CN116825362B - 一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型及其构建方法和应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及疾病数据分析处理领域,具体是一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法及应用方法。该构建方法基于超声灰阶图像定量分析技术联合新型超声弹性定量分析技术(ElastPQ),建立一种针对于酒精使用障碍患者的酒精性肝损伤的定量化分析的诊断预测模型,将该模型应用于酒精性肝损伤程度的诊断,可以更加客观评价酒醒依赖患者肝脏的损伤程度,为临床提供可重复性的超声诊断指标,从而有效干预酒精性肝损伤患者肝功能异常的发展。
Description
技术领域
本发明涉及疾病数据分析处理领域,具体是一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法及应用方法。
背景技术
酒精相关的肝脏疾病(Alcohol Associated Liver Disease, AALD)是世界上最常见的死亡原因之一,其是一种由酒精滥用引起的肝脏疾病,因发生率高一直备受关注。根据世界卫生组织的报告,酒精相关性肝硬化占所有肝硬化死亡病例数的47.9%。酒精性肝病属于一种进行性疾病,其根据病理性进展可划分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。在酒精性肝病的初期阶段(酒精性脂肪肝、酒精性肝炎)尚且可逆,可以通过及时的临床治疗和戒酒缓解;目前的酒精性肝病的主要治疗策略之一是戒断酗酒者饮酒的欲望。因此,对于酒精使用障碍患者来说,评价肝功能的损伤程度在诊断和治疗过程中具有非常重要的意义。
超声诊断(ultrasonic diagnosis)是将超声检测技术应用于人体,通过测量了解生理或组织结构的数据和形态,发现疾病,作出提示的一种诊断方法。超声诊断是一种无创、无痛、方便、直观的有效检查手段,尤其是B超,应用广泛,影响很大,与X射线、CT、磁共振成像并称为4大医学影像技术。超声检查对酒精性肝病(ALD)的诊断有较明确的价值,在酒精肝不同的疾病阶段超声检查是不同的。酒精肝酒精性肝病的总成,是一系列疾病的疾病谱,可以包括酒精性脂肪肝。酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化等,长期大量的饮酒,反复的肝脏损伤可以形成酒精性脂肪肝,彩超检查上可以发现肝脏实质回声,增量,增粗,并且可以出现不允脂的脂肪肝。随着疾病的进展,可以出现肝脏回声不均匀、肝包膜不完整、回声增粗不均匀提示有肝纤维化的存在。如果疾病进一步的进展,出现酒精性肝硬化可以表现为门静脉增宽,肝脏硬度明显的增加,肝脏体积缩小,脾脏增大等一系列的影像学检查。
现有研究中,还未见利用超声诊断构建酒精性肝损伤的诊断预测模型,通过模型可以更加客观评价酒醒依赖患者肝脏的损伤程度的报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法及应用方法,基于超声灰阶图像定量分析技术联合新型超声弹性定量分析技术(ElastPQ),建立一种针对于酒精使用障碍患者的酒精性肝损伤的定量化分析的诊断预测模型,将该模型应用于酒精性肝损伤程度的诊断,可以更加客观评价酒醒依赖患者肝脏的损伤程度,为临床提供可重复性的超声诊断指标,从而有效干预酒精性肝损伤患者肝功能异常的发展。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,包括如下步骤:
(1)临床数据采集:选取符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者,并采集临床数据;
(2)检测数据采集:对酒精使用障碍且肝损伤患者进行肝脏脂肪含量的评估,包括肝脏超声灰阶图像定量分析数据,以及ElastPQ肝脏弹性参数的采集;
(3)统计分析:基于步骤(1)和(2)采集的N种数据集进行处理与赋值,并利用R语言软件包将数据集纳入进行Lasso回归分析筛选变量,筛选出M种具有特征性的变量,并进行Logistic多因素回归分析;
(4)利用R语言的rms包构建酒精性肝损伤的可视化诊断预测模型图,即构建诊断酒精性肝损伤的Nomogram预测模型图;
