CN116776941B - 基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法及装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法及装置，首先载入神经元的荧光钙信号，对荧光钙信号进行基线校正、去噪、归一化等预处理；然后在荧光钙信号生成模型的基础上引入神经编码模型，基于新的荧光钙信号生成模型推导有关神经编码模型参数与外界刺激序列的荧光钙信号似然概率；最后用牛顿‑拉夫森算法最大化似然概率，估计神经编码模型的参数。跳过由荧光钙信号推断神经元放电序列这一步骤，直接由荧光钙信号估计神经元编码模型的参数，而避免传统方法中需先推断神经元放电序列这一步骤引入的误差。

Description

基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法及 装置

技术领域

本发明涉及信号处理技术领域/神经生物学数据分析技术领域，尤其涉及一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法及装置。

背景技术

大脑是十分重要且复杂的器官，许多国家早已将脑科学与类脑研究列为国家的战略级科技，而脑科学的发展离不开高效、高分辨率的神经活动记录技术。双光子钙成像技术是目前监测大量神经元的标准工具，以单细胞分辨率水平在体记录大量神经元的活动。但由于双光子钙成像技术记录的神经元荧光钙信号只是神经元电信号的间接表示，随之带来的是数据分析方面的难题：提取出单个神经元的荧光钙信号后，还需要将其还原为动作电位序列，再将动作电位序列与行为学变量联合才能解析大脑特定皮层区域的工作机制。为此，目前已有许多方法由给定的荧光钙信号推断神经元的放电序列。

目前大部分神经元放电序列推断方法基于生成模型对荧光信号解卷积，然而这其实是一个困难的不确定性的逆问题，推断的结果会受很多因素的影响，也有基于神经网络的方法，这种方法需要以电生理记录结果作为钙信号中神经元放电序列的真实标签，并使用大量的数据训练模型。并且，从钙信号推断神经元放电序列的目的是为了将其与不同的行为、刺激变量进行联合分析，再计算不同刺激变量下神经元的反应以研究神经元的编码机制，神经元放电序列推断方法引入的误差会影响后续联合分析，而目前少有方法考虑行为、刺激对神经元放电率的影响。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提出一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法及装置，考虑行为、刺激对神经元放电率的影响，并跳过由荧光钙信号推断神经元放电序列这一步骤，直接由荧光钙信号估计神经编码模型的参数。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、通过双光子荧光显微镜获取大脑神经元的荧光钙信号，对荧光钙信号进行基线校正、去噪和归一化预处理；

步骤2、构建引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型，基于荧光钙信号生成模型推导有关神经编码模型参数与外界刺激序列的荧光钙信号似然概率，具体如下：

步骤2.1、引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型：

(1)将感兴趣的外界刺激采样为多个变量，建立参数为Θ的神经编码模型，对于给定的外界刺激序列S，t时刻神经元放电率λ_t与外界刺激序列S之间的关系表示为：

λ_t＝λ(t，S，Θ)

(2)在各个时间间隔Δt内，神经元发放的动作电位数量n_t均根据泊松分布进行采样：

n_t～Possion(λ_tΔt)

(3)构建荧光钙信号生成模型：t时刻的荧光钙信号强度F_t与该时刻神经元发放的动作电位数量n_t的关系为：

式1表示，在时间t-1和t时刻时细胞内钙信号强度变化的钙动力学函数。

式2表示：Ft是在时间t时刻测量细胞内钙信号C_t浓度的线性高斯函数。

其中C_t是t时刻大脑神经元胞内钙离子浓度，α是比例放大系数，β是偏移量，噪声ε_t服从均值为零和标准差为σ的正态分布独立同分布；n_t是神经元发放的动作电位数量根据泊松分布进行采样，γ＝1-Δt/τ，Δt/τ为采样间隔时间；τ表示神经元在t时间放电后的Ca离子溶度衰减到基线Ca离子溶度的时间常数。由于测量荧光钙信号的噪声服从正态分布，式C_t＝γC_t-1+n_t能够改写为F_t＝αF_t-Δt+β+γn_t+ε_k，ε_k～N(0，σ²)。

