，第二区域包括与第一冠状病毒中的相应氨基酸残 基不同的一个或更多个氨基酸残基。在一些实施方案中，第一和第二冠状病毒是相同冠 状病毒的不同变种或毒株。在一些实施方案中，第一区域包括第一冠状病毒的NTD，第 二区域包括第二冠状病毒的RBD，并且第一和第二冠状病毒是SARS-CoV-2的不同变种。 在一些实施方案中，第一冠状病毒和第二冠状病毒独立选自由B.1.1.529、B.1.617.2、 B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、B.1.617和A.23.1谱系的SARS- CoV-2病毒组成的组。
在一些实施方案中，本文提供了包含三个重组多肽的三聚体融合蛋白，每个 重组多肽从氨基到羧基末端包括：a)第一区域，其包括B.1.526谱系的SARS-CoV-2的 冠状病毒刺突蛋白N-末端结构域(NTD)；b)第二区域，其包括B.1.351谱系的SARS- CoV-2的冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域(RBD)；和c)胶原的C-末端前肽，其中重组 多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫键。在一些实施方案中，本文提供了包含三个重组多 肽的三聚体融合蛋白，每个重组多肽从氨基到羧基末端包括：a)第一区域，其包括 B.1.1.529谱系的SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白N-末端结构域(NTD)；b)第二区域， 其包括B.1.1.529谱系或非B.1.1.529谱系的SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白受体结合 结构域(RBD)；和c)胶原的C-末端前肽，其中重组多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫 键。在一些实施方案中，本文提供了包含三个重组多肽的三聚体融合蛋白，每个重组多 肽从氨基到羧基末端包括：a)第一区域，其包括B.1.1.529谱系或非B.1.1.529谱系的 SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白N-末端结构域(NTD)；b)第二区域，其包括B.1.1.529 谱系的SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域(RBD)；和c)胶原的C-末端前 肽，其中重组多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫键
在一些实施方案中，本文提供了用于预防哺乳动物中冠状病毒感染的方法， 包括用本文公开的有效量的融合蛋白来免疫哺乳动物。在一些实施方案中，在哺乳动物 中产生针对第一和第二冠状病毒的中和抗体。在一些实施方案中，第一和第二冠状病毒 是SARS-CoV-2的不同变种，并且在哺乳动物中产生的中和抗体中和B.1.1.529、 B.1.617.2、B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、B.1.617和A.23.1 谱系的两种或更多种SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，在哺乳动物中产生的中和 抗体中和B.1.1.529、B.1.617.2、B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、 B.1.617和A.23.1谱系的三种或更多种SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，方法包 括用两剂或更多剂的融合蛋白免疫哺乳动物。在一些实施方案中，在一剂或更多剂的免 疫原(包括包含来自相同SARS-CoV-2变种的NTD和RBD的刺突蛋白肽)之后，以再次加强 剂施用融合蛋白。
在一些实施方案中，本文提供了从包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的冠状病 毒的刺突(S)糖蛋白衍生或修饰的工程化融合多肽。在一些实施方案中，与冠状病毒的 野生型S蛋白序列相比，本文公开的融合多肽可稳定在融合前构象中。在一些实施方案 中，与三聚化结构域的融合可防止融合蛋白中的S蛋白肽形成直螺旋(例如，类似于膜 融合过程中发生的情况)。例如，S-三聚体亚单位候选疫苗的冷冻EM结构表明，它主要 采用紧密闭合的融合前状态，与全长野生型刺突蛋白不同，后者在去污剂存在下形成融 合前和融合后状态。Ma et al.,J Virol(2021)doi:10.1128/JVI.00194-21，出于所 有目的以其全文形式被援引加入。在一些实施方案中，融合蛋白可以包括改变的可溶性 S序列，具有使S1/S2裂解位点失活的修饰；七肽重复序列1(HR1)区域和中心螺旋(CH) 区域之间的转角区域中的突变，阻止HR1和CH形成直螺旋；和/或除稳定突变外，七肽 重复序列2区域(HR2)的截断。在一些实施方案中，本文中的融合蛋白可以但不必须包 括一个或更多个突变，例如K986G/V987G、K986P/V987P、K986G/V987P或K986P/V987G， 它们被认为稳定处于融合前状态的刺突蛋白。在一些实施方案中，突变例如 K986G/V987G、K986P/V987P、K986G/V987P或K986P/V987G对于稳定本文公开的包含蛋 白质三聚体化TM三聚体化结构域的融合多肽不是必需的。
在这些实施方案中的一些实施方案中，使得S1/S2裂解位点失活的突变可以 包含用GSAG(SEQ ID NO:60)取代RRAR(SEQ ID NO:55中的682-685)，并且转角区域 中的突变可以包含双突变K986G/V987G、K986P/V987P、K986G/V987P或K986P/V987G。 在一些实施方案中，HR2的截断必须在野生型可溶性S序列的C-末端删除SEQ ID NO: 65中所示的一个或更多个残基。在一些实施方案中，免疫原多肽可以进一步包括在与 HR2相互作用的HR1区域中的(a)一个或更多个脯氨酸或甘氨酸取代，和/或(b)一个或更 多个氨基酸残基的插入。在这些实施方案中的一些实施方案中，免疫原多肽可以具有选 自A942P、S943P、A944P、A942G、S943G和A944G的一个或更多个取代。在这些实施方 案中的一些实施方案中，插入可以是在A942-A944中的任何残基之间插入G或GS。
本文提及的重组多肽或其片段、变体或突变体，以任何合适的组合，其包括 选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚 体，其中重组多肽通过多肽间二硫键三聚化形成三聚体，可在初始剂和/或加强剂中使 用。独立地，初始剂和/或任意一剂或多剂加强剂可不使用或使用佐剂。如果使用佐剂， 可选佐剂可包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂， 例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生 育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角 鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
2.多核苷酸和载体
还提供了编码本文提供的冠状病毒抗原或免疫原和重组多肽的多核苷酸(核酸分子)，以及用于基因工程化细胞以表达这种冠状病毒抗原或免疫原和重组多肽的载体。
在一些实施方案中，提供了编码本文提供的重组多肽的多核苷酸。在一些方 面，多核苷酸包含单个核酸序列，例如编码重组多肽的核酸序列。在其它实例中，多核 苷酸包含编码重组多肽特别是冠状病毒抗原或免疫原的第一核酸序列和编码包含不同冠 状病毒抗原或免疫原的重组多肽的第二核酸序列。
在一些实施方案中，编码重组多肽的多核苷酸包含至少一个启动子，所述启 动子可操作地连接以控制重组多肽的表达。在一些实施方案中，多核苷酸包含两个、三 个或更多个启动子，所述启动子可操作地连接以控制重组多肽的表达。
在一些实施方案中，例如当多核苷酸包含两个或更多个核酸编码序列，例如 编码包含不同冠状病毒抗原或免疫原的重组多肽的序列时，至少一个启动子可操作地连 接以控制两个或更多个核酸序列的表达。在一些实施方案中，多核苷酸包含两个、三个 或更多个启动子，所述启动子可操作地连接以控制重组多肽的表达。
在一些实施方案中，重组多肽的表达是可诱导的或有条件的。因此，在一些 方面，编码重组多肽的多核苷酸包含条件启动子、增强子或反式激活子。在一些这样的 方面中，条件启动子、增强子或反式激活子是诱导型启动子、增强子或反式激活子或者 是可抑制启动子、增强子或反式激活子。例如，在一些实施方案中，诱导型或条件启动 子可用于将重组多肽的表达限制在特定微环境中。在一些实施方案中，由诱导型或条件 启动子驱动的表达通过暴露于外源剂(例如热、辐射或药物)来调节。
在多核苷酸包含一个以上编码重组多肽的核酸序列的情况下，多核苷酸可以 进一步包括编码一个或更多个核酸序列之间的肽的核酸序列。在一些情况下，位于核酸 序列之间的核酸编码肽，所述肽在翻译期间或之后分离核酸序列的翻译产物。在一些实 施方案中，肽包含内部核糖体进入位点(IRES)、自裂解肽或引起核糖体跳跃(skipping) 的肽，例如T2A肽。
在一些实施方案中，编码重组多肽的多核苷酸被引入含有培养细胞(例如宿主 细胞)的组合物中，例如通过逆转录病毒转导、转染或转化。在一些实施方案中，这可 允许重组多肽的表达(例如产生)。在一些实施方案中，对表达的重组多肽进行纯化。
在一些实施方案中，本文提供的多核苷酸(核酸分子)编码如本文所述的冠状 病毒抗原或免疫原。在一些实施方案中，本文提供的多核苷酸(核酸分子)编码如本文所 述的包含冠状病毒抗原或免疫原(例如冠状病毒S蛋白肽)的重组多肽。
还提供了含有如本文所述的核酸分子的载体或构建体。在一些实施方案中， 载体或构建体包含一个或更多个启动子，所述启动子可操作地连接到编码重组多肽的核 酸分子以驱动其表达。在一些实施方案中，启动子可操作地连接到一个或一个以上核酸 分子，例如编码含有不同冠状病毒抗原或免疫原的重组多肽的核酸分子。
在一些实施方案中，载体是病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体是逆转 录病毒载体。在一些实施方案中，逆转录病毒载体是慢病毒载体。在一些实施方案中， 逆转录病毒载体是γ-逆转录病毒载体。
在一些实施方案中，载体或构建体包括单个启动子，其驱动多核苷酸的一个 或更多个核酸分子的表达。在一些实施方案中，此类启动子可以是多顺反子(双顺反子 或三顺反子，参见例如美国专利号6,060,273)。例如，在一些实施方案中，转录单元可 以被工程化为包含IRES(内部核糖体进入位点)的双顺反子单元，其允许通过来自单个启 动子的消息来共表达基因产物(例如，编码不同的重组多肽)。在一些实施方案中，本文 提供的载体为双顺反子，允许载体包含并表达两个核酸序列。在一些实施方案中，本文 提供的载体为三顺反子，允许载体包含并表达三个核酸序列。
在一些实施方案中，单个启动子指导RNA的表达，所述RNA在单个开放阅读 框(ORF)中包含两个或三个基因(例如编码嵌合信号传导受体和编码重组受体)，这些基 因通过编码自裂解肽的序列(例如2A序列)或蛋白酶识别位点(例如弗林蛋白酶)彼此分 离。因此，ORF编码单个多肽，在翻译过程中(对于2A而言)或翻译后，该多肽被加工成 单个蛋白质。在一些情况下，肽(例如T2A)可导致核糖体跳过(核糖体跳跃)2A元件C-末 端肽键的合成，导致2A序列末端与下游下一个肽之间的分离(参见，例如，de Felipe. GeneticVaccines and Ther.2:13(2004)和deFelipe et al.Traffic 5:616-626 (2004)，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。许多2A元件是本领域已知的。可用 于本文公开的方法和核酸中的2A序列的实例包括但不限于如美国专利公开号 20070116690中所述的来自口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、Thosea asigna病毒 (T2A)和猪捷申病毒(porcineteschovirus)-1(P2A)的2A序列。
在一些实施方案中，载体包含在病毒中。在一些实施方案中，病毒为假病毒。 在一些实施方案中，病毒为病毒样颗粒。在一些实施方案中，载体包含在细胞中。在一 些实施方案中，包含载体的病毒或细胞包含重组基因组。
III.免疫原性组合物和制剂
在一些实施方案中，本文提供了免疫原性组合物，其包括重组多肽的三聚体， 所述重组多肽包括选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的序列，或任何两种或更 多种三聚体的组合。在一些实施方案中，本文提供了包含具有SEQ ID NO:1中所述的序 列的重组多肽的三聚体的免疫原性组合物。本文提及的免疫原性组合物，其包括选自由 SEQ ID NO:85-92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多 肽通过多肽间二硫键三聚化形成三聚体，可在初始剂和/或加强剂中使用。独立地，初 始剂和/或任意一剂或多剂加强剂可不使用或使用佐剂。如果使用佐剂，可选佐剂可包 括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡 脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或 聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生 育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约10μg至约100μg SARS-CoV-2抗原、优选约25μg至约75μg SARS-CoV-2抗原、优选约40μg至约60μg SARS-CoV-2抗原或约50μg SARS-CoV-2抗原。在一些实施方案中，剂量包含3μg SARS- CoV-2抗原。在其它实施方案中，剂量包含9μg SARS-CoV-2抗原。在进一步的实施方 案中，剂量包含30μg SARS-CoV-2抗原。
在一些情况下，可能需要将所公开的免疫原与诱导对其它试剂的保护性应答 的其它制药产品(例如疫苗)联合。例如，包括如本文所述的重组冠状病毒S抗原(例如 三聚体或蛋白质)的组合物可以与免疫实践咨询委员会(ACIP； cdc.gov/vaccines/acip/index.html)推荐的针对目标年龄组(例如，大约一到六个月大 的婴儿)的其它疫苗(例如流感疫苗或水痘带状疱疹疫苗)同时(通常单独)或顺序施用。 因此，包括本文所述的重组冠状病毒S抗原的公开的免疫原可以与针对例如乙型肝炎 (HepB)、白喉、破伤风和百日咳(DTaP)、肺炎球菌(PCV)、b型流感嗜血杆菌(Hib)、脊 髓灰质炎、流感和轮状病毒的疫苗同时或顺序施用。
多价或联合疫苗提供对多种病原体的抵御。在一些方面，多价疫苗可以抵御 同一病原体的多种毒株。在一些方面，多价疫苗抵御多种病原体，例如联合疫苗Tdap， 它抵御破伤风、百日咳和白喉的毒株。多价疫苗对于使对多种病原体或致病毒株赋予抵 御所需的免疫接种的数量最小化是非常必要的，以降低管理成本，并提高覆盖率。例如， 在为婴儿或儿童接种疫苗时，这可能特别有用。
在一些实施方案中，例如包含本文所述的免疫原性组合物的疫苗是多价疫苗。 在一些实施方案中，用于并入多价疫苗组合物的抗原材料来源于冠状病毒毒株或类型， 例如如本文所述(参见，例如，第一节)。用于并入多价疫苗组合物的抗原可以来源于冠 状病毒的一个毒株或多个毒株(例如，两个和五个毒株之间)，以提供更广泛的保护范围。 在一个实施方案中，用于并入多价疫苗组合物的抗原来源于冠状病毒的多个毒株。其它 有用的抗原包括活的、减毒的和灭活的病毒，例如灭活的脊髓灰质炎病毒(Jiang et al.,J.Biol.Stand.,(1986)14:103-9)、甲型肝炎病毒的减毒株(Bradley et al.,J.Med.Virol.,(1984)14:373-86)、减毒的麻疹病毒(James et al.,N.Engl.J.Med., (1995)332:1262-6)以及百日咳病毒的表位(例如，ACEL-IMUNE无细胞DTP、Wyeth- Lederle疫苗和Pediatrics)，以上文献出于所有目的以其全文形式被援引加入。
在一些方面，本文提供的疫苗是通用疫苗。在一些实施方案中，通用疫苗是 针对同一病毒的多种毒株(例如冠状病毒的多种毒株)进行保护的疫苗。开发有效的通用 冠状病毒疫苗将降低成本和劳动力，例如使用季节性疫苗配方，并允许更强有力的大流 行预防。
在一些实施方案中，本文所述的免疫原可作为初始剂(primary series)，额 外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂， 第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂。在一些实施方案中，本文所述的免疫原可作 为季节性疫苗使用。在一些实施方案中，本文所述的免疫原可作为五年内，四年内，三 年内，两年内，一年内，和/或六个月内的第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更 多剂使用。
在一些方面，通用疫苗是由来源于不同病毒株的多个表位组成的疫苗。在一 些方面，通用疫苗由在不同病毒株中保守的单个表位组成。例如，通用疫苗可以基于S 蛋白的相对保守的结构域。
还提供了包含所公开的免疫原(例如，所公开的重组冠状病毒S抗原或编码所 公开的重组冠状病毒S抗原的原聚体的核酸分子)和药学上可接受的载体的免疫原性组 合物。在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的三聚化重组多肽和可选的药 学上可接受的载体。在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的三聚化重组多 肽和磷酸氢二钠，例如二水合磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，例如一水合磷酸氢二钠，氯化 钠，和吐温80。在一些实施方案中，1.0mL免疫原性组合物水溶液包括720μg本文提供 的三聚化重组多肽和0.62mg二水合磷酸氢二钠，0.62mg一水合磷酸氢二钠，9.0mg 氯化钠，和0.2mg吐温80。在一些实施方案中，免疫原性组合物包括包含本文提供的 多个三聚化重组多肽的蛋白质以及可选的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，免 疫原性组合物包括本文提供的蛋白质纳米颗粒和可选的药学上可接受的载体。在一些实 施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的VLP和可选的药学上可接受的载体。在一些 实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的分离核酸和可选的药学上可接受的载体。 在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的载体和可选的药学上可接受的载体。 在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的病毒和可选的药学上可接受的载体。 在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的假病毒和可选的药学上可接受的载 体。在一些实施方案中，免疫原性组合物包括本文提供的细胞和可选的药学上可接受的 载体。在一些实施方案中，如本文所述的免疫原性组合物是疫苗。在一些实施方案中， 疫苗是预防性疫苗。在一些实施方案中，疫苗是治疗性疫苗。在一些实施方案中，疫苗 是预防性疫苗和治疗性疫苗。此类药物组合物可通过本领域普通技术人员已知的多种给 药模式向受试者给药，例如，肌肉内、皮内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹腔内、 鼻内、舌下、扁桃体、口咽或其它肠胃外和粘膜途径。在几个实施方案中，包括一个或 更多个所公开的免疫原的药物组合物是免疫原性组合物。用于制备可给药组合物的实际 方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在例如Remingtons Pharmaceutical Sciences,19th Ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1995 这种出版物中进行了更详细的描述。
因此，本文所述的免疫原，例如重组冠状病毒S抗原，例如三聚体、蛋白质， 可与药学上可接受的载体调配，以帮助保持生物活性，同时也促进在可接受温度范围内 储存期间的稳定性增加。潜在的载体包括但不限于生理平衡培养基、磷酸盐缓冲盐溶液、 水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)、各种类型的润湿剂、防冷冻添加剂或稳定剂，例 如蛋白质、肽或水解产物(例如，白蛋白、明胶)、糖(例如，蔗糖、乳糖、山梨醇)、氨 基酸(例如，谷氨酸钠)或其它保护剂。所得的水溶液可按原样包装使用或冻干。冻干制 剂在单剂量或多剂量给药前与无菌溶液混合。
配方组合物，尤其是液体制剂，可含有抑菌剂，以防止或最小化储存期间的 降解，包括但不限于有效浓度(通常为1％w/v)的苯甲醇、苯酚、间甲酚、氯丁醇、对羟 基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。一些患者可能禁用抑菌剂；因此，冻干制剂可 在含有或不含有此类成分的溶液中重新组合。
本发明的免疫原性组合物可包含近似生理条件所需的药学上可接受的载体物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂等，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、 氯化钾，氯化钙、山梨醇酐单月桂酸酯和油酸三乙醇胺。免疫原性组合物可以可选地包 括佐剂以增强宿主的免疫应答。合适的佐剂例如为toll样受体(TLR)激动剂、明矾、 AlPO4、水凝胶(alhydrogel)、脂质-A及其衍生物或变体、油乳剂、皂甙、中性脂质体、 含有疫苗和细胞因子的脂质体、非离子嵌段共聚物和趋化因子。本领域众所周知的许多 其它合适的佐剂中的含有聚氧乙烯(polyoxyethylene,POE)和聚氧丙烯 (polyxylpropylene,POP)的非离子嵌段聚合物可作为佐剂使用，例如POE-POP-POE嵌段 共聚物、MPLTM(3-O-脱酰基单磷酸脂A；Corixa,Hamilton,Ind.)和IL-12(Genetics Institute,Cambridge,Mass.)(Newman etal.,1998,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 15:89-142，出于所有目的以其全文形式被援引加 入)。这些佐剂的优点在于，它们有助于以非特异性的方式刺激免疫系统，从而增强对 药物产品的免疫应答。在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物可包括或与一种以 上佐剂一起施用。在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物可包括或与两种佐剂一 起施用。在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物可包括或与多种佐剂一起施用。 例如，在一些情况下，例如包含本文提供的免疫原性组合物的疫苗可包括或与多种佐剂 联合施用。
对于疫苗组合物，合适佐剂的实例包括，例如氢氧化铝、卵磷脂、Freund’s 佐剂、MPLTM和IL-1，其一种或任意几种的组合可与包括选自由SEQ ID NO:85-92组成 的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体配合使用。在一些实施方案中，本文 公开的疫苗组合物或纳米颗粒免疫原(例如，SARS-COV-2疫苗组合物)可配制为控释或缓 释制剂。这可以通过含有缓释聚合物的组合物或通过微胶囊递送系统或生物粘附凝胶来 实现。各种药物组合物可根据本领域众所周知的标准程序制备。
在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物，包括选自由SEQ ID NO:85- 92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二 硫键三聚化形成三聚体，可包含佐剂制剂，所述佐剂制剂包含水包油乳液形式的可代谢 油(例如角鲨烯)和α-生育酚(例如DL-α-生育酚)，以及聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐 温-80)。在一些实施方案中，佐剂制剂可包括约2％至约10％角鲨烯、约2％至约10％α- 生育酚(例如，D-α-生育酚)和约0.3％至约3％聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。在一些实施 方案中，佐剂制剂可包括约5％角鲨烯、约5％生育酚和约0.4％聚氧乙烯山梨醇酐单油酸 酯。在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物可包含3个脱O-酰化单磷酸脂A(3D- MPL)和水包油乳液形式的佐剂，该佐剂包含可代谢油、α-生育酚和聚氧乙烯山梨醇酐 单油酸酯。在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物可包含QS21(Quillaja saponaria Molina提取物：组分21)、3D-MPL和水包油乳液，其中水包油乳液包括可代 谢油、α-生育酚和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。在一些实施方案中，本发明的免疫原 性组合物可包含QS21、3D-MPL和水包油乳液，其中水包油乳液具有以下组合物：可代 谢油，例如角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85。在一些实施方案中，本发 明的免疫原性组合物可包含脂质体组合物形式的佐剂。
在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物，包括选自由SEQ ID NO:85- 92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二 硫键三聚化形成三聚体，可包含佐剂制剂，所述佐剂制剂包含可代谢的油(例如，角鲨 烯)、α-生育酚、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)、和/或Span 85。在一些实施 方案中，佐剂制剂可包括约5％(w/v)角鲨烯、约5％(w/v)α-生育酚、约0.5％(w/v) 聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、和/或约0.5％(w/v)Span 85。
在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物，包括选自由SEQ ID NO:85- 92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二 硫键三聚化形成三聚体，可包含佐剂制剂，所述佐剂制剂包含皂树(Quillaja)皂苷、胆 固醇和磷脂，例如，以纳米颗粒组合物的形式。在一些实施方案中，本发明的免疫原性 组合物可包含单独纯化的Quillaja saponaria Molina部分的混合物，其中随后与胆固 醇和磷脂调配。
在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物，包括选自由SEQ ID NO:85- 92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二 硫键三聚化形成三聚体，可包含选自由MF59TM、Matrix-ATM、Matrix-CTM、Matrix-MTM、AS01、 AS02、AS03和AS04组成的组的佐剂。可选的佐剂包含O’Hagan et al,The history ofadjuvant:a phoenix that arose from the ashes,Expert Review of Vaccines,DOI:10.1586/ERV.12.140(2013)；/>et al,Development and evaluation of AS03,anAdjuvant System containingα-tocopherol and squalene in an oil-in-wateremulsion,Expert Review of Vaccines,11(3),349-366(2012)； Morel et al.,AdjuvantSystem AS03 containingα-tocopherol modulates innate immune response and leadsto improved adaptive immunity,Vaccine, doi:10.1016/j.vaccine.2011.01.011(2011)所披露的佐剂的任意一种或几种的组合， 以上文献均出于所有目的以其全文形式被援引加入本文。
