CN116782879A - β-发夹素拟肽的组合物及其气雾剂剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含活性化合物环(‑Thr‑Trp‑Ile‑Dab‑Orn‑DDab‑Dab‑Trp‑Dab‑Dab‑Ala‑Ser‑DPro‑Pro)或其任何药学上可接受的盐的药物气雾剂。它还涉及包含活性化合物环(‑Thr‑Trp‑Ile‑Dab‑Orn‑DDab‑Dab‑Trp‑Dab‑Dab‑Ala‑Ser‑DPro‑Pro)的液体组合物、其稀释液、包含该液体组合物的药盒、药物组合物和用于制备和施用这种气雾剂的药盒。本发明可以用于预防、管理或治疗肺部疾病或病症，例如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
Description
发明领域
本发明涉及包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的药物气雾剂。本发明还涉及包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的液体组合物、其稀释液、包含该液体组合物的药盒、制备和施用这种气雾剂的药物组合物和药盒。本发明可以用于预防、管理或治疗肺部疾病或病症，例如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或医疗保健相关性肺炎(HCAP)。因此，本发明还涉及药物组合物或药物气雾剂，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐，该药物组合物或药物气雾剂用于预防、防止、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜的方法中、用于根除生物膜相关的疾病或病症的方法中或用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成的方法中。
发明背景
在过去的半个世纪中抗生素的广泛使用可以争辩地为发达国家中总预期寿命增加的主要原因。然而，抗生素的这种广泛使用的结果是耐药性的出现，这对细菌性疾病的当前治疗产生负面影响。
尽管制药业已经响应了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和其他耐药革兰氏阳性病原体的担忧，但更多的是最近，多重耐药(MDR)革兰氏阴性病原体例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas(P.)aeruginosa)的发病率增加也已成为主要关注的问题。由于低细胞渗透性和有效的药物外排机制而对许多抗生素具有内在耐药性的铜绿假单胞菌在长期导管插入术和/或通气很常见的重症监护环境中特别有威胁。
细菌性肺部感染是一个主要问题，并且对于患有肺部病症的患者可能会危及生命，例如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
特别地，囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传性疾病，其在美国影响约30000人，在欧洲影响约40000人。CF突变发生在编码称作CF跨膜传导调节蛋白(CFTR)的氯通道蛋白的基因中。缺陷型CFTR基因的纯合型患者典型地患有慢性复发性支气管内感染(最终致命)和鼻窦炎，以及由于胰腺功能不全引起的吸收不良、汗液中盐损失增加、阻塞性肝胆疾病和生育力降低。
铜绿假单胞菌(Pa)是在CF肺病中最重要的病原体。超过80％的CF患者最终定植有Pa，并且铜绿假单胞菌慢性感染的发生是囊性纤维化的典型特征，其可诱导对肺组织的进一步损伤和呼吸功能不全，这是危及生命的。导致这些肺部感染的顽固性的主要因素之一在于铜绿假单胞菌在这些组织中形成生物膜的能力。
在WO2007079605和WO2007079597中分别公开了一系列抗生素化合物，其将特异性针对铜绿假单胞菌的高功效与低血液毒性作用相结合。利用其中所述的化合物，引入了一种新的策略来稳定显示出高选择性抗微生物活性的骨架-环状阳离子肽模拟物中的β-发夹构象。这涉及将阳离子和疏水性发夹序列移植到模板上，其功能在于将肽环骨架限制为发夹几何形状。
这种类型的模板结合的发夹模拟肽也已经描述在文献中(D.Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A.Robinson，Syn.Lett2000，4，429-441)，并且已经建立了使用组合和平行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang，K.Moehle，B.Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000，83，3097-3112)。
可以将施用途径分类为药物的作用是局部(局部施用)还是全身(肠内或肠胃外施用)。药物向支气管和肺的递送(肺部药物递送)已用于呼吸系统疾病和病症的局部治疗。然而，吸入作为利用肺的大表面进行吸收来治疗全身性疾病的替代施用途径的可行性也已得到证明(J.S.Patton，P.R.Byron，Nat.Rev.Drug Discov.2007，6，67-74；M.Hohenegger，Curr.Pharm.Des.2010，16，2484-2492)。
特别地，药物物质可以作为雾化干粉或雾化液体递送到呼吸系统，后者是溶液或分散体，例如药物物质悬浮液。已经开发了各种装置来将固体或液体组合物转化为气雾剂以使得能够吸入。为了将基于水的药物溶液或悬浮液转化为可吸入的气雾剂，通常使用雾化器。它们对于需要高肺剂量的疾病(例如CF)和患者(例如儿童)特别有用，所述患者不能协调或实现使用其他吸入装置所需的流速(M.Knoch，M.Keller，Expert Opin.DrugDel.2005，2，377-390)。
通常，通过吸入递送药物物质的益处在于它可以提供将足够治疗剂量的药物直接递送至主要作用部位，例如在呼吸系统疾病的情况下，同时使全身毒性的风险最小化。另外，可以避免与全身药物暴露相关的次优药代动力学和/或药效学。此外，吸入(在家)是比静脉内注射(内科病房)更便利的施用模式。
为了获得用于气雾剂施用的优化制剂，需要谨慎地考量例如剂量/体积比、重量摩尔渗透压浓度和pH这样的参数。用于气雾剂递送的制剂应包含在尽可能最小体积的溶液中配制的最小但有效量的活性化合物。实际上，体积越小，则雾化时间越短。短的雾化时间又是患者依从性的重要决定因素，并且在医院内对工作人员时间有影响(McCallion等人，Int.J.Pharm.1996，130，1-11)。众所周知，吸入疗法的不良反应可能是由药物溶液的低或高渗透压引起的。相反，等渗溶液消除了反常支气管收缩和咳嗽的风险(Mann等人，Br.Med.J.1984，289，469)。重量摩尔渗透压浓度还影响雾化器在输出速率和粒径分布方面的性能。
对可接受的制剂的重要需求在于其适合于商业、分配、储存和使用的足够的贮存期限。活性化合物的稳定性严格取决于pH。因此，需要谨慎地调节其制剂的pH，以便在没有防腐剂和/或抗氧化剂的帮助下减缓或防止降解产物形成；以尽可能防止变色的方式调节pH也是有利的，不过，颜色的深度并非氧化程度的可靠指标。在环境储存条件(室温和在发生时避光)下提供足够贮存期限的制剂是特别优选的，因为现有技术的制剂在室温下的稳定性相当不令人满意。
因此，强烈需要进一步优化的药物组合物、气雾剂和治疗药盒，其适合于预防、管理或治疗肺部疾病或病症，例如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或医疗保健相关性肺炎(HCAP)，从而改善目前已知疗法的结果和/或克服目前已知疗法的缺陷。
发明概述
本发明提供了一种用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相。分散的液相包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴。
因此，在一个方面，本发明提供了包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的液体组合物，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH。
在另一个方面，本发明提供了药盒，其包含：(a)第一药盒成分，其包含含有约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的液体组合物，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH；和(b)第二药盒成分，其包含稀释剂。
在另一个方面，本发明提供了包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的液体组合物稀释液，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH，其中所述稀释液包含约20mg/mL-约30mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)，且其中所述稀释液具有约6.5-约7.5的pH。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-Dpro-Pro)，其用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在另一个方面，本发明提供了用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
在另一个方面，本发明提供了用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
该药物气雾剂用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在另一个方面，本发明提供了用于制备和递送肺部施用的药物气雾剂的药盒，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中该药盒包含喷雾器和液体组合物，所述液体组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物的范围内的浓度。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-IlI-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于根除个体中生物膜相关的肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于根除个体生物膜相关疾病或病症中的生物膜的方法中。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体中的生物膜形成的方法中。
包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的液体组合物及其稀释液可以用于制备本发明的药物组合物和药物气雾剂的液相，并且提供优异的稳定性，并允许制备具有通过喷雾施用所需的重量摩尔渗透压浓度的药物气雾剂。
附图简述
图1显示实施例1-3中所述的溶液在5℃下随时间的稳定性。
图2显示实施例1-3中所述的溶液在25℃下随时间的稳定性。
图3显示当通过如实施例17中所述的Calgary装置(封闭系统)进行生物膜测定时所应用的方法的示意图。
图4显示由如实施例17中所述的BioFlux微流体开放系统进行的生物膜测定的结果。
发明详述
在冲突的情况下，将以本说明书(包括其中的定义)为准。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语将具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如本文所用，提供以下定义以有利于理解本发明。
如本文所用，术语“包含/含有”通常以包括/包含的意义使用，即允许存在一个或多个特征或要素。术语“包含(comprise)”和“包含(comprising)”还涵盖更受限制的术语“由……组成(consist)”和“由……组成(consisting)”。
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确规定的除外。
如本文所用，关于活性化合物、例如环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的术语″施用″用于指通过任何递送途径递送该化合物。
如本文所用，与数值x相关的术语“约”意指+/-10％。
如本文所用，措词″基本上″不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可完全不合Y。