(5)对步骤(4)所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型进行验证。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,步骤(1)中,所述符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者,具体满足的条件:年龄>18岁;符合《精神障碍诊断和统计手册第5版》酒精使用障碍的诊断标准;具有完整的一般人口学信息、包括终生饮酒情况调查的临床资料、实验室检查,及影像学检查;且所述符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者不含有以下情况:伴有原发性肝癌或其他恶性肿瘤、已诊断为病毒性肝炎或病毒性肝炎所致肝硬化、伴有黄疸或腹水、合并有终末期心血管、呼吸及泌尿系统疾病或失访;所述临床数据包括临床资料、实验室检查数据和影像学检查数据。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,所述实验室检查数据为谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspertate aminotransferase,AST)、血清总胆红素(total bilirubin,TBil)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、血小板(platelets,PLT)和红细胞平均容量(mean corpuscular volume,MCV)的检查结果;所述影像学检查数据为MRI和或CT、普通超声的检查结果。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,步骤(2)中,所述肝脏脂肪含量诊断具体采用二维超声图像分析,所述肝脏脂肪含量的计算公式为:肝脏脂肪含量 = 62.592 × 肝肾比+168.076 × 肝回声衰减系数-27.863。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,所述肝肾比以及所述肝回声衰减系数通过标准化3D腹部标准模型获得。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,步骤(2)中,所述的ElastPQ肝脏弹性参数的采集具体步骤:接受采集的患者采取左侧卧位,将ElastPQ测量框放置在肝脏右叶且超声图像垂直中线区域,要求该区域没有肝血管或胆管显示,测量框深度固定为肝包膜下1-2cm,测量框的大小为0.5cm宽,1.5cm长。待患者屏住呼吸时,获取实时肝脏硬度值,连续采集次数为10-15次,除去差异最大值后的均值即为ElastPQ弹性参数。
在本发明的一些实施方式中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,步骤(3)中,所述Lasso回归分析筛选变量的具体步骤是利用Lasso回归系数进行非零系数变量的筛选,筛选影响因素最大的变量(p<0.05);所述Nomogram预测模型图的具体构建:根据上述Logistic多因素回归分析中各个影响因素对结局变量对贡献程度(回归系数的大小)将影响因素的每个取值水平进行赋分,然后再将各个评分相加得到总评分,再通过总评分与结局时间发生概率之间的函数转换关系,从而构建出Nomogram预测模型。
在本发明的一些实施例中,本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,步骤(5)中,所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型进行验证的具体步骤为利用R语言的rms包对所述诊断预测模型进行验证,分别采用预测模型校准曲线、一致性指数及受试者工作特征曲线评估Nomogram预测模型的有效性和预测能力。
另一方面,本发明还提供了一种酒精性肝损伤的诊断预测模型,采用本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法构建所得。
再一方面,本发明还提供了一种基于本发明所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法的应用方法,包括如下步骤:通过酒精性肝损伤的诊断预测模型确定酒精性肝损伤患者疾病数据的有效性,并在所述酒精性肝损伤患者疾病数据有效时,通过酒精性肝损伤的诊断预测模型对所述酒精性肝损伤患者疾病数据进行酒精性肝损伤的分析处理。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明旨在基于超声灰阶图像定量分析技术联合新型超声弹性定量分析技术(ElastPQ),建立一种针对于酒精使用障碍患者的酒精性肝损伤的定量化分析的诊断预测模型,将该模型应用于酒精性肝损伤程度的诊断,期望为临床提供可以预测酒精使用障碍患者酒精性肝损伤程度的量化参考依据,可以更加客观评价酒醒依赖患者肝脏的损伤程度,为临床提供可重复性的超声诊断指标,从而有效干预酒精性肝损伤患者肝功能异常的发展;
(2) 通过本发明分析酒精性使用障碍患者和正常健康志愿者肝脏的灰阶超声图像参数和ElastPQ弹性参数特点以及变化规律,明确用于鉴别肝功能异常患者和正常肝脏患者的诊断指标,探索利用超声技术定量化评价肝脏状态的理论依据;