在一些实施方案中，本发明的免疫原性组合物，包括选自由SEQ ID NO:85- 92组成的组的重组多肽或其片段、变体或突变体的三聚体，其中重组多肽通过多肽间二 硫键三聚化形成三聚体，可包含toll样受体9(TLR9)激动剂，其中TLR9激动剂为长度 为8至35个核苷酸的寡核苷酸，包含未甲基化的胞苷-磷酸-鸟苷(也称为CpG或胞嘧啶 -磷酸-鸟苷)基序，并且SARS-CoV-2抗原和寡核苷酸以有效刺激哺乳动物受试者(例如 需要SARS-CoV-2抗原和寡核苷酸的人类受试者)中针对SARS-CoV-2抗原的免疫应答的量 存在于免疫原性组合物中。TLR9(CD289)识别微生物DNA中发现的未甲基化的胞苷-磷酸 -鸟苷(CpG)基序，可使用合成的含CpG的寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)对其进行模仿。已知 CpG-ODN可增强抗体产生并刺激T辅助细胞1(Th1)细胞应答(Coffman et al.,Immunity, 33:492-503,2010，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。最佳寡核苷酸TLR9激动 剂通常包含以下通式的回文序列：5’-嘌呤-嘌呤-CG-嘧啶-嘧啶-3’或5’-嘌呤-嘌呤- CG-嘧啶-嘧啶-CG-3’。美国专利号6,589,940，其以其全文形式被援引加入本文。在一 些实施方案中，CpG寡核苷酸是线性的。在其它实施方案中，CpG寡核苷酸是环状的或 包括发夹环。CpG寡核苷酸可以是单链的或双链的。在一些实施方案中，CpG寡核苷酸 可包含修饰。修饰包括但不限于3’OH或5’OH基团的修饰、核苷酸碱基的修饰、糖组 分的修饰和磷酸基团的修饰。只要经修饰的碱基通过Watson-Crick碱基配对对其天然 补体保持相同的特异性(例如，回文部分仍然是自我互补的)，经修饰的碱基可以包括在 CpG寡核苷酸的回文序列中。在一些实施方案中，CpG寡核苷酸包括非经典碱基。在一 些实施方案中，CpG寡核苷酸包括经修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷选 自由2’-脱氧-7-脱氮鸟苷(2’-deoxy-7-deazaguanosine)、2’-脱氧-6-硫代鸟苷、 阿糖鸟苷(arabinoguanosine)、2’-脱氧-2’取代-阿糖鸟苷和2’-O-取代-阿糖鸟苷。 CpG寡核苷酸可能包含磷酸基团的修饰。例如，除了磷酸二酯键之外，磷酸修饰包括但 不限于膦酸甲酯、硫代磷酸酯、磷酰胺(桥接或非桥接)、磷酸三酯和二硫代磷酸酯，并且可以以任何组合使用。也可使用其它非磷酸键。在一些实施方案中，寡核苷酸仅包括 硫代磷酸酯主链。在一些实施方案中，寡核苷酸仅包括磷酸二酯主链。在一些实施方案 中，寡核苷酸包括磷酸主链中的磷酸键的组合，例如磷酸二酯键和硫代磷酸酯键的组合。 具有硫代磷酸酯主链的寡核苷酸可以比具有磷酸二酯主链的寡核苷酸具有更高的免疫原 性，并且在注射到宿主中后似乎更耐降解(Braun et al.,J Immunol,141:2084-2089, 1988；和Latimer et al.,Mol Immunol,32:1057-1064,1995，出于所有目的以其全 文形式被援引加入)。本发明的CpG寡核苷酸包括至少一个、两个或三个核苷酸间硫代 磷酸酯键。在一些实施方案中，当多个CpG寡核苷酸分子存在于包含至少一种赋形剂的 药物组合物中时，硫代磷酸酯键的两个立体异构体存在于多个CpG寡核苷酸分子中。在 一些实施方案中，CpG寡核苷酸的所有核苷酸间键均为硫代磷酸酯键，或者换句话说， CpG寡核苷酸具有硫代磷酸酯主链。
在本发明中，任何合适的CpG寡脱氧核苷酸(ODN)或其组合可用作佐剂。例如， K型ODN(也称为B型)编码硫代磷酸酯主链上的多个CpG基序。K型ODN可基于以下序列TCCATGGACGTTCCTGAGCGTT。与天然磷酸二酯核苷酸相比，硫代磷酸酯核苷酸的使用增强 了对核酸酶消化的抵抗力，从而导致体内半衰期显著延长。K型ODN引发pDC分化并产 生TNF-α，并引发B细胞增殖并分泌IgM。D型ODN(也称为A型)由混合的磷酸二酯/硫 代磷酸酯主链构成，包含单个CpG基序，两侧为回文序列，并在3’和5’端具有多聚G 尾巴(促进串联体形成的结构基序)。D型ODN可基于以下序列GGTGCATCGATGCAGGGGGG。 D型ODN引发pDC成熟并分泌IFN-α，但对B细胞无影响。C型ODN与K型相似，完全 由硫代磷酸酯核苷酸组成，但与D型ODN相似，包含回文CpG基序。C型ODN可基于以 下序列TCGTCGTTCGAACGACGTTGAT。这类ODN刺激B细胞分泌IL-6和pDC以产生IFN-α。 P型ODN包含两个回文序列，使得它们能够形成更高的有序结构。P型ODN可基于以下序 列TCGTCGACGATCGGCGCGCGCCG。与C型ODN相比，P型ODN激活B细胞和PDC，并诱导更 大量IFN-α产生。在本段中，ODN序列中的粗体字表示自我互补回文，CpG基序加下划 线。
示例性CpG ODN，例如CpG 7909(5′-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3’)和 CpG 1018(5’-TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3’)，是已知的并且公开于美国专利号 7,255,868、7,491,706、7,479,285、7,745,598、7,785,610、8,003,115、8,133,874 、8,114,418、8,222,398、8,333,980、8,597,665、8,669,237、9,028,845和 10,052,378；和Bode et al.,“CpG DNA asa vaccine adjuvant”,Expert Rev Vaccines(2011),10(4):499-511中，所有这些均出于所有目的以其全文形式被援引 加入本文。
一种或更多种佐剂可组合使用，包括但不限于明矾(铝盐)、水包油乳液、油 包水乳液、脂质体和微粒，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒(Shah et al.,Methods Mol Biol,1494:1-14,2017，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。在一些实施方案中， 免疫原性组合物进一步包括吸附SARS-CoV-2抗原的铝盐佐剂。在一些实施方案中，铝 盐佐剂包括由无定形羟基磷酸铝硫酸盐、氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾组成的组中的一 种或更多种。在一些实施方案中，铝盐佐剂包括氢氧化铝和磷酸铝中的一种或两者。在 一些实施方案中，铝盐佐剂包括氢氧化铝。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组 合物包括约0.01至约0.8mg Al3+,,约0.05至约0.7mg Al3+,约0.06至约0.6mg Al3+,约0.07Al3+、约0.08至约0.45mg Al3+,约0.08至约0.30、约35Al3+、约0.40 mg Al3+，约0.25至约0.50mg Al3+，或约0.068Al3+，约0.078mg Al3+,约0.13mg Al3+约0.19Al3+，约0.22mg Al3+,约0.26mg,约0.35mgAl3+。在一些实施方案中， 免疫原性组合物进一步包括另外的佐剂。其它合适的佐剂包括但不限于水包角鲨烯乳液 (例如，MF59或AS03)、TLR3激动剂(例如，聚IC或聚ICLC)、TLR4激动剂(例如，细菌 脂多糖衍生物，如单磷酸脂A(MPL)，和/或皂甙，如Quil A或QS-21，如AS01或AS02)、 TLR5激动剂(细菌鞭毛蛋白)和TLR7、TLR8和/或TLR9激动剂(咪唑喹啉衍生物，例如咪 喹莫特和瑞喹莫特)(Coffman et al.,Immunity,33:492-503,2010，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。在一些实施方案中，另外的佐剂包括MPL和氢氧化铝/明矾(例 如AS04)。对于兽医用途和对于非人类动物抗体的生产，可以使用Freund’s佐剂的促 有丝分裂成分(完整的和不完整的)。
在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约3μg至约1000μg 一种或更多种佐剂、8μg至约1000μg一种或更多种佐剂,优选约25μg至约500μg一 种或更多种佐剂、优选约9μg至约500μg一种或更多种佐剂优,选约50μg至约300μg 一种或更多种佐剂、优选约100μg至约250μg一种或更多种佐剂、优选约150μg至约 225μg一种或更多种佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约3 μg至约700μg、750μg、800μg含铝佐剂,约3μg至约500μg含铝佐剂，约8μg至 约250μg含铝佐剂,9μg至约240μg含铝佐剂,优选约25μg至约230μg含铝佐剂， 优选约200μg至约800μg含铝佐剂，优选约700μg至约800μg含铝佐剂，优选约740 μg至约780μg含铝佐剂，优选约750、760、770μg至约780μg含铝佐剂，优选约260 μg至约280μg含铝佐剂、优选约200μg至约240μg含铝佐剂、优选约210μg至约230μg含铝佐剂、优选约220μg至约230μg含铝佐剂、优选约224μg至约228μg含 铝佐剂、优选约50μg至约125μg含铝佐剂、优选约750μg含铝佐剂，例如Alum,50 μg含铝佐剂,45μg含铝佐剂,40μg含铝佐剂,35μg含铝佐剂,25μg含铝佐剂,24 μg，23μg，22μg，20μg含铝佐剂,15μg含铝佐剂,10μg含铝佐剂,9μg含铝佐 剂,8、7、6、5、4、3μg含铝佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物 可包括约10μg至约2000μg CpG佐剂，约20μg至约1800、1700，1600μgCpG佐剂， 约40μg至约1500μg CpG佐剂，约1000μg至约1900μg CpG佐剂，约1200μg至约1800μg CpG佐剂，约1300μg至约1700μg CpG佐剂，约1400μg至约1600μg CpG 佐剂约，10μg至约500μg CpG佐剂，约460μg至约470μg CpG佐剂，约410、420、 430、440μg至约490μg CpG佐剂，约10μg至约500μg CpG佐剂优选约25μg至约 300μg CpG佐剂、优选约50μg至约250μgCpG佐剂、优选约75μg至约200μg CpG 佐剂、优选约100μg至约175μg CpG佐剂、优选约1500μg CpG佐剂佐剂，优选约 1600μg CpG佐剂佐剂，优选约1400、1450、1455μg CpG佐剂佐剂，优选约150μg CpG佐剂佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括 约10μg至约500μg含铝佐剂和约10μg至约500μg CpG佐剂。在一些实施方案中， 单位剂量的免疫原性组合物可包括约10μg至约800μg含铝佐剂和约10μg至约1800 μg CpG佐剂，在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约25μg至约250 μg含铝佐剂和约25μg至约300μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原 性组合物可包括约200μg至约800μg含铝佐剂和约500μg至约1800μg CpG佐剂。在 一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约200μg至约250μg含铝佐剂和 约400μg至约500μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包 括约210μg至约240μg含铝佐剂和约420μg至约490μg CpG佐剂。在一些实施方案 中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约220μg至约230μg含铝佐剂和约430μg至约 470μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约221μg至 约227μg含铝佐剂和约440μg至约460μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的 免疫原性组合物可包括约600μg至约900μg含铝佐剂和约1000μg至约2000μg CpG 佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约700μg至约800μg含 铝佐剂和约1100μg至约1900或1800μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的 免疫原性组合物可包括约720μg至约790μg含铝佐剂和约1200或1300μg至约1700 μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约730或740μg 至约760μg含铝佐剂和约1400μg至约1600μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂 量的免疫原性组合物可包括约50μg至约125μg含铝佐剂和约50μg至约250μg CpG 佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约50μg至约100μg含铝 佐剂和约75μg至约200μg CpG佐剂。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物 可包括约50μg至约100μg含铝佐剂和约100μg至约175μg CpG佐剂。在一些实施方 案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约75μg至约100μg含铝佐剂，例如Alum， 和约150μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合 物可包括约200μg至约250μg含铝佐剂，例如Alum，和约400μg至约500μg CpG佐 剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约210μg 至约240μg含铝佐剂，例如Alum，和约420μg至约490μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。 在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约220μg至约230μg含铝佐剂， 例如Alum，和约430μg至约470μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中， 单位剂量的免疫原性组合物可包括约221μg至约227μg含铝佐剂，例如Alum，和约 440μg至约460μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原 性组合物可包括约600μg至约900μg含铝佐剂，例如Alum，和约1000μg至约2000 μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括 约700μg至约800μg含铝佐剂，例如Alum，和约1100μg至约1900或1800μg CpG 佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约720 μg至约790μg含铝佐剂，例如Alum，和约1200或1300μg至约1700μgCpG佐剂， 例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约730或740 μg至约760μg含铝佐剂，例如Alum，和约1400μg至约1600μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约10μg至约100μg SARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、 例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或 突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合 物可包括约20μg至约75μg SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、优选约25μg至约 60μg SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体，或约30μg，约40μg，约50μg SARS-CoV- 2 S融合蛋白或S-三聚体。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约3 μg SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体。在其它实施方案中，剂量包含15μg SARS-CoV- 2 S融合蛋白或S-三聚体。在其它实施方案中，剂量包含9μg SARS-CoV-2 S融合蛋白 或S-三聚体。在进一步的实施方案中，剂量包含30μgSARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三 聚体。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约5μg至约20μg SARS- CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包 括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体 的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约200μg至约250μg含铝佐剂，例如Alum， 和约400μg至约500μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的 免疫原性组合物可包括约6μg至约17、18、19μg SARS-CoV-2抗原，例如本发明中任 意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密 克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚 体，可包括约210μg至约240μg含铝佐剂，例如Alum，和约420μg至约490μg CpG 佐剂，例如CpG1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约8μg 至约12、13、14、15、16μg SARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS- CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变 异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约220 μg至约230μg含铝佐剂，例如Alum，和约430μg至约470μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约8μg至约11μg SARS- CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包 括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体 的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约221μg至约227μg含铝佐剂，例如Alum， 和约440μg至约460μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的 免疫原性组合物可包括约8μg至约12、13、14、15、16μg SARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠状 病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合 蛋白三聚体，可包括约600μg至约900μg含铝佐剂，例如Alum，和约1000μg至约 2000μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可 包括约10μg至约80μgSARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S 蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约700μg至约 800μg含铝佐剂，例如Alum，和约1100μg至约1900或1800μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约15μg至约60、70μg SARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、 例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或 突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约720μg至约790μg含铝佐剂，例如 Alum，和约1200或1300μg至约1700μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案 中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约25μg至约40、50μg SARS-CoV-2抗原，例如 本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠 状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体，可包括约730或740μg至约760μg含铝佐剂，例如Alum，和约1400 μg至约1600μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂量的免疫原性 组合物可包括约30μg SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体，约75μg至约100μg含铝 佐剂，例如Alum，和约150μgCpG佐剂，例如CpG 1018A。在一些实施方案中，单位剂 量的免疫原性组合物可包括约9μgSARS-CoV-2抗原，例如本发明中任意一种或几种 SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠状病毒奥密克戎 (B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融合蛋白三聚体， 可包括约225μg含铝佐剂，例如Alum，和约450μg CpG佐剂，例如CpG 1018A。在一 些实施方案中，单位剂量的免疫原性组合物可包括约30μgμgSARS-CoV-2抗原，例如 本发明中任意一种或几种SARS-CoV-2 S融合蛋白或S-三聚体、例如包括SARS-CoV-2冠 状病毒奥密克戎(B.1.1.529)变异株S蛋白肽或其片段、变体或突变体的融合蛋白或S融 合蛋白三聚体，可包括约750μg含铝佐剂，例如Alum，和约1500μg CpG佐剂，例如 CpG 1018A。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包括药学上可接受的赋形剂，包括例如 溶剂、填充剂、缓冲剂、张力调节剂和防腐剂(Pramanick et al.,Pharma Times, 45:65-77,2013，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。在一些实施方案中，免疫 原性组合物可包括赋形剂，其充当溶剂、填充剂、缓冲剂和张力调节剂中的一种或更多 种(例如，盐水中的氯化钠可同时用作水性载体和张力调节剂)。
在一些实施方案中，免疫原性组合物包括作为溶剂的水性载体。合适的载体 包括例如无菌水、盐水、磷酸盐缓冲盐水和Ringer’s溶液。在一些实施方案中，组合 物是等渗的。
免疫原性组合物可包括缓冲剂。缓冲剂控制pH，以抑制在处理、储存和可选 地重构期间活性剂的降解。合适的缓冲剂包括例如包含醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或硫 酸盐的盐。其它合适的缓冲剂包括例如氨基酸，例如精氨酸、甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。 缓冲剂可以进一步包括盐酸或氢氧化钠。在一些实施方案中，缓冲剂将组合物的pH保 持在6到9的范围内。在一些实施方案中，pH大于(下限)6、7或8。在一些实施方案 中，pH小于(上限)9、8或7。也就是说，pH在约6到9的范围内，其中下限小于上限。
免疫原性组合物可包括张力调节剂。合适的张力调节剂包括例如葡萄糖、甘 油(glycerol)、氯化钠、甘油(glycerin)和甘露醇。
免疫原性组合物可包括填充剂。当在给药前将药物组合物冻干时，填充剂特 别有用。在一些实施方案中，填充剂是保护剂，有助于在冷冻或喷雾干燥期间和/或在 储存期间稳定和防止活性剂降解。合适的填充剂为糖(单、双和多糖)，例如蔗糖、乳糖、 海藻糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和棉子糖。
免疫原性组合物可包括防腐剂。合适的防腐剂包括例如抗氧化剂和抗菌剂。 然而，在优选实施方案中，免疫原性组合物在无菌条件下制备并在一次性容器中，因此 不需要包含防腐剂。
在一些实施方案中，组合物可作为无菌组合物提供。药物组合物通常包含有 效量的所公开的免疫原，并且可以通过常规技术制备。通常，选择每剂量免疫原性组合 物中免疫原的量作为诱导免疫应答而无显著不良副作用的量。在一些实施方案中，组合 物可以单位剂型提供，用于诱导受试者的免疫应答。单位剂型包含用于给受试者施用的 合适的单个预选剂量，或两个或更多个预选单位剂量的合适标记的或测量的倍数，和/ 或用于施用单位剂量或其倍数的计量机构。在其它实施方案中，组合物进一步包括一种 或几种佐剂。
IV.诱导免疫应答的方法
在一些实施方案中，本文提供了用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的 免疫应答的方法，包括向受试者施用有效量的复合物，所述复合物包括选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)， 额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂， 第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与 其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活 病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。在一些实施方案中，本文提供了用于在受试者 中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中表面抗原包括S蛋白或其抗原片段， 并且方法包括向受试者施用有效量的复合物，所述复合物包括选自由SEQ ID NO:1-26 和85-92组成的组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂 (additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二 剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它 重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒 疫苗中的任意一种或几种配合使用。在一些实施方案中，本文提供了用于在受试者中产 生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中表面抗原包括选自由SEQ ID NO:27-66 和81-84组成的组的序列，并且方法包括向受试者施用有效量的复合物，所述复合物包 括选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂 (primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose) 使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外 剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病 毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。在一些实施方案中，本文 提供了用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中表面抗原包括 冠状病毒的S蛋白或其抗原片段，并且可选地，表面抗原包括选自由SEQID NO:27-66 和81-84组成的组的序列或其抗原片段，并且方法包括向受试者施用有效量的复合物， 所述复合物包括重组多肽，所述重组多肽包括SEQ ID NO:85-92中任一项所述的序列， 可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源 或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。 可选地，任意初始剂，额外剂，和/或加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如 含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN) 的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单 油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/ 或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