如本文所用，术语“患者”或“个体”是本领域公知的，并且可以互换使用，并且优选为人个体。它们可以指哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，并且最优选人。在一些实施方案中，个体是需要治疗的个体或患有影响肺部疾病或障碍的个体。然而，在其他实施方案中，个体可以是正常个体或已经经历影响肺部疾病或病症的治疗的个体。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖所有男性或女性成人、青少年、儿童和新生儿个体。
如本文所用的术语“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”是指适用于人和/或动物而没有与合理的利益/风险比相称的过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)的载体或赋形剂或稀释剂。它可以是药学上可接受的溶剂、助悬剂或媒介物，用于将本化合物递送至个体。
如本文所用，术语“生物膜”是指细菌微生物，特别是铜绿假单胞菌的聚集体，其中细菌细胞彼此粘附和/或粘附到表面。这些贴壁细胞通常覆盖有由细胞产生的细胞外聚合物质(EPS)的基质。生物膜EPS已被表征为由胞外DNA、蛋白质和多糖组成。这样的生物膜可以在任何活的或非活的表面上形成，特别是在固体表面上作为菌落和/或在液体表面上作为表膜形成。在生物膜中生长的微生物细胞在生理学上不同于相同生物体的浮游细胞。在本发明的某些方面，如果个体胃肠道内的细菌形成物具有最小尺寸，则将这类形成物定义为生物膜。特别地，示例性生物膜的特征为粘液层的大量细菌侵入(＞109个细菌/mL)，其跨越上皮表面的至少200μm的直线距离；然而，如下面更详细描述的，可以将细菌密度和/或尺寸截止值的范围选为限定个体内的生物膜。
如本文所用，术语“生物膜相关疾病”是指如本文所述的疾病或病症，其与细菌细胞生物膜的形成有关或受其影响，特别是由铜绿假单胞菌引起。
如本文所用的短语“根除生物膜”是指物质实现破坏和/或根除细菌细胞(特别是铜绿假单胞菌)的已建立和/或成熟生物膜的能力；和/或实现细菌细胞、特别是铜绿假单胞菌的生物膜在表面上(例如，在个体的肺内)的积聚速率的降低。
在第一个方面，本发明提供了包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的液体组合物，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH。
在活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)中，
Dab为 (S)-2，4-二氨基丁酸；
DDab为 (R)-2，4-二氨基丁酸；
Orn为 (S)-2，5-二氨基戊酸；
并且遵循标准IUPAC命名法，如果没有明确指定为D-氨基酸残基，则所有其他氨基酸残基均为L-氨基酸残基。
为避免疑义，下文列出了一系列缩写，其相当于适合于本发明目的并在本文件中提及的氨基酸或其残基的通常采用的规则。
描述符L和D(例如在DPro中)分别是指α-氨基酸的α-位置处的立体化学，并且根据IUPAC的Fischer-Rosanoff规则使用。
Ala L-丙氨酸 (S)-2-氨基丙酸
Ile L-异亮氨酸 (2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸
Orn L-鸟氨酸 (S)-2，5--二氨基戊酸
Pro L-脯氨酸 (S)-2-吡咯烷甲酸
DPro D-脯氨酸 (R)-2-吡咯烷甲酸
Ser L-丝氨酸 (S)-2-氨基-3-羟基丙酸
Thr L-苏氨酸 (2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸
Trp L-色氨酸 (S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
Dab (S)-2，4-二氨基丁酸
DDab (R)-2，4--二氨基丁酸；
如本说明书和权利要求书中所用，活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)应理解为净肽。
溶剂化物以及盐是其中活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)可用作药物组合物中的活性成分的形式的类别。
盐是由离子(即阳离子和阴离子)组成的中性化合物。如果活性化合物可以像酸一样起作用，则可以与无机阳离子(例如钠、钾、钙、镁和/或铵)或与有机阳离子(例如衍生自精氨酸、赖氨酸、甘氨酸和/或乙二胺的那些)形成潜在有用的盐。如果活性化合物(或其部分)可以像碱一样起作用，例如Orn的残基是环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的氨基酸残基之一，则可以与无机或有机阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根(一价或二价)、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、2-羟基-乙基磺酸根、正丙基磺酸根、异丙基磺酸根、乳酸根、苹果酸根和/或柠檬酸根形成潜在有用的盐。
术语药学上可接受的盐或药用盐用于指已与抗衡离子组合以形成中性复合物的可电离药物或活性化合物。通过该方法将药物或活性化合物转化为盐可以，例如，增加其化学稳定性，使复合物更容易施用和/或允许操纵活性剂的药代动力学特征。在本发明的一个优选实施方案中，活性化合物的抗衡离子为乙酸根。
在本发明的一个优选的实施方案中，液体组合物为水性组合物。在本发明的另一个优选实施方案中，将活性化合物环(-Thr-Trp-1le-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于水性组合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，液体组合物或水性组合物具有约4.0的pH。
在本发明的一个优选的实施方案中，液体组合物或水性组合物包含约50mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-1le-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
在另一个方面，本发明提供了药盒，其包含：
(a)第一药盒成分，其包含液体组合物，该液体组合物包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH；和
(b)第二药盒成分，其包含稀释剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，第二药盒成分的稀释剂为水性稀释剂。在另一个优选的实施方案中，水性稀释剂包含至少一种缓冲剂。在另一个优选的实施方案中，第二药盒成分的稀释剂为包含至少缓冲剂的水性稀释剂，其中在合并第一和第二成分时，至少一种缓冲剂适合于维持pH约6.5-约7.5、优选约7.0的pH。在另一个优选的实施方案中，第二药盒成分的稀释剂为水性稀释剂，其包含磷酸盐缓冲液、优选200mM磷酸盐缓冲液，并且具有约11.0-约13.5、优选约13.0-约13.5、更优选约13.1的pH。通常，水性稀释剂通过混合磷酸盐缓冲液、优选具有pH 7的200mM磷酸盐缓冲液与1N的NaOH和注射用水进行制备。
在另一个方面，本发明提供了液体组合物的稀释液，其包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中液体组合物具有约3.5-约4.5的pH，其中所述稀释液包含约20mg/mL-约30mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，并且具有约6.5-约7.5、优选约7.0的pH和任选地重量摩尔渗透压浓度约150-约500mOsm/kg、优选约200-约400mOsm/kg。
在本发明的一个优选的实施方案中，稀释剂为水性稀释剂。在另一个优选的实施方案中，水性稀释剂包含至少一种缓冲剂。在另一个优选的实施方案中，稀释剂为包含至少一种缓冲剂的水性稀释剂，其中所述至少一种缓冲剂适于维持pH为约6.5-约7.5，优选约7.0的pH。在另一个优选的实施方案中，稀释剂为包含磷酸盐缓冲液的水性稀释剂，并且具有约11.0-约13.5、优选约13.0-约13.5、更优选约13.1的pH。通常，通过将磷酸盐缓冲液(优选pH 7的200mM磷酸盐缓冲液)与NaOH 1N和注射用水混合来制备水性稀释剂。可以用例如盐水(0.90％w/v NaCl)稀释包含约20mg/mL-约30mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的液体组合物的稀释液，得到药物组合物，其包含：本发明的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
因此，在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-IIe-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
在一个优选的实施方案中，该药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个优选的实施方案中，该药物组合物包含液体组合物的稀释液，所述液体组合物包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH，其中所述稀释液包含约20mg/mL-约30mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中所述稀释液具有约6.5-约7.5、优选约7.0的pH和任选地重量摩尔渗透压浓度约150-约500mOsm/kg、优选约200-约400mOsm/kg，且其中所述稀释液被进一步稀释，得到包含1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，通过添加水溶液、优选通过添加盐水(0.90％w/vNaCl)进一步稀释所述稀释液。
在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其具有约150-约500mOsm/kg、优选约200-约400mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症为生物膜相关肺部疾病或病症。
本发明还提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，用于根除个体中肺部生物膜相关疾病或病症的方法中。
本发明还提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Th r-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，用于根除生物膜相关疾病或病症的方法中。
本发明还提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
还提供了如本文所述的药物组合物在制备用于预防、管理或治疗个体中肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、或用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成、优选用于制备治疗个体中肺部疾病或病症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的药物组合物在预防、管理或治疗个体中肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、或用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症中的用途。
还提供了用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、或用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的方法，包含对所述个体施用如本文所述的药物组合物，例如向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。在一个更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一个甚至更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非-囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。在一个特别优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
