CN116762135A - 生物标志物在具有稳定疾病的非小细胞肺癌患者中的预后价值 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于评定被分类为具有稳定疾病的在正在进行非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方案下的受试者的NSCLC疾病进展的风险的体外方法。所述方法涉及确定从所述受试者获得的样品中的CYFRA 21‑1的水平和/或CA 125的水平；以及比较(i)确定的CYFRA 21‑1的水平与CYFRA 21‑1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将所述确定的CYFRA 21‑1的水平和/或所述确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。本发明的方法进一步允许评定所述受试者对正在进行的治疗是否有反应和/或是否应当维持或修改所述治疗方案。本发明还提供相应的用途、计算机实现的方法和计算机程序产品。
Description
技术领域
本发明涉及用于评定被分类为具有稳定疾病的受试者在接受正在进行的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方案时的NSCLC疾病进展的风险的体外方法。该方法涉及确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。本发明的方法进一步允许评定受试者对正在进行的治疗是否有反应和/或是否要维持或修改治疗方案。本文还提供了相应的用途、计算机实现的方法和计算机程序产品。
背景技术
肺癌是世界上所有癌症类型中发病率最高的癌症(2018年，估计新增病例超过200万例)，并且在中欧和东欧发病率排名第二(GLOBOCAN 2018.2018 ed.；InternationalAgency for Research on Cancer.World Health Organization：2018.)。它也是癌症死亡率的主要原因，每年导致中欧和东欧131,000人死亡并且每年导致全世界180万人死亡(GLOBOCAN 2018.2018 ed.；International Agency for Research on Cancer.WorldHealth Organization：2018.)。
所有肺癌病例中有大约85％是非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC的最常见的组织学亚型是腺癌(ADC；占所有病例的40％)和鳞状细胞癌(SCC；占所有病例的35％)(Bender，E.，Nature 2014，513，S2-S3，doi：10.1038/513S2a.)。
肺癌大部分是无症状的，并且所有病例中超过70％的病例在晚期才被诊断出来(Molina，J.R.等人，Mayo Clinic Proceedings 2008，83，584-594，doi：10.4065/83.5.584)。治疗选择包括手术、放射疗法、化学疗法和免疫检查点抑制剂；对于具有II期和IIIA期NSCLC的患者，进行进行辅助化学疗法(Postmus，P.E.等人，Annals of Oncology2017，28，iv1-iv21，doi：10.1093/annonc/mdx222；NCCN指南.非小细胞肺癌.版本4.2019.)。另外，小分子酪氨酸激酶抑制剂已被证明能够改善生存期，并且建议用于具有表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶、ROS1或BRAF存在活化突变的晚期NSCLC的患者(NCCN指南，非小细胞肺癌，版本4.2019；Planchard，D.等人，Annals of Oncology 2018，29，iv192-iv237，doi：10.1093/annonc/mdy275))。
计算机断层扫描(CT)或正电子发射断层扫描(PET)广泛用于临床分期(Molina，J.R.等人，Mayo Clinic Proceedings 2008，83，584-594，doi：10.4065/83.5.584；Postmus，P.E.等人，Annals of Oncology 2017，28，iv1-iv21，doi：10.1093/annonc/mdx222；NCCN指南.非小细胞肺癌.版本4.2019)。此外，基于CT成像结果的缓解标准已成功用于许多随机临床试验，并且CT是目前用于评定治疗反应的首选方法(Eisenhauer，E.A.等人，Eur J Cancer 2009，45，228-247，doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026)。
基于CT的缓解标准是在接受细胞毒性化学疗法的患者中开发的，作为一种基于活性剂引起的肿瘤缩小的量来评估活性剂的工具。WHO和后来的RECIST标准被用为临床试验中评定治疗反应的金标准，并且双侧和单侧测量仍然是常规临床实践中缓解评定的主要方法。然而，基于影像学评定的客观肿瘤缓解显示与患者结局的不完全相关性，并且其效用已在最近评定非化疗治疗的研究中(Lee H.Y等人，Lung Cancer 2011，73，63-69；Hwang K和Kim H，Tuberc Respir Dis(Seoul)2017，80，136-142，doi.10.4046/trd.2017.80.2.136)、特别是在使用检查点抑制剂的研究中(M.Tazdait等人，European Journal of Cancer，第88卷，2018，第38-47页；Wolchok，JD等人，Clin Cancer Res December 1 2009(15)(23)7412-7420)受到挑战。