在一些实施方案中，本文提供了用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的 免疫应答的方法，其中表面抗原包括S蛋白或其抗原片段，并且方法包括向受试者施用 有效量的复合物或复合物中任何两种或更多种的组合，所述复合物包括重组多肽，所述 重组多肽包括选自由SEQ ID NO:1-26和85-92组成的组的序列，可选地该复合物或复 组合作为初始剂和/或作为加强剂使用，例如第二剂和/或第三剂加强针剂。在一些实施 方案中，方法包括向受试者施用有效量的复合物，所述复合物包括重组多肽，所述重组 多肽包括SEQ IDNO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87和/或SEQ ID NO:88中所述 的序列。可选地，任意初始剂，额外剂，和/或加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐 剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸 (CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山 梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐 温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
可以向受试者施用所公开的免疫原(例如，重组冠状病毒S抗原，例如，本文 所述的S-三聚体或S蛋白，编码所公开的重组冠状病毒S抗原的原聚体的核酸分子(例 如RNA分子)或载体，或包含所公开的重组冠状病毒S抗原的蛋白质纳米颗粒或病毒样颗 粒)，以诱导对受试者中相应冠状病毒S抗原的免疫应答。在特定的示例中，受试者是 人。免疫应答可以是保护性免疫应答，例如抑制随后相应冠状病毒感染的应答。免疫应 答的激发也可用于治疗或抑制与相应冠状病毒相关的感染和疾病。
可以选择受试者进行具有或处于感染冠状病毒的风险中的治疗，例如因为暴 露于或可能暴露于冠状病毒。在施用所公开的免疫原后，可以监测受试者的感染或与冠 状病毒相关的症状，或两者。
拟用本发明的疗法和方法进行治疗的典型受试者包括人类以及非人类灵长类 和其它动物。为了鉴定根据本发明的方法进行预防或治疗的受试者，采用可接受的筛查 方法来确定与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素，或确定受试者中现有疾病或病症 的状态。这些筛查方法包括，例如常规检查，以确定可能与目标或疑似疾病或病症相关 的环境、家族、职业和其它此类风险因素，以及诊断方法，例如用于检测和/或表征冠 状病毒感染的各种ELISA和其它免疫分析方法。这些和其它常规方法允许临床医生使用 本发明的方法和药物组合物选择需要治疗的患者。根据这些方法和原则，可以根据本文 的教导或其它常规方法施用组合物，作为独立的预防或治疗方案，或作为其它治疗的后 续、辅助或协调治疗方案。
施用所公开的免疫原(例如，冠状病毒S抗原，例如，三聚体、蛋白质)可用 于预防性或治疗性目的。当预防性地提供时，所公开的治疗剂在任何症状之前提供，例 如在感染之前。所公开的治疗剂的预防性施用用于预防或改善任何后续感染。当治疗性 地提供时，所公开的治疗剂在疾病或感染症状开始时或之后提供，例如，在与冠状病毒 S抗原对应的冠状病毒感染症状发展之后，或在诊断冠状病毒感染之后。因此，可以在 预期暴露于冠状病毒之前提供治疗剂，以便在暴露于或怀疑暴露于病毒之后，或在实际 开始感染之后，减弱感染和/或相关疾病症状的预期严重程度、持续时间或程度。
本文所述的免疫原及其免疫原性组合物以有效诱导或增强受试者(优选为人类)针对冠状病毒S抗原的免疫应答的量提供给受试者。所公开的免疫原的实际剂量将根据 例如受试者的疾病迹象和特定状态(例如，受试者的年龄、大小、健康状况、症状程度、 易感因素等)、给药时间和途径、同时给药的其它药物或治疗等因素以及组合物在受试 者中激发所需活性或生物反应的特定药理学而变化。剂量方案可以调整，以提供最佳的 预防或治疗反应。
包括一种或更多种所公开的免疫原的免疫原性组合物可用于协调(或初免-加强)疫苗接种方案或组合制剂中。在某些实施方案中，新的组合免疫原性组合物和协调 免疫方案使用单独的免疫原或制剂，每种免疫原或制剂均旨在引发抗病毒免疫应答，例 如对冠状病毒S抗原的免疫应答。引发抗病毒免疫应答的单独免疫原性组合物可以在单 个免疫步骤中组合在向受试者施用的多价免疫原性组合物中，或者它们可以在协调(或 初免-加强)免疫方案中单独施用(在单价免疫原性组合物中)。
可以有几个加强剂，每个加强剂可以是不同的所公开的免疫原。在一些示例 中，加强剂可以是与另一加强剂或初免剂相同的免疫原。初免剂和加强剂可作为单剂量 或多剂量施用，例如，可在几天、几周或几个月内向受试者施用两剂、三剂、四剂、五 剂、六剂或更多。也可以进行多次加强剂，例如一到五次(例如，1、2、3、4或5次加 强剂)或更多次。不同剂量可用于一系列连续免疫。例如，在初级免疫中使用相对较大 的剂量，然后使用相对较小的剂量进行增强。
在一些实施方案中，可在初免剂后约两周、约三到八周或约四周或者初免后 约几个月施用加强剂。在一些实施方案中，可在初免剂后约5、约6、约7、约8、约10、 约12、约18、约24个月或者初免剂后或多或少时间施用加强剂。也可以在适当的时间 点定期使用另外的加强剂，以增强受试者的“免疫记忆”。选择的疫苗参数的适合性， 例如制剂、剂量、方案等，可通过从受试者中取出等份血清并在免疫程序期间测定抗体 滴度来确定。此外，可监测受试者的临床状况以获得预期效果，例如预防感染或改善疾 病状态(例如降低病毒载量)。如果此类监测表明疫苗接种是次优的，则可以使用额外剂 量的免疫原性组合物使受试者得到加强，并且可以以预期增强免疫应答的方式改进疫苗 接种参数。
在一些实施方案中，初免-加强方法可以包括针对受试者的DNA-引物和蛋白 质-加强疫苗接种方案。该方法可以包括两次或更多次施用核酸分子或蛋白质。
对于蛋白质疗法，通常，每个人体剂量将包括1-1000μg的蛋白质，例如从 约1μg到约100μg，例如从约1μg到约50μg，例如约1μg、约2μg、约5 μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg或约50μg。
免疫原性组合物中使用的量基于受试人群(例如，婴儿或老年人)进行选择。 通过涉及观察受试者中的抗体滴度和其它反应的标准研究，可以确定特定成分的最佳用 量。应理解，所公开的免疫原(例如所公开的重组冠状病毒S抗原，例如免疫原性组合 物中的三聚体、蛋白质、病毒载体或核酸分子)的治疗有效量可以包括在通过单剂量给 药诱导免疫应答时无效但在多剂量给药时有效的量，例如在初免-加强给药方案中。
在施用本发明所公开的免疫原后，受试者的免疫系统通常通过产生对免疫原 中包含的冠状病毒S蛋白肽具有特异性的抗体来对免疫原性组合物作出反应。这种反应 意味着向受试者递送了免疫有效剂量。
在一些实施方案中，将在评估有效剂量/免疫方案的情况下确定受试者的抗体 反应。在大多数情况下，评估从受试者获得的血清或血浆中的抗体滴度就足够了。关于 是否给予再次加强接种和/或改变给予个体的治疗剂的量的决定可以至少部分地基于抗 体滴度水平。抗体滴度水平可以基于例如免疫结合分析，该免疫结合分析测量血清中结 合抗原(包括例如重组冠状病毒S抗原，例如S-三聚体)的抗体的浓度。
无需完全消除、减少或防止冠状病毒感染，方法即可有效。例如，与在没有 免疫原的情况下的冠状病毒感染相比，用一种或更多种所公开的免疫原激发对冠状病毒 的免疫应答可以减少或抑制希望量的冠状病毒感染，例如至少10％、至少20％、至少50％、 至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、甚至至少100％(消除 或防止可检测到的感染的细胞)。在另外的示例中，可以通过所公开的方法减少或抑制 冠状病毒复制。不需要完全消除冠状病毒复制，方法即可有效。例如，与在没有免疫应 答的情况下的冠状病毒复制相比，用一种或更多种所公开的免疫原激发免疫应答可以减 少希望量的相应冠状病毒复制，例如，至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少 70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、甚至至少100％(消除或防止可检测到 的冠状病毒复制)。
在一些实施方案中，在施用佐剂的同时向受试者施用所公开的免疫原。在其 它实施方案中，在施用佐剂之后并在足够的时间内向受试者施用所公开的免疫原以诱导 免疫应答。
核酸给药的一种方法是用质粒DNA直接免疫，例如用哺乳动物表达质粒。通 过核酸构建体进行免疫是本领域众所周知的，并且披露于例如美国专利号5,643,578 (其描述了通过引入编码所需抗原的DNA以引发细胞介导的或体液应答来免疫脊椎动物 的方法)以及美国专利号5,593,972和5,817,637(其描述了将编码抗原的核酸序列可操 作地连接到能够表达的调控序列)。美国专利号5,880,103描述了几种将编码免疫原性 肽或其它抗原的核酸递送至生物体的方法。方法包括核酸(或它们自己的合成肽)和免疫 刺激构建体或ISCOMSTM的脂质体递送，ISCOMSTM是胆固醇和Quil ATM(皂甙)混合后自发形 成的30-40nm大小的带负电荷的笼状结构。使用ISCOMSTM作为抗原的递送载体已经在各 种感染(包括弓形虫病和EB病毒诱导的肿瘤)的实验模型中产生了保护性免疫(Mowat and Donachie,Immunol.Today 12:383,1991)。已发现低至1μg的封装在ISCOMSTM中的 抗原剂量产生I类介导的CTL反应(Takahashi et al.,Nature 344:873,1990，出于所 有目的以其全文形式被援引加入)。
在一些实施方案中，质粒DNA疫苗用于在受试者中表达所公开的免疫原。例 如，可将编码所公开的免疫原的核酸分子施用给受试者以诱导对冠状病毒S抗原的免疫 应答。在一些实施方案中，核酸分子可以包括在用于DNA免疫的质粒载体上，例如pVRC8400载体(如Barouch et al.,J.Virol,79,8828-8834,2005中所述，出于所 有目的以其全文形式被援引加入)。
在使用核酸进行免疫的另一种方法中，所公开的重组冠状病毒S抗原(例如三 聚体、蛋白质)可以通过减毒的病毒宿主或载体或细菌载体来表达。重组牛痘病毒、腺 病毒相关病毒(AAV)、疱疹病毒、逆转录病毒、巨细胞病毒(cytogmeglo virus)或其它 病毒载体可用于表达肽或蛋白质，从而引发CTL反应。例如，美国专利号4,722,848中 描述了在免疫规划中有用的牛痘载体和方法，出于所有目的以其全文形式被援引加入。 卡介苗(BacillusCalmette Guerin)提供了另一种用于表达肽的载体(参见Stover, Nature 351:456-460,1991，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。
在一个实施方案中，将编码所公开的重组冠状病毒S抗原的核酸直接引入细 胞中。例如，可以通过标准方法将核酸装载到金微球上，并通过诸如Bio-Rad的 HELIOSTM基因枪等设备将其引入皮肤中。核酸可以是“裸露的”，由强启动子控制下的 质粒组成。通常，DNA被注射到肌肉中，但也可以直接注射到其它部位。注射剂量通常 约为0.5μg/kg至约50mg/kg，并且典型地约为0.005mg/kg至约5mg/kg(参见，例 如，美国专利号5,589,466)。
在另一实施方案中，基于mRNA的免疫方案可用于将编码所公开的重组冠状病 毒S抗原的核酸直接递送到细胞中。在一些实施方案中，基于mRNA的核酸疫苗可提供对 前述方法的有效替代。mRNA疫苗排除了DNA整合到宿主基因组的安全性问题，并且可以 直接在宿主细胞细胞质中翻译。此外，RNA的简单无细胞的体外合成避免了与病毒载体 相关的制造并发症。可用于递送编码所公开的重组冠状病毒S抗原的核酸的两种基于 RNA的疫苗的示例性形式包括常规非扩增mRNA免疫(参见，例如，Petsch et al., “Protective efficacyof in vitro synthesized,specific mRNA vaccines against influenza A virusinfection,”Nature biotechnology,30(12):1210-6,2012)和自 扩增mRNA免疫(参见，例如，Geall et al.,“Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines,”PNAS,109(36):14604-14609,2012；Magini et al.,“Self- Amplifying mRNA VaccinesExpressing Multiple Conserved Influenza Antigens Confer Protection againstHomologous and Heterosubtypic Viral Challenge,” PLoS One,11(8):e0161193,2016；和Brito et al.,“Self-amplifying mRNA vaccines,”Adv Genet.,89:179-233,2015)。本段所有文献出于所有目的以其全文形 式被援引加入。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的一种或更多种所公开的免疫 原可诱导受试者中的中和免疫应答。为评估中和活性，在受试者免疫后，可在适当的时 间点从受试者收集血清，冷冻并储存以进行中和试验。中和活性的测定方法是本领域普 通技术人员已知的，并在此进一步描述，包括但不限于蚀斑减少中和(PRNT)测定、微量 中和测定、基于流式细胞术的测定、单周期感染测定。在一些实施方案中，可使用一组 冠状病毒假病毒来测定血清中和活性。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的一种或更多种所公开的免疫 原可诱导受试者中的中和免疫应答。为评估中和活性，在受试者免疫后，可在适当的时 间点从受试者收集血清，冷冻并储存以进行中和试验。中和活性的测定方法是本领域普 通技术人员已知的，并在此进一步描述，包括但不限于蚀斑减少中和(PRNT)测定、微量 中和测定、基于流式细胞术的测定、单周期感染测定。在一些实施方案中，可使用一组 冠状病毒假病毒来测定血清中和活性。
在一些实施方案中，由本文公开的免疫原诱导的中和免疫应答产生针对冠状 病毒(例如SARS-CoV-2)的中和抗体。在一些实施方案中，本文的中和抗体结合到冠状病 毒(例如SARS-CoV-2)或其组分的细胞受体或共同受体。在一些实施方案中，病毒受体或 共同受体是冠状病毒受体或共同受体，优选是肺炎病毒受体或共同受体，更优选是人冠 状病毒受体，例如SARS-CoV-2受体或共同受体。在一些实施方案中，本文的中和抗体 在体外、在原位和/或在体内调节、减少、拮抗、减轻、阻断、抑制、消除和/或干扰至 少一种冠状病毒(例如SARS-CoV-2)活性或结合，或冠状病毒(例如SARS-CoV-2)受体活 性或结合，例如SARS-CoV-2释放、SARS-CoV-2受体信号传导、膜SARS-CoV-2裂解、 SARS-CoV-2活性、SARS-CoV-2产生和/或合成。在一些实施方案中，本文公开的免疫原 诱导针对SARS-CoV-2的中和抗体，其调节、减少、拮抗、减轻、阻断、抑制、消除和/ 或干扰SARS-CoV-2与SARS-CoV-2受体或共同受体的结合，例如血管紧张素转换酶2 (ACE2)、二肽基肽酶4(DPP4)、树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3-抓取非整合素 (DC-SIGN)和/或肝脏/淋巴结-SIGN(L-SIGN)。
V.制品或试剂盒
还提供了含有所提供的重组多肽、蛋白质和免疫原性组合物的制品或试剂盒。 制品可以包括容器以及容器上或与容器相关的标签或包装说明书。合适的容器包括，例 如瓶子、小瓶、注射器、试管、IV溶液袋等。容器可以由各种材料(例如玻璃或塑料)形 成。在一些实施方案中，容器具有无菌进入口。示例性容器包括静脉注射溶液袋、小瓶， 包括带有可被注射用针刺穿的塞子的容器。制品或试剂盒可以进一步包括包装说明书， 其指示组合物可用于治疗特定病症，例如本文所述的病症(例如冠状病毒感染)。或者， 或者另外地，制品或试剂盒可以进一步包括包含药学上可接受的缓冲液的另一或相同容 器。它可以进一步包括其它材料，例如其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和/或注射 器。
标签或包装说明书可以表明组合物用于治疗个体的冠状病毒感染。容器上或 与容器相关的标签或包装说明书可以表明制剂的重组和/或使用说明。标签或包装说明 书可以进一步表明制剂用于或目的在于皮下、静脉或其它给药方式，以治疗或预防个体 中的冠状病毒感染。
在一些实施方案中，容器容纳组合物，该组合物是单独地或与另一种有效治 疗、预防和/或诊断病症的组合物组合。制品或试剂盒可以包括(a)第一容器，具有包含 在其中的组合物(即，第一药剂)，其中组合物包括免疫原性组合物或其蛋白质或重组多 肽；和(b)第二容器，具有包含在其中的组合物(即，第二药剂)，其中组合物包括另一 种药剂，例如佐剂或其它治疗剂，并且该物品或试剂盒进一步包括标签或包装说明书上 用第二药剂以有效量治疗受试者的说明。
术语
除非另有定义，否则本文中使用的所有专用术语、符号和其它技术和科学术 语(term)或术语(terminology)的含义旨在与所要求保护的主题所属领域的普通技术人 员通常理解的含义相同。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通 常理解的含义的术语，并且本文中包含的此类定义不一定表示与本领域中通常理解的内 容的实质性差异。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换地用于指代氨基酸残基的聚合物，且不限 于最小长度。多肽(包括所提供的受体和其它多肽，例如接头或肽)可包括氨基酸残基， 包括天然和/或非天然氨基酸残基。术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液 酸化、乙酰化和磷酸化。在一些方面，只要蛋白质保持所需的活性，多肽可包含关于天 然(native)或天然(natural)序列的修饰。这些修饰可以是故意的，如通过定点突变， 也可以是偶然的，如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增产生的错误。
如本文所使用的，“受试者”是哺乳动物，例如人类或其它动物，并且通常 是人类。在一些实施方案中，向其施用一种或多种药剂、细胞、细胞群或组合物的受试 者(例如患者)是哺乳动物，通常是灵长类动物，例如人类。在一些实施方案中，灵长类 动物是猴子或猿。受试者可以是男性或女性，并且可以是任何合适的年龄段，包括婴儿、 少年、青少年、成人和老年受试者。在一些实施方案中，受试者是非灵长类哺乳动物， 例如啮齿动物。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”(及其语法变体，如“治疗(treat)” 或“治疗(treating)”)是指完全或部分改善或减少疾病、病症或紊乱，或与之相关的 症状、不良反应或结果、或表型。治疗的理想效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、 缓解症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速度、改善 或缓解疾病状态以及缓解或改善预后。该术语并不意味着完全治愈疾病或完全消除任何 症状或对所有症状或结果的影响。
如本文所使用的，“延缓疾病的发展”是指延缓、阻碍、减缓、减慢、稳定、 抑制和/或延迟疾病(例如癌症)的发展。取决于疾病史和/或接受治疗的个体，延缓的时 间长度可能不同。在一些实施方案中，充分或显著的延缓实际上可以包含预防，因为个 体不会发生疾病。例如，晚期癌症，如转移的发展，可能会延缓。
如本文所使用的，“预防”包括针对可能易患疾病但尚未被诊断患有疾病的 受试者的疾病发生或复发提供预防。在一些实施方案中，所提供的细胞和组合物用于延 缓疾病的发展或减缓疾病的进展。
如本文所使用的，“抑制”功能或活性是指当与除感兴趣的条件或参数之外 的其它相同条件相比或者与另一条件相比时，降低功能或活性。例如，与没有细胞时的 肿瘤生长速度相比，抑制肿瘤生长的细胞会降低肿瘤的生长速度。
在给药的情况下，药剂(例如药物制剂、细胞或组合物)的“有效量”是指达 到预期效果(例如治疗或预防效果)所需的剂量/量和时间段的有效量。
药剂(例如药物制剂或细胞)的“治疗有效量”是指达到预期治疗效果(例如用 于治疗疾病、病症或紊乱)和/或治疗的药代动力学或药效学效果所需的剂量和时间段的 有效量。治疗有效量可根据例如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重以及施用的细胞 群等因素而变化。在一些实施方案中，所提供的方法涉及以有效量(例如，治疗有效量) 施用细胞和/或组合物。
“预防有效量”是指达到预期预防效果所需的剂量和时间段的有效量。通常 但不一定的是，因为预防剂量用于疾病之前或早期阶段的受试者，因此预防有效量将小 于治疗有效量。在肿瘤负担较低的情况下，一些方面的预防有效量将高于治疗有效量。 疫苗或其它药剂的有效量，足以产生期望的反应，如减少或消除病症或疾病的病征或症 状，如肺炎。例如，这可能是抑制病毒复制或可测定地改变病毒感染的外部症状所必需 的量。一般来说，这一数量将足以可测定地抑制病毒(例如，SARS-CoV-2)复制或传染性。 当向受试者给药时，通常使用的剂量将达到目标组织浓度，该浓度已被证明能够在体外 实现病毒复制的抑制。在一些实施方案中，“有效量”是治疗(包括预防)任何病症或疾 病的一个或更多个症状和/或潜在原因的量，例如用于治疗冠状病毒感染。在一些实施 方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是防止特定疾病或病症的一 个或更多个病征或症状发展的量，例如与冠状病毒感染相关的一个或更多个病征或症状。
如本文所使用的，术语“抗原”或“免疫原”可互换地用于指代能够在受试 者中诱导免疫应答的物质，通常为蛋白质。该术语还指免疫活性蛋白质，即一旦施用给 受试者(直接或通过向受试者施用编码蛋白质的核苷酸序列或载体)，能够引发针对该蛋 白质的体液和/或细胞类型的免疫应答。除非另有说明，否则术语“疫苗免疫原”可与 “蛋白质抗原”或“免疫原多肽”互换使用。
术语“保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列。关于特定核酸序列，保 守修饰的变体是指编码相同或基本相同的氨基酸序列的那些核酸，或在核酸不编码氨基 酸序列的情况下，指基本相同的序列。由于遗传密码的简并性，大量功能相同的核酸编 码任何给定的蛋白质。对于多肽序列，“保守修饰的变体”是指具有保守氨基酸取代的 变体，氨基酸残基被具有有着类似电荷的侧链的其它氨基酸残基替换。本领域已经定义 了具有有着类似电荷的侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如，赖 氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链 (例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性 侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色 氨酸)、β支链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙 氨酸、色氨酸、组氨酸)。
表位是指抗原决定簇。这些是抗原分子上的特定化学基团或肽序列，因此它 们引发特异性免疫应答，例如，表位是B细胞和/或T细胞应答的抗原区域。表位既可以 由连续氨基酸形成，也可以由通过蛋白质的三级折叠而并列的非连续氨基酸形成。
除非另有说明，否则融合蛋白是重组蛋白，含有至少两种不相关蛋白质的氨 基酸序列，这些蛋白质通过肽键连接在一起形成单个蛋白质。因此，它不包含天然存在 的冠状病毒表面抗原，即本文所述的融合(F)蛋白。不相关的氨基酸序列可以直接相互 连接，或者它们可以使用接头序列连接。如本文所使用的，如果蛋白质的氨基酸序列在 其自然环境中(例如，在细胞内)通常不通过肽键连接在一起，则蛋白质是不相关的。例 如，病毒抗原的氨基酸序列和胶原或前胶原的氨基酸序列通常不会通过肽键连接在一起。
免疫原是蛋白质或其一部分，能够在哺乳动物中诱导免疫应答，例如被病原 体感染或有病原体感染风险的哺乳动物。免疫原的施用可导致针对目标病原体的保护性 免疫和/或主动免疫。
免疫原性组合物是指包含免疫原性多肽的组合物，该免疫原性多肽诱导针对 表达免疫原性多肽的病毒的可测量的CTL反应，或诱导针对免疫原性多肽的可测量的B 细胞应答(例如产生抗体)。
两个或更多个核酸序列或两个或更多个氨基酸序列之间的序列同一性或相似 性按照序列之间的同一性或相似性表示。序列一致性可以按照百分比一致性来衡量；百 分比越高，序列越相同。当通过比较窗口或使用以下序列比较算法之一或通过手动比对 和目视检查所测量的指定区域进行比较和比对以获得最大对应时，如果两个序列具有指 定百分比的相同的氨基酸残基或核苷酸，则两个序列是“基本相同的”(即，在指定区 域上，或者在未指定的情况下在整个序列上，60％同一性，优选65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％或99％同一性)。可选地，同一性存在于长度至少约为50个核苷酸(或10 个氨基酸)的区域上，或更优选地存在于长度为100至500或1000或更多个核苷酸(或 20、50、200或更多个氨基酸)的区域上。
疫苗是指在受试者中引发预防性或治疗性免疫应答的药物组合物。在一些情 况下，免疫应答是保护性免疫应答。通常，疫苗针对病原体的抗原(例如病毒病原体)或 与病理状况相关的细胞成分诱发抗原特异性的免疫应答。疫苗可包括多核苷酸(例如编 码所公开的抗原的核酸)、肽或多肽(例如所公开的抗原)、病毒、细胞或一种或更多种 细胞成分。在一些实施方案中，疫苗或疫苗免疫原或疫苗组合物从融合构建体表达并自 组装成在表面上显示免疫原多肽或蛋白质的纳米颗粒。
类病毒颗粒(VLP)是指不可复制的病毒外壳，来源于几种病毒中的任何一种。 VLP通常由一种或更多种病毒蛋白质组成，例如但不限于称为衣壳、包被、外壳、表面 和/或包膜蛋白的蛋白质，或来源于这些蛋白质的颗粒形成多肽。在适当的表达系统中 重组表达蛋白质后，VLP可以自发形成。用于生产特定VLP的方法是本领域已知的。在 病毒蛋白质的重组表达之后的VLP的存在可以使用本领域已知的常规技术进行检测，例 如通过电子显微镜、生物物理表征等。参见例如Baker et al.(1991)Biophys.J. 60:1445-1456；和Hagensee et al.(1994)J.Virol.68:4503-4505，出于所有目的 以其全文形式被援引加入。例如，VLP可以通过密度梯度离心进行分离和/或通过特征密 度带进行鉴定。或者，低温电子显微镜可以在讨论中的VLP制备的玻璃化含水样品上进 行，并在适当的曝光条件下记录图像。
本文使用的术语“大约/约”是指本技术领域的技术人员容易知道的各个值的 通常误差范围。本文中对“大约/约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本 身的实施方案。
如本文所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述 /该(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。例如，“一个/一种(a)”或“一 个/一种(an)”表示“至少一个/一种”或“一个或更多个/一种或更多种”。
在本文中，所要求保护的主题的各个方面以范围格式呈现。应当理解，范围 格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当被解释为对所要求保护的主题的范围的不灵 活的限制。因此，应当认为范围的描述已经具体地公开了所有可能的子范围以及该范围 内的各个数值。例如，在提供值的范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之 间与该范围内的任何其它陈述或介入值的每个介入值都包含在所要求保护的主题内。这 些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在所要求保护的主 题内，受制于所述范围内的任何明确排除的限制。如果所述范围包括一个或两个限制， 则不包括其中一个或两个那些包括在内的限制的范围也包括在所要求保护的主题内。这 适用于任何范围的宽度。
如本文所使用的，组合物指两种或更多种产品、物质或化合物(包括细胞)的 任何混合物。它可以是溶液、悬浮液、液体、粉末、糊状物、水性的、非水性的或其任 何组合。
本文使用的术语“载体”是指能够传播与其连接的另一种核酸的核酸分子。 该术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及并入已引入载体的宿主细胞基因组中的载 体。某些载体能够引导与它们可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表 达载体”。
示例性实施方案I
实施方案1.一种包含多个重组多肽的蛋白质，每个重组多肽包含连接到胶原 的C-末端前肽的冠状病毒SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)表面抗原，其中重组多肽的 C-末端前肽形成多肽间二硫键。
实施方案2.根据实施方案1的蛋白质，其中冠状病毒感染为SARS-冠状病毒 2(SARS-CoV-2)感染。
实施方案3.根据实施方案1或2的蛋白质，其中表面抗原包括冠状病毒刺突 (S)蛋白或其片段或表位，其中表位可选地为线性表位或构象表位，并且其中蛋白质包括 三个重组多肽。
实施方案4.根据实施方案3的蛋白质，其中表面抗原包括信号肽、S1亚单位 肽、S2亚单位肽或其任何组合。
实施方案5.根据实施方案3的蛋白质，其中表面抗原包括信号肽、受体结合 结构域(RBD)肽、受体结合基序(RBM)肽、融合肽(FP)、七肽重复序列1(HR1)肽或七肽 重复序列2(HR2)肽或其任何组合。