在另一个优选的实施方案中，将活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐作为药物气雾剂施用于个体，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
在另一个优选的实施方案中，活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；以约5-约500mg/天或约12-约420mg/天或约100-约200mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个更优选的实施方案中，通过口腔吸入向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
因此，在另一个方面，本发明提供了用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相或连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
在一个优选的实施方案中，用于肺部施用的药物气雾剂包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
在另一个优选的实施方案中，药物气雾剂的分散液相具有150-约500mOsm/kg、优选约200-约400mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
在另一个方面，本发明提供了用于上文举出的肺部施用的药物气雾剂，其用于预防、管理或治疗个体的肺部疾病或病症的方法中。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症为肺部生物膜相关疾病或病症。
本发明还提供了用于上文举出的肺部施用的药物气雾剂，其用于根除个体中肺部生物膜相关疾病或病症的生物膜的方法中。
本发明还提供了用于上文举出的肺部施用的药物气雾剂，其用于根除生物膜相关疾病或病症的生物膜的方法中。
本发明还涉及上文举出的肺部施用的药物气雾剂，其用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
在一个优选的实施方案中，肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。在一个更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一个甚至更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非-囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。在一个特别优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
在一个优选的实施方案中，以约5-约500mg/天或约12-约420mg/天或约100-约200mg/天的剂量向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，以约0.03-约7.2mg/kg或约0.08-约6mg/kg或约0.7-约2.8mg/kg的剂量向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，通过口腔吸入向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
本发明的气雾剂用于肺部递送，这优选通过口腔吸入气雾剂来实现。如本文在说明书和权利要求书中所使用的，肺部递送意指气雾剂递送至肺的任何部分或特征，包括所谓的深部肺、外周肺、肺泡、支气管和细支气管。
使用本发明的气雾剂预防、管理或治疗哺乳动物(更优选地人个体)可能有用的肺部靶区域的病症包括肺部疾病或病症，例如，特别是肺部疾病，例如囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，气雾剂是固相和/或液相在气相中的分散体。分散相，也称作不连续相，包含多个固体和/或液体颗粒。两种基本物理类型的气雾剂，即气相中的固体和液体分散体，可以用作药物气雾剂。
根据本发明，气雾剂包含分散的液相和连续的气相。这种气雾剂有时称作“液体气雾剂”或雾化液体。应当注意，分散液相的要求不排除固相的存在。特别地，分散的液相本身可以代表分散体，例如固体颗粒在液体中的悬浮液。
连续气相选自药学上可接受的任何气体或气体混合物。例如，作为气相的空气或压缩空气在使用雾化器作为气雾剂发生器的吸入疗法中是最常见的。或者，可以使用其他气体和气体混合物，例如富含氧气的空气，或氮气和氧气的混合物。最优选使用空气作为连续气相。
气雾剂的特征还在于，分散液相的液滴具有约1.5μm-约5μm的质量中值空气动力学直径，其中液滴尺寸分布具有约1.2-约1.8的几何标准偏差。如本文在说明书和权利要求书中使用的质量中值空气动力学直径(MMAD)是分散的液相的质量中值空气动力学直径，如分别根据美国药典(USP)章节<1601>或欧洲药典(Ph.Eur)2.9.18.通过冲击器测量(下一代冲击器(Next Generation Impactor)，NGI)测定的。所述几何分布包括所述雾化液体的几何标准偏差(GSD)颗粒或液滴可以与MMAD同时测定。GSD描述了一组数字是如何展开的，其优选平均值为几何平均值。
在另一个优选的实施方案中，气雾剂以每分钟至少约0.2mg的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率从气雾剂发生器发射。药物或活性化合物的(平均)递送速率是根据例如Ph.Eur.(欧洲药典)2.9.44和/或USP(美国药典)1601定义和测量的两个离散度量或参数之一，以确定患者在治疗期间可能预期接受的药物或活性化合物的量。在另外的实施方案中，活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率在约0.3mg-约6mg/分钟的范围内。
在下文中更详细地讨论了适合于产生本文说明书和权利要求书中所述的气雾剂的合适的气雾剂发生器，特别是雾化器。
雾化器是能够雾化液体的装置。优选地，本发明的药盒的雾化器选自喷射雾化器、超声雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、水电动力雾化器、毛细管力雾化器、多孔膜雾化器和多孔振动膜雾化器(M.Knoch，M.Keller，Expert Opin.Drug Deliv.，2005，2，377)。特别优选的是压电、水电动力和/或多孔膜型雾化器，例如来自药物递送平台MysticTM(BattellePharma[Battelle Memorial Institute]，United States)、eFlowTM(PariGmbH，Starnberg，Germany)、AeronebTM、Aeroneb ProTM、Aero DoseTM(Aerogen Inc，UnitedStates)的雾化器，其中eFlowTM(Pari GmbH，Starnberg，Germany)是最优选的。如果将气雾剂递送至支气管和/或肺，则这些类型的雾化器是特别有用的。
雾化器应优选地选择或调整为能够以每分钟至少0.2mg的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率雾化和喷射液体组合物。药物或活性化合物的(平均)递送速率是确定患者在治疗期间可能预期接受的药物或活性化合物的量的参数。在另外的实施方案中，选择或调整雾化器以使活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率在约0.3mg-约6mg/分钟的范围内。
根据另一个优选方案，应选择或调整雾化器以能够雾化和发射至少50wt.-％的负载剂量的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐，而所述负载剂量的部分由质量中值空气动力学直径不超过约5μm的液滴组成。具有不大于约5μm的液滴尺寸的分散相的部分通常是指可吸入部分，因为与较大的液滴相比，所述尺寸的液滴具有沉积在肺中而不是气管和咽中的高度机会。更优选地，填充到雾化器中的剂量的至少约70wt.-％被雾化成尺寸不大于约5μm的液滴并从装置排出。通过使用基于振动多孔膜设计的任选定制的电子雾化器，例如来自eFlowTM药物递送平台(Pari GmbH，Starnberg，Germany)的雾化器，可以最佳地选择这种装置。
如本说明书和权利要求书中所定义的，药物组合物为液体材料，其通常包含至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的、药理学上基本上惰性的赋形剂。应当注意，术语“液体材料”不一定意味着没有固体材料。例如，代表固体颗粒在连续液相中的分散体的液体悬浮液也包括在上述术语中。
优选地，制备气雾剂的药物组合物是水性组合物；因此，水是这种组合物的主要液体成分。应避免使用除水以外的溶剂和共溶剂。在另一个实施方案中，所述组合物包含至少约80wt.-％的水。在又一个实施方案中，组合物的液体成分的至少约90wt.-％是水。
如果不能避免掺入非水溶剂，例如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇，则应谨慎地选择赋形剂并考虑其生理可接受性和组合物的治疗用途。根据一个优选的实施方案，组合物基本上不含非水溶剂。
制备气雾剂的药物组合物的动态粘度和气雾剂的液相的动态粘度分别对雾化效率和通过雾化形成的气雾剂的粒径分布有影响。动态粘度应优选调节至约0.8mPas*s-约1.7mPas*s。
为了获得高度适合于肺部施用的气雾剂，本发明的药物组合物和气雾剂的液相的表面张力应分别优选地调节至约25mN/m-约80mN/m。
本领域众所周知，向水性液体组合物中加入表面活性剂可导致表面张力相当显著地降低至低于水或生理缓冲溶液的表面张力。因此，必须根据预期的应用的不同在每种情况下找到折衷方案。
为了良好耐受，气雾剂应-尽可能-具有生理张力或重量摩尔渗透压浓度。因此，可能需要掺入渗透活性赋形剂以控制气雾剂的重量摩尔渗透压浓度。如果使用例如物质的组合，则应选择这样的一种或多种赋形剂，以理想地达到气雾剂的重量摩尔渗透压浓度，其不太偏离生理流体的重量摩尔渗透压浓度，即约150mOsmol/kg。然而，必须在一方面的物理化学和/或药物需求与另一方面的生理要求之间再次找到折衷。通常，至多约800mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度是可接受的。特别地，优选重量摩尔渗透压浓度在约150mOsmol/kg-约500mOsmol/kg，相应地，更优选的范围约200mOsmol/kg-约400mOsmol/kg。
本发明的药物组合物可以包含另外的药学上可接受的赋形剂，例如渗透剂，例如无机盐；用于调节和/或缓冲pH的赋形剂，例如有机或无机盐、酸和碱，填充剂和冻干助剂，例如蔗糖和乳糖、糖醇例如甘露糖醇、山梨醇和木糖醇，稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E(包括其衍生物)、番茄红素(包括其衍生物)和抗坏血酸，离子和非离子表面活性剂，例如磷脂和聚山梨醇酯，味道改良剂，崩解剂，着色剂，甜味剂和/或矫味剂。
在优选的实施方案之一中，将一种或多种渗透剂(例如氯化钠)掺入药物组合物中以将重量摩尔渗透压浓度调节至如上文概述的优选范围内的值。在一个更优选的实施方案中，渗透剂为氯化钠。
为了提供良好耐受的气雾剂，应将本发明的制剂调节至广水性(euhydric)pH。术语“广水性”意味着在药物与生理要求之间可能存在差异，使得必须找到折衷方案，例如，确保一方面，制剂在储存期间足够稳定，而另一方面，仍然良好耐受。优选地，pH值位于微酸性至中性区域，即约4-约8。通常，向弱酸性环境的偏差比碱性转变耐受得更好。特别优选的是pH在约4.5-约7.5范围内的组合物。优选约7.0。
为了调节本发明的药物组合物的pH和/或缓冲这种组合物，可以使用生理学上可接受的酸、碱、盐及其组合。用于降低pH值和/或作为缓冲系统的酸性成分的合适赋形剂是强无机酸，例如硫酸和盐酸。也可以使用中等强度的无机和有机酸，例如磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、甲硫氨酸、乳酸、乙酸、葡糖醛酸，以及酸式盐，例如具有钠或钾的磷酸氢盐。用于提高pH值和/或作为缓冲系统的碱性组分的合适的赋形剂是元机碱，例如氢氧化钠，或其他碱金属和碱土金属氢氧化物和氧化物，例如氢氧化镁、氢氧化钙，或碱性铵盐，例如氢氧化铵、乙酸铵，或碱性氨基酸，例如赖氨酸，或碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸镁、碳酸氢钠，或柠檬酸盐，例如柠檬酸钠。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种赋形剂以调节pH。在一个更优选的实施方案中，该赋形剂为氢氧化钠。
