CN116801916A - 包含miR 145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的组合物 - Google Patents

包含miR 145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的组合物 Download PDF

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CN116801916A
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朴熏濬
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Abstract

本发明涉及mir145抑制剂在预防心肌梗塞恶化或治疗心肌梗塞中的用途，通过使miR‑145的拮抗物在心肌梗塞中减少因缺血性损伤引起的心肌的损伤及坏死并增加心肌组织的再生，从而在心肌梗塞发作后表现出再生治疗效果，miR‑145拮抗物在单独给药时也表现出与miR‑124拮抗物联合给药的情况相似的治疗效果，尤其，在心肌梗塞发病后的数日之内的初期(急性期)表现出明显的治疗效果，因而可将其用于心肌梗塞的治疗。

Description

包含miR 145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的组 合物
技术领域
本发明涉及mir145抑制剂的用于治疗心肌梗塞的用途。
背景技术
心肌梗塞为因供给心肌的血液的冠状动脉(coronary artery)的血流受阻而引起心肌的坏死及心功能下降的致命性疾病。当前，以2015年为基准，全世界每年新增约1600万名患者，仅在美国，每年就有一百万名的心肌梗塞患者(2016年)。以2011年度的美国的统计为基准，心肌梗塞成为了住院治疗期间治疗费用最高的5大疾病，需住院治疗612000天并需要110亿美元的治疗费用(National inpatient Hospital Cost，2011报告书)(Statistical Brief#160(ahrq.gov))。为了治疗心肌梗塞，使用了多种血栓溶解剂，还使用经皮冠状动脉介入治疗方法(PCI；percultaneous coronary intervention)，在有基础疾病或有多条动脉受损的情况下，还会使用冠状动脉搭桥手术(CABG，coronary arterybypass surgery)来进行治疗(O'Connor et al.,2010)。但是，即使采用抗凝固治疗剂和冠状动脉介入技术之后，也会整体表现出10～12％的死亡率，因而需要新的能够治疗心肌梗塞的途径(Gershlick and More,1998；Pollard,2000；Williams and Morton,1995)。
另一方面，miRNA为非编码调节(non-coding regulatory)RNA中的一个，主要起到分解目标mRNA或通过与mRNA相结合来阻碍蛋白质合成的作用。在于1993年度首次在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中发现miRNA之后，发现了多种miRNA，证实了它们通过调节细胞的基因表达来调节细胞的功能和命运的重要作用。(Elbashir et al.,2001；Lagos-Quintana et al.,2001)。
因而，本发明人为了心肌梗塞的心脏再生治疗而尝试了基于miRNA的治疗，由此发现了可用于心肌的再生及心肌梗塞的治疗。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种用于治疗心肌梗塞的药物组合物。
并且，本发明的目的在于提供用于恢复心脏功能的药物组合物。
并且，本发明的目的在于提供用于缓解心力衰竭症状的药物组合物。
并且，本发明的目的在于提供用于减少心肌组织病变的药物组合物。
并且，本发明的目的在于提供心肌梗塞的治疗方法。
而且，本发明的目的在于提供用于心肌梗塞的预防及治疗用药物组合物的制备的mir145抑制剂的用途。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供包含mir145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的药物组合物。
并且，本发明提供包含mir145抑制剂作为有效成分的用于恢复心脏功能的药物组合物。
并且，本发明提供包含mir145抑制剂作为有效成分的用于缓解心力衰竭症状的药物组合物。
并且，本发明提供包含mir145抑制剂作为有效成分的用于减少心肌组织病变的药物组合物。
并且，本发明提供包括向患有心肌梗塞的个体给予药学有效量的mir145抑制剂的步骤的心肌梗塞的治疗方法。
而且，本发明提供mir145抑制剂在制备用于预防或治疗心肌梗塞的药物组合物中的用途。
发明的效果
根据本发明，通过使miR-145的拮抗物在心肌梗塞中减少因缺血性损伤引起的心肌的损伤及坏死并增加心肌组织的再生，从而在心肌梗塞发作后表现出再生治疗效果，miR-145拮抗物在单独给药时也表现出与miR-124拮抗物联合给药的情况相似的资料效果，尤其，在心肌梗塞发病后的数日之内的初期(急性期)表现出明显的治疗效果，因而可将其用于心肌梗塞的治疗。
附图说明
图1为示出对可增加在3D培养和2D培养中差别表达的miRNA中涉及组织再生功能的EMT梯度(gradient)的miRNA组及调节涉及干细胞特性(Stemness)的基因的表达的miRNA组进行筛选的结果的图。
图2为示出将EMT梯度作为靶的miRNA组及多能性(pluripotency)基因作为靶的miRNA组的图。