步骤2.2、荧光钙信号似然概率：

由于外界刺激影响神经元放电率的过程、神经元产生动作电位的过程以及神经元的动作电位与荧光钙信号的关系是确定的，将荧光钙信号的似然函数写作：

对于似然函数的第一项，使用前一个时间间隔的荧光钙信号F_t-Δt来近似钙离子浓度C_t，将其改写为P(F_t|F_t-Δt；α，β，σ)，式中{α，β，σ}通过法内点法与牛顿-拉夫森法单独估计；

对于似然函数的第二项，描述外界刺激与神经元反应强度关系的神经编码模型的形式与参数Θ＝{α，β，σ}未知，通过实验数据给定一个假设合理的初始值，代入上式使用内点法与牛顿-拉夫森算法递归拟合直到满足最优解；

由于不能计算该式泊松分布的无穷和，需要设置一个截断值n_max，忽略大于该值的动作电位数量来近似，综上所述神经编码模型的参数Θ的最大似然估计如下：

步骤3、利用估计参数的神经编码模型，结合荧光钙信号生成模型，生成大脑神经元的钙成像数据。

进一步地，所述基线校正具体为使用鲁棒的局部回归估计荧光钙信号的基线，再从原始数据中减去基线，实现基线校正。

进一步地，所述去噪具体为使用Savitsky-Golay平滑算法，去除钙信号中的噪声。

第二方面，本发明还提供了一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置，包括存储器和一个或多个处理器，所述存储器中存储有可执行代码，所述处理器执行所述可执行代码时，实现所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。

第三方面，本发明还提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，所述程序被处理器执行时，实现所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。

本发明的有益效果：跳过由荧光钙信号推断神经元放电序列这一步骤，直接由荧光钙信号估计神经元编码模型的参数，而避免传统方法中需先推断神经元放电序列这一步骤引入的误差。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图做简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。

图1为本发明提供的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法流程图；

图2为视觉空间位置调谐曲线示意图；

图3为引入神经编码模型后的荧光钙信号生成模型示意图；

图4为本发明结果示意图；

图5为本发明一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置的结构图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明具体实施方式作进一步详细说明。

如图1所示，本发明提供的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法的实施例，具体如下：

步骤1、通过双光子荧光显微镜获取大脑神经元的荧光钙信号，对荧光钙信号进行基线校正、去噪和归一化预处理；

步骤1.1、基线校正：使用鲁棒的局部回归估计荧光钙信号的基线，再从原始数据中减去基线，实现基线校正。

步骤1.2、去噪：使用Savitsky-Golay平滑算法，去除钙信号中的噪声。

使用的视觉刺激是坐标位置移动的圆形漂移光栅，如图4中的a所示，其中条形是施加刺激的时间，共21个刺激，从左到右的刺激分别是空白、光栅位置在x轴方向从-0.5°到正0.5°每次移动0.1°，以及在y轴方向从-0.5°到正0.5°每次移动0.1°，视作施加了两种刺激，分别在x轴与y轴方向，每种刺激有10个变量。

步骤2、构建引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型，基于荧光钙信号生成模型推导有关神经编码模型参数与外界刺激序列的荧光钙信号似然概率，具体如下：

步骤2.1、引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型，模型示意图如图3所示；

(1)将感兴趣的外界刺激采样为多个变量S，根据经验建立参数为Θ的神经编码模型，使用的神经编码模型是视觉空间位置调谐曲线(Yuste R,KonnerthA.Editors.Imaging in Neuroscience and Development:A Laboratory Manual.ColdSpring Harbor,NY:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2005.)，如图2所示，描述外界视觉刺激的空间位置与神经元反应强度的关系，对于给定的外界刺激序列S，t时刻神经元放电率λ_t与外界刺激序列S之间的关系表示为：

λ_t＝λ(t,S,Θ)＝exp(-k·(S_t+Δτ-μ)²+b)

其中Θ＝{b,k,μ}，k＞0决定了调谐曲线的宽度，μ表示神经元的首选刺激，b表示未施加外界刺激时神经元的放电率，Δτ是一个整数时移，描述了神经元响应相对于外部刺激的时间滞后。

(2)在各个时间间隔Δt内，神经元发放的动作电位数量n_t均根据泊松分布进行采样：

n_t～Possion(λ_tΔt)

