CN116813619A - Wee1的大环类抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Wee1的大环类抑制剂，该Wee1抑制剂的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书所述，本发明还提供了其制备方法、药物组合物及应用。本发明提供的式I化合物具有显著的Wee1的抑制活性，能够用于治疗和/或缓解由Wee1介导的相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种Wee1的大环类抑制剂、及其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
Wee1(Wee1 G2检测点激酶；基因编号：7465)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可直接磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)，磷酸化位点为CDK1的酪氨酸15残基，该位点是一个抑制性磷酸化位点，对CDK1活性起消极调节作用。G2检测点的激活主要是通过抑制有丝分裂，促进细胞周期蛋白B-CDK1复合物。正常细胞在G1逮捕期内对损伤的DNA进行修复，然而癌细胞G1-S检测点常常缺失，需要依靠G2-M检测点的功能来进行DNA修复。例如，P53缺陷肿瘤细胞缺乏G1检测点的功能，因而依赖G2检测点作为细胞周期停滞对DNA损伤进行应答反应。DNA受损后，G2检测点阻止受损细胞进入有丝分裂，进而保护其免受有丝分裂灾难及细胞凋亡。Wee1是G2检测点功能发挥中必不可少的因素。通过Wee1抑制剂来废除G2检测点可能选择性的使P53缺陷性癌细胞对DNA损伤敏感，避免对周围正常组织产生影响。Wee1也调节S期的CDK活性，阻止正常的S期进程中DNA损伤的诱导。此外，Wee1在同源重组(HR)修复中起积极调解作用，同源重组修复是DNA双链断裂修复的重要路径。
WEE1在多种癌症类型中高度表达，包括肝细胞癌，乳腺癌，宫颈癌，肺癌，鳞状细胞癌，桥内弥漫性脑胶质瘤[DIPG]，胶质母细胞瘤，成神经管细胞瘤，白血病，黑色素瘤和卵巢癌。WEE1的高表达已经在一些癌症中被报道，以响应升高的复制压力，并且已经与肿瘤进展和无病存活率差相关联。而在非小细胞肺癌中，缺乏WEE1表达与预后不良相关。这些研究表明，缺乏WEE1表达的癌症易于发生遗传畸变，并且可能对DNA损伤性药物的敏感性增加，用这些药剂治疗可能诱导WEE1的表达。相比之下，表达WEE1的肿瘤细胞可能更依赖于完整的G2-M检查点得以存活和进行有丝分裂。因此，抑制WEE1激酶活性可能使依赖于功能性G2-M检查点的癌症对DNA损伤疗法更敏感.
虽然WEE1激酶活性对肿瘤细胞的信号传导中起着至关重要的作用。迄今为止，已经进入到临床研究WEE1小分子抑制剂却很少，因此需要进一步开发WEE1小分子抑制剂，以满足临床未满足的用药需求。
发明内容
本发明的目的在于提供如式I所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1和R5独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
或者，R1和R5与其相互连接碳原子形成A环，所述A环为取代或未取代的C3-15环烷基、3-15元杂环烷基，C6-C12芳基、5-12元杂芳基，所述A环可被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
R2为C6-C12芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基或4-14元杂环烷基，其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被卤素、羟基或氨基取代；
选自：/> 或-G-，其中G是5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
n为0～2的整数；
Ra和Rb各自独立地任选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基C1-C6烷基、C3-8环烷基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基或5-10元杂芳基C1-6烷基。
在本发明优选的实施方案中，式I所示的化合物进一步如式II-1或式II-2所述：
M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自N、O或C；
------为单键或双键；
R6和R7各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
m为0、1、2或3；
p选自0或1；
R1、R2、R3、R4、R5、n、Ra和Rb如通式I所述。
在一些实施方案中，R2选自苯基、 其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基、 其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基、 其中所述基团任选地被甲基、/>
在一些实施方案中，R2为
在一些典型的实施方案中，R2为
在本发明优选的实施方案中，所示的化合物进一步如式III-1或式III-2所述
R8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R3和R4分别独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基。
在一些典型的实施方案中，R3和R4分别独立地选自H、氟、氯或甲基。
在一些典型的实施方案中，R3和R4分别选自H。
在一些实施方案中，选自：/>其中，R6选自氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；在一些典型的实施方案中，R6选自氢、甲基、乙基或异丙基。
在一些典型的实施方案中，选自：/>
在一些典型的实施方案中，选自：/>
在一些实施方案中，选自/>其中R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；在一些典型的实施方案中，R7选自甲基、乙基、异丙基、氰基或三氟甲基。
在一些实施方案中，选自/>
在一些实施方案中，选自/>
在一些典型的实施方案中，选自/>
在一些实施方案中，R1和R5独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；或者，R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环，所述苯环可被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代。
在一些实施方案中，R1和R5独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基；或者R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环，所述苯环可被氢、卤素、-NRaRb、羟基、氰基或C1-C6烷基取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基或氟。
在一些实施方案中，R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环。
在一些实施方案中，n为0或1。
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明的式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物上的氢任选地被氘取代。
在一些实施方案中，本发明还提供一种制备所述化合物的方法，包括但不限于以下步骤：
z选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；R1、R2、R3、R4、R5和n如前所述。
另一方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
合成方案1：
式1-1化合物与式1-2化合物在碱性条件下反应得式1-3化合物；式1-3化合物在酸性条件下脱保护基得式1-4化合物；式1-4化合物在碱性条件下进行环合反应得式1-5化合物。
合成方案2：
R1和R5的定义如前所述；Rc选自C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述基团任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；X选自氯、溴和碘；q选自1或2。
式2-1化合物与式2-2化合物在碱性条件下反应得式2-3化合物；式2-3化合物与式2-4化合物在碱性条件下反应得式2-5化合物；式2-5化合物与式1-5化合物反应得到式2-6化合物；式2-6化合物进行环合反应得式2-7化合物；式2-7化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式2-8化合物。
合成方案3：
式3-1化合物进行氧化得到式3-2化合物；式3-2化合物进行溴代得式3-3化合物；式3-3化合物水解得到式3-4化合物；式3-4化合物与式3-5化合物在碱性条件下反应得式3-6化合物；式3-6化合物与式1-5化合物反应得到式3-7化合物；式3-7化合物进行环合反应得式3-8化合物；式3-8化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式3-9化合物。
合成方案4：
式4-1化合物与水合肼反应得式4-2化合物；式4-2化合物与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应得式4-3化合物；式4-3化合物与丁-3-烯基-1-胺进行环合得式4-4化合物；式4-4化合物与式1-5化合物反应得到式4-5化合物；式4-5化合物进行环合反应得式4-6化合物；式4-6化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式4-7化合物。
合成方案5：
式5-1化合物与4-溴-1-丁烯反应得式5-2化合物；式5-2化合物与硼酸三异丙酯在碱性条件下反应得式5-3化合物；式5-3化合物与2,6-二溴吡啶反应得式5-4化合物；式5-4化合物与式1-5化合物反应得到式5-5化合物；式5-5化合物进行环合反应得式5-6化合物；式5-6化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式5-7化合物。
合成方案6:
式6-1化合物与4-溴-1-丁烯在碱性条件下反应得式6-2化合物；式6-2化合物与6-溴吡啶甲醛进行环合反应得式6-3化合物；式6-3化合物与式1-5化合物反应得到式6-4化合物；式6-4化合物进行环合反应得式6-5化合物；式6-5化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式6-6化合物。
合成方案7：
Rd选自H，溴，甲基；Re选自H，甲基，三氟甲基。
式7-1化合物在甲醇钠，甲醇和氯化铵存在下反应得式7-2化合物；式7-2化合物与式7-3化合物进行环合反应得式7-4化合物；式7-4化合物与4-溴-1-丁烯反应得式7-5化合物；式7-5化合物与式1-5化合物反应得到式7-6化合物；式7-6化合物进行环合反应得式7-7化合物；式7-7化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应得式7-8化合物。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
在一些实施方案中，所述其他种类的治疗剂包括微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶抑制剂、铂类化合物、抗生素、抗代谢类药物、激素和激素类药物、靶向治疗药物、免疫治疗剂和干扰素中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备Wee1抑制剂中的应用。
在一些实施方案中，本发明还提供了如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备癌症的化学疗法或放射性疗法的增敏剂中的应用。其中，所述化学疗法或放射线疗法的增敏剂是指在癌症治疗领域中个，通过与放射线疗法和/或使用抗癌剂的化学疗法组合使用，相加地或协同地提高这些放射线疗法和/或化学疗法的治疗效果的药物
在一些实施方案中，本发明还提供了如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或缓解由Wee1介导的相关疾病的药物中的应用；本发明优选提供了如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防由Wee1介导的相关疾病的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的Wee1介导的相关疾病包括癌症、代谢性疾病、免疫性疾病；优选地，所述癌症包括肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、直肠癌、肝癌、血癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌和头颈癌，所述代谢性疾病包括糖尿病、高血脂、肥胖和冠心病，所述免疫性疾病包括风湿性关节炎、红斑狼疮和银屑病。
在一些实施方案中，所述疾病包括肿瘤和非肿瘤性疾病。所述疾病优选为癌症。
在一些实施方案中，本发明优选用所述如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或缓解癌症药物中的应用。
在一些实施方案中，本发明还进一步提供了所述如式I、II-1、II-2、III-1或III-2所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗和/或缓解由Wee1介导的相关疾病，所述的疾病优选为癌症。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
中的/>是指化学键连接处。当双环或多环中出现/>且连接位置不确定的情况下，表示连接位点仅限于/>所在的单环上的任意原子，只要原子价容许。例如，/>表示连接位点位于该环中任意原子，且需满足原子价键的要求。/>
单波线与双波线/>均是指化学键连接处，两者具有相同的化学意义，如无特殊说明，/>与/>的区别仅在于区分连接的位置或顺序。
------为单键或双键。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-C6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被卤素取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被卤素取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8，1-6，1-4，或1-3个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个单环环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：螺[2,5]辛基、螺[2,4]庚基、螺[4,5]癸基等。所述多环环烷基优选包含7～12个碳原子。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的1个或2个碳原子链接到母体分子上。
述语“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、0和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(0)p,p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：5-氮杂[2.5]辛基、4-氮杂[2.5]辛基、4-氮杂[2.4]庚基等，所述多环杂环烷基优选7-15元，更优选7-12元。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的1个或2个环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-20稠合环结构，优选5-6元单环杂芳基和8-10元稠环杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基、4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氢-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羟基-5-氮杂吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-C6烷基”是指被卤素任意取代的C1-C6烷基。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
所述的“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
M:mol/L；
mM：mmol/L；
μM：μmol/L；
nM：nmol/L；
LCMS：液相色谱-质谱联用技术
具体实施方式
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
制备例1 2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的合成(母核)
反应条件：a)4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯，1-烯丙基肼-1-羧酸叔丁酯，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃；b)三氟乙酸；c)氢氧化钾，乙醇。
a)4-(2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g)和1-烯丙基肼-1-羧酸叔丁酯(3.9g)溶于四氢呋喃(50mL)，室温条件下搅拌并加入N,N-二异丙基乙胺(16g)，氮气保护后，将温度升至75℃，反应3小时。浓缩反应液，得到标题产物粗品，直接投下一步。
LCMS[M+H]+＝369.2
b)4-(2-烯丙基肼基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯
在冰浴零度下，向4-(2-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯粗品中加入三氟乙酸(100ml)，移至室温，搅拌过夜。反应液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，v/v)得到标题产物(5g)。
LCMS[M+H]+＝269.2
c)2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮
在冰浴零度下，将4-(2-烯丙基肼基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5g)溶于乙醇(20mL)，加入6M的氢氧化钾水溶液，移至室温，搅拌过夜。冰浴零度下，向反应液中滴加浓盐酸(37％)，调至pH＝5～6，用二氯甲烷/乙醇(3：1)萃取，合并有机相，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入甲基叔丁基醚,搅拌10分钟，过滤，固体干燥得到标题产物(5g)。
LCMS[M+H]+＝223.1
制备例2N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺的合成
在20℃下向溶有6-溴吡啶甲酸(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入N-甲基丙-2-烯-1-胺(422.49mg)，N,N-二异丙基乙胺(1.92g)。将反应混合物搅拌2分钟。再20℃加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.26g)将反应混合物在20℃下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(1g)。
LCMS[M+H]+＝256.0
制备例3N-烯丙基-6-溴-N,3-二甲基吡啶酰胺的合成
在20℃下向溶有6-溴-3-甲基吡啶甲酸(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入N-甲基丙-2-烯-1-胺(395.07mg)，N,N-二异丙基乙胺(1.79g)，将反应混合物搅拌2分钟。在20℃下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.11g)，将反应混合物搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(1g)。
LCMS[M+H]+＝269.0
制备例4N-烯丙基-6-溴-5-氟-N-甲基吡啶酰胺的合成
在20℃下向溶有6-溴-5-氟吡啶甲酸(1g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)中加入N-甲基丙-2-烯-1-胺(418.9mg)，N,N-二异丙基乙胺(2.9g)，将反应混合物搅拌2分钟。在20℃加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.8g)，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(500mg)。
LCMS[M+H]+＝273.0
制备例5N-烯丙基-3-溴-N-甲基异喹啉-1-甲酰胺的合成
反应条件：a)甲基异喹啉-1-羧酸盐，间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷；b)三溴氧磷，1,2-二氯乙烷；c)一水合氢氧化锂，四氢呋喃，水；d)N,N-二异丙基乙胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二甲基甲酰胺。
a)1-(甲氧羰基)异喹啉-2-氧化物
在冰浴零度下，将甲基异喹啉-1-羧酸盐(2g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入间氯过氧苯甲酸(4.5g)移至室温，搅拌过夜。反应液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(2.14g)。
LCMS[M+H]+＝204.0
b)3-溴异喹啉-1-羧酸甲酯
将1-(甲氧羰基)异喹啉-2-氧化物(2.14g)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)，再加入三溴氧磷(6.3g)，氮气保护后升温至65℃，反应三小时。反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液，浓缩反应液，用水和乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(300mg)。
LCMS[M+H]+＝265.9
c)3-溴异喹啉-1-羧酸
将3-溴异喹啉-1-羧酸甲酯(300mg)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入一水合氢氧化锂(142mg)和水(1mL)，室温条件下搅拌过夜。将反应液中四氢呋喃减压浓缩至干，用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取，有机相减压浓缩至干得到粗品，直接投下一步。
LCMS[M+H]+＝251.9
d)N-烯丙基-3-溴-N-甲基异喹啉-1-甲酰胺
将3-溴异喹啉-1-羧酸粗品(280mg)，N-甲基烯丙基胺(100mg)，N,N-二异丙基乙胺(200mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(500mg)，室温反应2小时，然后用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取，有机相减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到标题产物(200mg)。
LCMS[M+H]+＝305.1
制备例6 6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺的合成
在20℃下向溶有6-溴吡啶甲酸(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入3-丁烯-1-胺(505.8mg)，N,N-二异丙基乙胺(1.92g)，将反应混合物搅拌2分钟。在20℃下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.26g)，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(1g)。
LCMS[M+H]+＝256.0
制备例7 6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺(1g)，溶入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入氢化钠(188.14mg，60％重量比)，0℃搅拌1小时，加入碘甲烷(1.11g)，20℃搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.5g)。
LCMS[M+H]+＝270.1
制备例8 6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-乙基吡啶酰胺的合成
将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺(1g)，溶入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入氢化钠(188.14mg)，0℃搅拌1小时，加入碘乙烷(0.73g)，20℃搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.8g)。
LCMS[M+H]+＝284.1
制备例9 6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-异丙基吡啶酰胺的合成
反应条件：a)4-溴-1-丁烯，异丙胺，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；b)6-溴吡啶甲酸，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷；
a)N-异丙基丁-3-烯-1-胺
将4-溴-1-丁烯(1g)，溶入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入异丙胺(0.53g)，加入碳酸钾(3.07g)，20℃搅拌16小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.8g)。
b)6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-异丙基吡啶酰胺
在20℃下向溶有6-溴吡啶甲酸(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入N-异丙基丁-3-烯-1-胺(672.48mg)，N,N-二异丙基乙胺(1.92g)，将反应混合物搅拌2分钟。在20℃加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.26g)，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.8g)。
LCMS[M+H]+＝298.1
制备例10 2-溴-6-(4-(丁-3-烯-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶的合成
反应条件：a)6-溴吡啶甲酸甲酯，水合肼，甲醇；b)1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺，二氯甲烷；c)丁-3-烯基-1-胺，乙酸。
a)6-溴吡啶甲酰肼
在室温条件下，6-溴吡啶甲酸甲酯(5g)溶于甲醇(50mL)，向混合液滴加水合肼(12mL，80％重量比)，反应1小时，反应液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到标题产物(3.6g)。
LCMS[M+H]+＝216.0
b)(E)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺
将6-溴吡啶甲酰肼(3.6g)溶于二氯甲烷(50mL)，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10g)，氮气保护后升温至40℃，反应6小时。反应液冷却至室温，反应液直接减压浓缩至干，得到粗品直接投下一步。
LCMS[M+H]+＝271.0
c)2-溴-6-(4-(丁-3-烯-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶
将N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺和3-丁烯-1-胺(4.3g)溶于醋酸(50mL)中,氮气保护，升温至90℃，反应3小时。减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(500mg)。
LCMS[M+H]+＝279.1
制备例11 2-溴-6-(1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的合成
反应条件：a)吡唑，4-溴-1-丁烯，氢化钠，N,N二甲基甲酰胺；b)硼酸三异丙酯，正丁基锂，N,N二甲基甲酰胺；c)2,6-二溴吡啶，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，1,4-二氧六环。
a)1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑
将吡唑(1g)溶入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(705.01mg，60％重量比)，0℃搅拌1小时。加入4-溴-1-丁烯(2.38g)，20℃搅拌3小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(1g)。
b)(1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
将1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑(1g)溶入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，-78℃加入正丁基锂(6.1mL)，-78℃搅拌1小时。加入硼酸三异丙酯(3.08g)，-78℃搅拌3小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到标题产物(0.5g)。
c)2-溴-6-(1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
将(1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(500mg)，溶入1,4-二氧六环(10mL)中，加入2,6-二溴吡啶(628.47mg)，四(三苯基膦)钯(243.90mg)和磷酸钾(1.34g)，90℃搅拌8小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(300mg)。
制备例12 5-(6-溴吡啶-2-基)-4-(3-丁烯-1-基)恶唑的合成
反应条件：a)对甲基苯磺酰甲基异腈，4-溴-1-丁烯，氢氧化钠，四丁基碘化铵，二氯甲烷；b)6-溴吡啶甲醛，碳酸钾，甲醇。
a)2-甲苯磺酰己基-5-烯腈
将对甲基苯磺酰甲基异腈(1g)溶入二氯甲烷(20mL)中，加入4-溴-1-丁烯(691.5mg)和四丁基碘化铵(378.4mg)，0℃加入40％氢氧化钠(3mL)，20℃搅拌3小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到标题产物(0.6g)。
b)5-(6-溴吡啶-2-基)-4-(3-丁烯-1-基)恶唑
将2-甲苯磺酰己基-5-烯腈(800mg)，溶入甲醇(10mL)中，加入6-溴吡啶甲醛(1.06g)，和碳酸钾(713.2mg)，70℃搅拌6小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到标题产物(600mg)。
LCMS[M+H]+＝280.2
制备例13 2-溴-6-(1-(3-丁烯-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶的合成
反应条件：a)6-溴吡啶甲醛，乙二醛，氨水，乙醇；b)4-溴-1-丁烯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺。a)2-溴-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶
将6-溴吡啶甲醛(0.5g)溶入乙醇(10mL)中，加入乙二醛(2mL)，搅拌30分钟，再加入氨水(2mL)，20℃搅拌8小时。反应液减压浓缩至干。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.5g)。
b)6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-异丙基吡啶酰胺
将2-溴-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(0.5g)溶入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(107.11mg)，0℃搅拌1小时。加入4-溴-1-丁烯(361.52mg)，20℃搅拌3小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(0.5g)。
LCMS[M+H]+＝279.2
制备例14 2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶的合成
反应条件：a)2-溴-6-氰基吡啶，甲醇钠，甲醇，氯化铵；b)3-溴-2-丁酮，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；c)4-溴丁-1-烯，N,N-二甲基甲酰胺，氢化钠。
a)6-溴吡啶脒
在室温条件下，2-溴-6-氰基吡啶(2g)溶于甲醇(10mL)，加入甲醇钠的甲醇溶液(0.2mL,25％)，搅拌1小时，加入氯化铵(0.74g)，搅拌过夜。反应液减压浓缩至干，加入水(8mL)和乙酸乙酯(12mL)，搅拌1小时，过滤得到标题产物(1.2g)直接投下一步。
LCMS[M+H]+＝200.1
b)2-溴-6-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶
将6-溴吡啶脒(0.5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(0.52g)和3-溴-2-丁酮(0.24mL)，室温条件下搅拌，反应6小时。用水和乙酸乙酯萃取，有机层用水和用饱和的氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品用甲基叔丁基醚打浆，得到标题产物(360mg)。
LCMS[M+H]+＝251.0
c)2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶
将2-溴-6-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶(360mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护后，加入氢化钠(171mg，60％重量比)，室温条件下搅拌30分钟，加入4-溴丁-1-烯(578mg)。减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(130mg)。
LCMS[M+H]+＝306.0
制备例15 2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶的合成
反应条件：a)6-溴吡啶甲醛，1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮，乙酸钠，水，氨水，甲醇；b)4-溴丁-1-烯，N,N-二甲基甲酰胺，氢化钠。
a)2-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶
将1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(500mg)溶于乙醇钠(304mg)的水溶液中(1mL)，升温至100℃，加热30分钟。将反应液冷却至室温，加入6-溴吡啶甲醛(315mg)、氨水(25％重量比，2mL)、甲醇(4mL)，搅拌12小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯和水萃取剩余的残留物，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(587mg)。
LCMS[M+H]+＝292.1
b)2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶
将2-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(587mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气保护后，加入氢化钠(240mg，60％重量比)，室温条件下搅拌30分钟，加入4-溴丁-1-烯(814mg)。减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(300mg)。
LCMS[M+H]+＝346.0
制备例16 2-(6-溴吡啶-2-基)-1-(丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-4-腈的合成
反应条件：a)6-溴吡啶甲醛，1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮，乙酸钠，水，氨水，甲醇；b)氨水，甲醇；c),4-溴丁-1-烯，N,N-二甲基甲酰胺，氢化钠。
a)2-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶
将1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(2g)溶于乙醇钠(1.2g)的水溶液中(4mL)，升温至100℃，加热30分钟。将反应液冷却至室温，加入6-溴吡啶甲醛(1.24g)、氨水(25％重量比，8mL)、甲醇(16mL)溶液，搅拌12小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯和水萃取剩余的残留物，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(872mg)。
LCMS[M+H]+＝292.1
b)2-(6-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
将2-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(872mg)溶于甲醇(24mL)中，加入氨水(30mL，5％重量比)，氮气保护，升温至60℃，直至原料反应完。反应液浓缩，用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到标题产物(400mg)。
LCMS[M+H]+＝249.1
c)2-(6-溴吡啶-2-基)-1-(丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-4-腈
将2-(6-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈(400mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气保护后，加入氢化钠(196mg，60％重量比)，室温条件下搅拌30分钟，加入4-溴丁-1-烯(655mg)反应过夜。减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到标题产物(300mg)。
LCMS[M+H]+＝303.0
实施例1(Z)-11-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶并[5',4':4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮
反应条件：a)N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺，2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，N,N-二甲基乙二胺,，碘化亚铜，碳酸钾，1,4-二氧六环；b)二氯甲烷，(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌；c)间氯过氧苯甲酸，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺；1,4-二氧六环。
a)N-烯丙基-6-(2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(300mg)，溶入1,4-二氧六环(10mL)中，加入N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺(413.20mg)，碘化亚铜(308.47mg)，N,N-二甲基乙二胺(237.96mg)和碳酸钾(279.81mg)，80℃搅拌8小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(300mg)。
b)(Z)-11-甲基-2-(甲硫基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶并[5',4'：4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮
将N-烯丙基-6-(2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(100mg)，溶入甲苯(10mL)中，加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(107.07mg)，20℃搅拌6小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到标题产物(50mg)。
c)(Z)-11-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶并[5',4'：4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮
将(Z)-11-甲基-2-(甲硫基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶并[5',4'：4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮(50mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，0℃加入间氯过氧苯甲酸(35.13mg)，搅拌2小时，再加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(31.15mg)和N,N-二异丙基乙胺(87.70mg)室温搅拌16小时。反应液加入5mL饱和碳酸氢钠，搅拌5分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得标题产物(3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.31–8.19(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.06–5.97(m,1H),5.94–5.86(m,1H),3.44–3.40(m,4H),3.16–3.08(m,7H),2.49–2.45(m,4H),2.24(s,3H).
LCMS[M+H]+＝512.2
实施例2(Z)-11,14-二甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶并[5',4':4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮
参照实施例1的方法，将N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺替换为N-烯丙基-6-溴-N,3-二甲基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.00–7.95(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.03–5.95(m,1H),5.92–5.84(m,1H),4.23–4.17(m,2H),4.14–3.95(m,2H),3.14–3.09(m,7H),2.49–2.45(m,4H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).
LCMS[M+H]+＝525.7
实施例3(Z)-16-氟-11-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-10,11-二氢-5H-13,17-(氮杂)嘧啶[5',4'：4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-5,12(7H)-二酮
/>
参照实施例1的方法，将N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺替换为N-烯丙基-6-溴-5-氟-N-甲基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.84(s,1H),8.23(d,J＝18.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),6.93–6.81(m,2H),6.04–5.93(m,1H),5.91–5.81(m,1H),4.59–4.16(m,4H),3.11–3.06(m,7H),2.46(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝530.7
实施例4(Z)-7-甲基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8,11-二氢-13H-5,19-(氮杂)苯并嘧啶并[5',4':4,5]吡唑并[1,2-a][1,2,7]三氮杂环十三烷-6,13(7H)-二酮
参照实施例1的方法，将N-烯丙基-6-溴-N-甲基吡啶酰胺替换为N-烯丙基-3-溴-N-甲基异喹啉-1-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.85(s,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.10–5.99(m,1H),5.94(t,J＝9.2Hz,1H),4.37–4.21(m,2H),3.33–3.26(m,2H),3.25–3.20(m,3H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.46(t,J＝4.4Hz,4H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝563.3
实施例5(Z)-4-甲基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
反应条件：a)6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺，2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，N,N-二甲基乙二胺,，碘化亚铜，碳酸钾，1,4-二氧六环；b)二氯甲烷，(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌；c)间氯过氧苯甲酸，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺；1,4-二氧六环。
a)6-(2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(3-丁烯-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(300mg)，溶入1,4-二氧六环(10mL)中，加入6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺(435.92mg)，碘化亚铜(308.47mg)，N,N-二甲基乙二胺(237.96mg)和碳酸钾(279.81mg)，80℃搅拌8小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。产品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(300mg)。
b)(Z)-4-甲基-16-(甲硫基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
将6-(2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(3-丁烯-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(300mg)，溶入二氯甲烷(10mL)中，加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(143.69mg)，20℃搅拌6小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到标题产物(100mg)。
c)(Z)-4-甲基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
将(Z)-4-甲基-16-(甲硫基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮(100mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，0℃加入间氯过氧苯甲酸(79.63mg)，搅拌2小时，再加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(75.02mg)和N,N-二异丙基乙胺(168.96mg)室温搅拌16小时。反应液加入5mL饱和碳酸氢钠，搅拌5分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得标题产物(20.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.28–8.20(m,1H),8.17–8.06(m,1H),7.59–7.50(m,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.72–5.48(m,2H),4.69–4.55(m,2H),3.37–3.31(m,2H),3.16–3.07(m,4H),3.05–3.00(m,3H),2.50–2.46(m,6H),2.24(s,3H).
LCMS[M+H]+＝526.6
实施例6(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为N-烯丙基-6-溴-N,3-二甲基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.28(s,1H),8.24–8.18(m,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),6.07–5.97(m,1H),5.94–5.85(m,1H),4.38–4.20(m,2H),3.15–3.10(m,4H),3.05–3.01(m,1H),3.01–2.97(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.48–2.42(m,4H),2.36–
2.29(m,1H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝512.6
实施例7(Z)-4-乙基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-乙基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.27–8.11(m,2H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.70–5.60(m,1H),5.58–5.49(m,1H),4.67–4.58(m,2H),3.56-3.50(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.13–3.08(m,4H),2.54–2.51(m,2H),2.47–2.43(m,4H),2.23(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS[M+H]+＝540.2
实施例8(Z)-4-异丙基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H-4-氮杂-1(1,2)-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶环壬烷-7-烯-13,3-二酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为6-溴-N-(3-丁烯-1-基)-N-异丙基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.26–8.09(m,2H),7.66–7.56(m,1H),7.56–7.50(m,2H),6.95–6.89(m,2H),5.52–5.37(m,2H),4.94–4.70(m,2H),4.66–4.59(m,1H),3.46–3.43(m,2H),3.28–3.23(m,2H),3.12–3.08(m,4H),2.47–2.43(m,4H),2.22(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,6H).
LCMS[M+H]+＝554.2
实施例9(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H,34H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(3,4)-三唑环辛烷-6-烯-13-酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为2-溴-6-(4-(丁-3-烯-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.42–8.31(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.25–6.12(m,1H),5.92–5.82(m,1H),4.61–4.48(m,2H),4.36–4.21(m,2H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H),2.66–2.55(m,2H),2.46(t,4H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝536.2
实施例10(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(5,1)-吡唑环辛烷-6-烯-13-酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为2-溴-6-(1-(3-丁烯-1-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87–8.80(m,1H),8.38–8.29(m,1H),8.23–8.15(m,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.22–7.13(m,1H),6.96–6.86(m,2H),5.96–5.84(m,1H),5.78–5.56(m,1H),4.76–4.66(m,1H),4.57–4.47(m,1H),4.36–4.15(m,2H),3.13–3.04(m,4H),2.62–2.51(m,2H),2.48–2.42(m,4H),2.22(s,3H).
LCMS[M+H]+＝536.0
实施例11(Z)-36-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-32,33-二氢-31H-1(5,4)-恶唑-3(1,2)-吡唑啉[3,4-d]吡啶-2(2,6)-吡啶环辛烷-5-烯-33-酮
/>
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为5-(6-溴吡啶-2-基)-4-(3-丁烯-1-基)恶唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.23–8.16(m,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.19–6.06(m,1H),5.95(q,J＝9.4,9.0Hz,1H),4.31(d,J＝7.9Hz,2H),3.15–3.08(m,4H),3.02–2.94(m,2H),2.49–2.43(m,4H),2.42–2.32(m,2H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝536.0
实施例12(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为2-溴-6-(1-(3-丁烯-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.28–8.22(m,1H),8.21–8.13(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.36(m,1H),7.10–7.06(m,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.23–6.11(m,1H),5.92–5.83(m,1H),4.64–4.46(m,2H),4.36–4.20(m,2H),3.15–3.05(m,4H),2.64–2.52(m,2H),2.48–2.42(m,4H),2.22(s,3H).
LCMS[M+H]+＝535.6
实施例13(Z)-34,35-二甲基-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮
参照实施例1的方法，将6-溴-N-(3-丁烯-1-基)吡啶甲酰胺替换为N-烯丙基-6-溴-N,3-二甲基吡啶酰胺。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.44–6.28(m,1H),5.97–5.81(m,1H),4.71–4.24(m,4H),3.27(t,J＝5.0Hz,4H),2.76(t,J＝5.2Hz,4H),2.46(s,3H),2.30–2.19(m,6H),2.12–1.91(m,2H).
LCMS[M+H]+＝563.0
实施例14(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-34-(三氟甲基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮
反应条件：a)2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶，2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，N,N’-二甲基乙二胺，碘化亚铜，碳酸钾，1,4-二氧六环；b)甲苯，(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌；c)间氯过氧苯甲酸，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺；1,4-二氧六环。
a)2-烯丙基-1-(6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮
将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(211mg)，溶入1,4-二氧六环(10mL)中，加入2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(300mg)，碘化亚铜(165mg)，N,N-二甲基乙二胺(152mg)和碳酸钾(167mg)，80℃搅拌8小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物(200mg)。
b)(Z)-16-(甲硫基)-34-(三氟甲基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮
将2-烯丙基-1-(6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(200mg)，溶入甲苯(10mL)中，加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基)二氯(O-异丙氧基苯基亚甲基)钌(40mg)，20℃搅拌6小时。反应液加入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到标题产物(90mg)。
c)(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-34-(三氟甲基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮
将(Z)-16-(甲硫基)-34-(三氟甲基)-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-13-酮(90mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，0℃加入间氯过氧苯甲酸(60mg)，搅拌2小时，再加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(57mg)和N,N-二异丙基乙胺(129mg)室温搅拌16小时。反应液加入5mL饱和碳酸氢钠，搅拌5分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得标题产物(42mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.34–8.22(m,2H),8.08(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.28–6.07(m,1H),5.87(q,J＝8.9Hz,1H),4.77–4.51(m,2H),4.46–4.18(m,2H),3.11(t,J＝4.9Hz,4H),2.71–2.66(m,1H),2.47–2.41(m,4H),2.36–2.32(m,1H),2.23(s,3H).
LCMS[M+H]+＝603.3
实施例15(Z)-16-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-13-氧代-12,13-二氢-11H,31H-1(1,2)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2(2,6)-吡啶-3(2,1)-咪唑环辛烷-6-烯-34-甲腈
参照实施例16的方法，将2-溴-6-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶替换为2-(6-溴吡啶-2-基)-1-(丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-4-腈。
LCMS[M+H]+＝560.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.37(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.08–7.90(m,2H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(q,J＝8.4Hz,1H),5.91(q,J＝8.8Hz,1H),4.88–4.60(m,2H),4.42–4.23(m,2H),3.46–3.30(m,4H),3.01–2.86(m,4H),2.79–2.65(m,2H),2.59(s,3H).
生物活性测试
1.化合物对WEE1激酶的抑制活性试验
1.1实验流程
a)配制1×激酶缓冲液：40mM Tris(pH为7.5)，20mM氯化镁，0.1mg/ml牛血清白蛋白，2mM二硫苏糖醇；
b)配制WEE1激酶及加样：使用1×激酶缓冲液配制WEE1激酶工作液(1.67×终浓度,终浓度＝0.67ng/μL)，使用自动分液仪(BioTek，MultiFlo FX)加入酶，3μL/孔，空白对照组(即无酶对照组)加入等体积的1×激酶缓冲液；
c)化合物配制及加样：使用DMSO将实施例中制备的化合物从10mM稀释到100μM，采用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行化合物加样。化合物浓度设置为：1μM起始，以1/2log的梯度依次递减8个浓度，阴性对照组加入二甲基亚砜；以2500转/分离心30秒，30℃下孵育15分钟；
d)底物(Poly(Lys,Phe)1:1hydrobromide，CAS号为26700-39-0)及ATP配制及加样：使用1×激酶缓冲液配制ATP工作液(5×终浓度,终浓度为50μM)及底物工作液(5×终浓度,终浓度为2μg/ml)，ATP工作液与底物工作液等体积混匀后，使用自动洗板分液仪(BioTek，MultiFlo FX)在每孔加入2μL此混合液；以2500转/分离心30秒，30℃下孵育120分钟；
e)终止反应：每孔加入10μL ADP-Glo检测试剂(Promega，货号为V9102)，以2500转/分离心30秒，30℃下孵育40分钟；
f)使用读板器(PerkinElmer，Envision)的Luminescence模块检测每个孔的发光值；
h)数据计算：
νi：化合物组发光读值
νo：阴性对照组发光读值
Sb：空白对照组发光读值
1.2测试结果
再使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对WEE1酶抑制的IC50值，测试结果见表1。
2.化合物对WiDr细胞的增殖抑制试验
2.1实验流程
在37℃,含5％二氧化碳的培养箱中，使用含10％胎牛血清、1％Glutamax(Gibco)添加剂、1％非必需氨基酸(Gibco)和1％丙酮酸钠(Gibco)的MEM培养基，培养WiDr p53突变型的人结肠癌细胞株(购自南京科佰生物科技有限公司，货号为CBP60022)。取对数生长期的上述细胞，以2500个/孔的细胞密度铺在96孔板(购自PerkinElmer，货号为6005181)中，并同时设置空白对照组和阴性对照组。将接种好的细胞板置于37℃、含5％二氧化碳的培养箱中培养24小时。
实验第1天，将细胞板取出，放置在自动加液仪D300e(Tecan)上，加药程序设置为：96孔板，每孔的二甲基亚砜终浓度为0.0225％(体积比)，加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养48小时。
实验第3天，将待测化合物溶解在二甲基亚砜中，制备得到10mM的化合物母液。将细胞板取出，放置在自动加液仪D300e(Tecan)上，加药程序设置为：化合物测试的最高浓度为10μM，使用二甲基亚砜进行3倍浓度梯度稀释，共8个浓度，每个浓度设置两个复孔，96孔板每孔的二甲基亚砜终浓度为0.2775％(体积比)。取出预先配制好的10mM待测化合物母液，运行上述加药程序进行加药。加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养72小时。
实验第6天，取出细胞板，每孔加入50μl CellCounting-LiteTM 2.0溶液(购自Vazyme公司)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(抑制剂)与反应-可变斜率，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组荧光信号均值。
2.2测试结果
部分化合物测试结果见表1。
3.化合物联用吉西他滨对WiDr细胞的增殖抑制试验
3.1实验过程
取对数生长期的上述WiDr细胞以2500个/孔的细胞密度铺在96孔板中，并同时设置空白对照组和阴性对照组。将接种好的细胞板置于37℃，含5％二氧化碳的培养箱中培养24小时。
实验第1天，将吉西他滨(购自上海毕得医药公司，CAS号：95058-81-4)溶解在DMSO中，制备得到10mM的化合物母液，使用前将化合物用DMSO稀释浓度为0.02mM。将细胞板取出，放置在自动加液仪D300e上，加药程序设置为：96孔板每孔的吉西他滨终浓度为4.5nM，加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养48小时。