图3为确认基于对所筛选的miRNA组的拮抗物的组合(145+124，145+203a，145+124+34a及145+124+106b)的EMT相关基因及多能性相关基因的表达诱导的图，其中，145：miR-145-5p；124：miR-124-3p；203a：miR 203a-3p；34a：miR 34a-5P；以及106b：miR 106b。
图4为示出心肌梗塞动物模型制作及药物给药过程的图。
图5为通过超声波确认EMT相关miR124-3p的拮抗物及多能性相关miR-145-5p的拮抗物的心脏功能改善效果的图。
图6为确认与miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物相关的基于左心室射血分数(％LVEF)及左心室短轴缩短率(％FS)测定的心脏的收缩力及基于左心室收缩末期内径(LVISd)及左心室舒张末期内径(LVIDd)测定的心脏功能改善效果的图，其中，miR124：miR124-3p的拮抗物；以及miR145：miR-145-5p的拮抗物。
图7为通过超声波确认基于联合给药miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的心肌壁的运动性变化的图，其中，miR12/14：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药。
图8为确认基于miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合给药的心脏功能恢复效果的图，其中，124/145：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药。
图9为以组织学分析并确认基于miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合给药的心肌组织病变减少效果的图，其中，CHP：red；TNNT2：green；DAPI：blue color；以及NC：阴性对照组；miR 124/145或124/145：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药。
图10为示出基于联合给药的miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的混合比例(1:1、1/3:1及1/2:1)的心肌梗塞模型中的心脏功能恢复效果的图。
图11为以组织学分析并确认基于联合给药的miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的混合比例(1:1、1/3:1及1/2:1)的心肌梗塞模型中的毛细血管密度(capillarydensity)变化的图。
图12为确认基于联合给药的miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的混合比例(1:1、1/3:1及1/2:1)的纤维化(fibrosis)程度及存活心肌(viable myocardium)的数量的图。
图13为对基于miRNA 124的拮抗物及miRNA 145的拮抗物的单独/联合给药的心功能恢复效果进行比较的图，其中，124+145：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物；miR124：miR124-3p的拮抗物；以及miR145：miR-145-5p的拮抗物。
图14为以组织学分析并确认基于miRNA 124的拮抗物及miRNA 145的拮抗物的单独/联合给药的毛细血管密度及存活心肌数量的变化的图，其中，miR124：miR124-3p的拮抗物；miR145：miR-145-5p的拮抗物；以及124/145：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药。
图15为对基于miRNA 124的拮抗物及miRNA 145的拮抗物的单独/联合给药的心肌的纤维化程度进行比较的图，其中，scramble：阴性对照组；miR124：miR124-3p的拮抗物；miR145：miR-145-5p的拮抗物；124/145：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药；以及12/14：miR124-3p的拮抗物及miR-145-5p的拮抗物的联合(并用)给药。
图16为基于miRNA-145的拮抗物的给药时间点的心肌梗塞的治疗效果的图，其中，D1：心肌梗塞发生1天后给药miRNA-145的拮抗物；D7：心肌梗塞发生7天后给药miRNA-145的拮抗物；以及D14：心肌梗塞发生14天后给药miRNA-145的拮抗物。
具体实施方式
以下，参照附图并通过本发明的实例详细说明本发明。但是，以下的实例为本发明的例示，在判断为与本发明所属技术领域的普通技术人员周知了解的技术或结构相关的具体说明有可能不必要地混淆本发明的主旨的情况下，可省略其详细说明，本发明并不限定于此。本发明可在所附的发明要求保护范围中的记载及由此解释的等同范围内进行多种变形及应用。
并且，在本说明书中使用的术语(terminology)为用于适当表达本发明的优选实施例的术语，这可根据使用人、应用人的意图或本发明所属技术领域的惯例等而不同。因此，对于这些术语的定义应根据本说明书全文的内容来定。在说明书全文中，当表示某个部分“包括”某个结构要素时，只要没有特别相反的记载，则意味着还可包括其他结构要素，而不是排除其他结构要素。
只要未特别定义，则在本发明中使用的所有技术术语的含义与本发明的相关技术领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。并且，虽然在本说明书中记载优选的方法或试样，但与之相似或等同的也属于本发明的范畴。在本说明书中，以参考文献记载的所有刊物的内容将引入到本发明。