许多针对肺癌患者的研究已经证明，癌症生物标志物(诸如CYFRA 21-1、CEA、ProGRP和NSE)可用于确定肺癌亚型，并且与肿瘤分期、预后以及对疗法的反应相关联(JingA.G.等人，BMC Cancer 2015，15，doi：10.1186/s12885-015-1403-x；Liu，L.等人，BioMedResearch International 2017，2017，1-9，doi：10.1155/2017/2013989；Muley，T.等人，Lung Cancer 2018，120，46-53，doi：10.1016/j.lungcan.2018.03.015；Wojcik E和KulpaJK，Lung Cancer(Auckl)2017；8：231-40)。但是，目前缺乏令人信服的用例证明生物标志物相对于影像学方法的附加价值。特别地，在很大程度上不清楚结合影像学和生物标志物评定是否为指导疗法或预后提供附加价值。
目前对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效的评定基于计算机断层扫描(CT)成像。实体瘤临床疗效评价标准(RECIST)中有明确的定义，其根据肿瘤体积、病灶数量和新病灶/转移的增加减少/减少将反应分为四个主要类别：完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)和进行性疾病(PD)(New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(version 1.1)E.A.Eisenhauer等人，European Journal ofCancer 45(2009)228-247)。继续(或停止)治疗的决策通常基于这些影像学结果，并且定义于全球适用的治疗指南(NCCN指南.非小细胞肺癌.版本4.2019.2019.Postmus PE，KerrKM，Oudkerk M，Senan S，Waller DA，Vansteenkiste J，等人Early and locally advancednon-small-cell lung cancer(NSCLC)：ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis，treatment and follow-upAnnals of Oncology 2017；28(suppl_4))中。
根据指南建议，当反应类别为部分反应(PR)和稳定疾病(SD)时，通常继续治疗。SD组患者包括根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶的患者，这些患者既不具有足够的肿瘤缩小以符合部分反应的标准(肿瘤大小减小≥30％)，也未发生足够的生长以符合进行性疾病标准(肿瘤大小增加≥20％)。尤其是在涵盖各种肿瘤大小范围的SD组中，关于对正在进行治疗方案的反应和预后仍然存在高度不确定性。但是，目前尚无可靠的手段可用于进一步表征这组SD患者的疗效和/或疾病进展的预后。
Wang及其同事(Wang等人，2002，Tumor，(2012年12月25日)第32卷，第12期，第1021-1024页)探讨了血清肿瘤标志物的表达水平在监测晚期NSCLC患者对使用EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)的靶向疗法的反应中的临床价值。然而，这项研究未通过血清生物标志物具体讨论SD组患者的疾病进展的预后。此外，这项研究仅集中于生物标志物水平的变化，其缺点是需要使用相同的测定法在不同的时间点至少进行两次测量。
Hall C.及其同事(Hall C等人，Journal of Thoracic Oncology，(2011年6月)第6卷，第6期，增刊2，第S979-S980页)回顾性评定了CYFRA 21-1血清水平下降对于检测肺癌患者的疾病进展的表现。但是，这项工作并未挑战SD患者的治疗反应预后的改善，而是集中于随时间推移测量CYFRA 21-1水平。
Iqbal Kashif的一项研究(Joumal of Thoracic Oncology，(2011年6月)第6卷，第6期，增刊增刊2，第S1248-S1249页)报道了CEA和CYFRA 21-1作为晚期NSCLC对一线化学疗法的反应的早期预测因子。但是，这项研究同样是基于对生物标志物水平变化的繁琐评定，而没有报道对于通过CT影像学被分类为SD的患者组的具体益处。
Essink A.及其同事(Essink等人，Journal of Thoracic Oncology，(2016年4月)第11卷，第4期，增刊增刊1，第S126页)研究了在对NSCLC的免疫疗法治疗的反应的背景下的血清肿瘤标志物变化，包括CYFRA 21-1、CEA、SCC、CEA和NSE变化。同样，仅评定了生物标志物水平的变化，而没有研究通过CT影像学被分类为SD的患者组的具体益处。
Alm El-Din Mohamed A及其同事开展了另一项研究，评定了在NSCLC的化学疗法后CYFRA 21-1水平降低(Alm El-Din Mohamed A等人，The Intemational joumal ofbiological markers，(2012年7月19日)第27卷，第2期，第e139-46页)。这项研究集中于生物标志物水平的下降，因此还涉及在指定时间点进行两次或更多次生物标志物评定。进一步，这项研究没有报道评定SD患者的疾病进展和/或治疗反应的特别益处。
Yang Liang及其同事(Yang Liang等人，Experimental and therapeuticmedicine，(2012年8月)第4卷，第2期，第243-248页)报道了血清CYFRA 21-1水平下降作为NSCLC患者对化学疗法的反应的预测因子。同样，仅评定了生物标志物水平的变化，而没有描述对SD患者的具体益处。
Li Ling等人考察了CEA、CYFRA 21-1作为疗效评定指标在晚期NSCLC患者中的价值。这项研究同样集中于生物标志物水平的变化，而不是指定时间点的绝对生物标志物水平。
鉴于上述，迫切需要进一步改善对治疗反应和预后的评定，尤其是在通过影像学被分类为具有稳定疾病的NSCLC患者中。
发明内容
本发明解决了上述需求。
本发明特别提供了以下项：