(3)t时刻的荧光钙信号强度F_t与该时刻神经元发放的动作电位数量n_t的关系为：

式1表示，在时间t-1和t时刻时细胞内钙信号强度变化的钙动力学函数。

式2表示：Ft是在时间t时刻测量细胞内钙信号C_t浓度的线性高斯函数。

其中C_t是t时刻大脑神经元胞内钙离子浓度，α是比例放大系数，β是偏移量，噪声ε_t服从均值为零和标准差为σ的正态分布独立同分布。n_t根据泊松分布进行采样，γ＝1-Δt/τ，Δt/τ为采样间隔时间。

步骤2.2、荧光钙信号似然概率：

根据荧光钙信号生成模型，神经元放电序列推断算法的目标基于外界刺激S驱动的荧光钙信号F，找到产生最大的后验概率的神经元放电序列估计

其中P(F,C|S,Θ)是基于外界刺激S驱动的荧光钙信号F的后验概率，C为钙离子浓度。

由于外界刺激影响神经元放电率的过程、神经元产生动作电位的过程以及神经元的动作电位与荧光钙信号的关系是确定的，将荧光钙信号的似然函数写作：

对于似然函数的第一项，使用前一个时间间隔的荧光钙信号F_t-Δt来近似钙离子浓度C_t，将其改写为P(F_t|F_t-Δt；α,β,σ)，式中{α,β,σ}通过内点法与牛顿-拉夫森法单独估计。

对于似然函数的第二项，描述外界刺激与神经元反应强度关系的神经编码模型的形式与参数Θ＝{α,β,σ}未知，通过以往实验的数据给定一个假设合理的初始值，代入上式使用内点法与牛顿-拉夫森算法递归拟合直到满足最优解。由于不能计算泊松分布的无穷和，通过设置一个截断值n_max，忽略大于该值的动作电位数量n_max解决，神经编码模型的参数Θ的最大似然估计如下：

步骤3、应用本发明方法的结果如图4中的b和图4中的c所示，其中虚点线曲线表示神经元调谐曲线估计算法的结果，条形曲线是直接由荧光钙信号拟合而得的，而直线曲线是先由荧光信号推断放电序列、再由放电序列拟合而得的(拟合方法：计算施加刺激时间内神经反应强度的均值，神经反应强度可以由荧光钙信号幅值或动作电位数量表征，得到10个刺激-反应对，最后由高斯拟合神经编码模型的参数)。三种方法获得的调谐曲线宽度有所不同：条形曲线最宽、虚点线曲线最窄。条形段曲线最宽，这是因为荧光钙信号是由真实的电信号卷积了一个钙瞬态核生成的，因此使用荧光信号表示神经元的反应会拉宽调谐曲线，但三种方法的结果都具有相似的最佳刺激，左图在-0.1°附近，右图在0°附近。这也说明调谐曲线估计算法的有效性。

步骤4、利用估计参数的神经编码模型，结合荧光钙信号生成模型，生成大脑神经元的钙成像数据。

与前述一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法的实施例相对应，本发明还提供了一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置的实施例。

参见图5，本发明实施例提供的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置，包括存储器和一个或多个处理器，所述存储器中存储有可执行代码，所述处理器执行所述可执行代码时，用于实现上述实施例中的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。

本发明提供的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置的实施例可以应用在任意具备数据处理能力的设备上，该任意具备数据处理能力的设备可以为诸如计算机等设备或装置。装置实施例可以通过软件实现，也可以通过硬件或者软硬件结合的方式实现。以软件实现为例，作为一个逻辑意义上的装置，是通过其所在任意具备数据处理能力的设备的处理器将非易失性存储器中对应的计算机程序指令读取到内存中运行形成的。从硬件层面而言，如图5所示，为本发明提供的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置所在任意具备数据处理能力的设备的一种硬件结构图，除了图5所示的处理器、内存、网络接口、以及非易失性存储器之外，实施例中装置所在的任意具备数据处理能力的设备通常根据该任意具备数据处理能力的设备的实际功能，还可以包括其他硬件，对此不再赘述。

上述装置中各个单元的功能和作用的实现过程具体详见上述方法中对应步骤的实现过程，在此不再赘述。

对于装置实施例而言，由于其基本对应于方法实施例，所以相关之处参见方法实施例的部分说明即可。以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，其中所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本发明方案的目的。本领域普通技术人员在不付出创造性劳动的情况下，即可以理解并实施。