在一实施方式中，本发明涉及包含mir145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的药物组合物。
在一实例中，mir145可以为mir-145-5p，mir-145-5p可包含由序列号1所示的碱基序列。
在一实例中，mir145抑制剂可以为选自由RNA抑制分子(inhibitoy RNAmolecule)、拮抗剂microRNA、酶促RNA分子及抗miRNA抗体组成的组中的一种以上，可以为与mir145特异性结合的核酸分子，可以为选自由反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide)、拮抗物(antagomir)、核酶(ribozyme)、核酸适配体(aptamer)、siRNA、miRNA、shRNA(short hairpin RNA)、PNA(peptide nucleic acid)及LNA(locked nucleicacid)组成的组中的一种以上，更优选为拮抗物(antagomir)，最优选为由序列号4所示的anti-mir145。
在一实例中，上述“核酸”包括多核苷酸、寡核苷酸、DNA、RNA及其类似物及其衍生物，例如，包括肽核酸(PNA)或其混合物。并且，核酸可以是单链或双链。
本发明中使用的术语“miR”是指“micro RNA”，可混用。
本发明中使用的术语“拮抗物(antagomir)”为单链的化学变形的寡核苷酸，用于阻断(silence)内因性miRNA，具备与靶序列互补的序列。在本发明中，拮抗物将miRNA的互补性RNA碱基序列变形为羟羟脯氨醇连接的胆固醇固体支架(hydroxyprolinol-linkedcholesterol solid support)及2'-OMe phosphoramidites(参考Kru tzfeldt、J.、Rajewsky、N.、Braich,R.、Rajeev、K.G.、Tuschl、T.、Manoharan、M.、and Stoffel、M.(2005).Silencing of microRNAs in vivo with“antagomirs.”Nature 438、685-689)来使用，以有效结合到miRNA来进行阻碍，但并不限定于此。
在本发明中使用的术语“互补”意味着在规定的杂交化或退火条件下，优选地在生理学条件下反义寡核苷酸以可选择性地与miRNA靶杂交的程度充分互补，包括一部分或部分实际互补(substantially complementary)及完全互补(perfectly complementary)的含义。实际互补是指虽然不是完全互补，但通过与靶序列相结合来充分表现出本发明的效果的互补性，即，充分表现出阻碍上述miRNA的表达的效果的互补性。
在一实例中，上述抑制剂可包括对与上述微RNA特异性结合的核酸分子进行编码及表达的核酸，可以是包含其的质粒，可通过普通技术领域中利用的质粒形态、载体形态、反义形态、shRNA形态、寡形态等给药。
在一实例中，本发明的组合物还可包含mir124抑制剂，mir124抑制剂可以是mir124的拮抗物，可包含由序列号5或序列号6表示的碱基序列。
在一实例中，本发明的组合物还可包含由miR 203a抑制剂、miR181抑制剂、miR128抑制剂、miR-128抑制剂、mir106b抑制剂及miR34a抑制剂组成的组中的一种以上抑制剂。
在一实例中，本发明的组合物可在存在缺血性心肌坏死或急性炎症的状态下给药。
在一实例中，上述心肌梗塞可以是存在缺血性心肌坏死或急性炎症的急性期(acute phase)(或初期)心肌梗塞，急性期可以是发生心肌梗塞的1周以内。
在一实例中，miR 124抑制剂或miR 145抑制剂可以是小RNA。
小RNA(small RNA：以下称作“sRNA”)是指在生物体内起到调节基因表达的作用的17至25核苷酸(nucleotide：以下称作“nt”)程度长度的核糖核酸。sRNA根据其生成方式来大致分为微RNA(microRNA、miR：以下称作“miRNA”)和小干扰RNA(small interfering RNA：以下称作“siRNA”)。miRNA由部分形成双重螺线的发夹RNA(hairpin RNA)生成，siRNA源自双链RNA(double strand RNA：以下称作“dsRNA”)。通常，在生物体内的多种调节过程中起到重要作用的sRNA为miRNA，miRNA作为19-25nt长度的单链RNA(single strand RNA：以下称作“ssRNA”)分子，由内在(endogenous)发夹结构转录体(hairpin-shaped transcript)(Bartel,D.P.,Cell 116:281-297,2004；Kim,V.N.,Mol.Cells.19:1-15,2005)生成。miRNA与靶mRNA的3'非编译区域(UTRs)互补结合，来起到转录后基因抑制因子(post-transcriptional gene suppressor)的作用，通过诱导翻译抑制和mRNA不稳定化来抑制靶基因。miRNA在发展(development)、分化、增殖、细胞凋亡及新陈代谢(metabolism)等多种过程中起到重要作用。