主要出于药物原因，可以指出通过另外的添加剂来化学稳定本发明的药物组合物。水性制剂中化学上确定的活性化合物的最常见的降解反应特别包括可能主要受最佳pH调节限制的水解反应，以及氧化反应。由于活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)包含具有伯氨基的鸟氨酸残基，所以，后者例如可能受到氧化攻击。因此，添加抗氧化剂或抗氧化剂与增效剂的组合可以是可取的或必要的。
抗氧化剂是能够防止或抑制活性化合物氧化的天然或合成物质。抗氧化剂主要是可氧化和/或充当还原剂的辅助剂，例如醋酸生育酚、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶。其他合适的抗氧化剂为，例如抗坏血酸、抗坏血酸钠和抗坏血酸的其他盐和衍生物，例如抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸及其盐、苹果酸及其盐。
协同物质是在氧化过程中不直接作为反应物，而是通过间接机制(例如，通过已知在氧化过程中起催化作用的金属离子的配合)抵消这种过程的那些物质。乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和衍生物、柠檬酸及其盐、苹果酸及其盐是可以充当螯合剂的这种协同物质。
在实施方案之一中，本发明的药物组合物包含至少一种抗氧化剂。在另一个实施方案中，组合物包含抗氧化剂和螯合剂两者。
本发明的药物组合物可以包含影响味道的赋形剂。不良味道是非常令人不快和刺激的，特别是在吸入施用中，并且可能导致不依从性，从而导致治疗失败。患者通过在吸入期间在口腔和咽部区域沉淀的那部分气雾剂感知到不良味道。即使气雾剂的粒径可以以仅一小部分制剂沉淀在上述区域的方式优化(所述部分在治疗中损失，除非口腔、咽或鼻粘膜是靶组织)，但目前几乎不可能将所述部分减少到不再感觉到活性化合物的不良味道的程度。因此，改善组合物的味道或掩蔽活性化合物的味道可能是至关重要的。
为了改善药物组合物的味道，可以掺入一种或多种潜在有用的赋形剂，所述赋形剂选自糖、糖醇、盐、矫味剂、配合剂、聚合物、甜味剂(例如糖精钠、阿司帕坦)、表面活性剂。
在另一个方面，本发明提供了一种制备和递送用于肺部施用的气雾剂的方法，所述方法包含下列步骤：提供如上所述的药物组合物，所述药物组合物包含液体形式的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐，其中所述药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，并提供能够雾化所述液体药物组合物的雾化器。
本发明的药物组合物、药物气雾剂或药盒可以用于预防、管理或治疗选自以下的肺部疾病或病症：囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
如本文所用，术语“预防(prevention/preventing)”例如预防性治疗包含预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合物或药物气雾剂施用于疑似患有肺部疾病或病症或处于发生肺部疾病或病症风险中的个体。
如本文所用，术语″管理″是指增加肺部疾病或病症的症状或与肺部疾病或病症相关的标志出现的时间，或减缓肺部疾病或病症的症状的严重程度的增加。此外，如本文所用的“管理”包括逆转或抑制疾病进展或逆转或抑制生物膜形成。“抑制”个体中的疾病进展或疾病并发症意指预防或减少个体中的疾病进展和/或疾病并发症。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”包括：(1)延迟在动物，特别是哺乳动物，尤其是人中发生的状态、疾病或病症的临床症状的出现，所述动物可能患有或倾向于所述状态、疾病或病症，但尚未经历或展示出所述状态、疾病或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制该疾病的状态或病症(例如阻止、减少或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下阻止、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状的复发；和/或(3)缓解病症(即引起状态、疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗患者的益处是统计学上显著性的或至少是患者或医师可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并非始终是有效的治疗。当涉及生物膜形成的处理时，本文中的进一步的“处理”包括控制或逆转生物膜形成。
在治疗应用中，药物组合物通常以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的症状的量施用于个体，例如已经患有肺部疾病或病症的患者。对该用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、个体的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在个体的病症没有改善的情况下，本发明的药物组合物或药物气雾剂可以长期施用，即持续延长的时间期限，包括在个体的整个生命期间，以改善或以其他方式控制或限制个体的疾病或病症的症状。
在个体的状态确实改善的情况下，药物组合物或药物气雾剂可以连续施用；或者，正在施用的药物可以暂时减少或暂时暂停一段时间期限(即“休药期”)。
一旦患者的状况发生改善，如果必要，施用维持剂量的本发明的药物组合物或药物气雾剂。随后，根据症状的不同，任选地将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病的水平。
因此，在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐；和任选的一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，该药物组合物用于预防、管理或治疗个体的肺部疾病或病症的方法中，优选用于治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
还提供了如本文所述的药物组合物在制备用于预防、管理或治疗个体中肺部疾病或病症的药物、优选在制备用于治疗个体中的肺部疾病或病症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的药物组合购物在预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症中的用途。
还提供了用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的方法，包含向所述个体施用如本文所述的药物组合物，例如向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。在一些实施方案中，治疗有效量的活性化合物或其药学可接受的盐，可以(i)降低个体痰液中活性弹性蛋白酶的浓度，ii)可以抑制个体痰中人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。在不同的实施方案中，该量足以改善、缓解、减轻和/或延缓个体中的肺部疾病或病症的一种或多种症状。
治疗有效量可以根据个体和所治疗的疾病或病症、个体的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及施用方式的不同而改变，其可以易于由本领域普通技术人员确定。
在一个优选的实施方案中，肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
在一个更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非-囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
在一个特别优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
在一个实施方案中，向个体施用作为肺部施用的药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
优选地，气雾剂以每分钟至少约0.1ml分散液相的速率从气雾剂发生器中排出。
优选地，气雾剂以每分钟至少约0.2mg的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率从气雾剂发生器中排出。
气雾剂优选地以如上述优选实施方案中所述的速率和平均递送速率从气雾剂发生器排出。
在另一个方面，本发明提供了用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；其中
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
其用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症为生物膜相关的肺疾病或病症。
本发明还提供了上述用于肺部施用的药物气雾剂，其用于根除个体中的生物膜相关的肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
本发明还提供了上述用于肺部施用的药物气雾剂，用于根除生物膜相关疾病或病症的方法中。
本发明还涉及上述用于肺部施用的药物气雾剂，其用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
气雾剂优选地以如上述优选实施方案中所述的速率和平均递送速率从气雾剂发生器排出。
还提供了如本文所述的药物气雾剂在制备用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜或用于预防、管理或治疗生物膜形成的药物中的用途，优选用于制备用于治疗个体中的肺部疾病或病症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的药物气雾剂用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的用途。
还提供了用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的方法，包含向所述个体施用如本文所述的药物组合物，例如治疗有效量的如本文所述的药物气雾剂。
在一个优选的实施方案中，肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
在一个更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非-囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
在一个特别优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
用于预防、管理或治疗个体肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物的抗衡离子如上文针对活性化合物所述，并且优选为乙酸根。
用于预防、管理或治疗个体肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂通常通过口服吸入或气管内、优选通过口服吸入施用于个体。
在本文提供的方法中，活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的给药方案可以根据例如适应症、施用途径和病症的严重程度的不同而变化。根据施用途径，可以根据体重、体表面积或器官大小计算合适的剂量。根据施用途径的不同，可以根据体重、体表面积或器官大小计算合适的剂量。可以考虑的其他因素包括施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/反应。活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的量，例如治疗有效量，可以以单剂量或多剂量提供，以达到期望的治疗终点。
给药频率将取决于所施用的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的药代动力学参数、施用途径和所治疗的具体疾病。给药的剂量和频率还可以取决于药代动力学和药效学，以及毒性和治疗效率数据。例如，关于活性化合物或其任何药学上可接受的盐的药代动力学和药效学信息可以通过临床前体外和体内研究收集，随后在临床过程中在人体试验中确认。因此，对于本文提供的方法中使用的活性化合物或其任何药学上可接受的盐，最初可以从生物化学和/或基于细胞的测定估计治疗有效剂量。然后，可以在动物模型中配制剂量以达到期望的循环浓度范围。随着人体研究的进行，将出现关于各种疾病和病症的适当剂量水平和治疗持续时间的进一步信息。
