CN116783535A - 用于样本的离体显微分析和皮肤的体内显微分析的设备 - Google Patents
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Abstract
本说明书涉及一种设备(201)，该设备包括：具有光轴(Δ)的显微镜物镜(210)；框架(220)，该框架包括其中布置有显微镜物镜的远端部分(221)；第一端件(230)，该第一端件被配置为在对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下以可移除的方式附接到框架的远端部分；第二端件(250)，该第二端件被配置为在对样本进行离体显微分析的第二操作模式下可移除地固定到框架的远端部分；具有接收表面(263)的样本架(260)；支撑件(270)，该支撑件被配置为在第二操作模式下与第二端件配合以便接收框架，使得显微镜物镜的光轴相对于接收表面沿预定方向基本对准。
Description
技术领域
本发明涉及用于样本的离体显微分析和皮肤的体内显微分析的设备、包括这种设备的显微分析系统、以及使用这种设备的样本的离体显微分析方法和皮肤的体内显微分析。
背景技术
在皮肤病学检查的背景下，已知可进行皮肤镜检查(也就是说使用放大光学仪器观察皮肤表面)，然后根据相对于通过皮肤镜检查获得的大尺寸图像做出的观察进行局部显微分析。显微分析包括例如显微成像或光谱分析。
在显微成像技术中，特别地并且以非限制性的方式已知共聚焦显微技术，例如Rajadhyaksha等人的文章[参考文献1]或K.等人的文章[参考文献2]中描述的针对非线性显微术的技术。还存在已知的通过光学相干的断层摄影显微技术(或OCM“光学相干显微术”)(在“时域”OCM中或在“频域”OCM中)。在OCM技术中，存在将光学相干断层摄影和共聚焦显微术进行组合以便提高横向分辨率的已知技术(参见例如Schmitt等人的文章[参考文献3])。
更具体而言，专利申请WO2015092019[参考文献4]描述了一种针对被布置在显微镜透镜的焦点处的半透明物体(例如生物组织)的内部结构的显示技术，以便以高速率(每秒几个截面)获得具有高空间分辨率(也就是说，轴向和横向均为1μm的量级)以及量级为毫米的令人满意的穿透深度的垂直截面或B扫描，该垂直截面或B扫描与物体表面正交。该技术基于光学相干显微术，但具有(在一个方向上的)线性或一维共聚焦过滤配置。为此，特别地通过显微镜透镜使照明线与线性检测器光学共轭，线性检测器的检测表面的宽度与该线的图像的宽度基本相等，从而对待观察物体的区域进行空间过滤。因此，这样的技术被称为LC-OCT(“线场共聚焦光学相干断层摄影”)。
Y.Chen等人的文章[参考文献5]也提出了一种利用线扫描来使用光学相干的断层摄影显微设备，但是其中，样本在垂直于显微镜透镜的光轴的平面中以垂直于照明线的方向进行移位，使得可以形成样本的投影图像(或“C扫描”)。
在针对样本(特别是诸如皮肤之类的生物组织)的光谱分析技术中，例如并且以非限制性的方式已知拉曼光谱术，其使得可以形成生物组织的分子印迹(molecularimpression)，正如在Schleusener等人的文章[参考文献6]中所描述的。E.Drakaki等人的综述文章[参考文献7]概述了应用于皮肤的显微分析的不同光谱技术。
无论是用于成像还是用于光谱术，上述所有的显微分析技术都使用具有大标称数值孔径，对于给定的视场(通常在约0.2mm和约1.5mm之间)，该标称数值孔径通常大于或等于0.5。
在特别是皮肤的显微成像的背景下，显微镜透镜可以按照可移动的方式集成在流体密封(fluid-tight)安装件中，如在相同申请人名下的申请WO2019138062[参考文献8]中所描述的，并且在图1中再现。流体密封安装件10具体地包括壳体11、填充有浸没介质的腔室12、可在安装件中轴向移动的浸没物镜13、以及确保浸没物镜13与壳体11之间的密封接合的可变形密封构件14。在图1的示例中，使用折射率基本上等于被观察物体的折射率的浸没介质有利地允许减小光学色散偏差、光路变化和像差的引入，从而获得具有更好分辨率的图像。壳体11包括圆周部分15和透光窗16。壳体11还包括外部部分17，该外部部分17机械地固定到圆周部分15。壳体11的圆周部分15和外部部分17具有例如圆柱形状，以便容纳可移动浸没物镜13。透光窗16与圆周部分15的端部耦接。例如，如图1所示，圆周部分15的端部具有截头圆锥体形状，其中具有最小半径的底部包括透光窗16。在图1所示的安装件中，可变形密封构件14被配置成在浸没物镜13相对于壳体11的位移期间发生变形。
因此，即使在显微镜透镜在壳体中的轴向位移期间也完全密封的这种安装件特别适合于皮肤的体内分析探头，该探头旨在由医生手持以便与皮肤接触。
在实践中，在对患者进行检查之后，如果体内检测的病变例如有癌症的嫌疑，则医生将进行切除，也就是说，他/她将分离出他/她已鉴定为恶性的病变部分。一旦切除已经进行，医生必须能够验证整个肿瘤确实已经被切除。为此，可对所取得的样本进行离体分析。
[参考文献8]中描述的探头包含图1中描述的用于显微镜透镜的安装件，可以允许对所取得的样本进行离体分析。然而，这种分析被认为在实践中是困难的，特别是因为使样本以受控方式相对于探头进行位移的复杂性。
在样本的显微分析的背景下，已知其他的安装件，例如参见公开的专利申请EP3018518[参考文献9]、公开的专利申请WO 2016/083003[参考文献10]和公开的专利申请DE102009044413[参考文献11]。