并且，miRNA生物合成通过基于RNA聚合物II的转录开始(Cai.X.,et al.,RNA 10:1957-1966,2004；Kim,V.N.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.6:376-385,2005；Lee,Y.,et al.,EMBO J 21:4663-4670,2002；Lee,Y.,et al.,EMBO J 23:4051-4060,2004)。初级miRNA(primary microRNA：以下称作“pri-miRNA”)通常超过几Kb的长度，包括5'帽(cap)和聚A部分(poly A teil)。pri-miRNA通过由核糖核酸酶III、Drosha(Lee,Y.,et al.,Nature 425:415-419,2003)和作为其副因素的DGCR8(Gregory,R.I.et al.,Nature 432:235-240,2004；Han,J.,et al.,Genes Dev.18:3016-3027,2004；Landthaler,M.,et al.,Curr.Biol.14:2162-2167,2004)构成的称为微处理器(microprocessor)的复合体首次被切断并分离成65nt程度的发夹结构前体(pre-miRNA)。pre-miRNA过程将在长度长的pre-miRNA中生成包含mRNA序列的分子的一侧末端的过程定义miRNA生物体合成中的中心步骤。在上述开始过程之后生成的pre-miRNA将通过作为核输送要素的Exp5(exportin-5)被输送到细胞质(Bohnsack,M.T.,et al.,RNA 10:185-191,2004；Lund,E.,et al.,Science 303:95-98,2004；Yi,R.,et al.,Genes Dev.17:3011-3016,2003)。在细胞质内，作为细胞质内RNase III类型的蛋白质的切块机(Dicer)切断所传递的pre-miRNA，从而生成22nt程度的miRNA双链。dicer生成物的一侧链(strand)为成熟miRNA，存在于细胞质内，与被称作miRNP(microribonucleoprotein)或miRISC(miRNA-induced silencing complex)的效应复合物(effector complex)组装(Khvorova,A.,et al.,Cell 115:209-216,2003；Schwarz,D.S.,et al.,Cell 115:199-208,2003)。作为基于sRNA的基因沉默机制(gene silecingmechanism)的RNAi现象在哺乳动物系统中被用作有效的基因研究手段。有效、稳定的基因敲除(knockdown)通过由小发夹RNA(small hairpin RNA：以下称作“shRNA”)表达并由小干扰RNA(siRNA)处理来产生。近来，RNAi技术的飞速发展随着制造模仿自然miRNA基因的shRNA表达盒形成(Dickins,R.A.,et al.,Nat.Genet.37:1289-1295,2005；Silva,J.M.etal.,Nat.Genet.37:1281-1288,2005:Zeng,Y.,et al.,Mol.Cell9:1327-1333.2002)。基于由RNA聚合物酶II启动子调整的miRNA的shRNA在动物模型等培养细胞内有效，稳定地诱导基因沉默(gene silencing)调节。
若未表示其他含义，则本发明中的术语“治疗”意味着改善或缓解涉及上述术语的病症或疾病或上述病症或疾病的一个以上的症状，或抑制其发展或发生后预防恶化，在本发明中使用的上述术语“治疗”意味着治疗心肌梗塞的行为。因此，对于哺乳动物而言，心肌梗塞的治疗或治疗方法可包括以下当中的一种以上：
(1)阻碍心肌梗塞的发展，即，阻止发展；
(2)预防心肌梗塞发生后恶化；
(3)减轻心肌梗塞；
(4)预防心肌梗塞的复发；以及
(5)缓解(palliating)心肌梗塞的症状。
其中，所使用的术语“哺乳动物”意味着作为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物，优选为人类。
若实验对象动物能够承受组合物的给药或用组合物向该动物进行的给药适当，则组合物表现出“在药学或生理学上可接受”。在所给药的量在生理学方面重要的情况下，可称作以“治疗学有效量”将上述制剂给药。若上述制剂的存在引起收益患者的生理学可检测变化，则上述制剂在生理学方面存在意义。
本发明的组合物的治疗有效量可根据多种因素而变化，例如给药方法、目标部位和患者的状况等。因此，在人体使用时，应兼顾安全性和有效性，以适量确定剂量。也可以根据通过动物实验确定的有效量估计用于人类的量。例如，Hardman and Limbird,eds.,Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.(2001),Pergamon Press；以及E.W.Martin ed.,Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.(1990),Mack Publishing Co.中描述了确定有效量时需要考虑的事项。
本发明的药物组合物以药学有效量给药。本发明中使用的术语“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理收益/风险比来治疗疾病并且不会引起副作用的量，有效剂量水平取决于包括患者的健康状况、感染症的类型、严重程度、药物活性、药物敏感性、给药方法、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间、联合或同时使用的药物在内的因素以及医学领域中众所周知的其他因素。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂联合给药，可以与现有的治疗剂依次给药或同时给药，并且可以单剂量或多剂量给药。考虑到所有上述因素，重要的是，给予能够以最小的量获得最大的效果而没有副作用的量，这是本领域技术人员可以容易地确定的。