(3)本发明还提供一种酒精性肝损伤的诊断预测模型,以MRI-PDFF定量化评价肝脏脂肪含量为最终诊断标准,评价超声二维灰阶图像参数及ElastPQ弹性参数定量化评价酒精性脂肪肝诊断价值,明确两种参数用于诊断不同程度脂肪肝的最佳参数值。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本发明的实施例一起用于解释本发明,并不构成对本发明的限制。在附图中:
图1本发明提供的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法的技术路线图;
图2为酒精性肝损伤患者,对其分析超声衰减系数和肝肾灰阶图像比值图,其中图2A为肝脏衰减系数获取图,图2B为肝肾灰阶图像比值图;
图3为ElastPQ参数值与不同程度脂肪肝的关系;
图4为Lasso回归分析中筛选变量图;
图5为基于Lasso选出的最佳值。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1:
本实施例为本发明提供的一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,图1为本发明提供的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法的技术路线图;
一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,包括如下步骤:
1. 临床数据采集:选取符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者,并采集临床数据;
1.1 建立入组及排除标准、收集临床数据
1.1.1 建立入组及排除标准
入组标准:①年龄>18岁;②符合《精神障碍诊断和统计手册第5版》(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5)酒精使用障碍的诊断标准;③具有完整的一般人口学信息、包括终生饮酒情况调查的临床资料、实验室检查,及影像学检查。
排除标准:①伴有原发性肝癌或其他恶性肿瘤;②已诊断为病毒性肝炎或病毒性肝炎所致肝硬化;③伴有黄疸或腹水的患者;④合并有终末期心血管、呼吸及泌尿系等疾病;⑤患者依从性差,无法接受检查;⑥研究期间重复住院者,只纳入第一次入院的病例资料;⑦失访。
1.1.2 收集临床及实验室检查数据
入组患者的一般资料、病史、体格检查、身体质量指数(BMI)。实验室检查包括:ALT、AST、TBil、GGT、PT、PLT、MCV,所有研究对象均晚餐后禁食8-12小时,次日凌晨空腹采集外周静脉血。
BMI=体重(kg)/身高(m)的平方
APRI= (AST /ULN) × 100 /PLT (109 /L)
FIB-4=(年龄(岁)×AST(U/L))/(PLT(109/L)× ALT(U/L)的平方根)
1.1.3 酒依赖患者肝脏疾病的诊断标准
本研究采用MRI作为酒精性脂肪肝的诊断标准。
2. 检测数据采集:对酒精使用障碍且肝损伤患者进行肝脏脂肪含量的诊断;
2.1酒依赖患者脂肪肝二维超声图像特分析
2.1.1 脂肪肝分度诊断标准
常规超声用于脂肪肝的诊断主要包括:①肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏),远场回声逐渐衰减;②肝内管道结构显示不清;③肝脏轻至中度肿大,边缘角圆钝;④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示,但肝内血管走向正常;⑤肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。其中具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝;具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝;具备上述第1项及第2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。
2.1.2 二维超声图像采集
在常规超声检查结束后采集肝脏标准切面,所有患者均采取左侧卧位,于右肋间选取固定超声切面,采用固定的超声图像参数,及显示深度固定在10cm,机械指数(MI)固定在1.3,总增益为85%,固定时间增益(TCG)为中间值,采集如下两个切面的图像:①肝右叶胆囊长轴切面,切面图像应显示门静脉右支主干及分支、胆囊长轴;②肝肾图像,切面图像应同时显示肝脏及肾脏。测量时嘱被检查者屏气,检测过程中始终保持探头与检查部位垂直和固定,连续采集3次,选组图像最清晰的进行定量分析。
2.1.3 超声图像分析(衰减系数及肝肾回声比值)