授权专利US10514532[参考文献12]描述了一种配备有共聚焦显微探头的系统，该共聚焦显微探头被配置为用于对切除期间取得的组织样本进行离体成像并且对皮肤进行体内成像。更具体而言，共聚焦显微探头包括用于容纳显微镜透镜的安装件和布置在安装件的端部处的透射窗。共聚焦显微探头安装在水平臂上，按照水平臂可以例如使用手柄来绕竖直轴旋转的方式将水平臂连接到竖直轴，手柄被布置在探头上，竖直轴由固定平台支撑。该布置允许在第一模式中将探头定位在平台上方，以便允许对放置在平台上的样本进行离体成像，并且允许在第二模式中使探头绕竖直轴旋转，以便对平台外部的样本(例如，患者的皮肤)进行成像。
然而，这样的系统不能具有手动探头的灵活性，手动探头为手持式，用于皮肤的体内成像。此外，在从皮肤成像改变为离体样本成像期间，需要调整显微镜透镜的光轴对准。
本说明书提出了用于对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内分析的设备，从而允许使用手动显微分析探头对样本进行离体分析，而无需在人体工程学方面做出任何折衷，并且不需要在从体内操作模式改变为离体操作模式期间进行显微镜透镜的光轴对准。
发明内容
在本说明书中，术语“包括”应被理解为与“包含”、“含有”表示相同的意思，是包含性的或开放性的，并且不排除未描述或未示出的其他元素。此外，在本说明书中，术语“约”或“基本上”与具有小于和/或大于相应值的10％(例如，5％)的裕度同义(意思相同)。
根据第一方面，本说明书涉及一种设备，该设备被配置为在包括对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下以及在包括对样本进行离体显微分析的第二操作模式下操作，所述设备包括：
-显微镜透镜，该显微镜透镜包括光轴；
-安装件，该安装件包括远端部分和近端部分，所述显微镜透镜被布置在所述远端部分中，所述近端部分被固定地接合到所述远端部分，所述远端部分在一端包括第一透射窗；
-第一端件，该第一端件在一端包括第二透射窗，并且被配置为在所述第一操作模式下以可移除的方式固定到所述安装件的所述远端部分；
-第二端件，该第二端件被配置为在所述第二操作模式下以可移除的方式固定到所述安装件的所述远端部分；
-样本载体，该样本载体包括被配置为在所述第二操作模式下接收样本的接收表面；
-支撑件，该支撑件被配置为在所述第二操作模式下与所述第二端件配合以便接收所述安装件，使得所述显微镜透镜的光轴相对于所述接收表面沿预定方向基本对准。
根据第一方面的设备允许通过原创的模块化布置对皮肤进行体内显微分析并且对例如从切除中获得的样本进行离体分析，而无需在两种操作模式下的人体工程学方面做出任何折衷，并且不需要在从体内操作模式改变为离体操作模式期间进行所述显微镜透镜的光轴对准。
在实践中，在所述第一操作模式下，当使用所述第一端件时，所述设备可形成用于体内显微分析的手动探头。在所述第二操作模式下，当使用所述第二端件时，可以在所述光轴相对于所述样本载体的接收表面沿预定方向自动对准的情况下在所述支撑件中接收所述设备，从而允许极大的使用便利性，并且确保了在分析样本的方式方面的可重复性。
所述预定方向例如是垂直于所述接收表面的方向，特别是在所述接收表面基本上是平面的情况下。在非平面的接收表面的情况下，预定方向可以是例如垂直于与所述接收表面相切的平面的方向。
根据一个或多个示例性实施例，所述第一透射窗包括第一透明板，该第一透明板封闭所述安装件的所述远端部分的端部。在本说明书的意义上，术语“透明板”应被理解为用于透射对显微分析有用的光谱带的至少一部分的任何类型的板。对显微分析有用的光谱带包括至少一个检测光谱带，并且在用于样本的照明路径包括透明板的情况下还可以包括照明光谱带。透明板包括例如玻璃板或由在对显微分析有用的光谱带中透明的任何其他材料制成的板。
所述安装件的所述远端部分的封闭允许所述显微镜透镜特别是在从一种操作模式改变为另一种操作模式期间受到保护。封闭还允许使用浸没介质来以浸没方式操作所述显微镜透镜。利用封闭的透射窗，例如，通过如[参考文献12]中所描述的密封设备，可以确保包括在从一种操作模式改变为另一种操作模式期间相对于所述显微镜透镜的流体密封。
因此，根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括与所述第一透明板以及所述显微镜透镜接触的第一浸没介质。第一浸没介质例如包括液体或凝胶，该液体或凝胶的折射率在约1.3和约1.5之间(也就是说，通常类似于被研究的对象(皮肤或样本)的折射率)。当所述显微镜透镜被配置为在所述安装件的所述远端部分中轴向移动以用于在深度上分析皮肤时，所述第一浸没介质特别地允许限制在这样的移动期间光路变化和光学像差的引入。在包括干涉仪系统的显微分析的情况下，使用浸没式显微镜透镜还允许限制干涉仪的臂之间的色散偏差。
在其他示例性实施例中，所述第一透明板和所述显微镜透镜之间的介质可以简单地是空气。
在其他示例性实施例中，所述第一透射窗可以包括简单开口，该简单开口形成在所述安装件的所述远端部分的端部处。根据一个或多个示例性实施例，所述第二透射窗包括第二透明板，该第二透明板封闭所述第一端件的端部。所述第二透明板包括例如玻璃板或由在对显微分析有用的光谱带中透明的任何其他材料制成的板。
在包括对所述皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下，并且如果所述第一透射窗和所述第二透射窗分别包括第一透明板和第二透明板，则与第一透明板结合的第二透明板允许使用与所述第一透明板以及所述第二透明板接触的第二浸没介质。