本发明的组合物还可以包含生物制剂中常用的载体、稀释剂、赋形剂或两种或更多种的组合。药学上可接受的载体不受特别限制，只要它适用于组合物的体内递送，例如，可将Merck Index,13th ed.,Merck&Co.Inc.中记载的化合物、食盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇以及这些成分中的一种或多种混合并使用。必要时可加入其他常规添加剂，如抗氧化剂、缓冲液及抑菌剂。此外，还可加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂及润滑剂，配制成注射剂，如水溶液、混悬剂、乳剂等、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。进一步地，可以优选地通过使用本领域中合适的方法或通过使用Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company,Easton PA,18th,1990)中公开的方法根据每种疾病或成分进行配制。
本发明的药物组合物可以按照常规方法分别配制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型、外用剂、栓剂及无菌注射液形式来使用。
本发明中使用的术语“药学上可接受的”是指对暴露于上述组合物的细胞或人体表现出无毒特性。
本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的添加剂，此时，作为药学上可接受的添加剂，可使用淀粉、糊化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、饴糖、阿拉伯胶、预糊化淀粉、玉米淀粉、粉状纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代、淀粉乙醇酸钠、巴西棕榈树铅、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白砂糖、葡萄糖、山梨糖醇和滑石粉等。相对于上述组合物，本发明的药学上可接受的添加剂的含量优选为0.1重量份至90重量份，但并不限定于此。
本发明中使用的术语“给药”是指通过任何合适的方法向患者提供规定的物质，并且根据所需的方法进行肠胃外给药(例如，作为注射剂型应用于静脉内、皮下、腹腔内或局部)或口服给药，剂量根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病的严重程度而不同。
本发明的组合物可根据方法进行肠胃外给药(例如，静脉内、皮下、腹腔内或局部)或口服给药，给药量根据个体的年龄、体重、性别、身体状态等选择。上述药物组合物中所包含的有效成分的浓度可根据对象进行不同的选择，优选为以0.01μg/ml～50mg/ml的浓度包含在药物组合物。若其浓度小于0.01μg/ml，则有可能不会出现药学活性，若超过50mg/ml，则有可能对人体产生毒性。
本发明的药物组合物可按多种口服用形态或肠胃外给药形式配制。例如，口服用剂型有片剂、丸剂、硬质剂、软质胶囊剂、液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂等，除了有效成分之外，这些剂型还可包含稀释剂(例：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇)。并且，上述片剂可包含镁硅酸铝、淀粉软膏、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基钠纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等结合剂，根据情况，可包含淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐等崩解剂或相近混合物和/或吸收剂、着色剂、香味剂以及甜味剂。上述剂型可通过普通的混合、颗粒化或涂敷方法来制作。并且，非口服用给药剂型的代表性的剂型为注射用制剂，注射用制剂的溶剂为水、点滴液、等渗盐水、悬浮液。上述注射用制剂的灭菌固定油可用作溶剂或悬浮介质，包括单-二甘油在内的任何无刺激固定油可用作这种目的。并且，上述注射用制剂可使用油酸等脂肪酸。
在本发明中，术语“预防”意味着通过给药本发明的药物组合物抑制或延迟心肌梗塞的发生、恶化及再发生的所有行为。
在一实施方式中，本发明涉及包含mir145抑制剂作为有效成分的用于在心肌梗塞中恢复心脏功能的药物组合物。
在一实例中，上述药物组合物可增加心肌壁的运动性、心输出量、左心室射血分数(％LVEF)及左心室短轴缩短率(％FS)，可减少左心室舒张末期内径(LVIDd)及左心室收缩末期内径(LVISd)。
在一实施方式中，本发明涉及包含mir145抑制剂作为有效成分的在心肌梗塞中用于缓解因心肌的重塑及舒张扩张而引起的心力衰竭(dilative heart failure)症状的药物组合物。
在一实例中，上述组合物可用作心力衰竭的治疗用药物组合物。
在一实施方式中，本发明涉及包含mir145抑制剂作为有效成分的在心肌梗塞中用于减少心肌组织病变的药物组合物。
在一实例中，上述组合物可防止心肌的坏死及损伤并可促进正常心肌的再生，可增加毛细血管密度及存活心肌(viable myocardium)数量，可抑制心肌的纤维化(fibrosis)。
在一实施方式中，本发明涉及包括向患有心肌梗塞的个体给予药学有效量的mir145抑制剂的步骤的心肌梗塞的治疗方法。
在一实例中，上述心肌梗塞可以为急性期(acute phase)心肌梗塞。
在一实施方式中，本发明涉及用于心肌梗塞的预防及治疗用药物组合物的制备的mir145抑制剂的用途。
在一实例中，上述心肌梗塞可以为急性期(acute phase)心肌梗塞。
实施例