由1名超声科医师收集感兴趣区的图像,利用NIH imageJ图像分析软件计算二维超声图像的灰阶强度。肝脏回声衰减系数=(In肝脏进场感兴趣区平均灰阶强度-In肝脏远场感兴趣区平均灰阶强度)/(感兴趣区取样框间的先行距离x超声探头频率)。肝脏感兴趣区取样框大小固定为30x30dpi。为了进一步校正不同仪器参数设定造成的误差,一种标准化3D腹部标准模型(Model057:ComputerizedImaging ReferenceSystems,Norfolk,VA)被引入了本研究。在需要校正的超声仪器上保持各参数设定条件不变,分别测定3D腹部标准模型内模拟器官的肝脏衰减系数和肝肾回声比值(方法步骤同实际患者测定)。通过将实测的患者超声肝肾回声比值除以标准化模型的肝肾回声比值,实测的患者超声肝脏衰减系数减去标准化模型的肝脏回声衰减系数,获得标准化的超声定量指标。采集肝内感兴趣区(30x30dpi)和同一水平的肾实质感兴趣区(15x15dpi),将二者测量的结果相除,即获得肝脏和肾脏灰阶强度的比值。肝脏脂肪含量 = 62.592 × 肝肾比+168.076 × 肝回声衰减系数-27.863。
2.2 以及进行ElastPQ弹性参数采集,所述ElastPQ为脂肪肝超声灰阶图像定量分析联合新型超声弹性定量分析
2.2.1 酒依赖患者脂肪肝的ElastPQ弹性参数值的分析
ElastPQ在肝脏常规超声检查后立即进行。患者均采取左侧卧位,于右肋间选取固定超声切面,对肝包膜下1-2cm处肝右叶进行检查,患者仰卧,右臂最大外展。使用实时灰阶模式成像,检查人员将ElastPQ测量框(大约0.5 × 1.5 cm2)放置在没有没有肝血管或胆管显示的区域。待患者屏住呼吸时,获取实时肝脏硬度值。硬度值用杨氏模量千帕表示。如果非剪切波运动量超过阈值,系统将不计算肝脏硬度值,在屏幕上只显示“0 kPa”。结果<1kPa为无效测量值。连续采集次数为10-15次,测量的肝脏硬度值波动范围如果超过20kPa则认为数据无效。获得10-15个有效测量值,取其中的平均值和标准差并记录为ElastPQ上的肝脏的硬度值。
3. 统计分析:基于上述采集的检测数据进行Lasso回归筛选变量确定、Logistic回归分析;
3.1 超声图像特征及ElastPQ对酒精性肝损伤的诊断价值分析
对于超声图像特征及ElastPQ对酒精性脂肪肝的诊断,以MRI-PDFF为最终诊断结果,采用kappa一致性检验分析不同诊断方法对酒精性脂肪肝的一致性分析。利用Pearson相关性检验分析超声图像特征、ElastPQ与实验室检查的相关性。利用操作者特征曲线评价超声图像特征、ElastPQ诊断不同程度脂肪肝的最优值。
3.2 超声图像特征及ElastPQ诊断预测模型的建立
3.2.1 单因素变量筛选:连续变量的筛选,采用相关性系数和各变量的统计量进行筛选;Lasso变量筛选:利用Lasso回归系数进行非零系数变量的筛选。
3.2.2 采用Logistic回归分析进行多因素变量筛选,将筛选出来的有价值的单因素变量进行多因素回归分析,记录每个特征变量的回归系数、比值比(odds ratio,OR)、95%置信区间(confidence interval,CI)及P值。
4. 用R语言“rms”包构建酒精性肝损伤的可视化诊断预测模型图,即基于超声图像特征及ElastPQ参数的酒精性肝病诊断预测模型及列线图(Nomogram)建立
4.1 超声图像特征信息及ElastPQ定量化参数的数据筛选
首先采用最小绝对收缩和选择算子模型(the least absolute shrinkage andselection operator regression model, Lasso)对训练集数据的简化处理,通过五折交差最小准则选择了最优参数,并辨别出具有统计效应的特征变量。
4.2 超声图像特征信息及ElastPQ定量化参数对于诊断酒依赖患者脂肪肝的风险因素分析及模型构建
从Lasso回归结果中选择系数非零的特征变量,利用R语言进行Logistic多因素回归分析,并记录每个特征变量的回归系数、比值比(odds ratio,OR)、95%置信区间(confidence interval,CI)及P值。根据Logic多因素回归分析中各系数对结局变量的贡献程度(回归系数的大小),给每个影响因素的每个取值水平进行赋分,然后再将各个评分相加得到总评分,最后通过总评分与结局时间发生概率之间的函数转换关系,从而构建出Nomogram预测模型。Nomogram诊断预测模型图通过对每个变量的量表的求和来分配不同程度脂肪肝的患病率。Lasso回归分析中筛选变量如图4,基于Lasso选出的最佳值如图5。
5. 基于超声图像特征ElastPQ参数的诊断预测模型的验证
5.1 利用R语言的rms包对该诊断预测模型进行验证。分别采用预测模型校准曲线、一致性指数(C-index)及受试者工作特征曲线(receiver operating characteristiccurve, ROC)评估Nomogram预测模型的有效性和预测能力。其中C-index验证分别采用了训练集数据的内部验证和验证集数据的外部验证。最后通过决策曲线分析确定Nomogram预测模型的临床有效性,即临床净获益>0所对应的预测范围。