活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的毒性和治疗功效可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法测定，例如用于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是“治疗指数”，其典型地表示为比率LD50/ED50。表现出大的治疗指数，即毒性剂量显著高于有效剂量的化合物是优选的。从这类细胞培养测定和另外的动物研究获得的数据可用于配制供人使用的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括ED50且几乎没有毒性或无毒性的循环浓度范围内。
示例性治疗方案需要每天一次、每天两次、每天三次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周两次、每周一次施用。活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐通常多次施用。单次剂量之间的间隔可以为，例如小于一天、一天、两天、三天、四天、五天、六天或一周。本发明的组合可以作为连续不间断的治疗给予。本发明的组合也可以以这样的方案给予，其中个体接受被休药期或非治疗期中断的治疗周期(施用周期)。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约0.1-约10000mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约1-约1000mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约5-约500mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约12-约420mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约100-约200mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约12、约12.5、约25、约50、约75、约150、约200mg、约400或约420mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐以约100、约150或约200mg/天的活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的剂量向个体施用。
在另一个方面，本发明提供了药盒，其用于制备和递送用于肺部施用的药物气雾剂，所述药盒包含分散的液相和连续的气相，其中所述分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含浓度范围在约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物。
通常，包含浓度在约1.5mg/mL-约25mg/mL范围内的活性化合物的液体组合物是包含浓度在约1.5mg/mL-约25mg/mL范围内的活性化合物的上述药物组合物。在一个优选的实施方案中，气雾剂的液体组合物具有约150-约500mOsm/kg、优选约200-约400mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。在另一个优选的实施方案中，雾化器选自如上所述的喷射雾化器、超声雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、水电动力雾化器、毛细管力雾化器、多孔膜雾化器和多孔振动膜雾化器。
在另一个优选的实施方案中，所述药盒还包含包装插页，其中所述包装插页包含用于治疗个体的肺部疾病或病症的说明书。
在另一个方面，本发明提供了用于制备和递送用于肺部施用的药物气雾剂的药盒，所述药盒包含分散的液相和连续的气相，其中所述分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中所述药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含浓度在约1.5mg/mL-约25mg/mL范围内的活性化合物，其用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症为生物膜相关的肺疾病或病症。
本发明还提供了用于制备和递送用于肺部施用的药物气雾剂的药盒，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中所述药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含浓度范围在约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物，所述药物组合物用于根除个体的生物膜相关的肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
本发明还提供了用于制备和递送用于肺部施用的药物气雾剂的药盒，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中所述药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含浓度范围在约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物，所述药物组合物用于根除生物膜相关疾病或病症的方法中。
本发明还提供了用于制备和递送用于肺部施用的药物气雾剂的药盒，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中所述药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含浓度范围在约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物，所述药物组合物用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
在一个优选的实施方案中，肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。在一个更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一个甚至更优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。在一个特别优选的实施方案中，所述肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
还提供了如本文所述的药盒在制备用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于制备用于治疗个体的肺部疾病或病症的药物中的用途。
还提供了如本文所述的药盒在预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症中的用途。
还提供了用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的方法，包含向所述个体施用如本文所述的药盒的药物气雾剂，例如，向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的药盒的药物气雾剂。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中的药盒的雾化器选自如上所述的喷射式雾化器、超声雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、水电动力雾化器、毛细管力雾化器、多孔膜雾化器和多孔振动膜雾化器。
在一个实施方案中，药盒包含的活性化合物的抗衡离子如上文对活性化合物所述，并且优选为乙酸根。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体中的生物膜相关的肺部疾病或病症的方法中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合购物用于根除个体中生物膜相关的肺部疾病或病症的生物膜的方法中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症或生物膜相关的肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症或生物膜相关的肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非-囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
在一个实施方案中，肺部疾病或病症或生物膜相关的肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于根除个体中生物膜相关疾病或病症中的生物膜的方法中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成的方法中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含活性化合物环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)的乙酸盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
还提供了如上所述的药物组合物在制备用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜的药物、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于制备治疗个体中的肺部疾病或病症的药物中的用途。
还提供了如上所述的药物组合物在预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症中的用途。
还提供了用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法、用于根除个体中的肺部的生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜、用于预防、管理或治疗生物膜形成、优选用于治疗个体中肺部疾病或病症的方法，包含向所述个体施用如本文所述的药物组合物，例如向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
以下实施例示例本发明，但不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
分析方法方法A：LC-MS纯度测定
使用的仪器：
HPLC：Thermo Scientific Ultimate 3000RS(Thermo Fisher Scientific Inc.，Waltham，Massachusetts，USA)-具有混合室750μL的二元泵-DAD检测器UV流动池半微量(体积2.5μL-流动路径7mm)-柱加热炉。
质谱仪：Thermo Scientific MSQ Plus。
固定相：Waters Acquity UPLC Peptide BEH C18，1.7μm，2.1x150mm。
流动相：
-洗脱液A：0.2％(v/v)TFA和1％(v/v)ACN水溶液。
制备：将约900mL水置于1L容量瓶中，加入10.0mL ACN和2.0mL TFA。加入水以调节体积并充分混合。
-洗脱液B：0.2％(v/v)TFA的ACN溶液。
将约450mL ACN和1.0mL TFA置于500mL容量瓶中。加入水以调节体积并充分混合。
样品制备：
稀释剂：对应于梯度的初始组成：8％洗脱液B/92％洗脱液A。通过将92ml洗脱液A与8ml洗脱液B混合进行制备。
进行用于分析的初始溶液的稀释以获得0.5mg/mL的最终净肽浓度。HPLC方法：
自动采样器温度：11℃
注射体积：3μL
流速：0.3mL/min
柱加热炉温度：70℃
梯度：
| 时间(min) | 洗脱液B(％) |
| 0.0 | 8.0 |
| 0.5 | 8.0 |
| 18.5 | 31.5 |
| 19.0 | 31.5 |
| 19.1 | 99.0 |
| 21.0 | 99.0 |
| 21.1 | 8.0 |
| 27.9 | 8.0 |
检测：
UV波长：220nm(带宽：10nm；数据采集速率：5Hz；响应时间：2s)。
MS：ESI正60V，411℃，质量范围：[95-2000]。
方法B：pH测定
仪器：来自Metler Toledo(Greifensee，Switzerland)的Seven Easy