实施方案6.根据实施方案3-5中任一项的蛋白质，其中表面抗原包括S蛋白 的受体结合结构域(RBD)。
实施方案7.根据实施方案3-6中任一项的蛋白质，其中表面抗原包括S蛋白 的S1亚单位和S2亚单位。
实施方案8.根据实施方案3-7中任一项的蛋白质，其中表面抗原不包括跨膜 (TM)结构域肽和/或细胞质(CP)结构域肽。
实施方案9.根据实施方案3-8中任一项的蛋白质，其中表面抗原包括蛋白酶 裂解位点，其中蛋白酶可选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa、凝血酶或组织 蛋白酶L。
实施方案10.根据实施方案3-8中任一项的蛋白质，其中表面抗原不包括蛋白 酶裂解位点，其中蛋白酶可选地为弗林蛋白酶(furin)、胰蛋白酶、因子Xa、凝血酶或组 织蛋白酶L。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项的蛋白质，其中表面抗原是可溶的 或不直接结合到脂质双层，例如膜或病毒包膜。
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项的蛋白质，其中在蛋白质的重组多 肽中表面抗原相同或不同。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项的蛋白质，其中表面抗原直接融合 到C-末端前肽，或通过接头(例如包含甘氨酸-X-Y重复序列的接头)连接到C-末端前肽， 其中X和Y独立地是任何氨基酸，并且可选地是脯氨酸或羟脯氨酸。
实施方案14.根据实施方案1-13中任一项的蛋白质，其是可溶的或不直接结 合到脂质双层，例如膜或病毒包膜。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项的蛋白质，其中蛋白质能够结合到 受试者的细胞表面受体，可选地其中受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，例如人类。
实施方案16.根据实施方案15的蛋白质，其中细胞表面受体为血管紧张素转 换酶2(ACE2)、二肽基肽酶4(DPP4)、树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3-抓取非整合 素(DC-SIGN)或肝脏/淋巴结-SIGN(L-SIGN)。
实施方案17.根据实施方案1-16中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽是人胶 原。
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 proα1(I)、proα1(II)、proα1(III)、proα1(V)、proα1(XI)、proα2(I)、proα2(V)、proα2(XI)或 proα3(XI)的C-末端多肽或其片段。
实施方案19.根据实施方案1-18中任一项的蛋白质，其中在重组多肽中C-末 端前肽相同或不同。
实施方案20.根据实施方案1-19中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:67-80中的任一个或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二 硫键并使重组多肽三聚化。
实施方案21.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:67或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案22.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:68或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案23.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:69或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案24.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:70或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案25.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:71或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案26.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:72或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案27.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:73或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案28.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:74或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组 多肽三聚化。
实施方案29.根据实施方案1-20中任一项的蛋白质，其中C-末端前肽包括 SEQ IDNO:75或SEQ ID NO:76或与其至少90％相同的氨基酸序列，其能够形成多肽 间二硫键并使重组多肽三聚化。
实施方案30.根据实施方案1-29中任一项的蛋白质，其中C-端前肽包括包含 连接到SEQ ID NO:67-80中任一种的N-末端的甘氨酸-X-Y重复序列的序列，其中X和 Y独立地是任何氨基酸，并且可选地是脯氨酸或羟脯氨酸，或与其至少90％相同的氨基 酸序列，其能够形成多肽间二硫键并使重组多肽三聚化。
实施方案31.根据实施方案1-30中任一项的蛋白质，其中每个重组多肽中的 表面抗原为融合前构象或融合后构象。
实施方案32.根据实施方案1-31中任一项的蛋白质，其中每个重组多肽中的 表面抗原包括SEQ ID NO:27-66和81-84中的任一个或与其至少80％相同的氨基酸序列。
实施方案33.根据实施方案1-32中任一项的蛋白质，其中重组多肽包括SEQ IDNO:1-26和85-92中的任一个或与其至少80％相同的氨基酸序列。
实施方案34.一种包含实施方案1-33中任一项的蛋白质的免疫原，可选地该 免疫原作为疫苗初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂 (booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、 DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地 该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如 含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN) 的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油 酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或 Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。
实施方案35.一种包含实施方案1-33中任一项的蛋白质的蛋白质纳米颗粒， 所述蛋白质直接或间接连接到纳米颗粒，可选地该纳米颗粒作为疫苗初始剂(primaryseries)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂， 第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭 活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异 源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡 核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂； 含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油 乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂 的组合。
实施方案36.一种包含实施方案1-33中任一项的蛋白质的病毒样颗粒(VLP)， 可选地该病毒样颗粒作为疫苗初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源 或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂， 可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、 mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合 使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含 铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核 苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙 烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和 吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。
实施方案37.一种分离核酸，其编码根据实施方案1-33中任一项的蛋白质的 重组多肽中的一个、两个、三个或更多个。
实施方案38.根据实施方案37的分离核酸，其中编码表面抗原的多肽在框架 内融合到编码胶原的C-末端前肽的多肽。
实施方案39.根据实施方案37或38的分离核酸，其可操作地连接到启动子。
实施方案40.根据实施方案37-39中任一项的分离核酸，其是DNA分子。
实施方案41.根据实施方案37-39中任一项的分离核酸，其为RNA分子，可 选地为mRNA分子，例如核苷修饰的mRNA、非扩增mRNA、自扩增mRNA或反式扩 增mRNA。
实施方案42.一种包含根据实施方案37-41中任一项的分离核酸的载体。
实施方案43.根据实施方案42的载体，其为病毒载体。
实施方案44.一种包含根据实施方案42或43的载体的病毒、假病毒或细胞， 可选地其中病毒或细胞具有重组基因组。
实施方案45.一种免疫原性组合物，其包含根据实施方案1-44中任一项的蛋 白质、免疫原、蛋白质纳米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒或细胞以及药 学上可接受的载体。
实施方案46.一种疫苗，其包含根据实施方案45的免疫原性组合物和可选的 佐剂，其中疫苗可选地为亚单位疫苗，和/或可选地其中疫苗为预防性和/或治疗性疫苗， 可选地该疫苗作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强 剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该 初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、 DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地 该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如 含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN) 的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油 酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或 Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。
实施方案47.根据实施方案46的疫苗，其中疫苗包括多种不同佐剂。
实施方案48.一种产生蛋白质的方法，包括：在宿主细胞中表达根据实施方 案37-43中任一项的分离核酸或载体，以产生根据实施方案1-33中任一项的蛋白质；和 纯化蛋白质。
实施方案49.通过实施方案48的方法产生的蛋白质。
实施方案50.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方 法，包括向受试者施用有效量的实施方案1-47和49中任一项的蛋白质、免疫原、蛋白 质纳米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗， 以产生免疫应答。
实施方案51.根据实施方案50的方法，用于治疗或预防冠状病毒感染。
实施方案52.根据实施方案50或51的方法，其中产生免疫应答抑制或减少受 试者中的冠状病毒复制。
实施方案53.根据实施方案50-52中任一项的方法，其中免疫应答包括细胞介 导的应答和/或体液应答，可选地包括产生一种或更多种中和抗体，例如多克隆抗体或 单克隆抗体。
实施方案54.根据实施方案50-53中任一项的方法，其中免疫应答针对冠状病 毒的表面抗原，但不针对C-末端前肽。
实施方案55.根据实施方案50-54中任一项的方法，其中施用不会由于先前暴 露于一种或更多种冠状病毒而导致受试者中的抗体依赖性增强(ADE)。
实施方案56.根据实施方案50-55中任一项的方法，其中当随后暴露于一种或 更多种冠状病毒时，施用不会导致受试者中的抗体依赖性增强(ADE)。
实施方案57.根据实施方案50-56中任一项的方法，进一步包括初免步骤和/ 或加强步骤。
实施方案58.根据实施方案50-57中任一项的方法，其中通过局部、经皮、皮 下、皮内、口服、鼻内(例如，鼻内喷雾剂)、气管内、舌下、口腔、直肠、阴道、吸入、 静脉内(例如，静脉注射)、动脉内、肌肉内(例如，肌内注射)、心内、骨内、腹腔内、 跨粘膜、玻璃体内、视网膜下、关节内、关节周围、局部或应用皮肤(epicutaneous)给药 来进行给药步骤。
实施方案59.根据实施方案50-58中任一项的方法，其中以单剂量或具有一个 间隔或更多个间隔的一系列剂量施用有效量。
实施方案60.根据实施方案50-59中任一项的方法，其中在没有佐剂的情况下 施用有效量。
实施方案61.根据实施方案50-59中任一项的方法，其中有效量与佐剂或多种 佐剂一起施用。
实施方案62.一种方法，包括向受试者施用有效量的根据实施方案1-33中任 一项的蛋白质，以在受试者中产生针对冠状病毒的中和抗体或中和抗血清。
实施方案63.根据实施方案62的方法，其中受试者为哺乳动物，可选地为人 类或非人类灵长类。
实施方案64.根据实施方案62或63的方法，进一步包括从受试者分离中和抗 体或中和抗血清。
实施方案65.根据实施方案64的方法，进一步包括通过被动免疫向人类受试 者施用有效量的分离的中和抗体或中和抗血清，以预防或治疗冠状病毒感染。
实施方案66.根据实施方案62-65中任一项的方法，其中中和抗体或中和抗血 清包括针对冠状病毒表面抗原的多克隆抗体，可选地其中中和抗体或中和抗血清不含或 基本不含针对胶原的C-末端前肽的抗体。
实施方案67.根据实施方案62-65中任一项的方法，其中中和抗体包括针对冠 状病毒表面抗原的单克隆抗体，可选地其中中和抗体不含或基本不含针对胶原的C-末端 前肽的抗体。
实施方案68.根据实施方案1-47和49中任一项的蛋白质、免疫原、蛋白质纳 米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗，用于 诱导受试者中对冠状病毒的免疫应答，和/或治疗或预防冠状病毒感染。
实施方案69.根据实施方案1-47和49中任一项的蛋白质、免疫原、蛋白质纳 米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗的用途， 用于诱导受试者中对冠状病毒的免疫应答，和/或用于治疗或预防冠状病毒感染。
实施方案70.根据实施方案1-47和49中任一项的蛋白质、免疫原、蛋白质纳 米颗粒、VLP、分离核酸、载体、病毒、假病毒、细胞、免疫原性组合物或疫苗的用途， 用于制造用于诱导受试者中对冠状病毒的免疫应答的药物或预防剂，和/或用于治疗或 预防冠状病毒感染。
实施方案71.一种用于分析样品的方法，包括：将样品与实施方案1-33中任 一项的蛋白质接触，并检测蛋白质与能够特异性结合到冠状病毒表面抗原的分析物之间 的结合。
实施方案72.根据实施方案71的方法，其中分析物为识别表面抗原的抗体、 受体或细胞。
实施方案73.根据实施方案71或72的方法，其中结合表明样品中存在分析 物，和/或样品来源于的受试者中存在冠状病毒感染。
实施方案74.一种试剂盒，包括实施方案1-33中任一项的蛋白质和含有或固 定蛋白质的底物、板或小瓶，可选地其中试剂盒是ELISA或侧向流动检测试剂盒(lateral flowassay kit)。
示例性实施方案II
实施方案1一种用于预防哺乳动物中冠状病毒感染的方法，该方法包括用有效 量的重组亚单位疫苗免疫哺乳动物，该重组亚单位疫苗包括可溶性冠状病毒SARS-CoV- 2奥密克戎(B.1.1.529)表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶性冠状病毒表面抗原或 其片段、变体或突变体通过框内融合连接到胶原的C-末端部分以形成二硫键连接的三聚 体融合蛋白。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中冠状病毒感染是严重急性呼吸综 合征(SARS)-冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中该冠状病毒表面抗原包括冠 状病毒刺突(S)蛋白或其片段或表位。
实施方案4.1-3中任一项所述实施方案，其中该冠状病毒表面抗原包括SARS-CoV-2刺突(S)胞外域肽或其片段或表位，可选地该S胞外域肽或其片段或表位包括 SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)变异株S胞外域肽或其片段、变体或突变体，例如含奥 密克戎变异株受体结合域(RBD)及Hu-1或其它变异株S蛋白肽序列的嵌合序列。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中该冠状病毒表面抗原 包括SARS-CoV-2刺突(S)N-末端结构域(NTD)肽或其片段或表位，可选地该NTD肽是 SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、缪、或奥密克戎NTD肽或其片段、 变体或突变体。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的方法，其中该冠状病毒表面抗原 包括SARS-CoV-2刺突(S)受体结合结构域(RBD)肽或其片段或表位，可选地该RBD肽是 SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)变异株RBD肽或其片段、变体或突变体。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中该冠状病毒表面抗原 包括SARS-CoV-2刺突(S)S1肽或其片段或表位，可选地该S1肽是SARS-CoV-2奥密克 戎(B.1.1.529)变异株S1肽或其片段、变体或突变体。
实施方案8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该冠状病毒表面抗原包括SARS-CoV-2刺突(S)S2肽或其片段或表位，可选地该S2肽是SARS-CoV-2Hu-1、阿 尔法、贝塔、伽马、德尔塔、缪、或奥密克戎S2肽或其片段、变体或突变体。
实施方案1.9.根据实施方案1-8中任一项所述的方法，其中该冠状病毒表面抗 原包括具有突变的SARS-CoV-2刺突(S)胞外域肽或其片段或表位。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中该突变包括弗林蛋白酶裂解位 点突变，可选地该突变是经缺失、取代或添加一个或几个氨基酸使得弗林蛋白酶切位点 不再具有作为弗林蛋白酶切位点的活性，可选地该突变位于682-685中任意一个或几个 位点，可选地该突变包括685R→685A。
实施方案11.根据实施方案9或10所述的方法，其中该突变包括位于或邻近七 肽重复序列HR1和中心螺旋交界处的突变，可选地该突变包括脯氨酸替换，例如 986K→986P和/或987V→987P。
实施方案12.根据实施方案9-11中任一项所述的方法，其中该突变包括连续位 点氨基酸替换，例如986K→986P和987V→987P。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的 序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序 列。
实施方案14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗包括SEQ ID NO:85或与SEQ ID NO:85有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、 99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:86或与SEQ ID NO:86有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、 97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗包括SEQ ID NO:87或与SEQ ID NO:87有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、 99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:88或与SEQ ID NO:88有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、 97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:89-92中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:89-92中的任一个所述的 序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序 列。
实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:90或与SEQ ID NO:90有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、 97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案20.根据实施方案1-19中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 包括SEQ ID NO:81-84中的任一个所述的第一序列连接到SEQ ID NO:67-80中的任一个 所述的第二序列，其中该第一序列的C末端直接或间接连接到该第二序列的N末端。
实施方案21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗通过肌肉内注射施用。
实施方案22.根据实施方案1-21中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 通过鼻内喷雾剂施用。
实施方案23.根据实施方案1-22中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 以单剂量施用或以周或月间隔开的一系列剂量施用。
实施方案24.根据实施方案1-23中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 在没有佐剂的情况下施用，可选地该重组亚单位疫苗作为初始剂(primary series)，额外 剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组 亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫 苗中的任意一种或几种配合使用。
实施方案25.根据实施方案1-24中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 与佐剂一起施用，可选地该重组亚单位疫苗作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第 三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚 单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗 中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中 的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐 剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢 油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式 的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
实施方案26.根据1-实施方案25中任一项所述的方法，其中该重组亚单位疫苗 与一种以上佐剂一起施用，可选地该重组亚单位疫苗作为初始剂(primary series)，额外 剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组 亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫 苗中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂 中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的 佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢 油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式 的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种佐剂组合。
实施方案27.一种用于检测来自哺乳动物血清的冠状病毒抗体的方法，该方法包括将血清与可溶性冠状病毒SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)表面抗原接触的步骤，该 可溶性冠状病毒表面抗原通过框内融合连接到胶原的C-末端部分以形成二硫键连接的三 聚体融合蛋白。
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中该可溶性冠状病毒表面抗原是 S蛋白或肽。
实施方案29.一种使用包含来自冠状病毒SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)的可溶性表面抗原的重组亚单位疫苗的方法，该可溶性表面抗原通过框内融合连接到胶原的C-末端部分以形成二硫键连接的三聚体融合蛋白，该方法包括：免疫哺乳动物，纯化产 生的中和抗体，以及使用所述中和抗体通过被动免疫治疗感染所述冠状病毒的患者。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体包括多克隆抗体。
实施方案31.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体是单克隆抗体。
实施方案32.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体是S蛋白或肽的单 克隆抗体。
实施方案33.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体是SARS-CoV-2的 S蛋白的单克隆抗体。
实施方案34.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体是SARS-CoV-2Hu- 1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、缪、奥密克戎和或其它毒株的S蛋白的单克隆抗 体。
实施方案35.根据实施方案29所述的方法，其中该中和抗体是SARS-CoV-2奥 密克戎(B.1.1.529)的S蛋白的单克隆抗体。
实施方案36.一种包括选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的重组多肽的复合物。
实施方案37.一种包含选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的重组多肽的三聚体的复合物，其中该重组多肽通过多肽间二硫键三聚化以形成三聚体。
实施方案38.一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包括重组多肽的三聚体或任何两个或更多个三聚体的组合，该重组多肽包括选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的 序列。
实施方案39.根据实施方案38所述的免疫原性组合物，包括具有SEQ ID NO: 90中所述的序列的重组多肽的三聚体。