5.2 依托特色学科平台建设项目,与成瘾医学中心合作建立包括酒精使用障碍患者超声影像学资料的综合信息数据库。完成200例病例的临床资料、实验室检查结果、影像学诊断、超声图像参数的收集,并对相关数据进行整理。
本申请的发明人研究发现,通过超声诊断的研究提示了计算机图像处理软件ImageJ可以将灰阶图像定量化,并用于分析超声衰减系数和肝肾灰阶图像比值(如图1),结果显示脂肪含量随着脂肪肝程度加重而增加,差异具有统计学意义(P<0.05),如图2所示,图2A:肝脏衰减系数获取图,右侧上方柱状图为肝脏浅方方取样框内的灰度直方图,平均灰度值为115.202,右侧下方为肝脏什邡取样框内的灰度直方图,平均灰度值为73.169,肝脏回声衰减系数=115.202-73.169=42.033;图2B:肝肾比获取图,右侧上方柱状图为同水平肝脏取样框内灰度直方图,平均灰度值为120.431,右侧下方柱状图为同水平肾脏取样框内灰度直方图,平均灰度值为34.095,肝肾比=120.431/34.095=3.532。在此基础上,本申请发明人进一步利用ElastPQ弹性参数评价服用抗精神病药物对肝脏损伤的应用价值的研究,初步的研究结果显示,ElastPQ参数值同样随着肝脏脂肪含量增加而提高(如图3)。
本发明基于超声灰阶图像定量分析技术联合新型超声弹性定量分析技术(ElastPQ),建立一种针对于酒精使用障碍患者的酒精性肝损伤的定量化分析的诊断预测模型,将该模型应用于酒精性肝损伤程度的诊断,可以更加客观评价酒醒依赖患者肝脏的损伤程度,为临床提供可重复性的超声诊断指标,从而有效干预酒精性肝损伤患者肝功能异常的发展。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (5)
1.一种关于酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)临床数据采集:选取符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者,并采集临床数据;
(2)检测数据采集:对酒精使用障碍且肝损伤患者进行肝脏脂肪含量的评估,包括肝脏超声灰阶图像定量分析数据,以及ElastPQ肝脏弹性参数的采集;所述肝脏脂肪含量的诊断具体采用二维超声图像分析,所述肝脏脂肪含量的计算公式为:肝脏脂肪含量 = 62.592× 肝肾比+168.076 × 肝回声衰减系数-27.863;所述肝肾比以及所述肝回声衰减系数通过标准化3D腹部标准模型获得;所述ElastPQ肝脏弹性参数的采集具体步骤:接受采集的患者采取左侧卧位,将ElastPQ测量框放置在肝脏右叶且超声图像垂直中线区域,要求该区域没有肝血管或胆管显示,测量框深度固定为肝包膜下1-2cm,测量框的大小为0.5cm宽,1.5cm长,待患者屏住呼吸时,获取实时肝脏硬度值,连续采集次数为10-15次,除去差异最大值后的均值即为ElastPQ弹性参数;
(3)统计分析:基于步骤(1)和(2)采集的N种数据集进行处理与赋值,并利用R语言软件包将数据集纳入Lasso回归分析筛选变量,筛选出M种具有意义的变量、并进行Logistic多因素回归分析;
(4)利用R语言构建酒精性肝损伤的诊断预测模型,即构建诊断酒精性肝损伤的Nomogram预测模型图;
(5)对步骤(4)所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型进行验证;
步骤(1)中,所述符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者,具体满足的条件:年龄>18岁;符合《精神障碍诊断和统计手册第5版》酒精使用障碍的诊断标准;具有完整的一般人口学信息、包括终生饮酒情况调查的临床资料、实验室检查,及影像学检查;
且所述符合标准的酒精使用障碍且肝损伤患者不含有以下情况:伴有原发性肝癌或其他恶性肿瘤、已诊断为病毒性肝炎或病毒性肝炎所致肝硬化、伴有黄疸或腹水、合并有终末期心血管、呼吸及泌尿系统疾病或失访;
步骤(1)中,所述临床数据包括临床资料、实验室检查数据和影像学检查数据。
2.如权利要求1所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,其特征在于,所述实验室检查数据为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素、谷氨酰转肽酶、凝血酶原时间、血小板和红细胞平均容量的检查结果;所述影像学检查数据为MRI和/或CT、普通超声的检查结果。
3.如权利要求1所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,其特征在于,步骤(3)中,所述Lasso回归分析筛选变量的具体步骤是利用Lasso回归系数进行非零系数变量的筛选;所述Logistic多因素回归分析具体是基于Lasso回归筛选出的变量进行Logistic多因素回归分析,筛选影响因素最大的变量自变量和相关系数,p<0.05;