本发明实施例还提供一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时，实现上述实施例中的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。

所述计算机可读存储介质可以是前述任一实施例所述的任意具备数据处理能力的设备的内部存储单元，例如硬盘或内存。所述计算机可读存储介质也可以是任意具备数据处理能力的设备的外部存储设备，例如所述设备上配备的插接式硬盘、智能存储卡(Smart Media Card，SMC)、SD卡、闪存卡(Flash Card)等。进一步的，所述计算机可读存储介质还可以既包括任意具备数据处理能力的设备的内部存储单元也包括外部存储设备。所述计算机可读存储介质用于存储所述计算机程序以及所述任意具备数据处理能力的设备所需的其他程序和数据，还可以用于暂时地存储已经输出或者将要输出的数据。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1、通过双光子荧光显微镜获取大脑神经元的荧光钙信号，对荧光钙信号进行基线校正、去噪和归一化预处理；

步骤2、构建引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型，基于荧光钙信号生成模型推导有关神经编码模型参数与外界刺激序列的荧光钙信号似然概率，具体如下：

步骤2.1、引入神经编码模型的荧光钙信号生成模型：

(1)将感兴趣的外界刺激采样为多个变量，建立参数为Θ的神经编码模型，对于给定的外界刺激序列S，t时刻神经元放电率λ_t与外界刺激序列S之间的关系表示为：

λ_t＝λ(t，S，Θ)

(2)在各个时间间隔Δt内，神经元发放的动作电位数量n_t均根据泊松分布进行采样：

n_t～Possion(λ_tΔt)

(3)构建荧光钙信号生成模型：t时刻的荧光钙信号强度F_t与该时刻神经元发放的动作电位数量n_t的关系为：

其中C_t是t时刻大脑神经元胞内钙离子浓度，α是比例放大系数，β是偏移量，噪声ε_t服从均值为零和标准差为σ的正态分布独立同分布；n_t是神经元发放的动作电位数量根据泊松分布进行采样，γ＝1-Δt/τ，Δt/τ为采样间隔时间；τ表示神经元在t时间放电后的Ca离子溶度衰减到基线Ca离子溶度的时间常数；由于测量荧光钙信号的噪声服从正态分布，式C_t＝γC_t-1+n_t能够改写为F_t＝αF_t-Δt+β+γn_t+ε_k，ε_k～N(0，σ²)；

步骤2.2、荧光钙信号似然概率：

由于外界刺激影响神经元放电率的过程、神经元产生动作电位的过程以及神经元的动作电位与荧光钙信号的关系是确定的，将荧光钙信号的似然函数写作：

对于似然函数的第一项，使用前一个时间间隔的荧光钙信号F_t-Δt来近似钙离子浓度C_t，将其改写为P(F_t|F_t-Δt；α，β，σ)，式中{α，β，σ}通过法内点法与牛顿-拉夫森法单独估计；

对于似然函数的第二项，描述外界刺激与神经元反应强度关系的神经编码模型的形式与参数Θ＝{α,β,σ}未知，通过实验数据给定一个假设合理的初始值，代入上式使用内点法与牛顿-拉夫森算法递归拟合直到满足最优解；

由于不能计算该式泊松分布的无穷和，需要设置一个截断值n_max，忽略大于该值的动作电位数量来近似，综上所述神经编码模型的参数Θ的最大似然估计如下：

步骤3、利用估计参数的神经编码模型，结合荧光钙信号生成模型，生成大脑神经元的钙成像数据。

2.根据权利要求1所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法，其特征在于，所述基线校正具体为使用鲁棒的局部回归估计荧光钙信号的基线，再从原始数据中减去基线，实现基线校正。

3.根据权利要求1所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法，其特征在于，所述去噪具体为使用Savitsky-Golay平滑算法，去除钙信号中的噪声。

4.一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计装置，包括存储器和一个或多个处理器，所述存储器中存储有可执行代码，其特征在于，所述处理器执行所述可执行代码时，实现如权利要求1-3中任一项所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。

5.一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，其特征在于，所述程序被处理器执行时，实现如权利要求1-3中任一项所述的一种基于双光子钙成像数据的神经元编码模型参数估计方法。