以下，通过实施例更详细说明本发明。但是以下的实施例仅用于使本发明的内容具体化，本发明并不限定于此。
实施例1.EMT梯度及多能性相关miRNA筛选及确认
1-1.EMT梯度增加miRNA及干细胞特性基因表达调节miRNA筛选
在本发明人的之前研究中，通过3D培养增加细胞的再生能力，其中特征性地观察到EMT(epithelial-mesenchymal transition)相关miRNA的变化，确认了增加EMT梯度(gradient)，因此，对在3D培养和2D培养中差异性地表达的miRNA中可增加EMT梯度的多个miRNA组进行筛选，用miRNA数据库(miRWalk2.0及miRtargbase)追踪了差异表达的相应miRNA的靶基因。并且，通过相似的miR数据库筛选了细胞中调节与干细胞特性(Stemness)相关的基因的表达的多个miRNA(图1)。
最终，确认了miR 203a-3p、miR124-3p、miR181-5p及miR128-3p提高了EMT梯度，miR145-5p、miR-128-3p、miR 34a-5P等的miRNA共同将多能性(pluripotency)基因(oct-4、nanog、Klf-4及Sox-2)作为靶(图2)。
1-2.确认拮抗物的EMT梯度及多能性基因的表达增加
为了确认在上述实施例1-1中选定的miRNA候选组的拮抗物(antagomir)组合是否能够增加细胞再生所需的EMT梯度及多能性(pluripotency)相关基因的表达，比较了各个组合的基因表达样态。具体地，从上海Gene Pharma订购了在上述内容中所选定的各个miRNA的拮抗物(antagomir)(表1)，向源自人骨髓的MSC分别转染多种组合的miR-antagomir之后，通过qRT-PCR确认了作为EMT梯度相关基因的Snai1、Slug、Twist1、Zeb1及Zeb2和作为多能性相关基因的Oct4、Nanog、Sox2及KLF4的表达程度。
表1
结果显示，在多种组合候选组中，确认到4种组合的miR-antigomir(145+124、145+203a、145+124+34a及145+124+106b)比对照组(scrambled oligonucleotide:NC)明显诱导EMT相关基因及多能性相关基因的表达(图3)。因此，为了确认这些miRNA是否在发生心肌梗塞的心脏中表现出再生作用，对作为EMT相关miRNA之一的miR124-3p和作为多能性相关miRNA之一的miR-145-5p分别执行了是否会独立或组合表现出心肌再生治疗效果的研究。
实施例2.拮抗物的心肌梗塞治疗效果分析
2-1.心肌梗塞动物模型的制作
在加图立大学圣医校区动物室饲养了大鼠(rat)(Fischer 344、F344)并经过稳定化后用到动物实验，该研究在获得加图立大学圣医校区动物实验审查委员会的许可后执行(许可号2019-0058-01)。切开大鼠的胸部并在暴露的心脏冠状动脉中结扎(ligation)左前降枝动脉(LAD，left anterior descending artery)后解除结扎，从而诱导基于心肌梗塞症及再循环(ischemic reperfusion)模型的心肌梗塞来制作了心肌梗塞动物模型。在上述心肌梗塞动物模型制作过程中，在左前降枝动脉的结扎解除引起的再循环中，向梗塞区域(infarct area)周边的心肌用注射器注入1次各个miRNA拮抗物，在诱导心肌梗塞1周后，用相同的方法在开胸手术后向心肌进行第二次注入(图4)。
2-2.确认心脏功能改善效果
为了确认基于拮抗物的心肌梗塞治疗效果，以诱导心肌梗塞达到4个小时的时间点为基准，在1周至4周的期间内，通过心脏超声波(echocardiography)测定了心脏功能的变化(图4)。并且，通过左心室射血分数(left ventricular ejection fraction：LVEF)及左心室短轴缩短率(Fractional shortening)评价了心脏的收缩力。而且，通过左心室收缩末期内径(LVISd)及左心室舒张末期内径(LVIDd)定量评价了舒张性心力衰竭(diatedheart hailure)引起的心脏大小的变化。
结果显示，在向心肌注入作为miR-145-5p抑制剂的miR-145的拮抗物的情况下，注入1周后开始，左心室射血分数(％LVEF)及左心室短轴缩短率(％FS)显著上升，到post-infarct 4周为止，心功能改善得到维持(图5及图6)。相反，在向心肌注入作为miR-124-3p抑制剂的miR-124的拮抗物的情况下，在注入1周后并没有效果，但从post-infarct 2周后开始，左心室射血分数及左心室短轴缩短率显著增加，其效果维持到infarction 4周后(图5及图6)。并且，心输出量增加的同时，比起对照组，左心室舒张末期内径(LVIDd)及左心室收缩末期内径(LVISd)在处置组中明显减少(图5及图6)，确认到因心肌的重塑及舒张扩张引起的心力衰竭(dilative heart failure)症状得到缓解。
由此，确认到miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物可分别在不同的时间点独立诱导因心肌梗塞而损伤的心脏功能的恢复。
实施例3.分析基于拮抗物组合的心肌梗塞治疗效果
3-1.确认心脏功能恢复效果
在制作上述实施例2-1中的心肌梗塞动物模型的过程中，当因LAD的结扎去除而再循环时，用注射器向梗塞区域周边的心肌注入各个miRNA拮抗物的组合，即，组合miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物来直接注入(联合给药)，之后以与实施例2-2相同的方式确认了心脏功能改善效果。