电极：来自Metler Toledo的Inlab Expert Pro ISM
在测定前，使用来自Metier Toledo的pH 4、pH 7和pH 10标准溶液校准pH计。
方法C：重量摩尔渗透压浓度测量
仪器：来自Gonotec(Berlin，Germany)的冰点渗压计Osmomat 3000。
在测量前，使用15μL milliQ水(0mOsm/kg)和来自Gonotec的分别为300mOsm/kg和500mOsm/kg的标准溶液校准渗压计。
将15μL待分析的每个样品用于测量。
方法D：表面张力的测定
动态表面张力[mN/m]的测定基于气泡压力法。
仪器：来自SITA(Dresden，Germany)的气泡压力张力计SITA联机t60。使用的其他装置为温度平衡容器、冷冻循环浴、带夹具的支架和温度计。去离子水用于清洁和校准；测定在20.0℃±1.0℃的温度下进行。
方法E：动态粘度的测定
使用具有锥板几何传感器系统的旋转流变仪(HAAKETM RheoStressTM 1流变仪，Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA，USA)测定动态粘度(mPa*s)。根据USP<1911>、<912>和Ph.Eur.2.2.10进行动态粘度评估。
方法F：呼吸模拟
在呼吸模拟实验中，将雾化器连接到窦泵(使用eFlowTM雾化器的Pari呼吸模拟器，头型等级30，Pari GmbH，Starnberg，Germany)。在吸气过滤器上收集包含药物的气雾剂液滴。该过滤器安装在喷雾器之间，该喷雾器包括在泵前端的吸嘴。用制剂填充雾化器并开始雾化。在1min后进行一次过滤器更换以确定药物递送速率。进行雾化直到雾化器自动关闭。用溶剂从过滤器中回收药物，并使用HPLC方法A分析测定。
方法G：空气动力学粒径分布(APSD)的测定
根据USP<1601>和Ph.Eur.2.9.18，使用下一代冲击器(NGI)测定空气动力学粒径分布(APSD)。将制剂分配在Pari eFlowTM雾化器、头型30级(Pari GmbH，Starnberg，Germany)中，并连接到具有适当泵和流量控制器的下一代冲击器(NGI)。以恒定流量驱动雾化器通过NGI直至排空。用溶剂从NGI的每个阶段或成分中回收药物，并使用方法A进行分析。
在50mg/mL净肽含量下环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐的最佳pH的测定
为了评估哪种pH导致随时间的最佳稳定性，分别在pH 4、pH 4.5和pH 4.9下，以50mL的实验室规模制备环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(莫瑞伐定)的乙酸盐的50mg/mL净肽含量的三种溶液A(实施例1、2和3)。使用LC-MS(方法A)在6个月内评估5℃和25℃下每种溶液的纯度。
环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(包含莫瑞伐定作为活性化合物的药物物质)的乙酸盐的肽含量的计算：
净肽含量[％]＝[(100-杂质[％]/100)×(100-含水量[％]/100)×(100-残留溶剂[％]/100)×(100-残留TFA/100)×游离盐[％]/100]×100＝72.4％。
实施例1：在pH 4下50mg/mL净肽含量的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶液的制备将3.453g环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(药物物质)的乙酸盐溶于30mL注射用水(WFI)。加入6.3mLHCl 1N达到pH 4。然后加入13.7mL WFI，以达到50mL最终溶液体积。
最终pH＝4.0(方法B)。
重量摩尔渗透压浓度＝355mOsm/kg(方法C)。
实施例2：在pH 4.5下50mg/mL净肽含量的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶液的制备将3.453g环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(药物物质)的乙酸盐溶于30mL注射用水(WFI)。加入2.8mL HCl 1N达到pH 4.5。然后加入17.2mL WFI，以达到50mL最终溶液体积。
最终pH＝4.5(方法B)。
重量摩尔渗透压浓度＝299mOsm/kg(方法C)。
实施例3：在pH 4.9下50mg/mL净肽含量的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶液的制备
将3.453g环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(药物物质)的乙酸盐溶于50mL注射用水(WFI)。
最终pH＝4.9(方法B)。
重量摩尔渗透压浓度＝246mOsm/kg(方法C)。
在不同温度下实施例1-3中所述的溶液随时间变化的稳定性
将每种溶液分配在玻璃小瓶中并保持在5℃或25℃。在不同时间点取出这些小瓶，并使用HPLC方法A分析纯度(参见表1和2以及图1和2)。还分别使用方法B和C测量pH和重量摩尔渗透压浓度，并且pH和重量摩尔渗透压浓度在每个温度下随时间稳定。实施例1(pH 4)在两种温度下显示出最佳稳定性(参见表1和图1)，并且被选择用于确定中和溶液。
表1：在5℃下随时间变化的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的纯度、该溶液的pH和重量摩尔渗透压浓度。
表2：在25℃下随时间变化的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的纯度、该溶液的pH和重量摩尔渗透压浓度。
中和溶液的适当成分的测定
选出实施例1中所述的溶液(pH 4.0)作为起始材料。选择氢氧化钠(1N)作为中和剂以达到6.5-7.5范围内的最终pH。选择磷酸盐缓冲液用于在中和后将pH稳定在6.5-7.5的范围内。选择pH 7的50mM磷酸盐缓冲液的最终浓度以达到适合于最终喷雾溶液的约150-500mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。
pH 7的200mM磷酸盐缓冲液的制备(非-GMP)
将2.4g无水磷酸二氢钠在100mL烧杯中在磁力搅拌下溶于75mL注射用水(WFI)。用14mL NaOH 1N溶液将pH调节至7。将该溶液转移到100mL容量瓶中，并用WFI补至100mL。
实施例4：pH 7的25mg/mL净肽含量的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶液的制备
将2000μL实施例1与1000μL磷酸盐缓冲液200mM pH 7混合。加入NaOH 1N溶液直至达到pH 7(总体积：400μL)，并且使用注射用水(600μL)将体积调节至4000μL。
最终pH＝7.0(方法B)。
重量摩尔渗透压浓度＝384mOsm/kg(方法C)。
实施例4表明，用于喷雾的最终溶液具有适合于喷雾的250-500mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。
实施例5：中和溶液(非-GMP)
将20mL(20.8g，d＝1.04g/mL)NaOH 1N溶液与50mL(51g，d＝1.02g/mL)的磷酸盐缓冲液200mM pH 7(参见上文)在容量瓶中混合。用WFI将体积调节至100mL。
最终pH＝13.1(方法B)。
重量摩尔渗透压浓度＝341mOsm/kg(方法C)。
实施例6：用于喷雾的最终溶液
将4mL实施例5加入到4mL实施例1中并且搅拌5min。
最终pH＝7.0。
重量摩尔渗透压浓度＝363mOsm/kg。
实施例6证明了通过将实施例5中所述的中和溶液加入到实施例1中所述的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(药物物质)的乙酸盐的浓溶液中来获得用于喷雾的最终溶液的方法是切实可行的和稳健的，如两个参数pH和重量摩尔渗透压浓度所示。
雾化过程中实施例6的稳定性
在室温(25℃)下使用eFlowTM雾化器，头型30级(8mL储器，PARI GmbH，Starnberg，Germany)在20分钟内雾化8mL的实施例6。将雾化溶液收集在管中，间隔5min(每个间隔后更换管)，并进行每个管的LC-MS分析(方法A)以评估纯度。
表3：实施例6中获得的最终溶液在20分钟内雾化期间的稳定性。
药物产品溶液的制备
实施例7：在pH 4下50mg/mL净肽的环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)乙酸盐溶液(溶液1)
将345.3g环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)(包含莫瑞伐定的药物物质)的乙酸盐溶于3750g注射用水。搅拌持续至少5min。用盐酸1M将溶液的pH调节至4.0±0.1。将WFI加入至最终重量为5074.9g(＝5000mL)并混合，得到原料药物产品溶液。将该溶液通过灭菌的0.2μm膜过滤器进行生物负载减少过滤到灭菌容器中。用氮气层覆盖本体溶液。在100级/A级环境中，使醋酸莫瑞伐定溶液通过无菌0.2μm膜过滤器(依次冗余设置两个离线过滤器)无菌过滤到无菌容器中，并以每瓶4.272g的填充重量填充到去热原的无菌10R(10mL)Ph.Eur.水解I类琥珀色玻璃小瓶中，相当于每瓶4.2mL的填充体积。填充体积包括0.2mL的过量体积(过度填充)，以确保可以取出和施用4.0mL的标称/可提取体积。每个小瓶用灭菌的橡胶塞塞住。每个塞住的小瓶用铝外封和翻盖帽卷曲。
制造步骤在环境温度下进行。目视检查缺陷后，将小瓶转移至2-8℃储存。用于无菌过滤和填充过程的设备以及初级包装的成分通过在高压灭菌器(122℃，30min.)中湿热灭菌。过滤过程由(i)从C区到B区的预过滤和(ii)在A区中的过滤组成。对于过滤，使用2个离线过滤器的冗余设置，即第二个离线过滤器是预防措施，并且不需要达到质量标准。
实施例8：中和溶液(溶液2)
a)200mM浓度和pH 7的磷酸盐溶液的制备
将磷酸二氢钠二水合物(152.6g)溶于3776.5g注射用水中。持续搅拌至少5min。用1M氢氧化钠溶液(约714g)将溶液的pH调节至7.0±0.1。加入WFI至5000g(＝5000mL)的最终重量并混合，得到磷酸盐缓冲溶液。b)用于中和的最终溶液的制备
在搅拌下将1976g 1N氢氧化钠溶液缓慢加入到4845g 200mM pH 7的磷酸盐缓冲液中。持续搅拌至少5min。用1M氢氧化钠溶液(约714g)将溶液的pH调节至13.0±0.1。加入WFI至9614g(＝9500mL)的最终重量并混合，得到磷酸盐缓冲溶液。
将溶液通过灭菌的0.2μm膜过滤器进行生物负载减少过滤到灭菌容器中。用氮气层覆盖本体溶液。在100级/A级环境中，将溶液通过无菌0.2μm膜过滤器(依次冗余设置两个离线过滤器)无菌过滤到无菌容器中，并以每瓶5.101g的填充重量填充到去热原的无菌4R(10mL)Ph.Eur.水解I类琥珀色玻璃小瓶中，相当于每瓶5.0mL的填充体积。填充体积包括1mL的过量体积(过度填充)，以确保可以取出和施用4.7mL的标称/可提取体积。每个小瓶用灭菌的橡胶塞塞住。每个塞住的小瓶用铝外封和翻盖卷曲。
制造步骤在环境温度下进行。目视检查缺陷后，将小瓶转移至2-8℃储存。用于无菌过滤和填充过程的设备以及初级包装的组分通过在高压灭菌器(122℃，30min.)中湿热灭菌。过滤过程由(i)从C区到B区的预过滤和(ii)在A区中的过滤组成。对于过滤，使用2个离线过滤器的冗余设置，即第二个离线过滤器是预防措施，并且不需要达到质量标准。
溶液1和用于中和的最终溶液的进一步表征
实施例9：表面张力
使用方法D测量溶液1、在将4.2mL溶液2添加至4.2mL溶液1之后用于雾化的最终溶液以及具有0.9％NaCl用于雾化的最终溶液的相应稀释液的表面张力(参见表4)：
表4：不同浓度的溶液1和用于雾化的最终溶液的表面张力
实施例10：粘度
使用方法E测量的溶液1、将4.2mL溶液2加入到4.2mL溶液1后的用于雾化的最终溶液和具有0.9％NaCl的相应稀释液的粘度(参见表5)：
表5：不同浓度的溶液1和用于雾化的最终溶液的粘度
实施例11：呼吸模拟
用0.9％NaCl相应稀释溶液1以分别获得25mg/mL和1.56mg/mL净肽含量的溶液后，按照方法F进行溶液1的呼吸模拟。总使用体积：8mL。
表6：不同浓度下溶液1的呼吸模拟结果
1)：DD＝递送剂量：以(mg)或(％填充剂量)递送的总药物
2)：残留物中的药物：雾化后雾化器中以(mg)或(％负载剂量)测定的药物质量
3)：DDR＝药物递送速率：以(mg/min)计的1分钟内的气雾剂输出量
4)：雾化时间：以(min)计是自动关闭或以(min)计的气雾剂产生结束