所述Nomogram预测模型图的具体构建:根据所述Logistic多因素回归分析中各个影响因素对结局变量对贡献程度,将影响因素的每个取值水平进行赋分,然后再将各个评分相加得到总评分,再通过总评分与结局时间发生概率之间的函数转换关系,利用R语言中的rms包构建出Nomogram预测模型。
4.如权利要求1所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法,其特征在于,步骤(5)中,所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型进行验证的具体步骤为利用R语言的rms包对所述诊断预测模型进行验证,分别采用预测模型校准曲线、一致性指数及受试者工作特征曲线评估预测模型的有效性和预测能力。
5.一种基于权利要求1-4中任一项所述的酒精性肝损伤的诊断预测模型的构建方法的应用方法,其特征在于,所述应用方法包括如下步骤:通过酒精性肝损伤的诊断预测模型确定酒精性肝损伤患者疾病数据的有效性,并在所述酒精性肝损伤患者疾病数据有效时,通过酒精性肝损伤的诊断预测模型对所述酒精性肝损伤患者疾病数据进行酒精性肝损伤的分析处理。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112120790A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-25 | 常州市第一人民医院 | 一种基于指标评分的轻度缺血性脑卒中患者的预测模型 |
CN113160994A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-07-23 | 南京鼓楼医院 | 一种无创筛查非酒精性脂肪性肝炎模型的构建方法、预测系统、设备及存储介质 |
CN115171872A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-10-11 | 中国人民解放军总医院第一医学中心 | 一种肝损伤快速诊疗装置 |
CN115910322A (zh) * | 2022-11-06 | 2023-04-04 | 集美大学 | 一种非酒精性脂肪性肝病诊断模型及其构建方法、系统 |
CN116030963A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-04-28 | 福建医科大学附属第一医院 | 一种甲胎蛋白阴性原发性肝细胞癌列线图诊断模型及其构建方法和应用 |
-
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112120790A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-25 | 常州市第一人民医院 | 一种基于指标评分的轻度缺血性脑卒中患者的预测模型 |
CN113160994A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-07-23 | 南京鼓楼医院 | 一种无创筛查非酒精性脂肪性肝炎模型的构建方法、预测系统、设备及存储介质 |
CN115171872A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-10-11 | 中国人民解放军总医院第一医学中心 | 一种肝损伤快速诊疗装置 |
CN115910322A (zh) * | 2022-11-06 | 2023-04-04 | 集美大学 | 一种非酒精性脂肪性肝病诊断模型及其构建方法、系统 |
CN116030963A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-04-28 | 福建医科大学附属第一医院 | 一种甲胎蛋白阴性原发性肝细胞癌列线图诊断模型及其构建方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
The Role of ElastPQ in Assessing Liver Stiffness for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Patients Treated with Atypical Antipsychotic Drugs;孙林琳;Neuropsychiatric Disease and Treatment;第19卷;第1491-1502页 * |
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