实施方案40.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法该方法包括向受试者施用有效量的复合物，该复合物包括选自由SEQ ID NO:85-92组成 的组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂(additionaldose)， 和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/ 或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒 疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种 配合使用。
实施方案41.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中该表面抗原包括S蛋白或其抗原片段，以及该方法包括向受试者施用有效量的复合物，该复合物包括选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如 第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强 剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使。
实施方案42.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中该表面抗原包括选自由SEQ ID NO:27-66和81-84组成的组的序列，以及 该方法包括向受试者施用有效量的复合物，该复合物包括选自由SEQ ID NO:85-92组成的 组的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或 同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、 mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使。
实施方案43.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中该表面抗原包括冠状病毒的S蛋白或其抗原片段，并且可选地，该表面抗原包括选自由SEQ ID NO:27-66和81-84组成的组的序列或其抗原片段，以及 该方法包括向受试者施用有效量的复合物，该复合物包括包含SEQ ID NO:85-92中的任一 个所述的序列的重组多肽，可选地该复合物作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂 ，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗 粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种 配合使用。
实施方案44.一种用于在受试者中产生对冠状病毒表面抗原的免疫应答的方法，其中该表面抗原包括S蛋白或其抗原片段，以及 该方法包括向受试者施用有效量的复合物或任何两种或更多种复合物的组合，该复合物包 括包含选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的序列的重组多肽，可选地该复合物或复合物的 组合作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外 剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病 毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。
实施方案45.根据权利要求44所述的方法，其中该方法包括向受试者施用有效 量的包括重组多肽的复合物，该重组多肽包括SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87和/或SEQ ID NO:88中所述的序列。
46.一种包含多个重组多肽的融合蛋白，每个重组多肽从氨基到羧基末端包括：
a)第一区域，该第一区域包括位于第一冠状病毒的非嵌合冠状病毒刺突蛋白中的冠状病毒 刺突蛋白受体结合结构域(RBD)之前的冠状病毒刺突蛋白胞外域的一部分；
b)第二区域，该第二区域包括不同于所述第一冠状病毒的第二冠状病毒的冠状病毒刺突蛋 白受体结合结构域(RBD)；和
c)胶原的C-末端前肽，其中该重组多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫键，其中第一冠状病 毒和第二冠状病毒至少有一个是SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)，可选地该融合蛋白作为 初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使 用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或 异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体 疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。
实施方案47.根据权利要求46所述的融合蛋白，还包括该第二区域与该胶原的 C-末端前肽之间的第三区域。
实施方案48.根据权利要求47所述的融合蛋白，其中该第三区域包括第三冠状 病毒的S1结构域，其中该第三冠状病毒与第一冠状病毒或第二冠状病毒相同或不同。
实施方案49.根据权利要求47或48所述的融合蛋白，其中该第三区域包括第四 冠状病毒的S2结构域，其中该第四冠状病毒与第一、第二或第四冠状病毒相同或不 同。
实施方案50.根据权利要求46-49中任一项所述的融合蛋白，其中该第一区域包括第一冠状病毒的N-末端结构域(NTD)。
实施方案51.根据权利要求46-50中任一项所述的融合蛋白，其中该第一区域包括与第二冠状病毒中的相应氨基酸残基不同的一个或更多个氨基酸残基。
实施方案52.根据权利要求46-51中任一项所述的融合蛋白，其中该第二区域包括与第一冠状病毒中的相应氨基酸残基不同的一个或更多个氨基酸残基。
实施方案53.根据权利要求46-52中任一项所述的融合蛋白，其中该第一和第二冠状病毒是相同冠状病毒的不同变种或毒株。
实施方案54.根据权利要求53所述的融合蛋白，其中该第一区域包括第一冠状 病毒的NTD，该第二区域包括第二冠状病毒的RBD，并且第一和第二冠状病毒是 SARS-CoV-2的不同变种。
实施方案55.根据权利要求46-54中任一项所述的融合蛋白，其中该第一冠状病毒和第二冠状病毒独立地选自由B.1.1.529、B.1.617.2、B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、B.1.617和A.23.1谱系的SARS-CoV-2病毒组成的组。
实施方案56.一种包含三个重组多肽的三聚体融合蛋白，每个重组多肽从氨基到羧基末端包括：
a)第一区域，该第一区域包括B.1.1.529谱系的SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白N-末 端结构域(NTD)；
b)第二区域，该第二区域包括B.1.1.529谱系的SARS-CoV-2的冠状病毒刺突蛋白受体结 合结构域(RBD)；和
c)胶原的C-末端前肽，其中该重组多肽的C-末端前肽形成多肽间二硫键，可选地该三 聚体融合蛋白作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强 剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该 初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、 DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用。
实施方案57.一种用于预防哺乳动物中冠状病毒感染的方法，该方法包括用有效量的根据权利要求46-56中任一项所述的融合蛋白免疫哺乳动物。
实施方案58.根据实施方案57所述的方法，其中在哺乳动物中产生针对该第一 和第二冠状病毒的中和抗体。
实施方案59.根据实施方案58所述的方法，其中该第一和第二冠状病毒是 SARS-CoV-2的不同变种，并且在哺乳动物中产生的中和抗体中和B.1.1.529、 B.1.617.2、B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、B.1.617和A.23.1谱系的两 种或更多种SARS-CoV-2病毒。
实施方案60.根据实施方案59所述的方法，其中在哺乳动物中产生的中和抗体 中和B.1.1.529、B.1.617.2、B.1.526、B.1.1.143、P.2、B.1.351、P.1、B.1.1.7、B.1.617和A.23.1谱系的三种或更多种SARS-CoV-2病毒。
实施方案61.根据实施方案57-60中任一项所述的方法，包括用两剂或更多剂的融合蛋白免疫哺乳动物，该两剂或更多剂的融合蛋白中至少有一剂的融合蛋白包含 SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)刺突蛋白氨基酸序列，可选地该至少一剂融合蛋白包含 SEQID NO:81-92中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的序列 有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案62.根据实施方案57-61中任一项所述的方法，其中在一剂或更多剂的免疫原之后以再次加强剂施用融合蛋白，该免疫原包括包含来自相同或不同SARS-CoV- 2变种的NTD和RBD的刺突蛋白肽，可选地该一剂或更多剂的免疫原包含SEQ ID NO: 27-66和81-84中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:27-66和81-84中的任一个所述的 序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序 列，可选地该加强剂融合蛋白包含SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、 99％的序列同一性的氨基酸序列。
实施方案80.一种二价疫苗，包括：
第一三聚体融合蛋白，该第一三聚体融合蛋白包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2奥密克 戎(B.1.1.529)刺突(S)蛋白表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶性冠状病毒表面抗 原或其片段、变体或突变体连接到胶原的C-末端部分，该胶原的C-末端部分形成二硫键连接的三聚体，从而形成该第一三聚体融合蛋白；
第二三聚体融合蛋白，该第二三聚体融合蛋白包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2Hu-1、阿 尔法、贝塔、伽马、德尔塔、或缪刺突(S)蛋白表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶 性冠状病毒表面抗原或其片段、变体或突变体连接到胶原的C-末端部分，该胶原的C-末端 部分形成二硫键连接的三聚体，从而形成该第二三聚体融合蛋白。
实施方案81.根据权利要求80所述的二价疫苗，该第二三聚体融合蛋白包括可 溶性冠状病毒SARS-CoV-2Hu-1刺突(S)蛋白表面抗原或其片段、变体或突变体。
实施方案82.根据实施方案80或81所述的二价疫苗，该二价疫苗在没有佐剂的 情况下施用，可选地该二价疫苗作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和 /或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或 更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配 合使用。
实施方案83.根据实施方案80-82中任一项所述的二价疫苗，该二价疫苗与一种以上佐剂一起施用，可选地该二价疫苗作为初始剂(primary series)，额外剂(additionaldose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、 纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一 种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独 立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含 CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育 酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨 烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。
实施方案84.根据实施方案80-83中任一项所述的二价疫苗，该二价疫苗中的第一三聚体融合蛋白包括SEQ ID NO:81-84中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:81-84 中的任一个所述的序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同 一性的氨基酸序列。
实施方案85.根据实施方案80-84中任一项所述的二价疫苗，该二价疫苗中的第二三聚体融合蛋白包括SEQ ID NO:27-66中的任一个所述的序列或与SEQ ID NO:27-66 中的任一个所述的序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同 一性的氨基酸序列。
实施例
包括以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：产生重组二硫键连接的SARS-CoV-2 S-三聚体融合蛋白
产生分泌型重组二硫键连接的多肽，其包含融合到三聚化结构域的SARS- CoV-2蛋白肽，作为候选蛋白亚单位疫苗。在一个实施例中，来自SARS-CoV2的包括 其信号肽(SP)、S1和S2结构域的刺突蛋白的胞外域在框内在C-末端融合到编码α1胶原 的人类C-前肽的哺乳动物表达载体，以使分泌的三聚体S-三聚体融合抗原得以表达，例 如如图1A-1B所示。
为了快速表达S-三聚体抗原，采用了蛋白质三聚体化TM技术(Liu et al.,Scientific Reports,7(1):8953,2017，出于所有目的以其全文形式被援引加入)。编码SARS-CoV-2刺突(S)蛋白的胞外域的cDNA被亚克隆到pTRIMER哺乳动物表达载体中， 以允许在框内融合到蛋白质三聚体化TM标签，蛋白质三聚体化TM标签能够通过二硫键 自我三聚化。在稳定转染到CHO细胞中、随后筛选高滴度生产克隆和广泛的工艺优化 后，开发了生物反应器中的补料分批无血清细胞培养工艺，导致S-三聚体作为分泌蛋白 的高水平表达。Liang et al.,Nat.Comms.,12:1346,2021；Richmond et al.,Lancet,397:682- 694,2021，出于所有目的以其全文形式被援引加入。
为了获得用于疫苗研究的高纯度形式的S-三聚体，利用蛋白质三聚体化TM标 签和Endo180之间的高结合亲和力的优势开发了亲和纯化方案，Endo180是能够结合到 1型前胶原的C-末端区域并使胶原成熟的胶原受体。将Endo180-Fc融合蛋白装载到蛋白 A柱上，并通过蛋白A与Endo180-Fc的人IgG1 Fc结构域之间的高亲和力结合被树脂捕 获。然后，将含有CHO细胞分泌的S-三聚体的无血清细胞培养基装载到具有预捕获的 Endo180-Fc的蛋白A柱上。在冲洗掉任何未结合的污染宿主细胞蛋白质(HCP)和其它杂 质后，在不使Endo180-Fc从蛋白A柱分离的条件下，使用温和的盐洗脱一步将结合的 S-三聚体纯化至接近均一性。进一步纯化S-三聚体，通过低pH值用于预防性病毒灭活 (VI)，阴离子交换层析以去除宿主细胞DNA和任何残留的内毒素，纳滤作为预防性病毒 去除(VR)步骤，以及最终UF/DF以将S-三聚体浓缩到制剂缓冲液中所需的浓度，从而获 得S-三聚体亚单位候选疫苗的活性药物(DS)。纯化的S-三聚体的稳定性分析表明，S-三 聚体在2-8℃的液体溶液制剂中是稳定的。
非还原和还原条件下的SDS-PAGE分析证实，纯化的S-三聚体是二硫键连接 的三聚体，并在S1/S2边界被CHO细胞产生的弗林蛋白酶部分裂解。在非还原条件下， S-三聚体以多种高分子量形式出现，可能是抗原的部分裂解的结果，在样品处理期间释 放非共价连接的和裂解的S1。
基于Hu-1毒株和VOC毒株的刺突抗原的生产和表征
利用蛋白质三聚体化TM技术(Liang et al.,Nat.Comms.,12:1346,2021)产生基于Hu-1毒株和VOC毒株的刺突抗原共价三聚体。在10L生物反应器中对补料分批无血清 CHO细胞培养物中的S-三聚体表达进行了8％SDS-PAGE分析。在还原条件下分析无细 胞条件培养基，然后进行考马斯亮蓝染色。
使用蛋白质A传感器通过Fortebio BioLayer干涉测量法评估纯化的S-三聚体 抗原与人类ACE2受体的结合亲和力。在图3A-3B中，与Hu-1 S-三聚体相比，奥密克 戎S-三聚体与ACE2-Fc的受体亲和力更高。
实施例2：含佐剂SARS-CoV-2疫苗的免疫原性
评估BALB/c小鼠中S-三聚体的免疫原性。在两剂初免-加强方案(第0天和第 21天)中，小鼠被两次肌肉注射S-三聚体。佐剂对体液免疫原性的影响是明显的，因为 在相应的抗原剂量水平下，含佐剂组的S-三聚体结合抗体滴度、ACE2竞争性滴度和中 和抗体滴度显著高于无佐剂疫苗。具有不同佐剂的S-三聚体引发与在人类康复期血清样 品中观察到的水平相似或更高的ACE2竞争性抗体滴度和假病毒中和抗体滴度。在S-三 聚体免疫的大鼠中观察到类似的结果。
通过收集被处死的免疫的小鼠的脾细胞，然后用S-三聚体抗原刺激并通过ELISpot检测Th1(IL-2和IFNγ)和Th2(IL-4和IL-5)细胞因子，来研究S-三聚体抗原特异 性的细胞介导的免疫(CMI)。含佐剂组似乎比无佐剂S-三聚体诱导更强的整体CMI应答。 在无佐剂组和某些含佐剂S-三聚体组中观察到Th1偏好的细胞介导的免疫应答，而在其 它含佐剂组中观察到混合的Th1-Th2分布。CMI似乎不依赖于抗原的剂量。
实施例3：基于奥密克戎毒株的SARS-CoV-2疫苗的免疫原性
方法
假病毒的构建和生产
SARS-CoV-2高关注变异株刺突蛋白(spike,S)基因采用哺乳动物密码子进行优化，并由Genscript合成，然后克隆到pcDNA3.1(+)真核表达载体中。构建了编码Hu-1 、阿尔法(Alpha，α)、贝塔(Beta，β)、伽马(gamma，γ)、德尔塔(delta，δ)、缪(miu， μ)和奥密克戎(Omicron，ο)SARS-CoV-2变异株S糖蛋白的质粒。并且在wild-type Omicron S-Trimer中引入S1/S2切割位点的单点突变R685A以产生奥密克戎S-三聚体S-Trimer或引入S1/S2切割位点的单点突变R685A和另外的单点突变K986P和/或 V987P。
慢病毒包装质粒psPAX2和表达GFP和荧光素酶的pLVX-AcGFP-N1-Fluc慢 病毒报告质粒来自HonorGene(奥诺基因，中国)。通过使用Lipofectamine 3000 (Invitrogen，L3000-015)将psPAX2、pLVX-AcGFP-N1-Fluc和编码各种S基因的质粒共 同转染HEK 293T细胞，产生假病毒。在转染后24±2小时收获上清液，在1500rpm下离 心5分钟以去除细胞碎片，然后在-80℃储存。通过感染293T-ACE2细胞对假病毒储库 进行滴定，通过添加Bright-Glo荧光素酶检测系统(Promega，E2650)，在37℃和5％CO2条件下44至48小时的温育期后，使用微板阅读器(TECAN，Spark)测定荧光素酶活性。 然后根据Reed-Muench方法(Quantification of SARS-CoV-2 neutralizing antibody by a pseudotyped virus based assay.Nie J.et al.DOI:10.21203/rs.3.pex-941/v11)计算假病毒的 TCID50。
中和试验
试验血清样品的等分试样首先在56℃下热灭活30分钟，然后在10,000rcf下 离心5分钟进行澄清。样品用检测介质(100毫升)连续稀释(3倍)，与650TCID50的假病 毒(50毫升)在37℃下温育1小时，同时使用病毒感染的未处理对照(单独病毒)和单独 细胞(背景对照)。然后，将新鲜的胰蛋白酶化的293T-ACE2细胞以100mcL的20000个 细胞/孔添加到的每个孔中。在37℃、在5％CO2培养箱中在37℃下温育44至48小时 后，根据制造商的方案，裂解细胞，并通过Bright-Glo荧光素酶检测系统(Promega)测 定荧光素酶活性。给定血清样品的IC50中和抗体滴度被定义为血清稀释度，其中样品显 示与病毒感染对照孔相比，相对光单位(RLU)减少50％。详细方法根据Quantification of SARS-CoV-2 neutralizing antibody by a pseudotyped virus based assay.NieJ.et al.DOI: 10.21203/rs.3.pex-941/v11所报导。
高关注变异体(VOC)S-三聚体融合蛋白的表达和纯化
使用Cricetulus griseus(中国仓鼠)偏好的密码子，由GenScript公司对编码来自奥密克戎的SARS-CoV-2刺突(S)蛋白胞外域的cDNA进行基因合成。该cDNA在 Hind III和Bgl II位点被亚克隆到pTRIMER表达载体(GenHunter公司)，以允许可溶性S 蛋白在框内融合到蛋白质三聚体化TM标签(来自人类I(α)型胶原蛋白的氨基酸残基1156- 1406)，如前所述。使用PEI(Polyscience)将表达载体瞬时转染到HEK-293F细胞系 (Clover Biopharma)，并在OPM-293CD05培养基(OPM)和OPM-293proFeed补充剂 (OPM)中生长。使用蛋白质三聚体化TM标签特异性亲和柱(Clover Biopharma)将S-三聚 体蛋白从条件培养基中纯化至均一性。
结果
构建并生产了基于奥密克戎毒株的蛋白质三聚体化TM标签亚单位疫苗，并将 其作为初始剂和/或加强疫苗给予小鼠，用于同源加强或者与Hu-1 S-三聚体配合使用进 行异源加强。另外构建并生产了含有Hu-1 S-三聚体和奥密克戎S-三聚体的二价疫苗作 为初始剂和加强剂，如图4所示。图5A-5B示出了根据图4小鼠接受两剂S-三聚体抗原 (第一剂初免-第二剂加强)免疫后的SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法(alpha,α,B.1.1.7)、贝塔 (beta,β,B.1.351)、伽马(gamma,γ,P.1)、德尔塔(delta,δ,B.1.617.2)、和奥密克戎(Omicro, o,B.1.1.529)毒株假病毒中和抗体IC50数据。对比图5A和图5B中对奥密克戎毒株假病 毒的中和抗体滴度，两剂奥密克戎S-三聚体免疫后的小鼠针对奥密克戎毒株假病毒的中 和抗体滴度比两剂Hu-1 S-三聚体免疫后的小鼠显著增加，但对其它某些毒株的中和抗 体滴度有所降低。两剂Hu-1 S-三聚体免疫对其它毒株产生良好的中和抗体滴度，但对 奥密克戎毒株产生的中和抗体滴度显著低于对其它毒株产生的中和抗体滴度。在异源加 强组中，Hu-1S-三聚体作为初始剂和奥密克戎S-三聚体作为加强剂(图5C)产生的中和抗 体滴度总体较奥密克戎S-三聚体作为初始剂和Hu-1 S-三聚体作为加强剂的异源加强组 (图5D)好。使用二价疫苗为初始剂和加强剂，如图5E所示，既能提高针对奥密克戎毒 株假病毒的中和抗体滴度(与两剂Hu-1 S-三聚体免疫相比)，又能保持或提高针对其它毒 株的中和抗体滴度(与两剂Hu-1 S-三聚体免疫相比)。
另外将奥密克戎S-三聚体作为第三剂加强疫苗给予经Hu-1 S-三聚体疫苗初免 /加强的小鼠，与其他VOC候选疫苗相比较以观察其进一步加强中和抗体广泛覆盖的能 力。
图6A-6B示出了第3剂奥密克戎S-三聚体疫苗接种加强小鼠中的VOC中和抗 体。在第0天(第1剂)和第21天(第2剂)用150μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的3 μg Hu-1 S-三聚体对BALB/c小鼠进行两次免疫。在研究的第57天，动物接受第3剂的 疫苗接种：用150μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的3μg奥密克戎S1/S2弗林蛋白 酶裂解位点突变体S-三聚体；在研究第56天(D35 PD2或D-1PD3)和第64天(D7 PD3)收 集血清，进行假病毒中和抗体测试。在第35天(D14 PD2)，第56天(D35 PD2)和第64天 (D7 PD3)的SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、和奥密克戎毒株假病毒 中和抗体(IC50)数据。与第3剂疫苗接种前的数据相比较，接受第3剂奥密克戎S-三聚体 疫苗的小鼠对奥密克戎毒株假病毒中和抗体的滴度显著增加。
图7A-7G示出了不同第3剂疫苗接种加强小鼠中的VOC中和抗体。在第0天 (第1剂)和第21天(第2剂)用150μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的3μg Hu-1 S-三 聚体对BALB/c小鼠进行两次免疫。在研究的第57天，将动物分为四组(每组n＝10)。第 1组不接受第3剂的疫苗接种，作为对照组；第2组：用150μg CpG 1018加75μg Alum 作为佐剂的3μg Hu-1 S-三聚体作为第3剂的疫苗接种；第3组：用150μg CpG 1018加 75μg Alum作为佐剂的3μg奥密克戎S-三聚体作为第3剂的疫苗接种；第4组：用150 μg CpG 1018加75μg Alum作为佐剂的二价疫苗(包括1.5μg Hu-1 S-三聚体和1.5μg奥密 克戎S1/S2弗林蛋白酶裂解位点突变体S-三聚体)作为第3剂的疫苗接种。在研究第56 天(D-1PD3)和第71天(D14 PD3)收集血清，测试其对多重变异假病毒的中和抗体。
奥密克戎候选疫苗(第3组)显著加强了奥密克戎特异性中和抗体(51.9倍)，在Hu-1 S-三聚体和奥密克戎S-三聚体疫苗二价疫苗组(第4组)也观察到类似但较少的加强程度(28.5倍)。 在用Alum/CpG作为佐剂的Hu-1 S-三聚体组(第2组)中也观察到中和抗体滴度和宽度 (neutralizing antibody breadth)的加强。全佐剂Hu-1 S-三聚体(第2组)对某些VOC(Hu-1、阿尔 法、德尔塔和奥密克戎)中和抗体的加强并不明显。这可能是由于最后两剂疫苗接种的时间间隔 较短(36天)，导致没有足够的时间来产生更多的记忆应答。
为了模拟许多人已经使用祖先疫苗免疫和/或已经感染病毒的人类现状，我们进一步 评估了Hu-1S-三聚体预免疫动物中二价候选疫苗的免疫原性的持久性。Balb/c小鼠(雌性， N＝10)在第0天和第21天分别用CpG 1018/铝剂配制的Hu-1 S-三聚体对小鼠进行免疫接种， 然后用Hu-1S-三聚体或奥密克戎S-三聚体或二价疫苗并配制CpG 1018/Alum在第57天进行二 次(第3剂)加强免疫。在D35(14天PD2)、D56(第3次加强免疫日)、D85(第3剂后 1个月、1MPD3)、D113(第3剂后2个月、2MPD3)和D141(第3剂后3个月，3MPD3)采 集血清用假病毒中和抗体试验测试小鼠对VOC的免疫力(图8A)。第85天(1MPD3)血清样本 的的分析结果表明，与对照组(无第3剂加强免疫接种)相比，用二价疫苗进行的二次加强免 疫接种的小鼠进一步显著地增强了针对除贝塔变体之外的所有VOC的原本已经很强的中和抗体反应(图8B)；Hu-1S-三聚体单价疫苗显著地增强了针对贝塔、伽马和奥密克戎毒株的中和抗 体，而奥密克戎S-三聚体单价疫苗显着增强了针对德尔塔和奥密克戎的反应。
在第3剂加强剂接种后三个月内监测血清抗体中和反应，以评估疫苗保护的持久性 (图8C)。对照组(未接种第3剂)的血清显示出对除奥密克戎之外的所有VOC的强中和反应， 奥密克戎组则显示了低GMT49(12-1197)(95％CI)；Hu-1S-三聚体第3剂显著改善了接种小鼠对 Hu-1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔菌株的抗体中和反应。同时，尽管Hu-1S-三聚体第3剂对 奥密克戎的抗体中和水平的提高低于其他变体，GMT为202(129-2508)(95％CI)，但是也改善 了对奥密克戎的抗体中和水平。奥密克戎S-三聚体第3剂与对照组(没有二次加强接种)相比 显著地改善了对奥密克戎的抗体中和反应，其GMT为1349(1324-2112)(95％CI)；显示具有对 其他VOC的较低反应趋势，并与对照组可比。二价疫苗的二次加强接种显著地改善了对所有VOC 的抗体中和反应，反应趋势高于奥密克戎S-三聚体单价加强接种；其对奥密克戎病毒的GMT为 799(762-1973)(95％CI))，与奥密克戎S-三聚体单独引发的结果相当。这些高奥密克戎特异 性抗体滴度在延长的观察期内得以保持(图8C)。
本发明并不旨在将范围限于特定的公开实施方案，这些实施方案被提供例如用于阐 明本发明的各个方面。通过本文的描述和教导，对所述组合物和方法的各种改动将变得显而易 见。可以在不偏离本发明的真实范围和精神的情况下实施这些变化，并且这些变化旨在落入本 发明的范围。
序列
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
SEQUENCE LISTING
<110> Sichuan Clover BIopharmaceuticals, Inc.