实施例12：空气动力学粒径分布(APSD)的测定
在用0.9％NaCl相应稀释溶液1以分别获得25mg/mL和1.56mg/mL净肽含量的溶液后，使用下一代冲击器(NGI)测定空气动力学粒径分布(APSD)。使用的总体积：8mL。NGI实验分别根据USP章节<1601>和Ph.Eur 2.9.18.进行。通过将冲击器温度维持在18±0.5℃的气雾剂温度，使由雾化器产生的液滴的蒸发最小化。
表7：不同浓度下溶液1的空气动力学粒径分布(APSD)的结果
1)：MMAD＝质量中值空气动力学直径(μm)
2)：GSD＝几何标准偏差
3)：FPD＝细颗粒剂量＜5μm
4)：FPF＝细颗粒分数＜5μm
5)：RD＝可吸入剂量(细颗粒质量，以mg计)：包含在液滴中的DD部分(参见实施例11)＜5μm(DD x FPF)
6)：使用制剂的实际含量计算质量平衡
从上述实施例11和12中给出的结果，在所给出的范围内，在不同浓度的溶液的性能方面没有观察到显著变化。
实施例13：药物产品溶液(实施例7)随时间的稳定性
制备两种药物产品溶液实施例13a和13b(环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-的乙酸盐溶液)，50mg/mL净肽，pH 4)用于稳定性研究。研究设计符合ICH指南Q1A，版本Q1A(R2)和Q1B的建议。表8显示建立两种药物产品溶液稳定性的不同维度。表8：基于两种药物产品溶液的重量摩尔渗透压浓度(方法C)、pH(方法B)、纯度(方法A)、表面张力(方法D)和动态粘度(方法E)的测量值的稳定性结果
表8，接续：
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在5℃下12个月期间，两种药物产品溶液的物理化学性质以及纯度几乎保持不变。
实施例14：分别由实施例7和8中给出的溶液1和2制备的用于雾化的最终溶液的稳定性
将4.2mL溶液2(实施例8)转移到包含4.2mL溶液1(实施例7)的小瓶中并充分混合。使用11个不同的活性小瓶进行该操作11次。然后将11个小瓶的内容物合并并充分混合。将7.8mL的等分部分转移到eFlowTM雾化器的储器中，头型30级(8mL的储器，PARI GmbH，Starnberg，Germany)。将浓度为25mg/mL的样品在室温(25±2℃)下储存。
表9：在25±2℃下用于雾化的最终溶液(25mg/mL)的稳定性
实施例15：用于临床试验的人体剂量的建立
本研究中的莫瑞伐定吸入溶液(MIS)的起始剂量考虑了毒理学发现和PK-PD数据。
在CD-1小鼠的28-天剂量吸入研究(仅20-分钟鼻部暴露)中，施用0.8、3.5和7.2mg/kg/天莫瑞伐定游离碱的平均估计实现剂量。基于本研究的结果，在至多7.2mg/kg/天莫瑞伐定游离碱下没有全身毒性的证据，然而，由于上呼吸道中的不良病理学情况，没有观察到无不良反应水平(NOAEL)。
在向短尾猴吸入施用莫瑞伐定(通过面罩暴露20-分钟)4周后，在莫瑞伐定游离碱的平均估计实现剂量为1.5、4.0和10.7mg/kg/天时，在给予10.7和4.0mg/kg/天的两种性别的气管分叉处报告了显微镜测试项目相关的发现，并且在给予1.5mg/kg/天的一只雌性动物中也报告了显微镜测试项目相关的发现，但不视为不良的，并且在恢复动物中不存在。没有其他发现被视为与测试项目相关的。
基于小鼠肺部感染模型估计有效的人体暴露。在该模型中，通过皮下注射施用莫瑞伐定。ELF中12.23h·mg/L的平均AUC暴露足以在所测试的15种临床铜绿假单胞菌分离株中实现细菌负荷的1-log10减少。在小鼠中，分别通过气管内(i.t.)或吸入施用达到该ELFAUC暴露需要0.10和0.18mg/kg实现剂量。在小鼠肺部感染模型中测试的四种临床铜绿假单胞菌分离株中的三种中，0.075-0.625mg/kg的IT剂量甚至导致细菌负荷减少＞2-10g10。因此，70kg人体个体中所实现的7.0-12.5mg的剂量可能是人体测试的关键起点。推定在人体中有50％的吸入效率，这将转化为15-25mg的剂量。
实施例16：用于临床试验的研究药物产品和医疗装置
将研究性医药产品定义为经历一个或多个试验的任何研究性产品、一种或多种市售产品、安慰剂或旨在根据研究方案施用于研究参与者的一种或多种医疗装置。
表10：所施用的研究药物产品
MPV：莫瑞伐定＝(环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)
q.d.：每天/每日
b.i.d.：每天2次
在本试验中，将使用eFlowTM雾化器控制器和手持装置施用莫瑞伐定和安慰剂，其产生具有高密度的莫瑞伐定和限定的液滴尺寸的气雾剂以到达呼吸道。eFlowTM雾化器手持装置是eFlowTM装置系统的组成部分，由PARI Pharma GmbH(Starnberg，Germany)制造。eFlowTM装置系统的三(3)个主要部件是控制器、连接线电缆和eFlowTM雾化器手持装置。
研究性医药产品(IMP)将由以下组成：
·pH4的醋酸莫瑞伐定溶液(50mg/mL净肽)和/或安慰剂溶液，
·pH 13.1的磷酸盐缓冲液溶液，用于中和酸性莫瑞伐定溶液。
在两(2)个连续的稀释步骤之后获得最终的雾化溶液：(i)用碱性溶液磷酸盐缓冲溶液按照1∶1稀释莫瑞伐定(或安慰剂)溶液，和(ii)用NaCl 0.9％以获得待递送的不同剂量。根据剂量的不同，可能不需要步骤2。
制备用于吸入的最终安慰剂溶液以匹配相应MIS给药方案的频率和体积。根据剂量的不同，可能不需要步骤2。
最终溶液通过基于eFlowTM技术的雾化器手持装置(PARI Pharma GmbH，Starnberg，Germany)递送。
实施例17：莫瑞伐定和对比物妥布霉素、粘菌素和氨曲南对生物膜上生长的囊性纤维化(CF)铜绿假单胞菌分离株的活性的测定
使用两种类型的测定(开放和封闭系统)来评估对生物膜的体外活性。基于Calgary装置的封闭或静态系统(Díez-Aguilar M等人，Antimicrob AgentsChemother.2018，62，e01650-17，doi：10.1128/AAC.01650-17，Moskowitz SM等人，J.Clin.Microbiol.2004，42，1915-1922)分析微量滴定板的孔中的生物膜形成，并且适合于高通量分析，从而获得药效学(PD)参数，而使用Bioflux装置的开放或动态系统(BenoitMR等人，Appl.Environ.Microbiol.2010，76，4136-4142)更类似于体内条件。
菌株
为了用Calgary装置进行生物膜测试，从iABC-保藏中心的414个铜绿假单胞菌中选择来自患有囊性纤维化的人的呼吸样品的53个铜绿假单胞菌分离株(Ekkelenkamp MB等人，Antimicrob.Agents Chemother.2019，64，1-7)。选择来自北爱尔兰、西班牙、荷兰和澳大利亚的代表性数量的分离株，包括不同的形态类型：18个光滑的、11个粘液状的、11个粗糙的、10个金样的和3个小的菌落变体。作为对照菌株，使用PAO(用于研究这种普遍存在的和代谢通用的机会致病菌的最常用的菌株，Klockgether J等人，Journal ofBacteriology 2010，192，1113-1121)及其超变体衍生物PAO mutS菌株(Oliver A等人，Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，4226-33)。
用BioFlux装置测试两种CF分离株PA34(平滑表型)和PA40(粘液表型)以及2种参比菌株PAO和PAO mutS。临床菌株无一为超突变体。通过Calgary装置进行的生物膜测定
如前所述进行本测定，但具有最小的变化(Benoit MR等人，Appl.Environ.Microbiol.2010，76，4136-4142)(图3)。简言之，将0.5McFarland培养物转移至平底96-孔微量滴定板(Nalge Nunc International，Rochester，New York，USA)。在改性聚苯乙烯微量滴定盖的栓钉周围形成细菌生物膜。将该具有栓钉的盖浸入生长板中并在37℃下孵育20h。在用盐水溶液中冲洗栓钉3次后，将它们置于BBLTM Mueller-Hinton II阳离子调节肉汤(MHB)(Becton，Dickinson and Company，Sparks，MD，USA)中的抗微生物剂上，并在37℃下孵育20h。使用两倍增加(0.5-512mg/L)粘菌素、妥布霉素、氨曲南和莫瑞伐定(抗生素[ATB])浓度。在该孵育后，在无抗生素MHB填充的微量滴定板中离心(800RPM/10min)栓盖回收生物膜。在孵育6小时之前和之后测量光密度(OD)(450nm)后计算最小生物膜抑制浓度(MBIC)。将生物膜生长定义为平均OD差异≥0.05。将MBIC定义为导致OD差异等于或低于OD阳性对照的10％的最低抗生素浓度。将最小生物膜根除浓度(MBEC)定义为在微量滴定板孵育18h后在生物膜恢复培养基中防止可见生长的最低浓度(Ceri H等人，J.Clin.Microbiol.1999，37，1771；MaciàMD等人，Enferm.Infecc.Microbiol.Clin.2018，36，375-381)。
在上述测定中使用的32个(60.4％)分离株是生物膜生产者。在这32个分离株中，其中8个是弱生产者(＜25％)，16个是中等(25％-75％)且8个是强生产者(＞75％)。每种抗生素的MIC50/90、MBIC50/90和MBEC50/90以及MIC、MBIC和MBEC范围结果描述在表11中。
表11：对每种测试抗生素MUR(莫瑞伐定)、COL(粘菌素)、TOB(妥布霉素)、AZT(氨曲南)的浮游(MIC50/MIC90)和生物膜(MBIC50/MBIC90.MBEC50/MBEC90)活性
MBIC和MBEC用于测定抗生物膜抗生素体外功效。MBIC是比较早期与后期暴露时间生物膜活细胞的平均数量无时间依赖性增加的最低浓度，而MBEC表明生物膜活细胞的根除(部分或完全)(Thieme L等人，Biol.Proced.Online 2019，21，1-5)。
尽管莫瑞伐定和粘菌素对浮游细胞表现出最佳活性(分别为≤0.5/1mg/L，1/4mg/L)，但莫瑞伐定和妥布霉素对生物膜生长显示出最佳功效(分别为4/32mg/L，2/32mg/L)。在测试的抗生素中，莫瑞伐定表现出最低的MBEC90(64mg/L)。
通过BioFlux微流体开放系统进行的生物膜测定
按照Benoit MR等人的改进方案(Appl.Environ.Microbiol.2010，76，4136-4142)，在Bioflux 200系统中的48孔板中同时使几种生物膜发育。通过输入孔向微通道中填充100μL预温热的稀释的(0，1X)Luria肉汤培养基(LB)(Oxoid Ltd.，Basingstoke，Hampshire，UK)(5min，1达因/cm2)。为使细胞附着，将85μL的108-109CFU/mL细菌悬浮液以2达因/cm2接种到输出孔中5秒，并在30℃下无流动孵育2小时。这些操作2h后，在30℃(0.15达因/cm2)下连续流动18h形成生物膜。在孵育后检查生物膜形成，并将抗生素添加到入口孔中(阳性对照除外)，在连续流动下孵育18h(30℃，0,15达因/cm2)。测试的抗生素浓度相当于用Calgary装置获得的抗生素MBIC和MBEC值。测试一式三份进行。孵育后，通过在0.5达因下从输入储器注射盐水溶液10min来洗涤生物膜。生物膜用BacLight LIVE/DEAD染色剂(Invitrogen，ThermoFisher Scientific，Paisley，UK)染色，其由SYTOTM 9和碘化丙啶(PI)组成，根据制造商的说明书制备。将这些污渍泵送通过通道(0，7达因，15min)，此后，用盐水溶液洗涤通道20min以去除多余的污渍。使用Nikon Eclipse Ti显微镜(Nikon，Tokyo，Japan)拍摄生物膜图像，并用ImageJ程序(基于Java的图像处理程序，National Instituteof Health，Bethesda，Maryland，USA and Laboratory for Optical and ComputationalInstrumentation，University of Wisconsin，Wisconsin，USA)分析。相当于生物膜内死细胞的红色荧光强度的平均百分比在棒形图中表示为黑条(图4)。相当于生物膜内的活细胞的绿色荧光强度的平均百分比在棒形图中表示为灰色条(图4)。考虑到p＜0.0125的值显著性差异，使用应用Scheffé校正的ANOVA(方差分析)统计分析来检查未处理和处理的生物膜的结果。使用StataTM统计软件(Data Analysis and Statistical Software 11.0版，StataCorp LLC，Taxas，USA)。
表12中描述了在Calgary装置中建立并在Bioflux装置中使用的菌株的浮游和生物膜敏感性。
表12：BioFlux装置中使用的菌株的敏感性