以此方式，根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括与所述第一透明板以及所述第二透明板接触的第二浸没介质。第二浸没介质例如包括液体或凝胶，该液体或凝胶的折射率在约1.3和约1.5之间(也就是说，通常类似于被研究的对象(皮肤或样本)的折射率)。第二浸没介质允许在使用浸没式显微镜透镜的情况下改善显微分析的质量，并且允许限制界面(例如与透明板的界面)处的反射。
根据一个或多个示例性实施例，所述第二浸没介质与所述第一浸没介质相同。
根据一个或多个示例性实施例，所述第二浸没介质不同于所述第一浸没介质，并且具有不同于所述第一浸没介质的机械、化学和/或物理特性。特别地，所述第二浸没介质可以具有与所述第一浸没介质的第一折射率基本相同的第二折射率，或者可以具有不同的折射率。在所述第一浸没介质的特性使得操纵较复杂的情况下，使用不同于所述第一浸没介质的第二浸没介质允许例如选择便于从一种操作模式改变为另一种操作模式的第二浸没介质。
或者，所述第二透射窗可以包括简单开口，该简单开口形成在所述第一端件的端部处。
根据一个或多个示例性实施例，所述样本载体包括具有第三透射窗的容器。例如，所述第三透射窗包括封闭所述样本载体的第三透明板。
用于封闭所述样本载体的这种透明板允许所述样本被压入所述样本载体中，从而允许显微分析有更好的可重复性。另一方面，在包括对样本进行离体显微分析的第二操作模式下，与用于封闭所述安装件的所述远端部分的第一透明板结合的所述第三透明板允许使用与所述第一透明板以及所述第三透明板接触的第三浸没介质，所述第三浸没介质不与所述样本接触。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三板的厚度与所述第二板的厚度基本相同；有利地，所述第二板和所述第三板还具有折射率随波长的变化基本相同的色散曲线，这允许如果使用干涉仪系统进行显微分析，则可以在从一种操作模式改变为另一种操作模式期间限制色散偏差和/或光路变化的引入。
因此，根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括与所述第一透明板以及封闭所述样本载体的所述第三透明板接触的第三浸没介质。第三浸没介质例如包括液体或凝胶，该液体或凝胶的折射率在约1.3和约1.5之间(也就是说，通常类似于所述样本的折射率)。第三浸没介质允许在使用浸没式显微镜透镜的情况下改善显微分析的质量，并且允许限制界面处的反射。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三浸没介质与所述第一浸没介质相同。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三浸没介质不同于所述第一浸没介质，并且具有不同于所述第一浸没介质的机械、化学和/或物理特性。特别地，所述第三浸没介质可以具有与所述第一浸没介质的第一折射率基本相同的第三折射率，或者可以具有不同的折射率。在所述第一浸没介质的特性使得操纵较复杂的情况下，使用不同于所述第一浸没介质的第三浸没介质允许例如选择便于从一种操作模式改变为另一种操作模式的第三浸没介质。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三浸没介质不同于所述第一浸没介质，并且包括与待分析的样本的透明覆盖层的折射率基本相同的第三折射率。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三浸没介质包括与待分析的样本的折射率基本相同的折射率。
根据一个或多个示例性实施例，所述第三浸没介质的物理特性、折射率和/或色散与所述第二浸没介质基本上相同，以避免在从一个操作模式改变为另一个操作模式期间发生光路的修改。
或者，所述第三透射窗可以包括在由所述样本载体形成的容器中的简单开口，或者所述样本载体可以仅包括所述样本的接收表面。然而，在这些情况下，仍然可以使用将与所述样本接触的第三浸没介质。有利地，在这种情况下，在第一操作模式下(对皮肤进行体内显微分析)选择第一端件，而不使用任何透明的封闭板，以避免在从一个操作模式改变为另一个操作模式期间发生光路的变化。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括被配置为对所述样本进行照明并且被布置在所述安装件的所述远端部分的一端处的设备。这样的设备可以包括光源(例如发光二极管)，或者可以包括被配置为传输光束的光纤的端部。特别地，布置在所述安装件的所述远端部分的端部处的这种照明设备可以在两种操作模式下(对皮肤进行体内显微分析以及对样本进行离体显微分析)保持在适当位置。布置在所述安装件的所述远端部分的端部处的这种照明设备可以是用于显微分析的样本的照明路径的一部分，或者可以形成除了照明路径的照明之外的对样本的照明。