<120> CORONAVIRUS VACCINE COMPOSITIONS, METHODS, AND USES THEREOF
<130> SCB-11.0CN
<140> 2022102847731
<141> 2022-03-24
<160> 92
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 1
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 2
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 2
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 3
<211> 1509
<212> PRT
<213> Synthetic construct
<400> 3
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 4
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 4
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 5
<211> 836
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 5
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Arg Ser Asn
515 520 525
Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly
530 535 540
Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
545 550 555 560
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro
565 570 575
Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp
580 585 590
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg
610 615 620
Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
625 630 635 640
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu
645 650 655
Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val
660 665 670
Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys
675 680 685
Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp
690 695 700
Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val
705 710 715 720
Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln
725 730 735
Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln
740 745 750
Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile
755 760 765
Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val
770 775 780
Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
785 790 795 800
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro
805 810 815
Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
820 825 830
Val Cys Phe Leu
835
<210> 6
<211> 979
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 6
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Ser Asn Gly
660 665 670
Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
675 680 685
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro
690 695 700
Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
705 710 715 720
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
725 730 735
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser
740 745 750
Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
755 760 765
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp Trp
770 775 780
Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp
785 790 795 800
Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr
805 810 815
Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn
820 825 830
Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly
835 840 845
Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala
850 855 860
Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn
865 870 875 880
Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr
885 890 895
Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu
900 905 910
Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
915 920 925
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr
930 935 940
Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
945 950 955 960
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
965 970 975
Cys Phe Leu
<210> 7
<211> 837
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 7
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
20 25 30
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
35 40 45
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
50 55 60
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
65 70 75 80
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
85 90 95
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
100 105 110
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
115 120 125
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
130 135 140
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
145 150 155 160
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
165 170 175
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
180 185 190
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
195 200 205
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
210 215 220
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
225 230 235 240
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
245 250 255
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
260 265 270
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
275 280 285
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
290 295 300
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
305 310 315 320
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
325 330 335
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser
340 345 350
Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
355 360 365
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
370 375 380
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly
385 390 395 400
Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
405 410 415
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr
420 425 430
Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val
435 440 445
Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys
450 455 460
Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp
465 470 475 480
Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys
485 490 495
Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu
500 505 510
Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser
515 520 525
Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr
530 535 540
Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
545 550 555 560
Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
565 570 575
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn
580 585 590
Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
595 600 605
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
610 615 620
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser
625 630 635 640
Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
645 650 655
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
660 665 670
Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser
675 680 685
Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr
690 695 700
Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp
705 710 715 720
Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser
725 730 735
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln
740 745 750
Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu
755 760 765
Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr
770 775 780
Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile
785 790 795 800
Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
805 810 815
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly
820 825 830
Pro Val Cys Phe Leu
835
<210> 8
<211> 827
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 8
Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser
1 5 10 15
Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu
20 25 30
Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys
35 40 45
Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe
50 55 60
Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp
65 70 75 80
Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr
85 90 95
Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro
100 105 110
Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe
115 120 125
Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp
130 135 140
Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe
145 150 155 160
Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala
165 170 175
Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr
180 185 190
Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala
195 200 205
Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn
210 215 220
Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln
225 230 235 240
Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val
245 250 255
Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser
260 265 270
Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg
275 280 285
Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly
290 295 300
Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala
305 310 315 320
Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu
325 330 335
Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr
340 345 350
His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu
355 360 365
His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro
370 375 380
Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe
385 390 395 400
Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
405 410 415
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp
420 425 430
Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
435 440 445
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
450 455 460
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser
465 470 475 480
Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
485 490 495
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu
500 505 510
Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro
515 520 525
Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly
530 535 540
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp
545 550 555 560
Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly
565 570 575
Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu
580 585 590
Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile
595 600 605
Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp
610 615 620
Leu Lys Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp
625 630 635 640
Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
645 650 655
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln
660 665 670
Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp
675 680 685
Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
690 695 700
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu
705 710 715 720
Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
725 730 735
Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu
740 745 750
Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg
755 760 765
Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala
770 775 780
Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu
785 790 795 800
Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu
805 810 815
Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val Cys Phe Leu
820 825
<210> 9
<211> 707
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 9
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
1 5 10 15
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
20 25 30
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
35 40 45
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
50 55 60
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
65 70 75 80
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
85 90 95
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
100 105 110
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
115 120 125
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
130 135 140
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
145 150 155 160
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
165 170 175
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
180 185 190
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
195 200 205
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
210 215 220
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser
225 230 235 240
Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
245 250 255
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala
260 265 270
His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe
275 280 285
Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn
290 295 300
Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn
305 310 315 320
Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu
325 330 335
Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly
340 345 350
Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile
355 360 365
Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
370 375 380
Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly
385 390 395 400
Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
405 410 415
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro
420 425 430
Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
435 440 445
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
450 455 460
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser
465 470 475 480
Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
485 490 495
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp Trp
500 505 510
Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp
515 520 525
Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr
530 535 540
Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn
545 550 555 560
Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly
565 570 575
Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala
580 585 590
Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn
595 600 605
Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr
610 615 620
Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu
625 630 635 640
Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
645 650 655
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr
660 665 670
Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
675 680 685
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
690 695 700
Cys Phe Leu
705
<210> 10
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 10
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 11
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 11
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 12
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 12
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 13
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 13
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 14
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 14
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 15
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 15
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 16
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 16
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 17
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 17
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 18
<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 18
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly
1190 1195 1200
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly
1205 1210 1215
Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
1235 1240 1245
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp
1250 1255 1260
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
1265 1270 1275
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly
1280 1285 1290
Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
1295 1300 1305
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln
1310 1315 1320
Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr
1325 1330 1335
Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys
1340 1345 1350
Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp
1355 1360 1365
Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly
1370 1375 1380
Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu
1385 1390 1395
Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys
1400 1405 1410
Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala
1430 1435 1440
Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys
1445 1450 1455
Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys
1460 1465 1470
Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
1475 1480 1485
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
1490 1495 1500
Val Cys Phe Leu
1505
<210> 19
<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 19
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly
1190 1195 1200
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly
1205 1210 1215
Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
1235 1240 1245
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp
1250 1255 1260
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
1265 1270 1275
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly
1280 1285 1290
Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
1295 1300 1305
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln
1310 1315 1320
Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr
1325 1330 1335
Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys
1340 1345 1350
Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp
1355 1360 1365
Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly
1370 1375 1380
Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu
1385 1390 1395
Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys
1400 1405 1410
Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala
1430 1435 1440
Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys
1445 1450 1455
Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys
1460 1465 1470
Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
1475 1480 1485
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
1490 1495 1500
Val Cys Phe Leu
1505
<210> 20
<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 20
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly
1190 1195 1200
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly
1205 1210 1215
Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
1235 1240 1245
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp
1250 1255 1260
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
1265 1270 1275
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly
1280 1285 1290
Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
1295 1300 1305
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln
1310 1315 1320
Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr
1325 1330 1335
Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys
1340 1345 1350
Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp
1355 1360 1365
Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly
1370 1375 1380
Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu
1385 1390 1395
Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys
1400 1405 1410
Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala
1430 1435 1440
Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys
1445 1450 1455
Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys
1460 1465 1470
Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
1475 1480 1485
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
1490 1495 1500
Val Cys Phe Leu
1505
<210> 21
<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 21
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly
1190 1195 1200
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly
1205 1210 1215
Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro
1235 1240 1245
Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp
1250 1255 1260
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
1265 1270 1275
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly
1280 1285 1290
Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
1295 1300 1305
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln
1310 1315 1320
Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr
1325 1330 1335
Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys
1340 1345 1350
Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp
1355 1360 1365
Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly
1370 1375 1380
Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu
1385 1390 1395
Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys
1400 1405 1410
Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala
1430 1435 1440
Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys
1445 1450 1455
Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys
1460 1465 1470
Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu
1475 1480 1485
Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
1490 1495 1500
Val Cys Phe Leu
1505
<210> 22
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 22
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 23
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 23
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 24
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 24
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 25
<211> 1509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 25
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp
1205 1210 1215
Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
1235 1240 1245
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala
1250 1255 1260
Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
1265 1270 1275
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro
1280 1285 1290
Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys
1295 1300 1305
Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro
1310 1315 1320
Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met
1325 1330 1335
Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala
1340 1345 1350
Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His
1355 1360 1365
Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr
1370 1375 1380
Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr
1385 1390 1395
Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr
1400 1405 1410
His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn
1415 1420 1425
Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile
1430 1435 1440
Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp
1445 1450 1455
Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
1460 1465 1470
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
1475 1480 1485
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val
1490 1495 1500
Gly Pro Val Cys Phe Leu
1505
<210> 26
<211> 1491
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 26
Ser Asp Leu Asp Arg Cys Thr Thr Phe Asp Asp Val Gln Ala Pro Asn
1 5 10 15
Tyr Thr Gln His Thr Ser Ser Met Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Glu
20 25 30
Ile Phe Arg Ser Asp Thr Leu Tyr Leu Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro
35 40 45
Phe Tyr Ser Asn Val Thr Gly Phe His Thr Ile Asn His Thr Phe Asp
50 55 60
Asn Pro Val Ile Pro Phe Lys Asp Gly Ile Tyr Phe Ala Ala Thr Glu
65 70 75 80
Lys Ser Asn Val Val Arg Gly Trp Val Phe Gly Ser Thr Met Asn Asn
85 90 95
Lys Ser Gln Ser Val Ile Ile Ile Asn Asn Ser Thr Asn Val Val Ile
100 105 110
Arg Ala Cys Asn Phe Glu Leu Cys Asp Asn Pro Phe Phe Ala Val Ser
115 120 125
Lys Pro Met Gly Thr Gln Thr His Thr Met Ile Phe Asp Asn Ala Phe
130 135 140
Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Ile Ser Asp Ala Phe Ser Leu Asp Val Ser
145 150 155 160
Glu Lys Ser Gly Asn Phe Lys His Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn
165 170 175
Lys Asp Gly Phe Leu Tyr Val Tyr Lys Gly Tyr Gln Pro Ile Asp Val
180 185 190
Val Arg Asp Leu Pro Ser Gly Phe Asn Thr Leu Lys Pro Ile Phe Lys
195 200 205
Leu Pro Leu Gly Ile Asn Ile Thr Asn Phe Arg Ala Ile Leu Thr Ala
210 215 220
Phe Leu Pro Ala Gln Asp Thr Trp Gly Thr Ser Ala Ala Ala Tyr Phe
225 230 235 240
Val Gly Tyr Leu Lys Pro Thr Thr Phe Met Leu Lys Tyr Asp Glu Asn
245 250 255
Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ser Gln Asn Pro Leu Ala Glu
260 265 270
Leu Lys Cys Ser Val Lys Ser Phe Glu Ile Asp Lys Gly Ile Tyr Gln
275 280 285
Thr Ser Asn Phe Arg Val Val Pro Ser Arg Asp Val Val Arg Phe Pro
290 295 300
Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys
305 310 315 320
Phe Pro Ser Val Tyr Ala Trp Glu Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val
325 330 335
Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Thr Phe Phe Ser Thr Phe Lys
340 345 350
Cys Tyr Gly Val Ser Ala Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Ser Asn
355 360 365
Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile
370 375 380
Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro
385 390 395 400
Asp Asp Phe Met Gly Cys Val Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp
405 410 415
Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His
420 425 430
Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser
435 440 445
Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr Pro Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro
450 455 460
Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln Pro
465 470 475 480
Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu Asn Ala Pro Ala Thr
485 490 495
Val Cys Gly Pro Lys Leu Ser Thr Asp Leu Ile Lys Asn Gln Cys Val
500 505 510
Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Pro Ser
515 520 525
Ser Lys Arg Phe Gln Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Val Ser Asp
530 535 540
Phe Thr Asp Ser Val Arg Asp Pro Lys Thr Ser Glu Ile Leu Asp Ile
545 550 555 560
Ser Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn
565 570 575
Ala Ser Ser Glu Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Asp
580 585 590
Val Ser Thr Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Ala Trp Arg Ile
595 600 605
Tyr Ser Thr Gly Asn Asn Val Phe Gln Thr Gln Ala Gly Cys Leu Ile
610 615 620
Gly Ala Glu His Val Asp Thr Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly
625 630 635 640
Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr His Thr Val Ser Leu Leu Arg Ser Thr
645 650 655
Ser Gln Lys Ser Ile Val Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Asp Ser
660 665 670
Ser Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Thr Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Ser
675 680 685
Ile Ser Ile Thr Thr Glu Val Met Pro Val Ser Met Ala Lys Thr Ser
690 695 700
Val Asp Cys Asn Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ala Asn
705 710 715 720
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
725 730 735
Ser Gly Ile Ala Ala Glu Gln Asp Arg Asn Thr Arg Glu Val Phe Ala
740 745 750
Gln Val Lys Gln Met Tyr Lys Thr Pro Thr Leu Lys Asp Phe Gly Gly
755 760 765
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Leu Lys Pro Thr Lys Arg
770 775 780
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
785 790 795 800
Gly Phe Met Lys Gln Tyr Gly Glu Cys Leu Gly Asp Ile Asn Ala Arg
805 810 815
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
820 825 830
Leu Leu Thr Asp Asp Met Ile Ala Ala Tyr Thr Ala Ala Leu Val Ser
835 840 845
Gly Thr Ala Thr Ala Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
850 855 860
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
865 870 875 880
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Gln Ile Ala Asn Gln Phe
885 890 895
Asn Lys Ala Ile Ser Gln Ile Gln Glu Ser Leu Thr Thr Thr Ser Thr
900 905 910
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
915 920 925
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
930 935 940
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
945 950 955 960
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
965 970 975
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
980 985 990
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
995 1000 1005
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1010 1015 1020
Ala Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1025 1030 1035
Ser Gln Glu Arg Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Glu
1040 1045 1050
Gly Lys Ala Tyr Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Phe Asn Gly
1055 1060 1065
Thr Ser Trp Phe Ile Thr Gln Arg Asn Phe Phe Ser Pro Gln Ile
1070 1075 1080
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1085 1090 1095
Ile Gly Ile Ile Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1100 1105 1110
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1115 1120 1125
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1130 1135 1140
Ser Val Val Asn Ile Gln Glu Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1145 1150 1155
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1160 1165 1170
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro
1175 1180 1185
Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro
1190 1195 1200
Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1205 1210 1215
Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln
1220 1225 1230
Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
1235 1240 1245
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1250 1255 1260
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
1265 1270 1275
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His
1280 1285 1290
Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
1295 1300 1305
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly
1310 1315 1320
Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn
1325 1330 1335
Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe
1340 1345 1350
Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
1355 1360 1365
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg
1370 1375 1380
Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys
1385 1390 1395
Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys
1400 1405 1410
Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu
1415 1420 1425
Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr
1430 1435 1440
Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr
1445 1450 1455
Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp
1460 1465 1470
Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
1475 1480 1485
Cys Phe Leu
1490
<210> 27
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 27
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 28
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 28
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 29
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 29
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 30
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 30
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 31
<211> 525
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 31
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys
515 520 525
<210> 32
<211> 668
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 32
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro
660 665
<210> 33
<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 33
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
20 25 30
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
35 40 45
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
50 55 60
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
65 70 75 80
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
85 90 95
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
100 105 110
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
115 120 125
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
130 135 140
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
145 150 155 160
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
165 170 175
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
180 185 190
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
195 200 205
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
210 215 220
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
225 230 235 240
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
245 250 255
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
260 265 270
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
275 280 285
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
290 295 300
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
305 310 315 320
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
325 330 335
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser
340 345 350
Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
355 360 365
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
370 375 380
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly
385 390 395 400
Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
405 410 415
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr
420 425 430
Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val
435 440 445
Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys
450 455 460
Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp
465 470 475 480
Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys
485 490 495
Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu
500 505 510
Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
515 520
<210> 34
<211> 513
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 34
Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser
1 5 10 15
Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu
20 25 30
Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys
35 40 45
Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe
50 55 60
Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp
65 70 75 80
Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr
85 90 95
Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro
100 105 110
Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe
115 120 125
Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp
130 135 140
Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe
145 150 155 160
Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala
165 170 175
Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr
180 185 190
Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala
195 200 205
Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn
210 215 220
Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln
225 230 235 240
Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val
245 250 255
Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser
260 265 270
Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg
275 280 285
Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly
290 295 300
Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala
305 310 315 320
Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu
325 330 335
Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr
340 345 350
His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu
355 360 365
His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro
370 375 380
Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe
385 390 395 400
Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
405 410 415
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp
420 425 430
Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
435 440 445
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
450 455 460
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser
465 470 475 480
Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
485 490 495
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu
500 505 510
Gln
<210> 35
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 35
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
1 5 10 15
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
20 25 30
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
35 40 45
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
50 55 60
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
65 70 75 80
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
85 90 95
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
100 105 110
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
115 120 125
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
130 135 140
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
145 150 155 160
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
165 170 175
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
180 185 190
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
195 200 205
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
210 215 220
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser
225 230 235 240
Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
245 250 255
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala
260 265 270
His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe
275 280 285
Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn
290 295 300
Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn
305 310 315 320
Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu
325 330 335
Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly
340 345 350
Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile
355 360 365
Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
370 375 380
Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
385 390
<210> 36
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 36
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 37
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 37
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 38
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 38
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 39
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 39
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 40
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 40
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 41
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 41
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 42
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 42
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 43
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 43
Gln Cys Val Asn Phe Thr Asn Arg Thr Gln Leu Pro Ser Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Tyr Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Thr Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu Tyr Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Ile Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 44
<211> 1193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 44
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln
1190
<210> 45
<211> 1193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 45
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln
1190
<210> 46
<211> 1193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 46
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln
1190
<210> 47
<211> 1193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 47
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg
290 295 300
Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu
305 310 315 320
Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
325 330 335
Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
340 345 350
Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
355 360 365
Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
370 375 380
Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
385 390 395 400
Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
405 410 415
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
420 425 430
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
435 440 445
Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
450 455 460
Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val
485 490 495
Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro
500 505 510
Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe
515 520 525
Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe
530 535 540
Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala
545 550 555 560
Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser
565 570 575
Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln
580 585 590
Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala
595 600 605
Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly
610 615 620
Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His
625 630 635 640
Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys
645 650 655
Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val
660 665 670
Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn
675 680 685
Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr
690 695 700
Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser
705 710 715 720
Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn
725 730 735
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
740 745 750
Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala
755 760 765
Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly
770 775 780
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg
785 790 795 800
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
805 810 815
Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg
820 825 830
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
835 840 845
Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
865 870 875 880
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
885 890 895
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe
900 905 910
Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser
915 920 925
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
930 935 940
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
945 950 955 960
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val
965 970 975
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
980 985 990
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
995 1000 1005
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1010 1015 1020
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1025 1030 1035
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1040 1045 1050
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1055 1060 1065
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1070 1075 1080
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1085 1090 1095
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1100 1105 1110
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1115 1120 1125
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1130 1135 1140
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1145 1150 1155
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1160 1165 1170
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1175 1180 1185
Gly Lys Tyr Glu Gln
1190
<210> 48
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 48
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 49
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 49
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 50
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 50
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 51
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 51
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys
50 55 60
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
100 105 110
Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu
115 120 125
Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe
130 135 140
Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln
145 150 155 160
Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu
165 170 175
Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser
180 185 190
Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg
210 215 220
Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
245 250 255
Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile
260 265 270
Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys
275 280 285
Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn
290 295 300
Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr
305 310 315 320
Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser
325 330 335
Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr
340 345 350
Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly
355 360 365
Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala
370 375 380
Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly
385 390 395 400
Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe
405 410 415
Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val
420 425 430
Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu
435 440 445
Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser
450 455 460
Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg
485 490 495
Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys
500 505 510
Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
515 520 525
Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys
530 535 540
Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr
545 550 555 560
Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro
565 570 575
Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser
580 585 590
Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro
595 600 605
Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser
610 615 620
Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala
625 630 635 640
Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly
645 650 655
Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Ala
660 665 670
Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
675 680 685
Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn
690 695 700
Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys
705 710 715 720
Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys
725 730 735
Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg
740 745 750
Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val
755 760 765
Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe
770 775 780
Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser
785 790 795 800
Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
805 810 815
Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala
820 825 830
Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu
835 840 845
Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu
850 855 860
Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala
865 870 875 880
Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile
885 890 895
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
900 905 910
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
915 920 925
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln
930 935 940
Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile
945 950 955 960
Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala
965 970 975
Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln
980 985 990
Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser
995 1000 1005
Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln
1010 1015 1020
Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser
1025 1030 1035
Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr
1040 1045 1050
Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile
1055 1060 1065
Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val
1070 1075 1080
Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu
1085 1090 1095
Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys
1100 1105 1110
Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu
1115 1120 1125
Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe
1130 1135 1140
Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly
1145 1150 1155
Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1160 1165 1170
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln
1175 1180 1185
Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
1190 1195
<210> 52
<211> 1177
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 52
Ser Asp Leu Asp Arg Cys Thr Thr Phe Asp Asp Val Gln Ala Pro Asn
1 5 10 15
Tyr Thr Gln His Thr Ser Ser Met Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Glu
20 25 30
Ile Phe Arg Ser Asp Thr Leu Tyr Leu Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro
35 40 45
Phe Tyr Ser Asn Val Thr Gly Phe His Thr Ile Asn His Thr Phe Asp
50 55 60
Asn Pro Val Ile Pro Phe Lys Asp Gly Ile Tyr Phe Ala Ala Thr Glu
65 70 75 80
Lys Ser Asn Val Val Arg Gly Trp Val Phe Gly Ser Thr Met Asn Asn
85 90 95
Lys Ser Gln Ser Val Ile Ile Ile Asn Asn Ser Thr Asn Val Val Ile
100 105 110
Arg Ala Cys Asn Phe Glu Leu Cys Asp Asn Pro Phe Phe Ala Val Ser
115 120 125
Lys Pro Met Gly Thr Gln Thr His Thr Met Ile Phe Asp Asn Ala Phe
130 135 140
Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Ile Ser Asp Ala Phe Ser Leu Asp Val Ser
145 150 155 160
Glu Lys Ser Gly Asn Phe Lys His Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn
165 170 175
Lys Asp Gly Phe Leu Tyr Val Tyr Lys Gly Tyr Gln Pro Ile Asp Val
180 185 190
Val Arg Asp Leu Pro Ser Gly Phe Asn Thr Leu Lys Pro Ile Phe Lys
195 200 205
Leu Pro Leu Gly Ile Asn Ile Thr Asn Phe Arg Ala Ile Leu Thr Ala
210 215 220
Phe Leu Pro Ala Gln Asp Thr Trp Gly Thr Ser Ala Ala Ala Tyr Phe
225 230 235 240
Val Gly Tyr Leu Lys Pro Thr Thr Phe Met Leu Lys Tyr Asp Glu Asn
245 250 255
Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ser Gln Asn Pro Leu Ala Glu
260 265 270
Leu Lys Cys Ser Val Lys Ser Phe Glu Ile Asp Lys Gly Ile Tyr Gln
275 280 285
Thr Ser Asn Phe Arg Val Val Pro Ser Arg Asp Val Val Arg Phe Pro
290 295 300
Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys
305 310 315 320
Phe Pro Ser Val Tyr Ala Trp Glu Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val
325 330 335
Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Thr Phe Phe Ser Thr Phe Lys
340 345 350
Cys Tyr Gly Val Ser Ala Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Ser Asn
355 360 365
Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile
370 375 380
Ala Pro Gly Gln Thr Gly Val Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro
385 390 395 400
Asp Asp Phe Met Gly Cys Val Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp
405 410 415
Ala Thr Ser Thr Gly Asn Tyr Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His
420 425 430
Gly Lys Leu Arg Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser
435 440 445
Pro Asp Gly Lys Pro Cys Thr Pro Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro
450 455 460
Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln Pro
465 470 475 480
Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu Asn Ala Pro Ala Thr
485 490 495
Val Cys Gly Pro Lys Leu Ser Thr Asp Leu Ile Lys Asn Gln Cys Val
500 505 510
Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Pro Ser
515 520 525
Ser Lys Arg Phe Gln Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Val Ser Asp
530 535 540
Phe Thr Asp Ser Val Arg Asp Pro Lys Thr Ser Glu Ile Leu Asp Ile
545 550 555 560
Ser Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn
565 570 575
Ala Ser Ser Glu Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Asp
580 585 590
Val Ser Thr Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Ala Trp Arg Ile
595 600 605
Tyr Ser Thr Gly Asn Asn Val Phe Gln Thr Gln Ala Gly Cys Leu Ile
610 615 620
Gly Ala Glu His Val Asp Thr Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly
625 630 635 640
Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr His Thr Val Ser Leu Leu Arg Ser Thr
645 650 655
Ser Gln Lys Ser Ile Val Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Asp Ser
660 665 670
Ser Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Thr Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Ser
675 680 685
Ile Ser Ile Thr Thr Glu Val Met Pro Val Ser Met Ala Lys Thr Ser
690 695 700
Val Asp Cys Asn Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ala Asn
705 710 715 720
Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu
725 730 735
Ser Gly Ile Ala Ala Glu Gln Asp Arg Asn Thr Arg Glu Val Phe Ala
740 745 750
Gln Val Lys Gln Met Tyr Lys Thr Pro Thr Leu Lys Asp Phe Gly Gly
755 760 765
Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Leu Lys Pro Thr Lys Arg
770 775 780
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
785 790 795 800
Gly Phe Met Lys Gln Tyr Gly Glu Cys Leu Gly Asp Ile Asn Ala Arg
805 810 815
Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro
820 825 830
Leu Leu Thr Asp Asp Met Ile Ala Ala Tyr Thr Ala Ala Leu Val Ser
835 840 845
Gly Thr Ala Thr Ala Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln
850 855 860
Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val
865 870 875 880
Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Gln Ile Ala Asn Gln Phe
885 890 895
Asn Lys Ala Ile Ser Gln Ile Gln Glu Ser Leu Thr Thr Thr Ser Thr
900 905 910
Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu
915 920 925
Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser
930 935 940
Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val
945 950 955 960
Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr
965 970 975
Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
980 985 990
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
995 1000 1005
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1010 1015 1020
Ala Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1025 1030 1035
Ser Gln Glu Arg Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Glu
1040 1045 1050
Gly Lys Ala Tyr Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Phe Asn Gly
1055 1060 1065
Thr Ser Trp Phe Ile Thr Gln Arg Asn Phe Phe Ser Pro Gln Ile
1070 1075 1080
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1085 1090 1095
Ile Gly Ile Ile Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1100 1105 1110
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1115 1120 1125
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1130 1135 1140
Ser Val Val Asn Ile Gln Glu Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1145 1150 1155
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1160 1165 1170
Lys Tyr Glu Gln
1175
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 53
Met Phe Ile Phe Leu Leu Phe Leu Thr Leu Thr Ser Gly
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 54
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser
1 5 10
<210> 55
<211> 1273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 55
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 56
<211> 1208
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 56
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln
1205
<210> 57
<211> 290
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 57
Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser
1 5 10 15
Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val
20 25 30
Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr
35 40 45
Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val
115 120 125
Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val
130 135 140
Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe
145 150 155 160
Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu
165 170 175
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
180 185 190
Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu
195 200 205
Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln
210 215 220
Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln
245 250 255
Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
260 265 270
Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu
275 280 285
Lys Ser
290
<210> 58
<211> 192
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 58
Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr
1 5 10 15
Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys
20 25 30
Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe
35 40 45
Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr
50 55 60
Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln
65 70 75 80
Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu
85 90 95
Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu
100 105 110
Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg
115 120 125
Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr
130 135 140
Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr
165 170 175
Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro
180 185 190
<210> 59
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 59
Arg Arg Ala Arg
1
<210> 60
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 60
Gly Ser Ala Gly
1
<210> 61
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 61
Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala
1 5 10 15
Gly Phe
<210> 62
<211> 78
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 62
Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile
1 5 10 15
Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser
20 25 30
Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn
35 40 45
Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly
50 55 60
Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp
65 70 75
<210> 63
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 63
Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu
1 5 10 15
Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu
20 25 30
Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val
35 40 45
Leu Gly
50
<210> 64
<211> 66
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 64
Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg
1 5 10 15
Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg
20 25 30
Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser
35 40 45
Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp
50 55 60
Pro Leu
65
<210> 65
<211> 59
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 65
Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp
1 5 10 15
Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys
20 25 30
Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu
35 40 45
Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln
50 55
<210> 66
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 66
Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile
1 5 10 15
Val Met Val Thr Ile Met Leu
20
<210> 67
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 67
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1 5 10 15
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg
20 25 30
Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
35 40 45
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu
50 55 60
Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val
65 70 75 80
Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys
85 90 95
Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp
100 105 110
Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val
115 120 125
Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln
130 135 140
Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln
145 150 155 160
Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile
165 170 175
Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val
180 185 190
Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
195 200 205
Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro
210 215 220
Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
225 230 235 240
Val Cys Phe Leu
<210> 68
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 68
Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr
1 5 10 15
Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
20 25 30
Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
35 40 45
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn
50 55 60
Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
65 70 75 80
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
85 90 95
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser
100 105 110
Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
115 120 125
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
130 135 140
Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser
145 150 155 160
Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr
165 170 175
Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp
180 185 190
Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser
195 200 205
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln
210 215 220
Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu
225 230 235 240
Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr
245 250 255
Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile
260 265 270
Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
275 280 285
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly
290 295 300
Pro Val Cys Phe Leu
305
<210> 69
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 69
Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr
1 5 10 15
Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
20 25 30
Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
35 40 45
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Asn Asp
50 55 60
Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
65 70 75 80
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
85 90 95
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser
100 105 110
Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
115 120 125
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
130 135 140
Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser
145 150 155 160
Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr
165 170 175
Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp
180 185 190
Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser
195 200 205
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln
210 215 220
Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu
225 230 235 240
Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr
245 250 255
Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile
260 265 270
Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
275 280 285
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly
290 295 300
Pro Val Cys Phe Leu
305
<210> 70
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 70
Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly
1 5 10 15
Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
20 25 30
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu
35 40 45
Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg
50 55 60
Ala Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
65 70 75 80
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu
85 90 95
Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
100 105 110
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
115 120 125
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu
130 135 140
Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser
165 170 175
Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro
180 185 190
Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu
195 200 205
Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met
210 215 220
Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser
225 230 235 240
Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser
245 250 255
Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr
260 265 270
Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp
275 280 285
Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp
290 295 300
Val Gly Pro Val Cys Phe Leu
305 310
<210> 71
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 71
Gly Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly
1 5 10 15
Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
20 25 30
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu
35 40 45
Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg
50 55 60
Ala Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
65 70 75 80
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu
85 90 95
Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
100 105 110
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
115 120 125
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu
130 135 140
Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser
165 170 175
Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro
180 185 190
Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu
195 200 205
Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met
210 215 220
Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser
225 230 235 240
Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser
245 250 255
Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr
260 265 270
Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp
275 280 285
Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp
290 295 300
Val Gly Pro Val Cys Phe Leu
305 310
<210> 72
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 72
Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1 5 10 15
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg
20 25 30
Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
35 40 45
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn Leu
50 55 60
Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val
65 70 75 80
Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys
85 90 95
Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp
100 105 110
Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val
115 120 125
Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln
130 135 140
Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln
145 150 155 160
Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Lys Gly Ser Asn Glu Ile
165 170 175
Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val
180 185 190
Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu
195 200 205
Tyr Lys Thr Thr Lys Ser Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro
210 215 220
Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro
225 230 235 240
Val Cys Phe Leu
<210> 73
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 73
Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr
1 5 10 15
Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
20 25 30
Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
35 40 45
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn
50 55 60
Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
65 70 75 80
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
85 90 95
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser
100 105 110
Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
115 120 125
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
130 135 140
Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser
145 150 155 160
Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr
165 170 175
Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp
180 185 190
Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser
195 200 205
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln
210 215 220
Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Lys Gly Ser Asn Glu
225 230 235 240
Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr
245 250 255
Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile
260 265 270
Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Ser Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
275 280 285
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly
290 295 300
Pro Val Cys Phe Leu
305
<210> 74
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 74
Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr
1 5 10 15
Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
20 25 30
Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln
35 40 45
Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Asn Asp
50 55 60
Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu
65 70 75 80
Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
85 90 95
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser
100 105 110
Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
115 120 125
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
130 135 140
Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser
145 150 155 160
Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr
165 170 175
Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp
180 185 190
Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser
195 200 205
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln
210 215 220
Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Lys Gly Ser Asn Glu
225 230 235 240
Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr
245 250 255
Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile
260 265 270
Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Ser Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala
275 280 285
Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly
290 295 300
Pro Val Cys Phe Leu
305
<210> 75
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 75
Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly
1 5 10 15
Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
20 25 30
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu
35 40 45
Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg
50 55 60
Ala Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
65 70 75 80
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu
85 90 95
Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
100 105 110
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
115 120 125
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu
130 135 140
Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser
165 170 175
Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro
180 185 190
Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu
195 200 205
Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met
210 215 220
Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Lys Gly Ser
225 230 235 240
Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser
245 250 255
Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr
260 265 270
Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Ser Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp
275 280 285
Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp
290 295 300
Val Gly Pro Val Cys Phe Leu
305 310
<210> 76
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 76
Gly Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly
1 5 10 15
Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
20 25 30
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu
35 40 45
Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg
50 55 60
Ala Asn Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr
65 70 75 80
Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu
85 90 95
Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys
100 105 110
His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
115 120 125
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu
130 135 140
Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu Ser
165 170 175
Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro
180 185 190
Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu
195 200 205
Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met
210 215 220
Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Lys Gly Ser
225 230 235 240
Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser
245 250 255
Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr
260 265 270
Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Ser Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp
275 280 285
Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp
290 295 300
Val Gly Pro Val Cys Phe Leu
305 310
<210> 77
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 77
Asp Glu Ile Met Thr Ser Leu Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser
1 5 10 15
Leu Ile Ser Pro Asp Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg
20 25 30
Asp Leu Lys Phe Cys His Pro Glu Leu Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Val
35 40 45
Asp Pro Asn Gln Gly Cys Lys Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn
50 55 60
Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Ile Ser Ala Asn Pro Leu Asn Val Pro
65 70 75 80
Arg Lys His Trp Trp Thr Asp Ser Ser Ala Glu Lys Lys His Val Trp
85 90 95
Phe Gly Glu Ser Met Asp Gly Gly Phe Gln Phe Ser Tyr Gly Asn Pro
100 105 110
Glu Leu Pro Glu Asp Val Leu Asp Val Gln Leu Ala Phe Leu Arg Leu
115 120 125
Leu Ser Ser Arg Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
130 135 140
Ile Ala Tyr Met Asp Gln Ala Ser Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys
145 150 155 160
Leu Met Gly Ser Asn Glu Gly Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys
165 170 175
Phe Thr Tyr Thr Val Leu Glu Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu
180 185 190
Trp Ser Lys Thr Val Phe Glu Tyr Arg Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu
195 200 205
Pro Ile Val Asp Ile Ala Pro Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu
210 215 220
Phe Gly Val Asp Val Gly Pro Val Cys Phe
225 230
<210> 78
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 78
Glu Pro Met Asp Phe Lys Ile Asn Thr Asp Glu Ile Met Thr Ser Leu
1 5 10 15
Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser Leu Ile Ser Pro Asp Gly Ser
20 25 30
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg Asp Leu Lys Phe Cys His Pro
35 40 45
Glu Leu Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Val Asp Pro Asn Gln Gly Cys Lys
50 55 60
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys
65 70 75 80
Ile Ser Ala Asn Pro Leu Asn Val Pro Arg Lys His Trp Trp Thr Asp
85 90 95
Ser Ser Ala Glu Lys Lys His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Asp Gly
100 105 110
Gly Phe Gln Phe Ser Tyr Gly Asn Pro Glu Leu Pro Glu Asp Val Leu
115 120 125
Asp Val Gln Leu Ala Phe Leu Arg Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ser Gln
130 135 140
Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp Gln Ala
145 150 155 160
Ser Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys Leu Met Gly Ser Asn Glu Gly
165 170 175
Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys Phe Thr Tyr Thr Val Leu Glu
180 185 190
Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu Trp Ser Lys Thr Val Phe Glu
195 200 205
Tyr Arg Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu Pro Ile Val Asp Ile Ala Pro
210 215 220
Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu Phe Gly Val Asp Val Gly Pro
225 230 235 240
Val Cys Phe Leu
<210> 79
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 79
Ser Glu Pro Met Asp Phe Lys Ile Asn Thr Asp Glu Ile Met Thr Ser
1 5 10 15
Leu Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser Leu Ile Ser Pro Asp Gly
20 25 30
Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg Asp Leu Lys Phe Cys His
35 40 45
Pro Glu Leu Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Val Asp Pro Asn Gln Gly Cys
50 55 60
Lys Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr
65 70 75 80
Cys Ile Ser Ala Asn Pro Leu Asn Val Pro Arg Lys His Trp Trp Thr
85 90 95
Asp Ser Ser Ala Glu Lys Lys His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Asp
100 105 110
Gly Gly Phe Gln Phe Ser Tyr Gly Asn Pro Glu Leu Pro Glu Asp Val
115 120 125
Leu Asp Val Gln Leu Ala Phe Leu Arg Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ser
130 135 140
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp Gln
145 150 155 160
Ala Ser Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys Leu Met Gly Ser Asn Glu
165 170 175
Gly Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys Phe Thr Tyr Thr Val Leu
180 185 190
Glu Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu Trp Ser Lys Thr Val Phe
195 200 205
Glu Tyr Arg Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu Pro Ile Val Asp Ile Ala
210 215 220
Pro Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu Phe Gly Val Asp Val Gly
225 230 235 240
Pro Val Cys Phe Leu
245
<210> 80
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 80
Arg Ser Glu Pro Met Asp Phe Lys Ile Asn Thr Asp Glu Ile Met Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser Leu Ile Ser Pro Asp
20 25 30
Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg Asp Leu Lys Phe Cys
35 40 45
His Pro Glu Leu Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Val Asp Pro Asn Gln Gly
50 55 60
Cys Lys Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu
65 70 75 80
Thr Cys Ile Ser Ala Asn Pro Leu Asn Val Pro Arg Lys His Trp Trp
85 90 95
Thr Asp Ser Ser Ala Glu Lys Lys His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met
100 105 110
Asp Gly Gly Phe Gln Phe Ser Tyr Gly Asn Pro Glu Leu Pro Glu Asp
115 120 125
Val Leu Asp Val Gln Leu Ala Phe Leu Arg Leu Leu Ser Ser Arg Ala
130 135 140
Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp
145 150 155 160
Gln Ala Ser Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys Leu Met Gly Ser Asn
165 170 175
Glu Gly Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys Phe Thr Tyr Thr Val
180 185 190
Leu Glu Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu Trp Ser Lys Thr Val
195 200 205
Phe Glu Tyr Arg Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu Pro Ile Val Asp Ile
210 215 220
Ala Pro Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu Phe Gly Val Asp Val
225 230 235 240
Gly Pro Val Cys Phe Leu
245
<210> 81
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 81
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys
1190 1195
<210> 82
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 82
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys
1190 1195
<210> 83
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 83
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys
1190 1195
<210> 84
<211> 1195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 84
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys
1190 1195
<210> 85
<211> 1506
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 85
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro
1190 1195 1200
Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro
1205 1210 1215
Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln
1235 1240 1245
Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
1250 1255 1260
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1265 1270 1275
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
1280 1285 1290
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His
1295 1300 1305
Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
1310 1315 1320
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn
1340 1345 1350
Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe
1355 1360 1365
Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
1370 1375 1380
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg
1385 1390 1395
Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys
1400 1405 1410
Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys
1415 1420 1425
Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu
1430 1435 1440
Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr
1445 1450 1455
Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr
1460 1465 1470
Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp
1475 1480 1485
Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
1490 1495 1500
Cys Phe Leu
1505
<210> 86
<211> 1506
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 86
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro
1190 1195 1200
Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro
1205 1210 1215
Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln
1235 1240 1245
Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
1250 1255 1260
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1265 1270 1275
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
1280 1285 1290