1.一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中受试者被分类为具有稳定疾病。
2.根据项1所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项1b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展风险低。
3.根据项1或2所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项目1b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高。
4.根据项2或3所述的方法，其中受试者罹患腺癌亚型的NSCLC。
5.根据项1所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项1b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平低于CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展风险低。
6.根据项1或5所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项目1b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高。
7.根据项5或6所述的方法，其中所述受试者罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
8.根据项1所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和/或CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项1b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的评分低于截止评分指示NSCLC疾病进展风险低。
9.根据项1或8所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和/或CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项1b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的评分高于截止评分指示NSCLC疾病进展风险高。
10.根据项8或9所述的方法，其中在a)中确定样品中的CYFRA 21-1的水平和CA125的水平，并且评分将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内。
11.根据项1至10中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括确定所述评分。
12.根据项1至11中任一项所述的方法，其中NSCLC疾病进展的风险相对于参考群体、优选相应截止值所依据的参考群体的NSCLC疾病进展风险进行评定。
13.根据项1至12中任一项所述的方法，其中NSCLC疾病进展的风险包括肿瘤生长的风险(优选地如通过RECIST 1.1标准所评定的)、形成新病灶或转移的风险或和/或非小细胞肺癌导致死亡的风险。
14.一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中所述受试者被分类为具有稳定疾病。
15.根据项14所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
16.根据项14或15所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
17.根据项15或16所述的方法，其中受试者罹患腺癌亚型的NSCLC。
18.根据项14所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平低于CA 125截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
19.根据项14或18所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
20.根据项18或19所述的方法，其中所述受试者罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
21.根据项14所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的评分低于截止评分指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
22.根据项14或21所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项14b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的评分高于截止评分指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
23.根据项21或22所述的方法，其中在a)中确定样品中的CYFRA 21-1的水平和CA125的水平，并且评分将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内。
24.根据项21至23中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括确定所述评分。
25.一种用于评定被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中所述受试者被分类为具有稳定疾病。
26.根据项25所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应和/或将有反应。