根据一个或多个示例性实施例，所述安装件被配置为在所述第一操作模式下为手持式。例如，所述安装件的所述近端部分包括手柄。当使用手柄时，所述设备允许形成人体工程学的手动探头，用于皮肤的体内显微分析。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括用于使所述显微镜透镜在安装件的远端部分中沿着光轴进行轴向位移的装置。这样的位移特别适用于被配置用于样本中的深度显微术(例如，并且以非限制性的方式，具有线性共聚焦过滤的光学相干显微术或LC-OCT)、在包括对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下或在包括对样本进行离体显微分析的第二操作模式下具有对样本的发展的动态调节的设备中。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括所述支撑件的沿平行于光轴的方向的轴向调节装置和/或所述支撑件的沿基本上垂直于光轴的平面的横向调节装置。在所述第二操作模式下，包括其中布置所述显微镜透镜的所述远端部分以及固定地接合到所述远端部分的所述近端部分的所述安装件由所述支撑件支撑，所述支撑件还被配置为由于第二端件而允许所述显微镜透镜的光轴对准，第二端件固定到与所述支撑件配合的所述安装件的远端部分。所述支撑件的轴向调节装置和/或横向调节装置还允许调节所述安装件相对于所述样本载体的位置。
当然，这样的调节可以针对所述样本载体替代地或附加地进行。
因此，根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括所述样本载体的沿基本上垂直于光轴的平面的横向调节装置和/或所述样本载体的沿平行于光轴的方向的轴向调节装置。
根据一个或多个示例性实施例，所述支撑件可以在其他固定位置固定到所述安装件，例如固定到被布置在所述安装件的近端部分上的手柄，以便允许所述设备在第二操作模式下具有更大的稳定性。
根据一个或多个示例性实施例，所述第二端件包括外部表面，该外部表面被配置为与所述支撑件的表面配合以允许对准。所述外部表面例如可以具有不同的形式以便允许这样的自对准。其可以是例如圆锥形或圆柱形。
根据一个或多个示例性实施例，所述第二端件是具有中心开口的旋转对称元件。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备还可以包括所述第二端件相对于所述支撑件的固定装置，例如，所述第二端件和所述支撑件可以被磁化，以确保这两个部件的机械配合，从而允许对准。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备还包括：
-用于照明路径的发射源，该照明路径被配置为对所述样本或所述皮肤进行照明；和/或
-用于检测路径的检测器，所述检测路径包括显微镜透镜，所述检测器被配置为检测由被照明的样本或皮肤发射的光束并且生成检测信号；
-所述发射源和/或所述检测器被布置在所述安装件的近端部分。
根据一个或多个示例性实施例，所述照明路径被配置为通过所述显微镜透镜对样本进行照明。
根据一个或多个示例性实施例，所述设备仅包括所述照明路径和/或所述检测路径的一些远端元件，所述照明路径和/或所述检测路径的其他元件偏移到所述设备的外部。
因此，为了操作，所述设备可以连接到外部元件，例如并且以非限制性的方式连接到以下元件中的一个或多个：照明源、检测器、电源、控制器、处理单元(例如计算机)。
根据第二方面，本说明书涉及一种包括根据第一方面的设备的显微分析系统，该显微分析系统被配置用于对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内显微分析。
根据第二方面的显微分析系统包括：
-照明路径，该照明路径被配置为对所述样本或所述皮肤进行照明；
-检测路径，该检测路径包括显微镜透镜，所述检测路径被配置为检测由被照明的样本或皮肤发射的光束并且生成检测信号；
-处理单元，该处理单元被配置为从所述检测信号生成针对所述样本或所述皮肤的显微分析信息项。
照明路径和检测路径的所有元件或一些元件可以包括在根据第一方面的设备中。
根据一个或多个示例性实施例，所述照明路径被配置为通过所述显微镜透镜对样本进行照明。
根据一个或多个示例性实施例，根据第二方面的分析系统被配置用于共聚焦成像和/或光学相干断层摄影成像，并且显微分析信息项包括样本或皮肤的至少一个图像。
例如，根据第二方面的分析系统被配置用于如现有技术中所描述的光学相干断层摄影成像，并且被配置用于形成样本或在体积中的B扫描图像、C扫描图像(或投影图像)。以已知的方式，所述样本的被称为“B扫描”的截面图像是在平行于所述显微镜透镜的光轴的平面中形成的图像。所述样本的被称为“C扫描”或投影图像的截面图像是在垂直于所述显微镜透镜的光轴的平面中形成的图像，所述样本的3D图像或在体积中的图像由多个B扫描图像或C扫描图像的获取产生。
根据一个或多个示例性实施例，根据第二方面的分析系统被配置用于光谱分析，并且所述显微分析信息项包括由所述样本或所述皮肤在所述样本或所述皮肤的至少一个位置处发射的光束的至少一个光谱。
根据第三方面，本说明书涉及一种通过根据第二方面的分析系统对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内显微分析的方法，该方法包括：
-将所述第一端件固定到所述安装件上，并且对所述皮肤进行体内显微分析；
-移除所述第一端件，将所述第二端件固定到所述安装件上，并且对样本进行离体显微分析。
根据第二方面的分析系统的特性，根据第三方面的方法可以包括以下步骤中的至少一个，这些步骤能够彼此组合：
-如果正在使用第二浸没介质，则在固定之前填充所述第一端件；
-如果正在使用第三浸没介质，则将第三浸没介质定位在被配置为封闭所述安装件的所述远端部分的第一透明板和所述样本载体之间。
根据一个或多个示例性实施例，所述样本或所述皮肤的显微分析包括所述样本或所述皮肤的共聚焦成像和/或光学相干断层摄影成像。
根据一个或多个示例性实施例，所述样本或所述皮肤的显微分析包括所述样本或所述皮肤的光谱分析。
附图说明