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His
1295 1300 1305
Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
1310 1315 1320
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn
1340 1345 1350
Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe
1355 1360 1365
Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
1370 1375 1380
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg
1385 1390 1395
Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys
1400 1405 1410
Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys
1415 1420 1425
Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu
1430 1435 1440
Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr
1445 1450 1455
Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr
1460 1465 1470
Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp
1475 1480 1485
Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
1490 1495 1500
Cys Phe Leu
1505
<210> 87
<211> 1506
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 87
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro
1190 1195 1200
Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro
1205 1210 1215
Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln
1235 1240 1245
Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
1250 1255 1260
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1265 1270 1275
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
1280 1285 1290
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His
1295 1300 1305
Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
1310 1315 1320
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn
1340 1345 1350
Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe
1355 1360 1365
Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
1370 1375 1380
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg
1385 1390 1395
Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys
1400 1405 1410
Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys
1415 1420 1425
Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu
1430 1435 1440
Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr
1445 1450 1455
Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr
1460 1465 1470
Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp
1475 1480 1485
Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
1490 1495 1500
Cys Phe Leu
1505
<210> 88
<211> 1506
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 88
Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser
20 25 30
Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn
35 40 45
Val Thr Trp Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe
50 55 60
Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp
85 90 95
Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val
100 105 110
Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His
115 120 125
Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser
130 135 140
Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp
145 150 155 160
Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe
165 170 175
Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile
180 185 190
Ile Val Arg Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
195 200 205
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
210 215 220
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
245 250 255
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
260 265 270
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
275 280 285
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
290 295 300
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
305 310 315 320
Pro Phe Asp Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala
325 330 335
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
340 345 350
Tyr Asn Leu Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
355 360 365
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
370 375 380
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
385 390 395 400
Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
405 410 415
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
435 440 445
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys
450 455 460
Asn Gly Val Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Phe Arg Pro Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
485 490 495
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
500 505 510
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
515 520 525
Gly Leu Lys Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
530 535 540
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
545 550 555 560
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
565 570 575
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
580 585 590
Ala Val Leu Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
595 600 605
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
610 615 620
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val
625 630 635 640
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
645 650 655
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
660 665 670
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
675 680 685
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
705 710 715 720
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
725 730 735
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr
740 745 750
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
755 760 765
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe
770 775 780
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
785 790 795 800
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
805 810 815
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
820 825 830
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
835 840 845
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
865 870 875 880
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
885 890 895
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
900 905 910
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
915 920 925
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn
930 935 940
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
945 950 955 960
Leu Asn Asp Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln
965 970 975
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
980 985 990
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
995 1000 1005
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg
1010 1015 1020
Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln
1025 1030 1035
Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro
1040 1045 1050
Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp
1055 1060 1065
Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly
1070 1075 1080
Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val
1100 1105 1110
Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu
1115 1120 1125
Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His
1130 1135 1140
Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala
1145 1150 1155
Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val
1160 1165 1170
Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly
1175 1180 1185
Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro
1190 1195 1200
Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro
1205 1210 1215
Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln
1235 1240 1245
Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala
1250 1255 1260
Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys
1265 1270 1275
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser
1280 1285 1290
Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His
1295 1300 1305
Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly
1310 1315 1320
Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn
1340 1345 1350
Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe
1355 1360 1365
Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln
1370 1375 1380
Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg
1385 1390 1395
Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys
1400 1405 1410
Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys
1415 1420 1425
Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu
1430 1435 1440
Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr
1445 1450 1455
Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr
1460 1465 1470
Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp
1475 1480 1485
Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val
1490 1495 1500
Cys Phe Leu
1505
<210> 89
<211> 1519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 89
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro
65 70 75 80
Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile Glu Lys Ser
85 90 95
Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr
100 105 110
Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val
115 120 125
Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His Lys Asn Asn
130 135 140
Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn
145 150 155 160
Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly
165 170 175
Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile
180 185 190
Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Ile Val Arg
195 200 205
Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val
210 215 220
Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala
225 230 235 240
Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr
245 250 255
Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe
260 265 270
Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys
275 280 285
Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr
290 295 300
Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr
305 310 315 320
Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Asp
325 330 335
Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Leu
355 360 365
Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
370 375 380
Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg
385 390 395 400
Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala
405 410 415
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
420 425 430
Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn Tyr Asn Tyr
435 440 445
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
450 455 460
Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys Asn Gly Val
465 470 475 480
Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser Phe Arg Pro
485 490 495
Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe
500 505 510
Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr
515 520 525
Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Lys
530 535 540
Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln
545 550 555 560
Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro
565 570 575
Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val
580 585 590
Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu
595 600 605
Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp
610 615 620
Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe
625 630 635 640
Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val Asn Asn Ser
645 650 655
Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln
660 665 670
Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala Ser Gln Ser
675 680 685
Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr
690 695 700
Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr
705 710 715 720
Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr
725 730 735
Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln
740 745 750
Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala
755 760 765
Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln
770 775 780
Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser
785 790 795 800
Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu
805 810 815
Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys
820 825 830
Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys
835 840 845
Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp
850 855 860
Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr
865 870 875 880
Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala
885 890 895
Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val
900 905 910
Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile
915 920 925
Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys
930 935 940
Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
945 950 955 960
Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp
965 970 975
Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg
980 985 990
Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln
995 1000 1005
Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
1010 1015 1020
Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp
1025 1030 1035
Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala
1040 1045 1050
Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
1055 1060 1065
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys
1070 1075 1080
Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
1085 1090 1095
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr
1100 1105 1110
Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly
1115 1120 1125
Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp
1130 1135 1140
Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser
1145 1150 1155
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val
1160 1165 1170
Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1175 1180 1185
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
1190 1195 1200
Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly
1205 1210 1215
Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser
1235 1240 1245
Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys
1250 1255 1260
Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala Asn Val
1265 1270 1275
Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser Leu
1280 1285 1290
Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
1295 1300 1305
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
1310 1315 1320
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
1325 1330 1335
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr
1340 1345 1350
Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
1355 1360 1365
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu
1370 1375 1380
Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser
1385 1390 1395
Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met
1400 1405 1410
Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
1415 1420 1425
Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu
1430 1435 1440
Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn
1445 1450 1455
Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His
1460 1465 1470
Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys
1475 1480 1485
Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly
1490 1495 1500
Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val Cys Phe
1505 1510 1515
Leu
<210> 90
<211> 1519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 90
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro
65 70 75 80
Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile Glu Lys Ser
85 90 95
Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr
100 105 110
Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val
115 120 125
Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His Lys Asn Asn
130 135 140
Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn
145 150 155 160
Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly
165 170 175
Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile
180 185 190
Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Ile Val Arg
195 200 205
Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val
210 215 220
Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala
225 230 235 240
Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr
245 250 255
Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe
260 265 270
Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys
275 280 285
Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr
290 295 300
Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr
305 310 315 320
Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Asp
325 330 335
Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Leu
355 360 365
Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
370 375 380
Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg
385 390 395 400
Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala
405 410 415
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
420 425 430
Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn Tyr Asn Tyr
435 440 445
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
450 455 460
Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys Asn Gly Val
465 470 475 480
Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser Phe Arg Pro
485 490 495
Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe
500 505 510
Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr
515 520 525
Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Lys
530 535 540
Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln
545 550 555 560
Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro
565 570 575
Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val
580 585 590
Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu
595 600 605
Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp
610 615 620
Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe
625 630 635 640
Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val Asn Asn Ser
645 650 655
Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln
660 665 670
Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala Ser Gln Ser
675 680 685
Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr
690 695 700
Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr
705 710 715 720
Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr
725 730 735
Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln
740 745 750
Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala
755 760 765
Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln
770 775 780
Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser
785 790 795 800
Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu
805 810 815
Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys
820 825 830
Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys
835 840 845
Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp
850 855 860
Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr
865 870 875 880
Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala
885 890 895
Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val
900 905 910
Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile
915 920 925
Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys
930 935 940
Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
945 950 955 960
Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp
965 970 975
Ile Phe Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg
980 985 990
Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln
995 1000 1005
Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
1010 1015 1020
Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp
1025 1030 1035
Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala
1040 1045 1050
Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
1055 1060 1065
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys
1070 1075 1080
Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
1085 1090 1095
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr
1100 1105 1110
Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly
1115 1120 1125
Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp
1130 1135 1140
Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser
1145 1150 1155
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val
1160 1165 1170
Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1175 1180 1185
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
1190 1195 1200
Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly
1205 1210 1215
Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser
1235 1240 1245
Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys
1250 1255 1260
Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala Asn Val
1265 1270 1275
Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser Leu
1280 1285 1290
Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
1295 1300 1305
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
1310 1315 1320
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
1325 1330 1335
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr
1340 1345 1350
Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
1355 1360 1365
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu
1370 1375 1380
Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser
1385 1390 1395
Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met
1400 1405 1410
Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
1415 1420 1425
Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu
1430 1435 1440
Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn
1445 1450 1455
Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His
1460 1465 1470
Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys
1475 1480 1485
Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly
1490 1495 1500
Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val Cys Phe
1505 1510 1515
Leu
<210> 91
<211> 1519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 91
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro
65 70 75 80
Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile Glu Lys Ser
85 90 95
Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr
100 105 110
Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val
115 120 125
Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His Lys Asn Asn
130 135 140
Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn
145 150 155 160
Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly
165 170 175
Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile
180 185 190
Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Ile Val Arg
195 200 205
Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val
210 215 220
Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala
225 230 235 240
Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr
245 250 255
Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe
260 265 270
Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys
275 280 285
Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr
290 295 300
Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr
305 310 315 320
Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Asp
325 330 335
Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Leu
355 360 365
Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
370 375 380
Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg
385 390 395 400
Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala
405 410 415
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
420 425 430
Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn Tyr Asn Tyr
435 440 445
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
450 455 460
Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys Asn Gly Val
465 470 475 480
Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser Phe Arg Pro
485 490 495
Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe
500 505 510
Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr
515 520 525
Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Lys
530 535 540
Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln
545 550 555 560
Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro
565 570 575
Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val
580 585 590
Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu
595 600 605
Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp
610 615 620
Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe
625 630 635 640
Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val Asn Asn Ser
645 650 655
Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln
660 665 670
Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Ala Ser Val Ala Ser Gln Ser
675 680 685
Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr
690 695 700
Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr
705 710 715 720
Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr
725 730 735
Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln
740 745 750
Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala
755 760 765
Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln
770 775 780
Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser
785 790 795 800
Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu
805 810 815
Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys
820 825 830
Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys
835 840 845
Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp
850 855 860
Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr
865 870 875 880
Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala
885 890 895
Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val
900 905 910
Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile
915 920 925
Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys
930 935 940
Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
945 950 955 960
Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp
965 970 975
Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg
980 985 990
Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln
995 1000 1005
Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
1010 1015 1020
Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp
1025 1030 1035
Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala
1040 1045 1050
Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
1055 1060 1065
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys
1070 1075 1080
Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
1085 1090 1095
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr
1100 1105 1110
Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly
1115 1120 1125
Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp
1130 1135 1140
Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser
1145 1150 1155
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val
1160 1165 1170
Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1175 1180 1185
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
1190 1195 1200
Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly
1205 1210 1215
Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser
1235 1240 1245
Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys
1250 1255 1260
Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala Asn Val
1265 1270 1275
Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser Leu
1280 1285 1290
Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
1295 1300 1305
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
1310 1315 1320
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
1325 1330 1335
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr
1340 1345 1350
Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
1355 1360 1365
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu
1370 1375 1380
Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser
1385 1390 1395
Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met
1400 1405 1410
Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
1415 1420 1425
Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu
1430 1435 1440
Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn
1445 1450 1455
Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His
1460 1465 1470
Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys
1475 1480 1485
Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly
1490 1495 1500
Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val Cys Phe
1505 1510 1515
Leu
<210> 92
<211> 1519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 92
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Val Ile Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro
65 70 75 80
Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Ile Glu Lys Ser
85 90 95
Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr
100 105 110
Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val
115 120 125
Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Asp His Lys Asn Asn
130 135 140
Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn
145 150 155 160
Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly
165 170 175
Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile
180 185 190
Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Ile Val Arg
195 200 205
Glu Pro Glu Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val
210 215 220
Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala
225 230 235 240
Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr
245 250 255
Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe
260 265 270
Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys
275 280 285
Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr
290 295 300
Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr
305 310 315 320
Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Asp
325 330 335
Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Leu
355 360 365
Ala Pro Phe Phe Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
370 375 380
Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg
385 390 395 400
Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala
405 410 415
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
420 425 430
Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Ser Gly Asn Tyr Asn Tyr
435 440 445
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
450 455 460
Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Asn Lys Pro Cys Asn Gly Val
465 470 475 480
Ala Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Arg Ser Tyr Ser Phe Arg Pro
485 490 495
Thr Tyr Gly Val Gly His Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe
500 505 510
Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr
515 520 525
Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Lys
530 535 540
Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln
545 550 555 560
Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro
565 570 575
Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val
580 585 590
Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu
595 600 605
Tyr Gln Gly Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp
610 615 620
Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe
625 630 635 640
Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Val Asn Asn Ser
645 650 655
Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln
660 665 670
Thr Gln Thr Lys Ser His Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala Ser Gln Ser
675 680 685
Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr
690 695 700
Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr
705 710 715 720
Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr
725 730 735
Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln
740 745 750
Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Lys Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala
755 760 765
Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln
770 775 780
Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Tyr Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser
785 790 795 800
Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu
805 810 815
Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys
820 825 830
Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys
835 840 845
Ala Gln Lys Phe Lys Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp
850 855 860
Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr
865 870 875 880
Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala
885 890 895
Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val
900 905 910
Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile
915 920 925
Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys
930 935 940
Leu Gln Asp Val Val Asn His Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val
945 950 955 960
Lys Gln Leu Ser Ser Lys Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp
965 970 975
Ile Phe Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg
980 985 990
Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln
995 1000 1005
Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala
1010 1015 1020
Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp
1025 1030 1035
Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala
1040 1045 1050
Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln
1055 1060 1065
Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys
1070 1075 1080
Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His
1085 1090 1095
Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr
1100 1105 1110
Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly
1115 1120 1125
Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp
1130 1135 1140
Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser
1145 1150 1155
Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val
1160 1165 1170
Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1175 1180 1185
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr
1190 1195 1200
Glu Gln Tyr Ile Lys Arg Ser Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly
1205 1210 1215
Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly
1220 1225 1230
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser
1235 1240 1245
Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys
1250 1255 1260
Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asn Asp Ala Asn Val
1265 1270 1275
Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr Leu Lys Ser Leu
1280 1285 1290
Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu Gly Ser Arg Lys
1295 1300 1305
Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met Cys His Ser Asp
1310 1315 1320
Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Asn
1325 1330 1335
Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr
1340 1345 1350
Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp Tyr
1355 1360 1365
Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu
1370 1375 1380
Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser
1385 1390 1395
Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met
1400 1405 1410
Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser
1415 1420 1425
Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu
1430 1435 1440
Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn
1445 1450 1455
Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His
1460 1465 1470
Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys
1475 1480 1485
Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly
1490 1495 1500
Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val Gly Pro Val Cys Phe
1505 1510 1515
Leu

Claims (10)

1.一种三聚体融合蛋白，包括可溶性冠状病毒SARS-CoV-2奥密克戎(B.1.1.529)表面抗原或其片段、变体或突变体，该可溶性冠状病毒表面抗原或其片段、变体或突变体连接到胶原的C-末端部分，该胶原的C-末端部分形成二硫键连接的三聚体，从而形成该三聚体融合蛋白。
2.根据权利要求1所述的三聚体融合蛋白，该三聚体融合蛋白包括选自由SEQ ID NO:85-92组成的组的重组多肽或与SEQ ID NO:81-92中的任一个所述的序列有至少或约80％、85％、90％、92％、95％、97％、99％的序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的三聚体融合蛋白，用于预防冠状病毒感染，可选地该冠状病毒感染包括SARS-CoV-2Hu-1、阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔、缪、奥密克戎和其它SARS-CoV-2毒株中的任意一种或几种感染。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的三聚体融合蛋白，在没有佐剂的情况下施用，可选地该三聚体融合蛋白作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，
可选地该三聚体融合蛋白在没有佐剂的情况下作为初始剂使用，该初始剂包括第一针和第二针,
可选地该三聚体融合蛋白在没有佐剂的情况下作为额外剂使用，该额外剂包括第三针，第四针，和/或更多针,
可选地该三聚体融合蛋白在没有佐剂的情况下作为同源或异源加强剂使用，该同源或异源加强剂包括第三针，第四针，和/或更多针。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的三聚体融合蛋白，其中该三聚体融合蛋白与佐剂一起施用，可选地该三聚体融合蛋白作为初始剂(primary series)，额外剂(additionaldose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合，
可选地该三聚体融合蛋白与佐剂一起作为初始剂使用，该初始剂包括第一针和第二针，该佐剂包括Alum和含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂和/或水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂,
可选地该三聚体融合蛋白与佐剂一起作为额外剂使用，该额外剂包括第三针，第四针，和/或更多针，该佐剂包括Alum和含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂和/或水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂,
可选地该三聚体融合蛋白与佐剂一起作为同源或异源加强剂使用，该同源或异源加强剂包括第三针，第四针，和/或更多针，该佐剂包括Alum和含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂和/或水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span85的佐剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的三聚体融合蛋白，其中该三聚体融合蛋白与一种以上佐剂一起施用，可选地该三聚体融合蛋白作为初始剂(primary series)，额外剂(additional dose)，和/或同源或异源加强剂(booster dose)使用，例如第一剂，第二剂，第三剂，第四剂，和/或更多剂，可选地该初始剂，额外剂，或异源加强剂与其它重组亚单位疫苗、纳米颗粒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、腺病毒载体疫苗、和灭活病毒疫苗中的任意一种或几种配合使用，可选地该初始剂，额外剂，和/或同源或异源加强剂中的佐剂可独立地包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂；含TLR9激动剂的佐剂；含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂；或任意一种所述佐剂的组合。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的三聚体融合蛋白，作为初始剂用于免疫哺乳动物，可选地该初始剂包括第一针和第二针。
8.根据权利要求7中所述的三聚体融合蛋白，该第一针和/或第二针没有佐剂。
9.根据权利要求7中所述的三聚体融合蛋白，该第一针和/或第二针的佐剂包括：含铝佐剂，例如含明矾和/或氢氧化铝的佐剂；和/或含寡核苷酸的佐剂，例如含CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)的佐剂。
10.根据权利要求7中所述的三聚体融合蛋白，该第一针和/或第二针的佐剂包括：含可代谢油、α-生育酚、和/或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温-80)的佐剂，例如水包油乳液形式的含角鲨烯、α-生育酚、和吐温-80和/或Span 85的佐剂。
CN202210546036.4A 2022-03-24 2022-05-20 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用 Pending CN116836294A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2023/082377 WO2023179513A1 (zh) 2022-03-24 2023-03-19 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022102847731 2022-03-24
CN202210284773 2022-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116836294A true CN116836294A (zh) 2023-10-03

Family

ID=88158665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210546036.4A Pending CN116836294A (zh) 2022-03-24 2022-05-20 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116836294A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114206946B (zh) 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
TWI818236B (zh) 用於檢測、預防和治療新型冠狀病毒(covid-19)疾病的設計胜肽及蛋白質
CN115515627A (zh) SARS-CoV-2疫苗
EP1618127B1 (en) Immunogenic composition comprising a spike protein of the SARS coronavirus
WO2016103238A1 (en) Recombinant metapneumovirus f proteins and their use
WO2021249012A1 (en) Coronavirus vaccine compositions, methods, and uses thereof
EP4161570A1 (en) Modified betacoronavirus spike proteins
JP2023524879A (ja) 安定化されたコロナウイルススパイクタンパク質融合タンパク質
KR20230107621A (ko) 메타뉴모바이러스에 대한 단백질-기반 나노입자 백신
US20230218739A1 (en) Vaccine compositions, methods, and uses thereof
WO2023142786A1 (zh) 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
CN116836294A (zh) 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
WO2023179513A1 (zh) 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
WO2023179514A1 (zh) 冠状病毒疫苗组合物、方法及其使用
CA3219206A1 (en) Sars-cov-2 subunit vaccine
US20230256076A1 (en) Rsv vaccine compositions, methods, and uses thereof
CN116018157A (zh) Hiv疫苗组合物、其方法和用途
KR20240011134A (ko) Rsv 및 piv3 감염을 예방하기 위한 조성물 및 방법
TW202413635A (zh) 複製缺陷型單純疱疹病毒第１型病毒疫苗
KR20240019213A (ko) 코로나바이러스를 위한 바이러스 유사 입자 백신

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication