CN116806142A - 四肽和包括四肽的组合物 - Google Patents

Abstract

根据本发明，提供了一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调四肽，该四肽选自由具有氨基酸序列U‑LSXX‑Z的四肽组成的组，其中，按照国际公认的氨基酸单字母代码，L用于表示氨基酸亮氨酸，和S用于表示丝氨酸，X表示选自由缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)及其混合物组成的组的氨基酸；在N末端，U选自由H、‑CO‑R¹、‑SO₂‑R¹或生物素基基团组成的组；在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组；其中如果U是H则Z不能是OH，并且R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

Description

四肽和包括四肽的组合物

技术领域

本发明涉及用于美容应用的新四肽和包括所述四肽的组合物。

背景技术

正常皮肤的最大组分是真皮细胞外基质(ECM)，它是由其周围的细胞产生的凝胶状基质。ECM包括两种主要元素，结构蛋白和蛋白聚糖。由于ECM元素的组成和交联状态的变化，引起结构和行为水平发生变化，皮肤会随着时间自然发生变化(老化)。结构变化会影响皮肤的完整性。老化的皮肤表现出皮肤真皮细胞外基质(ECM)蛋白(诸如胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白)的降解增加以及所述蛋白的产生减少。

细胞行为变化会影响细胞分化和增殖的速度，并且从而影响皮肤修复和更新的速度。ECM也被认为负责产生促进上皮细胞增殖和迁移的细胞信号，进一步影响皮肤的修复能力。ECM的变化也会影响细胞黏附、信号传导和细胞行为调节。

特别重要的ECM蛋白包括胶原蛋白、原纤维蛋白、纤连蛋白和饰胶蛋白聚糖。胶原蛋白负责提供皮肤结构完整性的元素。真皮基质中的胶原蛋白主要由I型(80-85％)和III型(8-11％)胶原蛋白构成，两者都是纤维状或杆状胶原蛋白。皮肤的拉伸强度主要是通过胶原蛋白I分子的纤维状交联排列产生的。皮肤中还有其他功能重要但数量较少的胶原蛋白类型，包括位于真皮表皮交界处基底膜的胶原蛋白IV。这会形成片状结构，并且比纤维状胶原蛋白更柔韧。例如，自由基损伤对皮肤胶原蛋白网络的损伤会诱导ECM中胶原蛋白碎片的生成，随后是皮肤再生和修复。

原纤维蛋白是ECM中弹性纤维的组分，并且也有助于皮肤的结构完整性。皮肤弹性纤维中最丰富的原纤维蛋白是FBN1编码的蛋白，即原纤维蛋白-1。

纤连蛋白是ECM的糖蛋白，并且主要负责介导真皮细胞外基质(ECM)内的各种各样的细胞相互作用，在细胞黏附、迁移、生长和分化中发挥重要作用。

饰胶蛋白聚糖(DCN)是一种蛋白聚糖，属于富含亮氨酸蛋白聚糖(SLRP)家族。该肽被认为是重要的结缔组织组分，并且与I型胶原蛋白结合，调节胶原蛋白ECM组装。

皮肤老化变化内在可能作为时间的结果发生，并且外在可能作为外部机制(包括UV相关损伤和污染)的结果。外在机制可导致活性氧(UV-ROS)的可用性增加。已知这些活性物质会引起ECM片段化以及基质金属肽酶(MMP)和其他ECM蛋白酶的上调。ECM片段化可能导致结构ECM蛋白的损伤和/或重塑，并降低皮肤的完整性。

ECM蛋白的片段化还可能导致小的生物活性肽或细胞外基质活化素(matrikine)的释放，它们作为细胞信号传导分子通过上调蛋白产生、细胞增殖和分化来促进皮肤修复。内在和外在老化两者都会导致蛋白片段化和随后生物活性肽细胞外基质活化素的释放。

多年来，许多天然和合成的肽细胞外基质活化素已被用于化妆品组合物和产品中，以刺激肽上调、皮肤修复和再生。最常用的肽是Pal-KKTKS以及棕榈酰寡肽(Pal-GHK)和棕榈酰四肽7(Pal-GQPR)的组合，棕榈酰寡肽充当胶原蛋白更新的信使肽，并且由源自胶原蛋白I的序列组成，棕榈酰四肽7降低了白细胞介素6(IL-6)的产生，因此起到抗炎和抑制ECM降解的作用，具有源自免疫球蛋白G的序列。所述肽组合可从Sederma以商品名Matrixyl和Matrixyl 3000获得。

虽然许多天然和合成肽已使用多年，但仍然需要确定新的和改进的生物活性肽以支持皮肤的自然行为。

发明内容

根据本发明，提供了一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调的四肽，该四肽选自由具有氨基酸序列U-LSXX-Z的四肽组成的组，其中，根据国际公认的氨基酸单字母代码，L用于表示氨基酸亮氨酸，和S用于表示丝氨酸。X表示选自由缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)及其混合物组成的组的氨基酸。在N末端，U选自由H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素基基团组成的组。在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组。R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

在一方面，本发明提供了一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调的四肽，该四肽选自由具有氨基酸序列U-LSXX-Z的四肽组成的组，其中，按照国际公认的氨基酸单字母代码，L用于表示氨基酸亮氨酸，和S用于表示丝氨酸，X表示选自由缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)及其混合物组成的组的氨基酸；在N末端，U选自由H、-CO-R¹、-SO2-R¹或生物素基基团组成的组；在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组；其中如果U是H则Z不能是OH，并且R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

在替代的方面，本发明提供了一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调的四肽，该四肽选自由具有选自由以下组成的组的氨基酸序列的四肽组成的组：U-(SEQ ID NO:2)-Z、U-(SEQ ID NO:3)-Z、U-(SEQ ID NO:4)-Z、U-(SEQ ID NO:5)-Z、U-(SEQ ID NO:6)-Z、U-(SEQ ID NO:7)-Z、U-(SEQ ID NO:10)-Z、U-(SEQ ID NO:11)-Z和U-(SEQ ID NO:12)-Z；在N末端，U选自由H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素基基团组成的组；在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组。R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

具体实施方式

本发明涉及充当信号传导性细胞外基质活化素的四肽，以上调真皮细胞外基质(ECM)蛋白(至少包括原纤维蛋白、纤连蛋白、饰胶蛋白聚糖和胶原蛋白I)的生产。

四肽

本发明的一种实施方式涉及一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调的四肽，该四肽的通式为U-LSXX-Z，其中，按照国际公认的氨基酸单字母代码，L用于表示氨基酸亮氨酸，和S用于表示丝氨酸。X表示选自由缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)及其混合物组成的组的氨基酸。在N末端，U选自由H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素基基团组成的组。在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组。R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

本发明的四肽优选地选自由以下组成的组：SEQ ID No:1、SEQ ID No:2、SEQ IDNo:3、SEQ ID No:4、SEQ ID No:5、SEQ ID No:6、SEQ ID No:7、SEQ ID No:8、SEQ ID No:9、SEQ ID No:10、SEQ ID No:11和SEQ IDNo:12。

在本发明的另一种实施方式中，四肽优选地选自由SEQ ID No:1、SEQ ID No:9和SEQ ID No:8组成的组。

在本发明的另一种实施方式中，四肽优选地选自由SEQ ID No:1组成的组。

在本发明的另一种实施方式中，四肽优选地选自由SEQ ID No:9组成的组。

在本发明的另一种实施方式中，四肽优选地选自由SEQ ID No:8组成的组。

在本发明的四肽组合的优选实施方式中，四肽a)选自由以下组成的组：U-LSVD-Z、U-LSVP-Z、U-LSVG-Z、U-LSDV-Z、U-LSDP-Z、U-LSDG-Z、U-LSPV-Z、U-LSPD-Z、U-LSPG-Z、U-LSGV-Z、U-LSGD-Z和U-LSGP-Z。在另一种实施方式中，四肽选自由U-LSVD-Z、U-LSPG-Z和U-LSPD-Z组成的组。在另一种实施方式中，四肽是Pal-LSVD-OH。在另一种实施方式中，四肽是Pal-LSPG-OH。在另一种实施方式中，四肽是Pal-LSPD-OH。

当在N末端，Y是H时，则氨基酸未被修饰。当在C末端，Z是OH时，则氨基酸未被修饰。因此四肽不是衍生形式。当并非U是H和Z是OH时，则四肽被衍生化。四肽的衍生旨在通过提高四肽通过皮肤的能力来增加肽的生物利用度。生物利用度的增加也可以通过载体实现，例如通过肽的封装。在优选的实施方式中，四肽的至少一个末端被修饰。在一种实施方式中，当U是H时，则Z不能是OH。

在本发明的优选的实施方式中，四肽在N末端和/或C末端被修饰。在一种实施方式中，四肽在N末端被修饰。在一种实施方式中，四肽在C末端被修饰。在一种实施方式中，四肽在N末端和C末端均被修饰。

在本发明的优选的实施方式中，R¹和/或R²是1至24个碳原子的烷基链，优选是3至24个碳原子的亲脂性烷基链。

在本发明的另外优选的实施方式中，U是酰基基团-CO-R¹且Z选自由以下组成的组：OH、甲氧基、乙氧基和NH₂，优选OH。在另外的实施方式中，U优选独立地选自由以下组成的组：辛酰基(C8)、癸酰基(C10)、月桂酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)、硬脂酰基(C18)、生物素酰基、反油酰基、油酰基和硫辛酰基。在本发明的优选的实施方式中，u选自月桂酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)和棕榈酰基(C16)。

在另外优选的实施方式中，Z是OH以及U独立地选自棕榈酰基(C16)、肉豆蔻酰基(C14)和月桂酰基(C12)组成的组。最优选地，U是棕榈酰基(C16)且Z是OH。

四肽可以包括D构型或L构型的氨基酸。四肽可以包括酸性C末端，诸如-CO2H。

构成根据本发明的四肽的氨基酸可以是光学纯的，由L或D异构体或它们的混合物构成。L异构体是那些以天然状态存在的异构体，并且可能是优选的。本发明还设想了四肽的其他衍生物，包括例如对一个或多个氨基酸进行化学官能团的修饰和/或添加但不改变碳骨架。本发明还设想了四肽的其他类似物，包括对一个或多个氨基酸进行化学官能团的修饰和/或添加，同时碳骨架发生变化，以及四肽与其他物质诸如金属离子(例如铜、锌、锰、镁等)的复合物。

四肽可以以盐的形式存在，包括盐酸盐或乙酸盐。

赋形剂组合物

本发明的四肽由供应商作为浓缩赋形剂组合物提供给化妆品组合物配方师。因此赋形剂组合物是化妆品组合物成分。赋形剂组合物包括250至1650ppm的四肽。在替代实施方式中，赋形剂组合物包括0.1至50,000ppm水平的四肽。在另外替代的实施方式中，赋形剂组合物包括1至5,000ppm。在另外替代的实施方式中，赋形剂组合物包括10至500ppm水平的四肽。

除了四肽之外，赋形剂组合物可以任选地包括选自由以下组成的组的成分：水、表面活性剂、二醇、三醇、甘油、增稠剂及其混合物。所有合适的表面活性剂、二醇(也称为二元醇)、三醇、甘油和增稠剂成分都可以掺入本赋形剂组合物中。用于赋形剂组合物的优选表面活性剂选自由以下组成的组：烷基聚葡糖苷(优选癸基葡糖苷、椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷)、月桂酰乳酰乳酸钠、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷、聚甘油-4异硬脂酸酯、月桂酸己酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2及其混合物。

优选的二醇选自由以下组成的组：戊二醇、辛二醇、丁二醇、二丙二醇、乙基己基甘油、丙二醇、己二醇、丙三醇、丁二醇、丙二醇、异戊二醇、二丙二醇、戊二醇、己二醇、聚丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、甘露糖醇、羟丙基山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、季戊四醇、木糖醇。

优选的三醇选自由以下组成的组：己三醇、甘油、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。

优选的增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、卡波姆、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯交联聚合物-6及其混合物。

化妆品组合物

本发明还涵括包括本发明四肽的化妆品组合物。本发明还涵括包括本发明四肽的化妆品组合物。四肽优选以以下的量掺入化妆品组合物中：0.10ppm至10,000ppm、优选0.50ppm至5,000ppm、更优选1ppm至1000ppm以及最优选1ppm至500ppm。这些也是基于％w/w基础。因此，100,000ppm是按重量计乳液的10％。

化妆品组合物是设计供消费者使用的产品并且优选是面部护肤化妆品组合物。

本发明的化妆品组合物可以是水性的或非水性的并且包括单相体系或多相体系。组合物可以包括但不限于液体、凝胶、香膏、油或固体。设想了单相或多相组合物。多相体系包括但不限于微乳、乳液和具有离散分离相的产品。乳液包括油包水、水包油乳液和多重乳液(例如水包油包水或油包水包油)。具有离散分离相的产品包括双相或三相体系，其中可以清楚地看到单独的水相或油相。

当组合物是水性时，其优选包括按重量计10％至99.9％的水。在优选的实施方式中，水性组合物包括按重量计20％至80％的水。在优选的实施方式中，水性组合物包括按重量计40％至70％的水。当组合物是非水性的时，其优选包括0％至最多10％的水，更特别地0.1％至8％，最优选0.5％至5％的水。

当组合物是乳液时，其包括油相和水相。乳液的油相可以由任何合适的油性组分提供。用于油相的合适的油可以包括例如：a)烃油，诸如石蜡油或矿物油；b)蜡，诸如蜂蜡或石蜡；c)天然油，诸如葵花籽油、杏仁油、乳木果油或荷荷巴油；d)硅油，诸如聚二甲基硅氧烷、有机硅弹性体、环聚二甲基硅氧烷或鲸蜡基聚二甲基硅氧烷；e)脂肪酸酯和醚，诸如棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯和聚丙二醇-15硬脂醚；f)脂肪醇，诸如鲸蜡醇或硬脂醇；或g)其混合物，例如以商品名Cutina(BASF)商购的蜡的共混物。

乳液可以包括按重量计乳液的0.1％至55％的油相。在一种实施方式中，乳液可以包括按重量计乳液的3％至25％的油相，更优选按重量计乳液的5％至20％的油相。在替代的实施方式中，乳液可以包括按重量计乳液的10％至50％的油相，更优选按重量计乳液的25-50％的油相。

优选地，乳液的油相包括按重量计油相的50％和100％之间的水平的油。更优选地，油相包括按重量计油相的60％至100％、更优选70％至100％、以及甚至更优选80％至100％的水平的油。替代地，乳液的油相可以包括油、蜡或籽脂的组合。蜡和籽脂是由长脂肪族烷基链组成的烃，并且可能包括芳香族基团。它们通常是亲脂性的，并且在室温下通常是固体或可塑的。熔点随烷基链、链长和缔合而变化。有机硅蜡是基于烷基甲基硅氧烷的合适蜡的优选类型。油通常是亲脂性的，在室温下呈液态，具有的分子量比蜡更低。当存在时，蜡或籽脂可以以乳液油相的最多达40％存在。更优选地，油相可以包含乳液油相的最多达20％的水平的蜡或籽脂。在替代的实施方式中，油相可以包含乳液油相的最多达10％的水平的蜡或籽脂。

优选地，油包水乳液的油相包括硅油。如果存在，含有机硅的油相优选包括有机聚硅氧烷油。用于组合物的有机聚硅氧烷油可以是挥发性的、非挥发性的或者挥发性和非挥发性有机硅的混合物。如本上下文中使用的术语“非挥发性”是指在环境条件下为液体或凝胶且具有的闪点(在一个大气压下)大于100℃的那些有机硅。本上下文中使用的术语“挥发性”是指所有其他硅油。合适的有机聚硅氧烷可以选自具有广泛范围的挥发性和粘度的各种各样的有机硅。合适的有机聚硅氧烷油的实例包括聚烷基硅氧烷、环状聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。

优选用于本文的有机聚硅氧烷选自由以下组成的组：聚烷基硅氧烷，其包括低、中和高分子量聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇，烷基取代的聚二甲基硅氧烷，诸如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷和辛基聚甲基硅氧烷，包括具有3至6个硅原子的环状有机聚硅氧烷，例如，八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等，这些被称为环聚二甲基硅氧烷。还包括MQ和T-丙基型有机硅树脂，也称为三甲基硅烷氧基硅酸酯和聚丙基倍半硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷及其混合物。更优选用于本文的是聚烷基硅氧烷和环聚二甲基硅氧烷。聚烷基硅氧烷中优选的是聚二甲基硅氧烷。

替代地，硅油可以是有机硅弹性体。适用于本文的是有机硅弹性体，其可以是乳化性或非乳化性交联硅氧烷弹性体或其混合物。对于可用作交联有机聚硅氧烷弹性体的起始材料的可固化有机聚硅氧烷组合物的类型不存在特定限制。这方面的实例是加成反应固化有机聚硅氧烷组合物，其在铂金属催化下通过含SiH的二有机聚硅氧烷和具有硅键合的乙烯基基团的有机聚硅氧烷之间的加成反应固化；缩合固化有机聚硅氧烷组合物，其在有机锡化合物存在下通过羟基封端的二有机聚硅氧烷和含SiH的二有机聚硅氧烷之间的脱氢反应固化，以及缩合固化有机聚硅氧烷组合物，其在有机锡化合物或钛酸酯存在下固化。优选的有机硅弹性体包括聚二甲基硅氧烷交联聚合物和聚硅氧烷-11。

优选油相包括有机硅，以及最优选为有机硅弹性体。优选地，乳液组合物包括按重量计乳液组合物20％至35％的有机硅弹性体原料。

当组合物是油包水乳液时，其优选包括乳化剂。在优选的实施方式中，组合物包括按重量计组合物的0.1％至10％的乳化剂，更优选0.25％至7.5％，还更优选0.5％至5％的乳化剂。乳化剂有助于水相分散和悬浮在油相中。

乳化剂

本发明的组合物可以包括乳化剂。合适的乳化剂包括适用于该目的并为本领域技术人员所知的用于护肤产品的所有的那些。优选地，这些乳化剂具有14或小于14、更优选2至14、以及还更优选4至14的HLB值。

优选有机硅乳化剂。各种各样的有机硅乳化剂可用于本文。这些有机硅乳化剂通常是有机改性的有机聚硅氧烷，也被本领域技术人员称为有机硅表面活性剂。有用的有机硅乳化剂包括聚二甲基硅氧烷共聚醇。这些材料是聚二甲基硅氧烷，它们已被改性以包括聚醚侧链，诸如聚环氧乙烷链、聚环氧丙烷链、这些链的混合物，以及包括衍生自环氧乙烷和环氧丙烷两者的部分的链。其他实例包括烷基改性的聚二甲基硅氧烷共聚醇，即包括C2-C30侧基侧链的化合物。其他有用的聚二甲基硅氧烷共聚醇包括具有各种阳离子、阴离子、两性和两性离子侧基部分的材料。

可用作本文乳化剂的聚二甲基硅氧烷共聚醇和其他有机硅表面活性剂的非限制性实例包括具有侧基聚氧化乙烯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基聚氧化丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基混合聚氧化乙烯和聚氧化丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基混合聚氧化(乙烯)(丙烯)侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基有机甜菜碱侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基羧酸酯侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有侧基季铵侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物；以及包括侧基C2-C30直链、支链或环状烷基部分的前述共聚物的进一步改性。特别优选的乳化剂是PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷。

合适的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇可作为与聚甘油-4异硬脂酸酯(和)月桂酸己酯的混合物或作为与月桂酸己酯和聚甘油-3油酸酯的混合物商购获得。聚二甲基硅氧烷共聚醇的其他非限制性实例还包括月桂基聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇乙酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇己二酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇胺、聚二甲基硅氧烷共聚醇山萮酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇丁基醚、聚二甲基硅氧烷共聚醇羟基硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇异硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇月桂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚醇甲醚、聚二甲基硅氧烷共聚醇磷酸酯和聚二甲基硅氧烷共聚醇硬脂酸酯。

在本文中有用的不包括机硅的乳化剂为各种非离子和阴离子乳化剂，诸如糖酯和聚酯、烷氧基化糖酯和聚酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油酯、C1-C30多元醇的酯、C1-C30多元醇的醚、磷酸烷基酯、聚氧化烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸酯、皂及其混合物。这些不包括有机硅的乳化剂的非限制性优选实例包括：聚乙二醇20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚乙二醇5大豆固醇、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、聚山梨醇酯80、鲸蜡醇磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯钾、二乙醇胺鲸蜡醇磷酸酯、聚山梨醇酯60、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯4月桂基醚硬脂酸钠、聚甘油4异硬脂酸酯、月桂酸己酯、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、二乙醇胺鲸蜡醇磷酸酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯及其混合物。

另外的肽

本发明的组合物可以包括另外的肽。优选地，所述额外的肽选自由以下组成的组：二肽、三肽、额外的四肽、五肽及其混合物。三肽意指包括三个氨基酸的不间断序列的化合物。四肽意指包括四个氨基酸的不间断序列的化合物，并且当使用另外的四肽时，该四肽被称为“额外的四肽”。五肽意指包括五个氨基酸的不间断序列的化合物。

二肽：

本发明的组合物可以包括选自由以下组成的组的二肽：乙酰基二肽1鲸蜡酯、乙酰基二肽3氨基己酸酯、壬二酰基双二肽10、香豆酰基二肽3、二鲸蜡基二肽9、二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸酯、二肽1、二肽10、二肽11、二肽12、二肽15、二肽16、二肽17、二肽18、二肽19、二肽2、二肽20、二肽3、二肽4、二肽5、二肽6、二肽7、二肽8、二肽8HCL、二肽9、己酰二肽3正亮氨酸乙酸酯、甲基十一烯酰基二肽16、烟酰基二肽22、烟酰基二肽23、烟酰基二肽24、烟酰基二肽26、油酰基二肽15、棕榈酰基二肽10、棕榈酰基二肽13、棕榈酰基二肽17、棕榈酰基二肽5二氨基丁酰羟苏氨酸、棕榈酰基二肽5二氨基羟基丁酸酯、棕榈酰基二肽7及其混合物。

二肽优选以0.1至50000ppm、更优选1至5000ppm、最优选10至500ppm的水平掺入本发明的化妆品组合物中。

三肽：

本发明的乳液优选包括三肽。所述三肽可以是天然存在的或合成来源的。合适的三肽包括三肽1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、其衍生物及其混合物。

特别优选的三肽包括一种或多种基于His的三肽。然而，另一种合适的三肽可以是Arg-Lys-Arg。特别优选的三肽基于结构GlU-His-Lys及其类似物和其衍生物。这些在本文中统称为GHK-三肽。实际上，根据本发明该方面的优选三肽具有该精确的氨基酸序列。可用于本文的优选三肽的类似物包括三个氨基酸中的一个或多个在序列内重组或重排的类似物(例如，GlU-Lys-His)和/或其中不超过两个氨基酸被置换的那些(例如，His-Ala-Orn)。然而，最优选地，置换Gly的氨基酸包括脂肪族侧链诸如但不限于β-Ala、Ala、Val、Leu、Pro、肌氨酸(Sar)和Ile。最优选的是Ala、Leu和Ile。置换Lys或His的最优选氨基酸包括具有在pH为6时主要包括带电氮的侧链的氨基酸，例如但不限于Pro、Lys、Arg、His、锁链素和异锁链素。最优选地，Lys被Orn、Arg或瓜氨酸替代。

衍生物也被认为涵括在根据本发明的术语GHK-三肽(并且因此也包括更一般的术语三肽)中。根据本发明的GHK-三肽的衍生物包括本文所述三肽的置换和重排的衍生物。这些衍生物尤其包括酰基衍生物，它们是被一个或多个直链或支链、长链或短链、饱和或不饱和，被羟基、氨基、酰基氨基、硫酸酯基或硫化物基团取代的或者未取代所取代的三肽，其可以衍生自乙酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、亚油酸、亚麻酸、硫辛酸、油酸、异硬脂酸、反油酸、2-乙基己酸、椰子油脂肪酸、牛脂脂肪酸、硬化牛脂脂肪酸、棕榈仁油脂肪酸、羊毛脂脂肪酸等。酰基基团的优选实例包括乙酰基基团、棕榈酰基基团、反油酰基基团、肉豆蔻基基团、生物素基基团和辛酰基基团。这些可以是取代的或未取代的。当被取代时，它们优选被羟基或包括硫的基团诸如但不限于SO₃H、SH或S-S所取代。

基于His的三肽包括至少一个组氨酸氨基酸。序列中的其他两个氨基酸可以相同或不同。因此，涵盖但不限于His-Xaa-Xaa、His-Xaa-Xbb、His-Xbb-Xaa、Xbb-His-Xbb、Xbb-His-Xaa、Xaa-His-Xbb、Xaa-Xaa-His、Xaa-Xbb-His、Xbb-Xaa-His和Xbb-Xbb-His，其中Xaa和Xbb是两个不同的氨基酸，但任一者可以是His。优选地，其他氨基酸中的至少一个是Gly、β-Ala、Ala、Val、Leu、Pro、肌氨酸(Sar)或Ile。优选地，其他氨基酸中的至少一个是Pro、Lys、Arg、His、锁链素和异锁链素。最优选地，Lys被Orn、Arg或瓜氨酸替代。

衍生物也被认为涵括在根据本发明的术语基于His的三肽(并且因此也包括更一般的术语三肽)中。这些衍生物尤其包括酰基衍生物，它们是被一个或多个直链或支链、长链或短链、饱和或不饱和的取代或未取代的具有1至29个碳原子的一个或多个酰基基团取代的三肽。可以使用的酰基基团与对于GHK-三肽中描述的那些相同。

根据本发明的三肽的特别优选的实施方式包括N-酰基-GlU-His-Lys并且最优选地，N-棕榈酰基-GlU-His-Lys。优选的商购包含三肽和三肽衍生物的组合物包括来自SEDERMA的Biopeptide-CL、来自SEDERMA的Maxilip(R)、来自SEDERMA的Biobustyl(R)。

包括时，三肽优选以以下的量掺入化妆品组合物中：0.10ppm至10,000ppm、优选0.50ppm至5,000ppm、更优选1ppm至1000ppm、以及最优选1ppm至500ppm。这些也是基于％w/w基础。因此，100,000ppm是按重量计乳液的10％。

额外的四肽：

化妆品组合物可以包括额外的四肽。这些可以是一种或多种基于rigin的四肽、一种或多种ALAMCAT-四肽或其混合物。这些四肽可以是天然存在的或合成来源的。用于本组合物的合适的四肽包括选自由以下组成的组的那些：众所周知的四肽1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、34、35、其衍生物和其混合物。

根据本发明的基于Rigin的四肽基于结构GlU-Gln-Pro-Arg(Rigin)并且包括其类似物和衍生物。Rigin是额外的四肽。根据本发明有用的四肽来源的类似物包括其中四个氨基酸中的一个或多个在序列内重组或重排和/或其中不超过两个氨基酸被置换的那些(例如，Ala-Gln-Thr-Arg。更优选地，序列内的至少一个氨基酸是Pro或Arg，以及最优选地，四肽包括Pro和Arg两者，尽管它们的顺序和位置可能不同。氨基酸置换可以来自本文定义的任何氨基酸。特别优选的基于rigin的四肽包括Xaa-Xbb-Arg-Xcc、Xaa-Xbb-Xcc-Pro、Xaa-Xbb-Pro-Arg，其中Xaa-Xbb-Pro-Xcc、Xaa-Xbb-Xcc-Arg、Xaa、Xbb和Xcc可以相同或不同并且选自以下：Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，Xbb是Gln或因此可以被置换的氨基酸，并且Xcc可以是Pro或Arg或因此被置换的氨基酸。置换Gly的最优选氨基酸包括脂肪族侧链，诸如但不限于，β-Ala、Ala、Val、Leu、Pro、肌氨酸(Sar)和Ile。置换Gln的最优选氨基酸包括侧链，该侧链包括在中性pH(pH 6-7)下主要不带电荷的胺基团，诸如但不限于Asn、Lys、Orn、5-羟脯氨酸、瓜氨酸和刀豆氨酸。当Arg被置换时，其优选被具有侧链的氨基酸替代，该侧链在pH为6时主要包括带电荷的氮，诸如但不限于Pro、Lys、His、锁链素和异锁链素。

衍生物也被认为涵括在术语基于rigin的四肽(并且因此也包括更一般的术语四肽)中。衍生物包括本文所述的基于rigin的四肽的置换和重排的衍生物。这些衍生物尤其包括酰基衍生物，它们是被一个或多个直链或支链、长链或短链、饱和或不饱和的，被羟基、氨基、氨基酰基、硫酸酯基或硫化物基团取代的或者未取代的具有1至29个碳原子所取代的四肽。N-酰基衍生物包括可衍生自以下的酰基基团：乙酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、亚油酸、亚麻酸、硫辛酸、油酸、异硬脂酸、反油酸、2-乙基己酸、椰子油脂肪酸、牛脂脂肪酸、硬化牛脂脂肪酸、棕榈仁油脂肪酸、羊毛脂脂肪酸等。酰基基团的优选实例包括乙酰基基团、棕榈酰基基团、反油酰基基团、肉豆蔻基基团、生物素基基团和辛酰基基团。这些可以是取代的或未取代的。当被取代时，它们优选被羟基或包括硫的基团诸如但不限于SO3H、SH或S-S所取代。

衍生物也被认为包括肽-二价离子复合物。Cu2+-肽衍生物是优选的，因为与单独的肽相比，这可以提供增加的生物学效应。

ALAMCAT四肽是包括以下至少一个氨基酸的四肽，该氨基酸包括含有脂肪族基团的侧链。这些氨基酸包括但不限于Gly、β-Ala、Ala、Val、Leu、肌氨酸(Sar)和Ile。这些四肽还包括至少一个氨基酸，该氨基酸包括至少一个包括NH2的侧链。这些氨基酸包括具有在中性pH(pH 6-7)下主要不带电荷的胺基团的侧链，诸如但不限于Gln、Asn、Lys、Orn、5-羟脯氨酸、瓜氨酸和刀豆氨酸。ALAMCAT-四肽还包括具有至少一个侧链的至少一个氨基酸，该侧链包括至少一种阳离子胺(主要种类是带电荷的，诸如NH3+、NH2+等——在pH 6.0带正电荷的碱性氨基酸)。这些氨基酸包括但不限于Pro、Arg、Lys、His、锁链素和异锁链素。剩余的氨基酸可以是任何氨基酸，但优选是包括脂肪族基团、侧基氨基基团或侧基阳离子基团的氨基酸。根据本发明，衍生物也被认为涵括在术语ALAMCAT-四肽(并且因此也包括更一般的术语四肽)中。这些衍生物尤其包括酰基衍生物，它们是被一个或多个直链或支链、取代或未取代的长链或短链、饱和或不饱和的具有1至29个碳原子的一个或多个酰基基团取代的四肽。可以使用的酰基基团与针对基于rigin的四肽描述的那些相同。

优选的实施方式包括肽E、arg-ser-arg-lys、N-酰基-GlU-Gln-Pro-Arg肽，最优选N-棕榈酰基-GlU-Gln-Pro-Arg。

优选的商购四肽来源包括RIGIN、EYELISS、Haloxyl和MATRIXYL 3000，其包括50至500ppm的棕榈酰基-GlU-Gln-Pro-Arg，以及其他成分，诸如肽、查尔酮和赋形剂，可从法国SEDERMA商购。Tego Pep 417可从Evonik获得。这些可以通过向其中加入至少一种如本文所述的三肽而用于生产本发明的组合物。

当使用时，额外的四肽优选以以下的量掺入化妆品组合物中：按重量计组合物的0.1ppm(0.00001％w/w，在本文中也称为“重量百分比”、“重量％”或简单的按重量计)至10,000ppm(1.0％w/w)、优选0.5ppm至1000ppm(0.1％w/w)、以及最优选1ppm至500ppm(0.05％w/w)。

三肽和额外的四肽的组合可能是特别优选的。当存在时，额外的四肽与三肽的优选比率，或者实际上具有四个氨基酸的分子与具有三个氨基酸的分子的比率可以在100:1至1:100的范围内；更优选50:1至1:50，甚至更优选30:1至1:30，以及甚至更优选10:1至1:10之间。最优选地，额外的四肽与三肽的比率在3:1至1:3之间的范围内。这些比率基于重量(％w/w-例如最终制剂中每千克中纯肽的毫克数)。在特别优选的实施方式中，再次基于组合物的总重量，当就它们的量以百万分之一的份数来考虑时，所用三肽的量大于所用额外的四肽的量。在特别优选的实施方式中，本发明的化妆品组合物包括序列GlU-Gln-Pro-Arg的额外的四肽、其类似物和衍生物与序列GlU-His-Lys的一种或多种三肽、其类似物和衍生物的组合。

五肽

本发明的组合物可任选地包括五肽、五肽的衍生物及其混合物。如本文所用，“五肽”是指天然存在的五肽和合成的五肽两者。还可用于本文的是包括五肽的天然存在的和商购的组合物。合适的五肽是选自由以下组成的组的那些：五肽1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、28、29、30、31、33、34、35、36、38、39、其衍生物及其混合物。

用于本文的合适的五肽是五肽lys-thr-thr-lys-ser、Arg-asp-lys-tyr-val(五肽-1)及其衍生物。优选的商购的包括五肽衍生物的组合物是Matrixyl，其包括100ppm的棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser，并且可从法国Sederma商购。

当使用时，五肽优选以以下的量掺入化妆品组合物中：按重量计组合物的0.1ppm(0.00001％w/w，在本文中也称为“重量百分比”、“重量％”或简单的按重量计)至10,000ppm(1.0％w/w)、优选0.5ppm至1000ppm(0.1％w/w)、以及最优选1ppm至500ppm(0.05％w/w)。

基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi)

术语“基质金属蛋白酶抑制剂”涉及对由皮肤或在皮肤中表达或合成的基质金属蛋白酶的至少一种具有抑制活性的所有分子和/或植物或细菌提取物。基质金属蛋白酶家族由几个明确定义的组形成，这基于它们在结构和底物特异性方面的相似性(WoessnerJ.F.1991,Faseb Journal,vol.5,-,2145)。在这些组中，有能够降解纤维胶原的胶原酶(MMP-1或间质胶原酶、MMP-8或中性粒细胞胶原酶、MMP-13或胶原酶3、MMP-18或胶原酶4)、降解IV型胶原或其他变性胶原形式的明胶酶(MMP-2或A明胶酶(72kDa)、MMP-9或B明胶酶(92kDa))、溶基质蛋白酶((MMP-3或溶基质蛋白酶1、MMP-10或溶基质蛋白酶2、MMP-11或溶基质蛋白酶3)，其广谱活性靶向真皮细胞外基质的蛋白，诸如糖蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白)、蛋白聚糖等)、基质溶解素(MMP-7)、金属弹性蛋白酶(MMP-12)或金属蛋白酶(MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17)。金属蛋白酶(MMP)是使用金属(主要是锌)与3个半胱氨酸残基和甲硫氨酸在它们的活性位点配位的蛋白酶，该金属蛋白酶可在中性pH下降解真皮细胞外基质和基底层的大分子组分(胶原蛋白、弹性蛋白、等……)。这组酶的组由金属螯合剂灭活。MMP的主要活性调节剂是金属蛋白酶的组织抑制剂或TIMP，诸如TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4(Woessner J.F.,Faseb Journal,1991)。此外，MMP表达也受生长因子、细胞因子、癌基因产物(ras、jun)或基质成分的调节。

根据本发明，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”意指以下的的所有分子：该分子能够降低关于基因表达(转录和翻译)或关于MMP酶原形式的激活或者关于活性形式的局部控制的MMP活性。此外，根据本发明的金属蛋白酶抑制剂还可以是天然或合成来源的MMP-1抑制剂。术语“天然来源”或“合成来源”意指纯态或在不同浓度溶液中的金属蛋白酶抑制剂，但称为天然来源的抑制剂是通过不同的提取方法从天然元素(例如番茄中的番茄红素)中获得的，而合成来源的抑制剂都是经由化学合成获得的。

优选的MMPi选自由以下组成的组：类视黄醇、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、2-糠偶酰二肟(2-furildioxime)、维生素C、黄酮、异黄酮、水解大米蛋白、苜蓿提取物、白羽扇豆(white lupin)、枣提取物、二羟甲基色酮、葛藤提取物、葡萄(vitis vinifera)提取物、月见草(Oenothera biennis)提取物、光滑果榆绿木(Anogeissus leiocarpus)提取物及其混合物。

如果存在，MMPi以按重量计化妆品组合物的0.01％至10％、更优选0.1％至5％、以及最优选0.5％至2.5％的水平存在。

皮肤调理剂

本发明的组合物可任选地包括皮肤调理剂。所述皮肤调理剂可以优选地选自由以下组成的组：保湿剂、润肤剂、增湿剂或其混合物。如果存在，它们优选以按重量计化妆品组合物的0.01％至20％、更优选0.1％至10％、最优选0.5％至7％的水平存在。

优选的皮肤调理剂选自由以下组成的组：胍、脲、乙醇酸和乙醇酸盐、水杨酸、乳酸和乳酸盐、芦荟、乳木果油、多羟基醇诸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、丙三醇、己三醇、丁三醇、(二)丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、糖(例如果糖、葡萄糖、木糖、蜂蜜、甘露糖、木糖)、葡糖酸内酯和淀粉及其衍生物、吡咯烷酮、羧酸、透明质酸及其盐、乳酰胺单乙醇胺、乙酰胺单乙醇胺、泛醇、尿囊素及其混合物。

更优选地，所述皮肤调理剂选自由以下组成的组：甘油、阿拉伯半乳聚糖、丁二醇、透明质酸、乳木果油、丙二醇、乙基己基甘油、透明质酸盐/酯及其混合物。

抗氧化剂

本发明的组合物可以任选地包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂可以包括：a)抗坏血酸及其盐、酯、葡糖苷和葡糖胺，特别是抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸棕榈酸酯b)维生素E(生育酚)及其酯，特别是生育酚乙酸酯，以及二甲基甲氧基色原醇，其是γ-生育酚的合成类似物，可从Lipotec S.A.polygon Industrial Camri Ral以商品名Lipochroman-6获得，c)草药提取物，特别是银杏叶，诸如可从Univar PLC以商品名“GingkoBiloba Leaf Powder”获得，桑，诸如可从Solabia以商品名"Mulberry Concentrate"获得，牛至，诸如可从S Black Ltd以商品名"Pronalen Origanum HSC"获得，人参，诸如可从SBlack Ltd以商品名"Panax ginseng 1.1extract 4294"或从Croda Chemicals Ltd以商品名"Phytexcell Panax ginseng"获得，桦树提取物，诸如可从Cosmetochem(U.K.)Ltd以商品名"Super Herbasol Extract Birch"和"HP Herbasol Betula"以及从BlagdenChemicals以商品名"Phytelene of Birch"和"Aqueous Spray Dried Birch"获得，茶，诸如可从Nichimen Europe以商品名"Herbal Extract Green Tea 75％ Solids"获得，迷迭香，诸如可从S.Black以商品名"Pronalen Rosemary"获得，针叶樱桃粉，诸如可从GeeLawson以Acerola PE获得，余甘子提取物，由Merck Speciality chemicals以商品名Emblica^TM销售，以及葡萄籽油，诸如可从Chesham Chemicals Limited获得。

如本领域技术人员所理解的，化妆品组合物中使用的抗氧化剂的量以干重表示。任选地存在于组合物中的抗氧化剂的总量可以在以下的范围内：按重量计组合物的0.005％至10％，优选0.5％至5％，按重量计最优选组合物的0.2％至1.5％。

适合包括在本发明的化妆品组合物中的抗氧化剂的特别优选的协同组合选自由以下组成的组：i)人参、桑和抗坏血酸磷酸酯镁；ii)人参、桑和抗坏血酸磷酸酯钠；iii)人参、桑和迷迭香；iv)银杏叶、余甘子和二甲基甲氧基色原醇；v)桑、茶和二甲基甲氧基色原醇；vi)桑、茶和生育酚乙酸酯；vii)人参、桑和牛至，viii)茶、生育酚乙酸酯和二甲基甲氧基色原醇，viv)桑、生育酚乙酸酯和二甲基甲氧基色原醇。

在这些优选的组合中(a)人参优选以按重量计组合物的0.005％至0.1％、更优选0.01％至0.05％的量存在；(b)桑优选以按重量计组合物的0.0005％至0.01％、更优选0.001％至0.005％的量存在；(c)抗坏血酸磷酸酯钠、镁或抗坏血酸乙基酯优选以按重量计组合物的0.05％至2.5％、优选0.1％至2％、最优选0.15％至1.5％的量存在；(d)迷迭香或牛至或余甘子优选以按重量计组合物的0.01％至0.5％、更优选0.05％至0.2％的量存在，e)二甲基甲氧基色原醇优选以按重量计组合物的0.0005％至0.1％、更优选0.005％至0.05％的量存在；f)茶优选以0.005％至0.2％、更优选0.01％至0.1％的量存在，以及g)生育酚乙酸酯优选以0.01至0.5％、更优选0.05％至0.25％的量存在。

维生素

本发明的组合物可以包括一种或多种维生素。组合物可以包括抗坏血酸类，例如维生素C、维生素C衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠和抗坏血酸乙基酯。组合物可以包括维生素B、维生素B衍生物、维生素B1至维生素B12及其衍生物。在另外的实施方式中，组合物包括维生素B3衍生物烟酰胺。

在本化妆品组合物的替代实施方式中，化妆品组合物包括维生素K、维生素K衍生物、维生素H、维生素D、维生素D衍生物及其混合物。在本化妆品组合物的替代实施方式中，化妆品组合物包括维生素E、维生素E衍生物诸如生育酚和生育酚乙酸酯，及其维生素原诸如泛醇及其混合物。

在另外实施方式中，本化妆品组合物包括类视黄醇化合物，包括视黄酸、视黄醛、视黄醇及其衍生物。在一种实施方式中，化妆品组合物包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、视黄酸视黄酯、丙酸视黄酯、抗坏血酸视黄酯、亚油酸视黄酯、视黄酸视黄酯、葵花籽酸视黄酯及其混合物。

维生素化合物可以作为基本上纯的材料或作为通过适当的物理和/或化学分离从天然(例如植物)来源获得的提取物被包括在内。在一种实施方式中，当维生素化合物存在于本发明的组合物中时，乳液组合物包括按重量计组合物的约0.0001％至50％、更优选0.001％至10％、仍更优选0.01％至8％、以及仍更优选0.1％至5％的维生素化合物。

水杨酸化合物

本发明的组合物可以包括水杨酸化合物、其酯、其盐或其组合。在本发明的组合物的一种实施方式中，水杨酸化合物优选包括按重量计组合物的0.0001％至25％、更优选0.001％至15％、甚至更优选0.01％至10％、仍更优选0.1％至5％、以及甚至更优选0.01％至2％、更优选0.1％至2％的水杨酸。

防晒剂

本发明的组合物可以任选地包括防晒剂组分。防晒剂可以包括有机或无机滤光剂(sun filter)或两者的组合。合适的无机滤光剂包括选自由以下组成的组的那些：超细二氧化钛、超细氧化锌、氮化硼及其混合物。

合适的有机防晒剂包括选自以下组成的组的那些：a)对氨基苯甲酸、它们的酯和衍生物(例如，对二甲氨基苯甲酸2-乙基己酯)，b)甲氧基肉桂酸酯(例如，对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯，对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯或a,p-二-(对甲氧基肉桂酰基)-a'-(2乙基己酰基)-甘油，c)二苯甲酮(例如氧苯酮(oxybenzone))，d)二苯甲酰甲烷，诸如4-(叔丁基)-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷，e)2-苯基苯并咪唑-5磺酸及其盐，f)烷基-ss,ss-二苯基丙烯酸酯，例如烷基-α-氰基-ss,ss-二苯基丙烯酸酯，诸如奥克立林(octocrylene)，g)三嗪，诸如2,4,6-三苯胺基-(对-羰-2-乙基-己基-1-氧)-1,3,5三嗪，h)樟脑衍生物诸如甲基苄亚基樟脑和i)其混合物。其他优选的防晒剂成分包括选自以下组成的组的那些：胡莫柳酸酯、水杨酸乙基己酯、二乙基己基丁酰氨基三嗪酮、双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪、二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、聚硅氧烷-15及其混合物。防晒剂任选地以按重量计组合物的0.1至10％的量存在。

其他任选成分

本发明的组合物还可以任选地包括一种或多种以下任选成分。防腐剂可以添加指乳液中，诸如2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇(溴硝醇，其可以以商品名Myacide RTM商购)、苯甲醇、双(羟甲基)咪唑烷基脲、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、脱氢乙酸钠、聚六亚甲基双胍盐酸盐、异噻唑酮和对羟基苯甲酸丙酯钠，合适的量为按重量计乳液的0.01％至10％。

可以将增稠剂、粘度改性剂和/或胶凝剂添加至乳液组合物中，诸如丙烯酸聚合物，例如以商品名Carbopol或Ultrez(Lubrizol)商购，或改性纤维素，例如羟乙基纤维素(以商品名(Hercules)商购)或羟丙基甲基纤维素，氧化胺，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物(例如，可从BASF Wyandotte以商品名“Pluronic”RTM获得)、PVM、MA，或癸二烯交联聚合物(可以商品名Stabilez 60获得)、乙氧基化脂肪醇、盐(氯化镁、氯化钠)、AristoflexAVC(Clariant)、邻苯二甲酸酰胺、黄原胶、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、脂肪醇和烷基半乳甘露聚糖，可从Hercules以商品名N-Hance获得，合适的量为按重量计组合物的0.5％至10％。

螯合剂可以添加至乳液组合物中，诸如乙二胺四乙酸及其盐，合适的量为按重量计组合物的0.005％至0.5％。

组合物还可以包括蜡，诸如可可脂，其量合适地为按重量计组合物的1％至99％。

组合物还可以包括合适的、美容可接受的稀释剂、载体和/或抛射剂诸如二甲醚。

组合物还可以包括珠光剂(pearlising agent)，诸如硬脂酸单乙醇酰胺和/或云母，合适的量为按重量计组合物的0.01％至10％。

香料可以适当地以按重量计组合物的0.01％至2％的量添加，水溶性染料诸如酒石黄也可以适当地以按重量计组合物的痕量(诸如1x 10-5％)至0.1％的量添加。

组合物还可以包括pH调节剂，诸如氢氧化钠、氨甲基丙醇、三乙醇胺，合适的量为按重量计组合物的0.01％至10％。组合物可以通过本领域熟知的方式缓冲，例如通过使用包括以下的缓冲体系：琥珀酸、柠檬酸、乳酸及其可接受的盐、磷酸、磷酸一钠或磷酸二钠和碳酸钠。合适地，该组合物具有的pH可以在3和10之间，优选4和8之间。

使用方法

本发明还涉及用于使用本发明的协同四肽组合刺激人真皮胞外蛋白(包括胶原蛋白、原纤维蛋白、纤连蛋白和饰胶蛋白聚糖)的产生的方法。该方法包括向所述人施用根据本发明的四肽组合物(例如，以美容或治疗有效量)和包括该四肽组合物的化妆品组合物。

在一种实施方式中，本发明提供了如本文所述的四肽或组合物作为非治疗性美容处理以改善皮肤和/或细纹和/或皱纹和/或瑕疵的状况的用途。

在一种实施方式中，本发明涉及用于改善皮肤和/或细纹和/或皱纹的状况和/或外观的美容方法，包括局部施用本发明的肽组合或化妆品组合物。

实施例

通过以下实施例进一步描述本发明。

四肽合成实施例

通过肽合成制备本发明的具有通式pal-X¹X²X³X⁴-OH的四肽。在第一步中，在偶联剂的存在下经由末端酸官能团使X⁴的N末端与树脂偶联。然后在偶联剂的存在下，N末端胺与序列中的下一个氨基酸X³反应。重复相同的过程，直到获得所需的序列并添加合适的C末端官能团。合适的偶联剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)/HOBT(1-羟基-苯并三唑))。然后在酸性介质中将所得肽从树脂上分割，并在沉淀、洗涤和干燥后，获得固体形式的肽。

功效实施例

使用三种不同的方法来评估本发明的四肽的活性A)ELISA测定，B)免疫荧光和C)液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)。

ELISA是免疫学测定，通常用于测量生物样品中特定蛋白(抗体、抗原、蛋白和糖蛋白)的存在和丰度。在这种情况下，ELISA用于量化真皮细胞外蛋白胶原蛋白-1、饰胶蛋白聚糖和纤连蛋白的表达。胶原蛋白I的量经由PIP(“I型前胶原的羧基(carboxU)末端前肽”)的量进行评价，PIP是由存在于培养上清液培养基中成纤维细胞外的前胶原的酶促降解产生的肽片段。

免疫荧光依赖于使用抗体用荧光染料诸如异硫氰酸荧光素(FITC)来标记特定蛋白。在以下实验中，使用间接免疫荧光，其中第一抗体首先识别并附着于特定蛋白，在本例中为原纤维蛋白-1，并且然后使用针对第一抗体的与FITC缀合的第二抗体进行检测。

对于所有实验，通过将粉末状肽溶解在DMSO(二甲基亚砜溶剂)中来制备对照液体原液。将肽粉末以推荐的百万分之一浓度溶解在DMSO中，并且然后在细胞培养基中进一步稀释并合并以获得期望的肽比率。

本发明的四肽被证明对ECM蛋白产生的上调具有惊人的高影响。测试方法和数据如下所示。

A)ELISA测定

将正常人真皮成纤维细胞(HDF)与本发明的四肽或不含肽的组合物(阴性对照)接触培养72小时。此后去除培养的上清液，并使用目的蛋白的ELISA测定来测定真皮细胞外蛋白的量。对于ELISA定量，使用Hoechst染色计算细胞生存力，其允许将真皮蛋白的量加权到活细胞的数量。

胶原蛋白I的量经由PIP(“I型前胶原的羧基(carboxU)末端前肽”)的量进行评价，PIP是由存在于培养上清液培养基中成纤维细胞外的前胶原的酶促降解产生的肽片段。

结果

通过ELISA测量的LSXX四肽(第1至3列)对比于不符合LSXX结构的四肽(第4列)对成纤维细胞的ECM蛋白表达的影响列于下表(表1)。每个实验中的肽浓度列于下表中。结果表示为相对于阴性对照的％增加。

表1

B)免疫荧光

使用免疫荧光来测定原纤维蛋白-1表达。原代人真皮成纤维细胞(HDF)购自PromoCell，并且来自一名29岁的女性捐赠者。细胞在96孔黑壁透明底板(Pierce,ThermoFisher)的孔中生长。细胞在补充有1ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(重组人)和5μg/ml胰岛素的HDF培养基(PromoCell)中培养。将细胞在四肽存在下培养5天，每48小时更换培养基和肽，随后进行免疫荧光来评估。在处理时，细胞处于第3-4代。5天后，弃掉培养基，并将细胞用甲醇固定。使用设计用于检测原纤维蛋白-1蛋白的第一原纤维蛋白-1单克隆抗体(11C1.3；小鼠单克隆抗体(Thermo Fisher)1:100稀释过夜)来探测原纤维蛋白-1纤维形成。然后用包括设计用于显示第一抗体结合模式的荧光标签的第二山羊抗小鼠IgG ThermoFisher(1份抗体在1000份缓冲溶液中1小时)来探测原纤维蛋白-1纤维形成。

使用Nikon Eclipse 100显微镜荧光设置，使用异硫氰酸荧光素(FITC)的激发透镜，可以观察到与原纤维蛋白-1纤维结合的抗体。使用6秒UV曝光拍摄图像。将ImageJ软件用于使用235的阈值测量纤维密度来量化每个图像中的原纤维蛋白-1纤维丰度和覆盖率。

结果表示为与未处理对照相比原纤维蛋白丰度的增加百分比。

结果

用符合LSXX结构的四肽(Pal-LSPG-OH、Pal-LSPD-OH和Pal-LSVD-OH)和不符合LSXX结构的四肽(Pal-GYIL-OH)处理的HDF细胞的原纤维蛋白-1表达列于下表(表2)。使用的肽浓度提供了最高的原纤维蛋白-1产量。

表2

上述结果表明，与不落入本发明范围的那些相比，本发明的四肽对增强ECM蛋白的产生具有显著效果。

C)液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析

在与肽温育后，将液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)用于量化分泌蛋白组/基质组中鉴定的蛋白与未处理对照之间的相对丰度差异。将来自一名25岁捐赠者的HDF以每孔50,000个细胞铺板，与溶解在细胞培养基中以达到8ppm的终浓度的肽一起培养，或与不含任何肽的培养基一起培养作为阴性对照。一式三份测试经处理和对照细胞。细胞在补充血清的培养基中正常培养5天，并然后在无血清培养基中再培养2天(总共培养7天)。收集包含分泌蛋白组(由细胞分泌的蛋白)和ECM(通过与EDTA(乙二胺四乙酸)温育的脱细胞)、包含基质组(ECM相关蛋白的集合)的细胞培养基。随后使用以下方案通过LC-MS/MS分析组合的分泌蛋白组和基质组部分。

将蛋白变性(在脲中)、还原(在二硫苏糖醇中)和机械解离(使用超声处理)，然后用胰蛋白酶(SMART Digest^TM胰蛋白酶试剂盒；Thermo Fisher)过夜消化。消化后，通过使用双相萃取去除有机分子和表面活性剂来清除样品中的污染物，并使用OLIGO^TMR3反相树脂(Thermo Fisher)脱盐。

将样品(200ng)在与Q Exactive^TMHybrid Quadrupole-Orbitrap^TM质谱仪联用的3000快速分离液相色谱仪上运行，每次样品运行90分钟。使用Mascot v2.5.1在Uniprot人蛋白质组数据库中搜索光谱数据。使用Progenesis QI进行后续的蛋白鉴定和数据依赖性定量。比较每种肽处理和对照之间的归一化蛋白丰度。使用样品间ANOVA在Progenesis QI中进行统计分析。

每种肽的质谱数据如下表3和图1所示。下文描述了每种肽引起的蛋白合成丰度变化，包括特定蛋白及其所属蛋白家族的变化(表3)。将通过质谱法鉴定的蛋白(p<0.01)分组为功能性蛋白家族(具有相似功能的蛋白)，以概述每个肽序列对更广泛的蛋白表达以及因此细胞培养系统内新陈代谢的影响。这些蛋白质家族如下：抗氧化剂、细胞应激蛋白、ECM裂解酶和ECM黏附蛋白；功能性蛋白家族都在真皮修复和重塑中具有潜在的重要作用。

气泡图(图1)显示了响应于每种测试肽对这四个蛋白家族的总体影响。气泡大小是通过以下计算的：将该家族中至少具有显著增强的趋势(p<0.1或p<0.05)的所有关键蛋白的百分比变化相加，然后在考虑到所有四个蛋白家族和所有四个测试的肽序列中观察到的增强时，根据其所属的百分位数分配气泡大小。在气泡图中，气泡大小越大，该蛋白家族中蛋白的增强作用越强。

结果

下表3提供了上述质谱实验的结果，其中将一系列四肽应用于HDF以引发细胞外蛋白表达的反应。还显示了蛋白所属的蛋白家族。使用根据本发明的肽序列(第1和2列)和不根据本发明的肽序列(第3和4列)的质谱结果也列于表中以供比较。

表3

1)用pal-LSVD-OH处理时的质谱结果

与对照相比，用肽pal-LSVD-OH处理人真皮成纤维细胞导致蛋白合成全面增强。与未处理的对照相比显著增强或趋于增强的蛋白显示在表3中。鉴定为显著增强(p<0.05)的蛋白包括抗氧化剂PRDX4、细胞应激蛋白HSPA8、ECM裂解酶CTSL和ECM黏附蛋白CD44。趋于增强的蛋白(0.05<p<0.1)包括抗氧化剂SOD1和细胞应激蛋白HSP90B1。可以将这些结果与其中HDF细胞用不是根据本发明四肽的QTAV和EKGD处理的类似的实验进行比较，后者显示没有或仅有有限的蛋白表达。

2)用pal-LSPG-OH处理时的质谱结果

与对照相比，用肽pal-LSPG-OH处理HDF导致蛋白合成全面增强。与未处理的对照相比显著增强或趋于增强的蛋白表达显示在表3中。鉴定为显著增强(p<0.05)的蛋白包括抗氧化剂PRDX4、细胞应激蛋白HSP90B1和HSPA8、ECM裂解酶CTSL和ECM黏附蛋白CD44。抗氧化剂SOD1有被四肽增强的趋势(0.05<p<0.1)。可以将这些结果与其中HDF细胞用不是根据本发明四肽的QTAV和EKGD处理的类似的实验进行比较，后者显示没有或仅有有限的蛋白表达。

显示了不同序列的肽对功能蛋白家族的增强的气泡图如图1所示。气泡大小越大，增强越强。具有序列pal-LSXX-OH的测试肽强烈增强了抗氧化剂、细胞应激反应、ECM黏附和ECM裂解酶蛋白家族。与不同序列的肽相比，显示出更强的增强。

赋形剂组合物

本发明包括制造本发明的赋形剂组合物的实施例。

为形成四肽赋形剂组合物，将根据说明书制造的四肽与包括脂肪酸酯的油基基质组合，搅拌并加热直至四肽完全溶解且赋形剂组合物澄清。在优选的实施例中，赋形剂组合物中使用1200ppm的四肽。

化妆品组合物实施例

本发明的四肽可以掺入化妆品组合物中，其代表性实施例描述如下。

化妆品组合物1——代表性的油包水乳液化妆品组合物

制造方法

1.在主容器中添加聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷&聚甘油-4异硬脂酸酯&月桂酸己酯和鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷以产生油相。

2.分别称取水、硫酸镁、甘油、苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯以及肽&丙二醇&戊二醇&癸基葡糖苷&水，搅拌直至固体溶解以产生水相。

3.将水相缓慢添加至油相中，同时持续高速搅拌(产生涡流)。继续搅拌5分钟。

4.使用Silverson混合器或等效设备以3500rpm将产品均质化5分钟。

组合物2——代表性的水包油乳液化妆品组合物

制造方法

1.向水中添加甘油并溶解EDTA四钠。

2.在黄原胶中使用均质化喷淋并继续均化5分钟或直至水合。

3.将水相加热至70-75℃。

4.在单独的容器中称取油相并加热至70-75℃。(聚二甲基硅氧烷、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸甘油酯&PEG-100硬脂酸酯)在温度下在聚丙烯酸钠中搅拌。

5.两相均在70-75℃时，将油相添加至水相中并均质化2分钟。

6.添加聚二甲基硅氧烷交联聚合物&聚二甲基硅氧烷并均质化2分钟。

7.冷却至室温。

8.在苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯和肽&丙二醇&戊二醇&癸基葡糖苷&水中搅拌。

9.加水调匀，搅拌均匀。

组合物3——代表性基于凝胶的化妆品组合物

制造方法

1.向水中添加甘油和丙二醇并溶解EDTA四钠。

2.在丙烯酸类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物中使用均质化喷淋并继续均质化5分钟或直至水合。

3.加入氢氧化钾搅拌形成凝胶。

4.在变性乙醇、苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯和肽&丙二醇&戊二醇&癸基葡糖苷&水中搅拌。

5.加水调匀，并搅拌均匀。

序列表

<110> 布茨公司(THE BOOTS COMPANY PLC)

<120> 四肽和包括四肽的组合物

<130> PPI23170899GB

<140> EP20020536.7

<141> 2020-11-17

<160> 28

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Leu Ser Val Asp

1

<210> 2

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 2

Leu Ser Val Pro

1

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 3

Leu Ser Val Gly

1

<210> 4

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 4

Leu Ser Asp Val

1

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 5

Leu Ser Asp Pro

1

<210> 6

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 6

Leu Ser Asp Gly

1

<210> 7

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 7

Leu Ser Pro Val

1

<210> 8

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 8

Leu Ser Pro Asp

1

<210> 9

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 9

Leu Ser Pro Gly

1

<210> 10

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 10

Leu Ser Gly Val

1

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 11

Leu Ser Gly Asp

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 12

Leu Ser Gly Pro

1

<210> 13

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 13

Lys Lys Thr Lys Ser

1 5

<210> 14

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 14

Gly Gln Pro Arg

1

<210> 15

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223> 在位置1和2的Xaa表示选自由Val、Asp、Pro、Gly及其混合物组成的组的氨基酸

<400> 15

Leu Ser Xaa Xaa

1

<210> 16

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 16

Glu Gln Pro Arg

1

<210> 17

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 17

Ala Gln Thr Arg

1

<210> 18

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223> 在位置1的Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，

在位置2的Xaa是Gln或因此可以被置换的氨基酸，

以及在位置4的Xaa可以是Pro或Arg或者因此可以被置换的氨基酸

<400> 18

Xaa Xaa Arg Xaa

1

<210> 19

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223> 在位置1的Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，

在位置2的Xaa是Gln或因此可以被置换的氨基酸，

以及在位置3的Xaa可以是Pro或Arg或者因此可以被置换的氨基酸

<400> 19

Xaa Xaa Xaa Pro

1

<210> 20

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223> 在位置1的Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，

在位置2的Xaa是Gln或因此可以被置换的氨基酸

<400> 20

Xaa Xaa Pro Arg

1

<210> 21

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223>在位置1的Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，

在位置2的Xaa是Gln或因此可以被置换的氨基酸，

以及在位置4的Xaa可以是Pro或Arg或者因此可以被置换的氨基酸

<400> 21

Xaa Xaa Pro Xaa

1

<210> 22

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<220>

<223> 在位置1的Xaa是Gly或因此可以被置换的氨基酸，

在位置2的Xaa是Gln或因此可以被置换的氨基酸，

以及在位置3的Xaa可以是Pro或Arg或者因此可以被置换的氨基酸

<400> 22

Xaa Xaa Xaa Arg

1

<210> 23

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 23

Arg Ser Arg Lys

1

<210> 24

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 24

Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 25

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 25

Arg Asp Lys Tyr Val

1 5

<210> 26

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 26

Gly Tyr Ile Leu

1

<210> 27

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 27

Gln Thr Ala Val

1

<210> 28

<211> 4

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 28

Glu Lys Gly Asp

1

Claims (13)

1.一种能够诱导真皮细胞外基质蛋白上调的四肽，所述四肽选自由具有氨基酸序列U-LSXX-Z的四肽组成的组，其中，按照国际公认的氨基酸单字母代码，L用于表示氨基酸亮氨酸，和S用于表示丝氨酸，X表示选自由缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、脯氨酸(P)、甘氨酸(G)及其混合物组成的组的氨基酸；在N末端，U选自由H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素基基团组成的组；在C末端，Z选自由OH、OR¹、NHR¹或NR¹R²组成的组；其中如果U是H则Z不能是OH，并且R¹和R²独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团组成的组，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或含硫的，所述基团包括1至24个碳原子并且能够包括一个或多个杂原子O、S和/或N。

2.根据权利要求1所述的四肽，其中，所述四肽选自由以下组成的组：SEQ ID No:1、SEQID No:2、SEQ ID No:3、SEQ ID No:4、SEQ ID No:5、SEQ ID No:6、SEQ ID No:7、SEQ IDNo:8、SEQ ID No:9、SEQ IDNo:10、SEQ ID No:11和SEQ ID No:12。

3.根据前述权利要求中任一项所述四肽，其中，所述四肽选自由SEQ IDNo:1、SEQ IDNo:9和SEQ ID No:8组成的组。

4.根据前述权利要求中任一项所述的四肽，其中，所述四肽为U-LSVD-Z。

5.根据前述权利要求中任一项所述的四肽，其中，所述四肽为U-LSPG-Z。

6.根据前述权利要求中任一项所述的四肽，其中，所述四肽为U-LSPD-Z。

7.根据前述权利要求中任一项所述的四肽，其中，所述四肽的U独立地选自由以下组成的组：辛酰基(C8)、癸酰基(C10)、月桂酰基(C 12)、肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)、硬脂酰基(C18)、生物素酰基、反油酰基、油酰基和硫辛酰基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的四肽，其中，所述四肽的U独立地选自由月桂酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)和棕榈酰基(C16)组成的组。

9.一种化妆品组合物，包括前述权利要求中任一项所述的四肽。

10.根据权利要求9所述的化妆品组合物，其中，所述四肽以按重量计所述组合物的0.1至10,000ppm存在。

11.根据权利要求9和10中任一项所述的化妆品组合物，还包括选自由二肽、三肽、额外的四肽、五肽及其混合物组成的组的额外的其他肽。

12.一种用于刺激在人中产生细胞外蛋白的方法，所述方法包括向所述人的皮肤施用美容有效量的根据前述权利要求中任一项所述的四肽或化妆品组合物。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的四肽或根据权利要求9至11中任一项所述的组合物作为非治疗性美容处理以改善皮肤和/或细纹和/或皱纹和/或瑕疵的状况的用途。