结果显示，心脏超声波时显示心肌壁的运动性得到增加，％LVEF及％FS得到增加(图7及图8)。而且，在心跳量增加的同时，比起对照组，左心室舒张末期内径(LVIDd)及左心室收缩末期内径(LVISd)在处置组中显著减少，确认到因心肌的重塑及舒张扩张引起的舒张性心力衰竭症状得到缓解(图7及图8)。
由此，确认到miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物在联合给药时表现出使得因心肌梗塞而受损伤的心脏功能得到恢复的效果。
3-2.心肌组织的病变减少效果
为了分析miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物的联合给药治疗对心肌组织产生的影响，实施了免疫荧光染色来以组织学分析了与可测定心脏肌肉内胶原蛋白的变性程度的CHP(collagen hybridizing peptide：red color)之间的结合(hybridization)程度、作为正常心肌组织的肌钙蛋白(troponin)(TNNT2:green color)及核酸(DAPI：blue color)。定量结果通过Image J来分析了心肌组织的损伤和重塑。
结果显示，在将miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物联合给药的组中，与对照组相比，心肌的病变部位(CHP阳性部位；red)有效减少，正常心肌组织(CHP阴性/TNN2阳性：green)有效增加(图9)。
由此可知，miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物的联合给药将防止心肌的坏死及损伤，促进正常心肌的再生，从而可促进心肌梗塞后的心脏功能的恢复。
实施例4.基于拮抗物组合条件的心肌梗塞治疗效果分析
4-1.确认基于拮抗物混合比例的效果
对基于miR-124的拮抗物及miR-145的拮抗物的混合比例(1:1、1/3:1及1/2:1)(各个拮抗物的总给药剂量(ug)的比例w/w)的心肌梗塞治疗效果进行了比较。
结果显示，基于两种拮抗物的联合给药的LVEF(％)的增加在按1:1混合的组和在按1/3:1及1/2:1混合的组中均未显示出显著的差异，在其他心功能评价(LVID及SWT)中也在上述三个组中未显示出显著的差异(图10)。进行组织学分析的结果显示，毛细血管密度(capillary density)也在三个组(1/3:1、1/2:1及1:1)中未显示出差异(图11)。而且，基于各个混合比例的纤维化(fibrosis)程度及存活心肌(viable myocardium)的数量在三个组中也没有差异(图12)。
4-2.拮抗物单一给药及合并给药的治疗效果的比较
在上述实施例4-3中，miRNA 124的拮抗物的比例对整体治疗效果不产生有效影响，因而对miRNA 124的拮抗物及miRNA 145的拮抗物各自单独给药后的治疗效果和通过组合联合给药的效果进行了比较分析。
确认对心功能恢复产生的效果的结果显示，在治疗心肌梗塞症后一周的时间点，miRNA 145单独抑制组(miR-145的拮抗物给药组)比miRNA-124单独抑制组(miR-124的拮抗物给药组)表现出明显的心功能改善(LVEF)效果，在第2-4周，在miRNA-124单独抑制组也表现出比起对照组得到提高的心功能改善效果(图13中的右侧)。并且，miR-124或miR-145的单独抑制效果与它们的组合效果相似(图13中的左侧vs右侧的比较)。同样，在其他心功能指标(SWT及LVID)中，可在各个单独给药组中观察到与联合给药组相似的心功能改善效果(图13)。相反，组织学分析结果显示，miRNA-145的单独抑制比起miRNA-124的单独抑制表现出更高的毛细血管密度及存活心肌数量，确认到其效果与它们的组合(124/145)的效果相似(图14)。而且，分析心肌(myocardium)纤维化时，在miR-145单独抑制组中表现出比起miR-124单独抑制组明显抑制心肌的纤维化的效果，确认到这与它们的组合(124/145)引起的效果程度相似(图15)。
由此，确认到基于miRNA 124的拮抗物及miRNA 145的拮抗物的组合(联合给药)的心肌梗塞治疗效果也可通过miRNA 145的拮抗物单独给药来体现。
实施例5.基于miRNA-145的拮抗物的给药时间点的治疗效果分析
为了确认基于miRNA-145的拮抗物的给药时间点的心肌梗塞的治疗效果，在发生心肌梗塞后的两周的时间内，在多个时间点(day 0、7及14)单次给药miRNA-145的拮抗物并分析了心功能恢复程度。
结果显示，在发生心肌梗塞1天后(day 1)注入miRNA-145的拮抗物的情况下，即使单次给药，也比对照组表现出显著的心功能改善(LVEF％)，在day 7或day 14注入的情况下，比起对照组，未表现出显著的差异(图16)。因此，因发生急性心肌梗塞而引起缺血性坏死(ischemic necrosis)及炎症较大的期间，miRNA-145的拮抗物表现出治疗效果，但在急性炎症等消失的静止期(stationary phase)，治疗效果并不显著。
由此，miRNA-145的拮抗物局限在心肌梗塞发生数日内产生效果，即，具备局限在心肌梗塞初期(有急性炎症的期间)产生治疗效果的治疗范围(therapeutic window)特异性效果，在恢复体内稳态(homeostasis)的组织中，并未表现出心肌梗塞症状的治疗效果。
在通过上述多个实施例分别单独或组合给药miR-124及miR-145的拮抗物的情况下，可在心肌梗塞中减少因缺血性损伤(ischemic injury)引起的心肌的损伤及坏死，同时增加心肌组织的再生，对心肌梗塞症后的再生治疗起到效果，miR-145拮抗物在单独给药时也表现出与miR-124拮抗物联合给药的情况相似的治疗效果，这些具备仅在心肌梗塞发病后数日内的初期(急性期)表现出治疗效果的急性期-特异性治疗效果。
SEQUENCE LISTING