所有测试的菌株对莫瑞伐定(MIC≤0.12mg/L)、粘菌素(MIC≤2mg/L)和妥布霉素(MIC≤2mg/L)敏感，显示出莫瑞伐定的最佳值。
棒形图用于描述图4中的BioFlux结果。对于对照菌株PAO和PAO mutS以及PA34临床菌株，当将对照通道(无抗生素)中记录的荧光与用每个测试浓度的抗生素(MBIC和MBEC)处理的那些进行比较时，观察到统计学显著性差异(p＜0.0125，在图4中用星号指示)。
抗生素的MBIC和MBEC证实了它们减少在对照菌株PAO和PAO mutS以及平滑表型(PA34)菌株的连续流体系统中形成的生物膜的效率。
通过开放和封闭的生物膜测试系统，莫瑞伐定展示出针对铜绿假单胞菌生物膜的活性。莫瑞伐定、粘菌素和妥布霉素呈现相似的MBIC50/MBIC90值(分别为4/32mg/L、8/64mg/L、2/32mg/L)，但莫瑞伐定在测试的抗生素中表现出最低的MBEC90(64mg/L)。
Claims (62)
1.液体组合物，其包含约40mg/mL-约60mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中该组合物具有约3.5-约4.5的pH。
2.根据权利要求1的液体组合物，其中该液体组合物为水性组合物。
3.根据权利要求2的水性组合物，其中将活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于水性组合物。
4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中该组合物具有约4.0的pH。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中该组合物包含约50mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
6.药盒，其包含：
(a)第一药盒成分，其包含权利要求1-5任一项的组合物；和
(b)第二药盒成分，其包含稀释剂。
7.根据权利要求6的药盒，其中所述稀释剂为水性稀释剂。
8.根据权利要求7的药盒，其中所述水性稀释剂包含至少一种缓冲剂。
9.根据权利要求8的药盒，其中在合并第一和第二药盒成分时，改变至少一种缓冲剂以维持pH约6.5-约7.5、优选pH约7.0。
10.根据权利要求7-9任一项的药盒，其中所述水性稀释剂包含磷酸盐缓冲液并且具有约11.0-约13.5的pH。
11.根据权利要求1-5任一项的组合物的稀释液，其包含约20mg/mL-约30mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)，其中所述稀释液具有约6.5-约7.5的pH、优选约7.0的pH和任选重量摩尔渗透压浓度为约150-约500mOsm/kg。
12.根据权利要求11的稀释液，其中该稀释液为包含至少一种缓冲剂的水性稀释液。
13.根据权利要求12的稀释液，其中改变至少一种缓冲剂以维持约6.5-约7.5的pH、优选约7.0的pH。
14.根据权利要求12-13任一项的稀释液，其中所述水性稀释液包含磷酸盐缓冲剂并且具有约11.0-约13.5的pH。
15.药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；其中该药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-Dpro-Pro-)。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中该药物组合物包含权利要求11-14任一项的稀释液，其中进一步稀释该稀释液，得到药物组合物，其包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中通过添加水溶液进一步稀释所述稀释液。
18.根据权利要求15-17任一项的药物组合物，其中该药物组合物具有约150-约500mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
19.根据权利要求15-18任一项的药物组合物，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
20.根据权利要求15-18任一项的药物组合物，用于预防、管理或治疗个体中的生物膜相关肺部疾病或病症的方法中。
21.根据权利要求15-18任一项的药物组合物，用于根除个体中的生物膜相关肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
22.根据权利要求15-18任一项的药物组合物，用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜的方法中。
23.根据权利要求15-18任一项的药物组合物，用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
24.根据权利要求19-21任一项使用的药物组合物，其中所述肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
25.根据权利要求19-21任一项使用的药物组合物，其中肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
26.根据权利要求19-21任一项使用的药物组合物，其中肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
27.根据权利要求19-26任一项使用的药物组合物，其中向个体施用作为用于肺部施用的药物气雾剂的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相(a)包含含有活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
28.根据权利要求19-27任一项使用的药物组合物，其中以约5-约500mg/天的剂量向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
29.根据权利要求19-28任一项使用的药物组合物，其中通过口腔吸入向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
30.用于肺部施用的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8。
31.根据权利要求30的用于肺部施用的药物气雾剂，其中该气雾剂包含约1.5mg/mL-约25mg/mL的活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro-)。
32.根据权利要求30或31的用于肺部施用的药物气雾剂，其中该气雾剂分散的液相具有约150-约500mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
33.根据权利要求30-32任一项的肺部施用的药物气雾剂，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
34.根据权利要求30-32任一项的肺部施用的药物气雾剂，用于预防、管理或治疗个体中生物膜相关的肺部疾病或病症的方法中。
35.根据权利要求30-32任一项的肺部施用的药物气雾剂，用于根除个体生物膜相关的肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
36.根据权利要求30-32任一项的肺部施用的药物气雾剂，用于根除生物膜相关疾病或病症中的生物膜的方法中。
37.根据权利要求30-32任一项的肺部施用的药物气雾剂，用于预防、管理或治疗生物膜形成的方法中。
38.根据权利要求33-35任一项使用的药物气雾剂，其中所述肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
39.根据权利要求33-35任一项使用的药物气雾剂，其中肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
40.根据权利要求33-35任一项使用的药物气雾剂，其中肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
41.根据权利要求33-40任一项使用的药物气雾剂，其中以约5-约500mg/天的剂量向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
42.根据权利要求33-41任一项使用的药物气雾剂，其中以约0.03-约7.2mg/kg的剂量向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
43.根据权利要求33-42任一项使用的药物组合物，其中通过口腔吸入向个体施用活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐。
44.用于制备和递送肺部施用的药物气雾剂的药盒，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；
(b)具有质量中值空气动力学直径约1.5μm-约5μm；并且
(c)具有液滴尺寸分布，其具有几何标准偏差约1.2-约1.8；
并且其中所述药盒包含雾化器和药物组合物，所述药物组合物包含约1.5mg/mL-约25mg/mL活性化合物范围内的浓度。
45.根据权利要求44的药盒，其中所述气雾剂的液体组合物具有约150-约500mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
46.根据权利要求44或45的药盒，其中所述雾化器选自喷射雾化器、超声雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、水电动力雾化器、毛细管力雾化器、多孔膜雾化器和多孔振动膜雾化器。
47.根据权利要求44-46任一项的药盒，其中该药盒还包含包装插页，其中所述包装插页包含用于治疗个体的肺部疾病或病症的说明书。
48.权利要求44-47任一项的药盒，用于预防、管理或治疗个体中的肺部疾病或病症的方法中。
49.根据权利要求44-47任一项的药盒，用于预防、管理或治疗个体中与生物膜相关的肺部疾病或病症。
50.根据权利要求44-47任一项的药盒，用于根除个体中生物膜相关的肺部疾病或病症的生物膜的方法中。
51.根据权利要求44-47任一项的药盒，用于根除个体中生物膜相关疾病或病症的生物膜的方法中。
52.根据权利要求44-47任一项的药盒，用于预防、管理或治疗个体中生物膜形成的方法中。
53.根据权利要求48-50任一项使用的药盒，其中所述肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
54.根据权利要求48-50任一项使用的药盒，其中肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
55.根据权利要求48-50任一项使用的药盒，其中肺部疾病为囊性纤维化(CF)。
56.药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体中生物膜相关的肺部疾病或病症的方法中。
57.药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于根除个体中生物膜相关的肺部疾病或病症中的生物膜的方法中。
58.根据权利要求56或57任一项使用的药物组合物，其中与生物膜相关的肺部疾病或病症选自囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和医疗保健相关性肺炎(HCAP)。
59.根据权利要求56或57任一项使用的药物组合物，其中与生物膜相关的肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)或非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。
60.根据权利要求56或57任一项使用的药物组合物，其中与生物膜相关的肺部疾病或病症为囊性纤维化(CF)。
61.药物组合物，其包含活性化合物环(-Tbr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于根除个体的与生物膜相关的疾病或病症中的生物膜的方法中。
62.药物组合物，其包含活性化合物环(-Thr-Trp-lle-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)；或其任何药学上可接受的盐；
和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；该药物组合物用于预防、管理或治疗个体的生物膜形成的方法中。
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