通过阅读说明书，将理解本发明的其他优点和特征，本说明书由以下附图进行说明：
[图1](已经描述)示出了说明根据现有技术的用于皮肤的体内显微成像系统的流体密封安装件的图；
[图2A]示出了说明根据本发明的显微分析系统在第一操作模式下操作时的第一示例性实施例的图，该第一操作模式包括对皮肤进行体内显微分析；
[图2B]示出了说明根据本发明的显微分析系统在第二操作模式下操作时的第一示例性实施例的图，该第二操作模式包括对样本进行离体显微分析；
[图2C]示出了说明根据本发明的显微分析系统在第二操作模式下操作时的第二示例性实施例的示意图；
[图3A]示出了说明根据本发明的显微分析系统在第一操作模式下操作时的第三示例性实施例的示意图；
[图3B]示出了说明根据本发明的显微分析系统在第二操作模式下操作时的第三示例性实施例的示意图；
[图4]示出了说明通过根据本说明书的分析系统对皮肤进行体内显微分析并且对样本进行离体分析的方法的步骤的图。
具体实施方式
在下面的详细描述中，阐述了许多具体细节，以便提供对本说明书的更深入理解。然而，本领域技术人员将明白，可以在没有这些具体细节的情况下实现本说明书。在其他情况下，没有详细描述公知的特征，以避免使说明书不必要地复杂化。
此外，在附图中，为了更好的可视性，元件未按比例示出。
图2A和图2B示出了根据本说明书的显微分析系统200的第一示例性实施例，显微分析系统200被配置为对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内显微分析。图2A示出了在第一操作模式下(也就是说，对皮肤进行体内显微分析)操作时的显微分析系统，而图2B示出了在第二操作模式下(也就是说，对样本进行离体显微分析)操作时的显微分析系统。
显微分析系统200包括根据本说明书的用于显微分析的设备201。总体而言，设备201包括：显微镜透镜210，显微镜透镜210包括光轴Δ；安装件220，安装件220包括远端部分221和近端部分224，显微镜透镜210被布置在远端部分221中，近端部分224固定地接合到远端部分。在具体的示例性实施例中，显微镜透镜可以沿平行于光轴的方向轴向移动。总体而言，近端部分224包括显微分析系统的检测路径的光学元件中的至少一些，并且可以包括照明路径的光学元件中的至少一些。
在图2A和图2B的示例中，被布置在设备内的照明路径和检测路径的光学元件的至少一些被标记为280。在具体的示例性实施例中，光学元件280可以按照非限制性的方式包括以下元件中的一个或其他：照明源、干涉仪安装件、检测器、允许确保像平面或光瞳平面(pupillaryplane)之间的光学共轭的一个或多个光学系统、一个或多个返回镜(returnmirror)、一个或多个扫描系统等。这种光学元件的布置对于本领域技术人员是已知的，并且取决于期望进行的显微分析。
在图2A和图2B的示例性实施例中，显微分析系统200的照明路径包括例如照明源294(例如激光源)，照明源294被布置在设备201的外部，照明路径被配置为通过显微镜透镜210对样本102(图2B)或皮肤101(图2A)进行照明。此外，显微分析系统200的检测路径例如包括检测器292(例如摄像头)，检测器292也被布置在设备201的外部，检测路径被配置为检测由被照明的样本或皮肤发射的光束并且生成检测信号，并且也包括显微镜透镜210。在图2A和图2B的示例性实施例中，显微分析系统200还包括处理单元290和任选的一个或多个控制器296，处理单元290被配置为从检测信号生成样本或皮肤的显微分析信息项，一个或多个控制器296用于控制被布置在设备201的近端部分的光学元件。控制器例如是被配置为控制显微物镜110的轴向位移(在必要时)或扫描系统的反射镜等的电子板。
控制器和照明源294本身可以由处理单元290控制。
当分析系统200被配置为用于共聚焦成像和/或光学相干断层摄影成像时，显微分析信息项包括样本或皮肤的至少一个图像。当分析系统200被配置用于光谱分析时，显微分析信息项包括由样本或皮肤在样本或皮肤的至少一个位置处发射的光束的至少一个光谱。
可以注意到，在其他示例性实施例中，用于照明路径的照明源和/或检测路径的检测器可以与光学元件280集成在安装件220的近端部分224中。
在其他实施例中，照明路径可以不包括显微镜透镜，用于显微分析的样本照明直接在照明设备228的区域中进行，照明设备228被布置在安装件的远端部分中。这样的照明设备可以包括照明源(例如，发光二极管类型的照明源)或者被配置用于传输光束的光纤的端部。
图2A示出了在用于对皮肤进行体内显微分析的操作期间的显微分析系统200，皮肤在图2A中被标记为101。
如图2A所示，安装件220的远端部分221在一端包括由第一透明板222封闭的第一透射窗。设备201还包括第一端件230，该第一端件230固定到安装件220的远端部分221。第一端件以可移除的方式安装(例如，处于通过止动件235进行定位的状态，止动件235形成在安装件的远端部分221中)。例如，第一端件是螺纹连接的，并且止动件235可以由埋头螺母形成。在示例性实施例中，止动件的位置可以相对于安装件的远端部分进行调节。
在图2A的示例性实施例中，第一端件230在一端包括由第二透明板231封闭的第二透射窗。
设备201还包括：第一浸没介质241，其可以是液体或凝胶，与第一透明板222以及显微镜透镜210接触；以及第二浸没介质242，其可以是液体或凝胶，与第一透明板222以及第二透明板231接触。