27.根据项25或26所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(i)或由其组成，并且其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应和/或将无反应。
28.根据项26或27所述的方法，其中受试者罹患腺癌亚型的NSCLC。
29.根据项25所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平低于CA 125截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应或将有反应。
30.根据项25或29所述的方法，其中在a)中确定CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(ii)或由其组成，并且其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应或将无反应。
31.根据项29或30所述的方法，其中所述受试者罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
32.根据项25所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和/或CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的组合评分低于参考值指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应。
33.根据项25或32所述的方法，其中在a)中确定CYFRA 21-1和CA 125的水平，其中在b)中的比较包括如项25b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的组合评分高于参考值指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案将无反应。
34.根据项1至33中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括确定CEA的水平。
35.根据项34所述的方法，其中在b)中的比较包括分别如项1b)、14b)或25b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中评分进一步将确定的CEA的水平考虑在内。
36.根据项1至35中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括：获得受试者罹患非小细胞肺癌鳞状细胞癌亚型(SCC-NSCLC)或腺癌亚型(ADC-NSCLC)的信息，该信息优选地基于组织学数据；以及其中在b)中的比较包括分别如项1b)、14b)或25b)中所定义的iii)，并且其中评分进一步将NSCLC亚型考虑在内，优选地通过使用相互作用项，甚至更优选地通过使用有关NSCLC亚型的信息与所包括的生物标志物(即CYFRA 21和/或CA 125以及任选的CEA)之间的相互作用项。
37.根据项1至36中任一项所述的方法，其中CYFRA截止水平、CA 125截止水平和/或截止评分基于受试者的参考群体，优选地基于包含被诊断为具有稳定疾病并且在正在进行的治疗方案下的罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者的参考群体，其中截止水平或评分优选地基于已将治疗方案的第二周期应用于参考人群后的水平或评分来确定。
38.根据项1至37中任一项所述的方法，其中正在进行的NSCLC治疗方案选自由以下各项组成的组：化学疗法、靶向疗法、免疫疗法以及它们的组合。
39.根据项1至38中任一项所述的方法，其中所述受试者为基于影像学数据(优选CT或PET CT数据)被分类为具有稳定疾病的受试者。
40.根据项1至39中任一项所述的方法，其中所述受试者为基于RECIST(优选RECIST 1.1标准)被分类为具有稳定疾病的受试者。
41.根据项1至40中任一项所述的方法，其中样品是在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后25天至108天获得的样品。
42.根据项1至41中任一项所述的方法，其中基于在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。
43.根据项1至42中任一项所述的方法，其中样品是在治疗方案(例如，化学疗法)的第二周期之后获得的样品，优选地其中样品在治疗方案的第三周期之前获得。
44.根据项1至43中任一项所述的方法，其中样品是大约在最终导致受试者被分类为稳定疾病的医学检查(例如，影像学，诸如CT)当天的特定时间范围内获得的样品，优选地，其中特定时间范围是从医学检查当天之前35天至医学检查当天之后35天，甚至更优选地，其中特定时间范围是从医学检查当天之前30天至医学检查当天之后30天，并且最优选地，其中特定时间范围可以是从医学检查当天之前10天至医学检查后29天。
45.根据项1至44中任一项所述的方法，其中治疗方案为一线治疗方案。
46.根据项1至45中任一项所述的方法，其中样品为血液样品。
47.根据项46所述的方法，其中血液样品选自由全血、血清或血浆组成的组。
48.根据项46所述的方法，其中血液样品为血清或血浆。
49.根据项46至48中任一项所述的方法，其中血液样品为静脉血样品。
50.根据项1至49中任一项所述的方法，其中方法进一步包括提供以下信息：(i)受试者是否处于NSCLC疾病进展的风险下，(ii)是否要维持或修改治疗方案，和/或(iii)受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应。
51.一种治疗被诊断具有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括(i)评定受试者对如项25至50中任一项所定义的正在进行的治疗方案是否有反应，或(i)′评定所述受试者的正在进行的治疗方案是否应当维持，如项14至24和34至50中任一项所定义的；以及(ii)根据(i)或(i)′中的评定的结果继续用正在进行的治疗方案治疗患者或修改该治疗方案。