实验第3天，将待测化合物溶解在DMSO中，制备得到10mM的化合物母液。将细胞板取出，放置在自动加液仪D300e上，加药程序设置为：化合物测试的最高浓度为10μM，使用DMSO进行3倍浓度梯度稀释，共8个浓度，每个浓度设置两个复孔，96孔板每孔的DMSO终浓度为0.2775％(体积比)。取出预先配制好的10mM待测化合物母液，运行上述加药程序进行加药。加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养72小时。
实验第6天，取出细胞板，每孔加入50μl CellCounting-LiteTM 2.0溶液(购自Vazyme公司)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(抑制剂)与反应-可变斜率，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组荧光信号均值。
3.2测试结果
部分化合物测试结果见表1。
4.化合物对NCI-H23细胞的增殖抑制检测
4.1实验过程
在37℃,含5％二氧化碳的培养箱中，使用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基培养NCI-H23 p53突变型的人非小细胞肺癌腺癌细胞株(购自南京科佰生物科技有限公司，货号为CBP60132)。取对数生长期的上述细胞分别以4000个/孔的细胞密度铺在96孔板中，并同时设置空白对照组和阴性对照组。将接种好的细胞板置于37℃，含5％二氧化碳的培养箱中培养24小时。
实验第1天，将待测化合物溶解在二甲基亚砜中，制备得到10mM的化合物母液。将细胞板取出，放置在自动加液仪D300e(Tecan)上，加药程序设置为：化合物测试的最高浓度为10μM，使用DMSO进行3倍浓度梯度稀释，共9个浓度，每个浓度设置两个复孔，96孔板每孔的二甲基亚砜终浓度为0.3％(体积比)。取出预先配制好的10mM待测化合物母液，运行上述加药程序进行加药。加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养72小时。
实验第4天，取出细胞板，每孔加入50μl CellCounting-LiteTM 2.0溶液(购自Vazyme公司)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(抑制剂)与反应-可变斜率，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组荧光信号均值。
4.2测试结果
部分化合物测试结果见表1。
表1.化合物的激酶和细胞活性测试结果
-：表示未测试。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1和R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
或者，R1和R5与其相互连接碳原子形成A环，所述A环为取代或未取代的C3-15环烷基、3-15元杂环烷基，C6-C12芳基、5-12元杂芳基，所述A环可被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
R2为C6-C12芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基或4-14元杂环烷基，其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
R3和R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被卤素、羟基或氨基取代；
选自：/> 或-G-，其中G是5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
n为0～2的整数；
Ra和Rb各自独立地任选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基C1-C6烷基、C3-8环烷基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基或5-10元杂芳基C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：具有如下式II-1或II-2所示的结构：
其中，
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
R1、R2、R3、R4、R5、n、Ra和Rb如权利要求1所述；
M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自N、O或C；
为单键或双键；
R7选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；
m为0、1、2或3；
p选自0或1；
R1、R2、R3、R4、R5、n、Ra和Rb如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自苯基、其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；优选地，R2选自苯基、 其中所述基团任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2Ra、-NHC(＝NH)Ra、-NHC(＝NH)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)2NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基取代，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；更优选地，R2选自苯基、 其中所述基团任选地被甲基、/>进一步优选地，R2为/> 最优选地，R2为/>
4.根据权利要求3所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：具有如下式III-1或III-2所示的结构：
R8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基，
R1、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p、M1、M2、M3、M4、M5、Ra和Rb如权利要求2所述。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1和R5独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；或者，R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环，所述苯环可被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C3-C10环烷基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；优选地，R1和R5独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、-NRaRb、C1-C6烷基，或者R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环，所述苯环可被氢、卤素、-NRaRb、羟基、氰基或C1-C6烷基取代；更优选地，R1选自氢、C1-C6烷基或卤素，或者R1和R5与其相互连接碳原子形成苯环；进一步优选地，R1选自氢、甲基或氟；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基或C1-C3烷基；优选地，R3和R4分别独立地选自H、氟、氯或甲基；更优选地，R3和R4分别选自H；
选自：/>其中，R6选自氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代，优选地，R6选自氢、甲基、乙基或异丙基；更优选地，R6选自氢、甲基、乙基；
或者，选自：/>其中R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基取代；R7优选自甲基、乙基、异丙基、氰基或三氟甲基；优选地，选自/>更优选地，
选自/> 进一步优选地，/>选自/>
n为0或1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
7.一种制备式I所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
Z选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求1～5所述。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或缓解由Wee1介导的相关疾病的药物中的应用，所述的Wee1介导的相关疾病包括癌症、代谢性疾病、免疫性疾病；优选地，所述癌症包括肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、直肠癌、肝癌、血癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌和头颈癌，所述代谢性疾病包括糖尿病、高血脂、肥胖和冠心病，所述免疫性疾病包括风湿性关节炎、红斑狼疮和银屑病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及权利要求8所述的药物组合物进一步和一种或多种其他种类的治疗剂和、或治疗方法联合使用；所述其他种类的治疗剂和、或治疗方法包括微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶抑制剂、铂类化合物、抗生素、抗代谢类药物、激素和激素类药物、靶向治疗药物、免疫治疗剂和干扰素中的一种或多种。
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