如图2A所示，在使用浸没式显微镜透镜210的背景下，第一端件230固定到安装件的远端部分221的原创布置允许浸没被分成两个部分。特别地，第一浸没介质241和第二浸没介质242可以具有不同的特性，例如不同的机械、化学和/或物理特性，特别是折射率和/或色散率。
例如，如果显微镜透镜被配置为浸没在浸没介质241中，浸没介质241的特性类似于皮肤的特性，但是其中第一浸没介质241还具有使得对于设备的使用者的操纵而言变得复杂或危险的特性(特别是机械或化学特性)，则具有不同浸没介质的两部分浸没可能是有利的。因此，可以使用不同的第二浸没介质242，该第二浸没介质必须由使用者操纵，以便从一种操作模式改变为另一种操作模式。
如果第一浸没介质241的物理/化学特性使得难以在体内使用的模式下拆卸安装件的远端部分221和第一端件230(例如，第一浸没介质241太粘)，则利用不同浸没介质的两部分浸没也可能是有利的。
当使用第二浸没液体时，第一端件可以例如通过密封接头以流体密封的方式固定到安装件的远端部分，密封接头被设置在两个部件中的一个和/或另一个上。
可以注意到，第一端件的透射窗还可以由简单开口构成。然而，可以使用被配置为由于由安装件的远端部分221形成的容器(该容器由板222封闭)而以浸没方式操作的显微镜透镜210。在这种情况下，皮肤的浸没介质将是空气。如图2A所示，安装件的远端部分221还可以包括对系统的操作有用并且需要靠近待分析的皮肤或样本的元件，例如照明设备228。照明设备228可以在操作模式改变期间保持在适当的位置以用于离体显微分析(图2B)。
图2B示出了在第二操作模式下(也就是说，对图2B中被标记为102的样本进行离体显微分析)操作时的显微分析系统200。
如图2B所示，对于该操作模式，设备201包括第二端件250，该第二端件250代替第一端件230(图2A)而固定到安装件220的远端部分221。在该示例性实施例中，第二端件是包括中心开口的旋转对称部件。第二端件250例如通过止动件235进行定位。例如，第二端件是螺纹连接的，并且止动件235可以由埋头螺母形成。
设备201还包括样本载体260和支撑件270，样本载体260包括被配置为接收样本102的接收表面263。支撑件270与第二端件250配合，以便以显微镜透镜的光轴与相对于接收表面的预定方向(例如，基本上垂直于接收表面的方向)基本对准的方式接收安装件220。更具体地，在该示例性实施例中，通过使第二端件250的外部表面与支撑件270的表面配合来获得光轴的对准。在该示例性实施例中，配合的表面的形状是圆锥形。
在示例性实施例中(图中未示出)，设备可以包括用于对准显微镜透镜的光轴的微调系统，以便在自对准之后细化调节，该自对准是由于第二端件250和支撑件270的配合而获得。
例如，如图2B所示，设备201还包括(任选的)支撑件270的沿平行于光轴Δ的方向的轴向调节装置275和/或支撑件的沿基本上垂直于光轴的平面的横向调节装置。设备还包括样本载体的沿基本上垂直于光轴的平面的横向调节装置265和/或样本载体的沿平行于光轴的方向的轴向调节装置。这些调节装置用于在操作期间调节显微镜透镜210和样本的相对位置。特别地，轴向调节允许确保期望对其进行显微分析的样本部分定位在距显微镜透镜所需的工作距离处。
在图2B的示例性实施例中，调节装置265和275固定地接合到同一平台20，该平台20可以是也可以不是设备201的一部分。
调节装置265和/或275本身可以由处理单元290控制。
总体而言，支撑件270可以被配置为简单地通过第二端件250来支撑安装件220。然而，为了在操作期间增强设备的稳定性，可以为支撑件270设置与安装件220的其他固定位置。因此，例如，一旦安装件220被定位在支撑件270上，就可以将支撑件270固定到设备201的手柄225上，如图2B中虚线示意性示出的。
如图2B所示，样本载体260包括具有第三透射窗的容器，该第三透射窗由第三透明板262封闭。第三透明板例如被布置在样本载体的盖261中。例如，第三透明板262的厚度与第二透明板231的厚度基本相同。在基本相同的板厚度的情况下，当从一种操作模式改变为另一种操作模式时，尤其是如果显微分析使用干涉仪系统，则限制了色散偏差和光路变化的影响。
第三透明板262允许样本被压入样本载体中，从而允许显微分析有更好的可重复性。另一方面，如图2B所示，第三透明板262与用于封闭安装件的远端部分221的第一透明板222结合使用，允许使用与第一透明板222以及第三透明板262接触的第三浸没介质243而不会使第三浸没介质243与样本102接触(该接触可被认为具有破坏性)。
第三浸没介质243例如包括液体或凝胶，该液体或凝胶的折射率在约1.3和约1.5之间(也就是说，通常类似于样本的折射率)。第三浸没介质243允许在使用浸没式显微镜透镜的情况下改善显微分析的质量，并且允许限制界面处的反射。
第三浸没介质可以与第一浸没介质241相同，或者可以具有与第一浸没介质不同的机械、化学和/或物理特性。特别地，所述第三浸没介质可以具有与所述第一浸没介质的第一折射率基本相同的第三折射率，或者可以具有不同的折射率。如图2B所示，在离体显微分析操作模式中，如果第一浸没介质241的物理/化学特性使得难以拆卸安装件的远端部分221和样本载体260(例如，因为第一浸没介质261太粘)，则使用不同的浸没介质241、243可能是有利的。
如果第一浸没介质241的特性使得安装件的远端部分难以与样本载体260对接(例如，由于表面张力不足以放置将被保持以符合足够工作距离的液滴所导致的)，则利用不同浸没介质241、243的两部分浸没也是有利的。