<110> 礼赞伊诺制药株式会社
<120> 包含miR 145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的组合物
<130> P23114713WP
<150> KR 10-2021-0006949
<151> 2021-01-18
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 成熟hsa-miR-145-5p
<400> 1
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 成熟hsa-miR-124-3p
<400> 2
uaaggcacgc ggugaaugcc aa 22
<210> 3
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 成熟rno-miR-124-3p
<400> 3
uaaggcacgc ggugaaugcc 20
<210> 4
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hsa-miR-145-5p拮抗物
<400> 4
agggauuccu gggaaaacug gac 23
<210> 5
<211> 22
<212> RNA
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<223> hsa-miR-124-3p拮抗物
<400> 5
uuggcauuca ccgcgugccu ua 22
<210> 6
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> rno-miR-124-3p拮抗物
<400> 6
ggcauucacc gcgugccuua 20

Claims (20)

1.一种用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，包含mir145抑制剂作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，mir145为mir-145-5p。
3.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，mir145抑制剂为选自由RNA抑制分子、拮抗剂microRNA、酶促RNA分子及抗miRNA抗体组成的组中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，mir145抑制剂为选自由与mir145特异性结合的反义寡核苷酸、拮抗物、核酶、核酸适配体、siRNA、miRNA、shRNA、PNA及LNA组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，mir145抑制剂为由序列号4所示的anti-mir145。
6.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，还包含mir124抑制剂。
7.根据权利要求6所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，还包含选自由miR 203a抑制剂、miR181抑制剂、miR128抑制剂、miR-128抑制剂、mir106b抑制剂及miR34a抑制剂组成的组中的一种以上抑制剂。
8.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，在存在缺血性心肌坏死或急性炎症的状态下给药。
9.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，上述心肌梗塞为急性期心肌梗塞。
10.根据权利要求9所述的用于治疗心肌梗塞的药物组合物，其特征在于，急性期心肌梗塞为存在缺血性心肌坏死或急性炎症的心肌梗塞。
11.一种药物组合物，用于从心肌梗塞恢复心脏功能，其特征在于，包含mir145抑制剂作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，提高心肌壁的运动性、心输出量、左心室射血分数及左心室短轴缩短率，减少左心室舒张末期内径及左心室收缩末期内径。
13.一种药物组合物，用于在心肌梗塞中缓解因心肌的重塑及舒张扩张而导致的心力衰竭症状，其特征在于，包含mir145抑制剂作为有效成分。
14.一种药物组合物，用于在心肌梗塞中减少心肌组织病变，其特征在于，包含mir145抑制剂作为有效成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，防止心肌的坏死及损伤并促进正常心肌的再生。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，能够增加毛细血管密度及存活心肌数量。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，能够抑制心肌的纤维化。
18.一种心肌梗塞的治疗方法，其特征在于，向患有心肌梗塞的个体给予药学有效量的mir145抑制剂的步骤。
19.根据权利要求18所述的心肌梗塞的治疗方法，其特征在于，上述心肌梗塞为急性期心肌梗塞。
20.一种mir145抑制剂在制备用于预防或治疗心肌梗塞的药物组合物中的用途。
CN202280010232.8A 2021-01-18 2022-01-18 包含miR 145抑制剂作为有效成分的用于治疗心肌梗塞的组合物 Pending CN116801916A (zh)

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