还可以是这样的情况，期望对其进行显微分析的一些样本用透明介质的覆盖层进行封装，该透明介质可能不同于第一浸没介质241并且可能具有可变的厚度。在这种情况下，可以使用其物理特性(例如折射率和/或色散率)基本上与覆盖层的介质相同的第三浸没介质，并且可以使第三浸没介质的厚度与覆盖层的厚度相适应，以便在从一个操作模式改变为另一个操作模式期间限制光路的变化。例如，当显微分析系统包括具有固定参考臂的干涉仪时，这一点尤其重要。
在图2B的示例性实施例中，通过使第二端件250的圆锥形外部表面与支撑件270的圆锥形表面配合来获得光轴的对准。
图2C示出了另一个示例性实施例，其中第二端件250的圆柱形外部表面与支撑件270的圆柱形表面配合。当然，本领域技术人员可以设想其他示例性实施例，以便由于第二端件250和支撑件270的配合而获得光轴的自对准，并且特别地以便使第二端件250的外部表面与支撑件270的表面配合，以允许显微镜透镜210的光轴相对于接收表面263沿预定方向对准。因此，例如，表面可以设置有被配置为容纳在另一个表面的凹槽中的滚动系统(例如，滚珠)或者设置有本领域技术人员已知的任何其他装置。
此外，设备还可以包括用于第二端件相对于支撑件的固定装置，这些固定装置未在图2B、图2C中示出，例如，第二端件和支撑件可以被磁化，以确保两个部件的机械配合，从而允许对准。
图3A和图3B示出了根据本说明书的显微分析系统300的第二示例性实施例，该显微分析系统被配置为对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内显微分析。图3A示出了用于对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下的显微分析系统，图3B示出了用于对样本进行离体显微分析的第二操作模式下的显微分析系统。
图3A和图3B中与图2A和图2B中类似的元件以相同的方式表示，并且不再进行描述。
如图3A所示，在该示例性实施例中并且与图2A不同，安装件220的远端部分221包括由简单开口322形成的透射窗。以相同的方式，第一端件230包括由简单开口331构成的透射窗。因此，在该示例性实施例中，显微镜透镜和皮肤浸没在空气中。在该示例性实施例中，特别是在从用于体内显微分析的第一操作模式改变为用于离体显微分析的第二操作模式期间(在该改变期间，操作者移除第一端件以便定位第二端件(250，图3B))，远端部分221允许保护显微镜透镜210。此外，远端部分221可包括照明设备，如前面参照图2A至图2C所描述的。
此外，如图3B所示，样本载体260也可以不由透明板封闭。
图4示出了通过根据本说明书的分析系统对皮肤的体内显微分析方法和对样本的离体显微分析方法的步骤的图。图4仅示出了该设备的远端部分。此外，所示的设备是图2A、图2B中所示的设备，但是当然，参照图4所示的方法可以应用于其他示例性实施例。如图4所示，显微分析方法包括将第一端件230固定41到安装件220并且对皮肤进行体内显微分析，然后移除42第一端件230并且将第二端件250固定(步骤43、44)到安装件220。因此，具有第二端件250的设备可以安装在支撑件(270，图2B)上，以便对样本进行离体显微分析。随后，通过移除第二端件并且用第一端件进行替换，设备可再次用于对皮肤进行体内显微分析。可以注意到，在实践中，第一端件可能是消耗品，针对每次新的体内使用都将对其进行更换。
图4示出了由于根据本说明书的设备，在从用于体内显微分析的第一操作模式改变为用于离体显微分析的第二操作模式期间如何能够获得显微镜透镜的光轴的自对准。
图4还示出了固定到安装件的远端部分221的第一端件230的存在的优点。这是因为，由于远端部分的存在，在移除第一端件以便固定第二端件250期间，显微镜透镜210受到保护。
此外，在浸没式显微镜透镜210的情况下，如图4所示，由于安装件的远端部分221而确保了流体密封性，安装件的远端部分由透明窗222封闭并且在移除第一端件230以便定位第二端件250期间保持在适当位置。
对于皮肤的体内显微分析，第一端件230用作“塞子”，其仅需要填充有第二浸没介质242，第二浸没介质242可以是液体或凝胶。第一端件可以按照流体密封的方式固定到安装件的远端部分。
对于样本的离体显微分析，可以在样本载体和透明板222之间布置第三浸没液体(图4中未示出)。
例如，对于用不同于第一浸没介质241的透明介质的覆盖层封装的样本，可以选择第三浸没介质，该第三浸没介质的物理特性(例如折射率和/或色散率)与覆盖层的介质基本相同，并且可以使第三浸没介质的厚度适应覆盖层的厚度，以便在从一种操作模式改变为另一种操作模式期间限制光路的变化。
尽管使用特定数量的示例性实施例进行了描述，但是根据本说明书的设备和方法包括不同的变型、修正和改进，这些变型、修正和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的，应理解为这些不同的变型、修正和改进形成如所附权利要求限定的本发明范围的一部分。
参考文献
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参考文献11：DE 102009044413
参考文献12：专利US10514532。
Claims (19)
1.一种被配置为在包括对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下以及在包括对样本进行离体显微分析的第二操作模式下操作的设备(201、301)，该设备包括：
-显微镜透镜(210)，该显微镜透镜包括光轴(Δ)；
-安装件(220)，该安装件包括远端部分(221)和近端部分(224)，所述显微镜透镜被布置在所述远端部分中，所述近端部分被固定地接合到所述远端部分，所述远端部分(221)在一端包括第一透射窗；
-第一端件(230)，该第一端件在一端包括第二透射窗，并且被配置为在所述第一操作模式下以可移除的方式固定到所述安装件(220)的所述远端部分(221)；
-第二端件(250)，该第二端件被配置为在所述第二操作模式下以可移除的方式固定到所述安装件(220)的所述远端部分(221)；
-样本载体(260)，该样本载体包括被配置为在所述第二操作模式下接收样本的接收表面(263)；
-支撑件(270)，该支撑件被配置为在所述第二操作模式下与所述第二端件(250)配合以便接收所述安装件(220)，使得所述显微镜透镜的光轴相对于所述接收表面沿预定方向基本对准。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一透射窗包括第一透明板(222)，该第一透明板封闭所述安装件的所述远端部分(221)的端部。
3.根据权利要求2所述的设备，还包括与所述第一透明板以及所述显微镜透镜(210)接触的第一浸没介质(241)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第二透射窗包括第二透明板(231)，该第二透明板封闭所述第一端件(230)的端部。
5.根据权利要求4所述的设备，其中
-所述第一透射窗包括第一透明板(222)，该第一透明板封闭所述安装件的所述远端部分(221)的端部；并且
-所述设备还包括与所述第一透明板(222)以及所述第二透明板(231)接触的第二浸没介质(242)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述样本载体包括封闭所述样本载体的第三透明板(262)。
7.根据权利要求6所述的设备，其中
-所述第一透射窗包括第一透明板(222)，该第一透明板封闭所述安装件的所述远端部分(221)；并且
所述设备还包括与所述第一透明板(222)以及所述第三透明板(262)接触的第三浸没介质(243)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括被配置为对所述样本进行照明并且被布置在所述安装件的远端部分(221)的一端的设备(228)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述安装件(220)被配置为在所述第一操作模式下是手持式。
10.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括用于使所述显微镜透镜(210)在所述安装件的远端部分(221)中沿所述光轴(Δ)进行轴向位移的装置。
11.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括所述支撑件(270)的沿平行于所述光轴(Δ)的方向的轴向调节装置(275)和/或所述支撑件的沿基本上垂直于所述光轴的平面的横向调节装置。
12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括所述样本载体的沿基本上垂直于所述光轴的平面的横向调节装置(265)和/或所述样本载体的沿平行于所述光轴的方向的轴向调节装置。
13.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第二端件(250)包括外部表面，该外部表面被配置为与所述支撑件(270)的表面配合以便允许所述对准。
14.一种被配置为在包括对皮肤进行体内显微分析的第一操作模式下以及在包括对样本进行离体显微分析的第二操作模式下操作的显微分析系统(200)，该系统包括：
-根据权利要求1至14中任一项所述的设备；
-照明路径，该照明路径被配置为对所述样本或所述皮肤进行照明；
-检测路径，该检测路径包括所述显微镜透镜，所述检测路径被配置为检测由被照明的所述样本或所述皮肤发射的光束并且生成检测信号；
-处理单元(290)，该处理单元被配置为从所述检测信号生成针对所述样本或所述皮肤的显微分析信息项；其中
-所述照明路径和所述检测路径的所有元件或一些元件包括在所述设备中。
15.根据权利要求14所述的分析系统，该分析系统被配置为用于共聚焦成像和/或光学相干断层摄影成像，其中所述显微分析信息项包括所述样本或所述皮肤的至少一个图像。
16.根据权利要求14所述的分析系统，该分析系统被配置用于光谱分析，其中所述显微分析信息项包括由所述样本或所述皮肤在所述样本或所述皮肤的至少一个位置处发射的光束的至少一个光谱。
17.一种用于通过根据权利要求14所述的分析系统对样本进行离体显微分析并且对皮肤进行体内显微分析的方法，该方法包括：
-移除所述第二端件(250)，将所述第一端件(230)固定到所述安装件(220)，并且对所述皮肤进行体内显微分析；
-移除所述第一端件(230)，将所述第二端件(250)固定到所述安装件(220)，并且对样本进行离体显微分析。
18.根据权利要求17所述的用于对样本进行分析的方法，其中，对所述样本或所述皮肤的显微分析包括所述样本或所述皮肤的共聚焦成像和/或光学相干断层摄影成像。
19.根据权利要求17所述的用于对样本进行分析的方法，其中，对所述样本或所述皮肤的显微分析包括对所述样本或所述皮肤的光谱分析。
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