52.CYFRA 21-1和/或CA 125作为生物标志物用于评定以下项的用途：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)中的受试者被分类为具有稳定疾病。
53.根据项52所述的用途，进一步包括使用CEA作为(i)、(ii)和/或(iii)的生物标志物。
54.根据项52或53所述的用途，进一步包括将受试者罹患非小细胞肺癌鳞状细胞癌亚型(SCC-NSCLC)或腺癌亚型(ADC-NSCLC)的信息考虑在内，该信息优选地基于组织学数据。
55.根据项52至53中任一项所述的用途，进一步包括如项1至50中任一项所定义的步骤。
56.一种用于评定以下项的计算机实现的方法
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
所述计算机实现的方法包括：
a)接收包含如项1至50中任一项的a)中所确定的CYFRA 21-1、CA 125和/或CEA的水平以及任选的有关NSCLC亚型的信息的数据；以及
b)处理所述数据以执行如项1至50中任一项的b)中所定义的比较步骤。
其中所述受试者被分类为具有稳定疾病。
57.根据项56所述的方法，其中该方法进一步包括输出评定(例如，经由显示器)。
58.一种计算机程序产品，其包括指令，当程序由计算机执行时，这些指令使计算机执行根据项56或57中所定义的方法。
59.一种计算机可读介质，其包括指令，当程序由计算机执行时，这些指令使计算机执行如项56或57中所定义的方法。
60.一种数据处理系统，其包括接收单元，该接收单元被配置为接收如项56的a)中所定义的数据；和处理单元，该处理单元被配置为执行项56的步骤b)；以及任选的输出单元，该输出单元被配置为输出评定结果。
61.一种试剂盒，其包含：
用于检测从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平的试剂或一组试剂和/或用于检测该样品中的CA 125的试剂或一组试剂，
其中试剂盒是用于评定以下项的试剂盒：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的所述受试者被分类为具有稳定疾病。
62.根据项61所述的试剂盒，进一步包含用于检测从受试者获得的样品中的CEA的水平的试剂或一组试剂。
63.根据项61或62所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含如何提供如项61的(i)、(ii)或(iii)中所定义的评定的说明书，其中所述说明书包括如项1至50中任一项所定义的方法的步骤的描述或如项52至55中任一项所定义的用途，或者是指项56或57的计算机实现的方法、项58的计算机程序产品、项59中的计算机可读介质或项60的数据处理系统。
64.根据项61至63中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒包括包装插页，该包装插页说明如项61的(i)至(iii)中所定义的目的中的一者或多着。
具体实施方式
在本发明的上下文中已经出人意料地发现，确定样品(例如，血清或血浆样品)中的生物标志物CYFRA 21-1和/或CA 125的蛋白质水平，可将被诊断为具有稳定疾病(SD)NSCLC(例如，通过影像学和RECIST标准)的患者进一步分为两组：在正在进行的治疗方案下具有降低的疾病进展风险的第一组，以及在正在进行的治疗方案下具有升高的疾病进展风险的第二组。通过这种风险分层，还可提供对正在进行的治疗方案产生反应和/或帮助做出进一步的治疗决策(即，是否要维持或修改正在进行的治疗)的可能性的评定。本发明的特别出人意料的发现在于，在单个时间点(尤其是在第二治疗周期后的首次CT时)的CYFRA21-1和/或CA 125的水平，例如作为绝对浓度或量(或其对数变换)，与使用相对于治疗开始的相同生物标志物水平的变化相比，在疾病进展风险评定中具有好得多的表现。
如从上面的背景技术部分显而易见的，相比之下，现有技术研究集中于生物标志物水平的变化以评定患者对治疗是否有反应。由于本发明中使用的生物标志物的水平在患者之间的已知波动，因此绝对出乎意料的是，当不将治疗前相应生物标志物的水平考虑在内时，风险分层是更优异的。使用单一生物标志物水平除具有更好的表现以外，还具有许多其他优点。例如，它简化了基于生物标志物的评定，因为只需要在指定的时间点进行单一生物标志物测量。与使用生物标志物变化相反，本发明的方法可独立于先前生物标志物水平的可用性进行，因此可用于数量增加的患者。此外，本发明消除了比较来自两个独立时间点的生物标志物水平以及可能涉及不同测定法的测量的必要性。
对于两种生物标志物CYFRA 21-1和CA 125，用于评定NSCLC进展风险(如例如通过无进展生存期和/或总生存期所评估)的单变量标志物表现显著优于所测试的所有其他肿瘤生物标志物。对于罹患组织学腺癌亚型的NSCLC的受试者，CYFRA 21-1具有最佳的单变量表现。对于罹患组织学鳞状细胞癌亚型(SCC-NSCLC)的NSCLC的受试者，CA 125具有最佳的单变量表现。
呈评分的形式的CYFRA 21-1和CA 125水平的组合进一步改善了表现。特别地，对于生物标志物中的每一者，使用将组织学亚型(腺癌或鳞状细胞癌)考虑在内的相互作用项进一步提高了计算评分的表现。
进一步，已经发现，将第三生物标志物水平(即CEA的水平)纳入评分中可进一步改善在正在进行的治疗方案下的疾病进展的预后。
在第一方面，本发明涉及用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法。
根据本发明的第一方面的方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。
从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者。换句话说，从其获得样品的受试者在进行根据第一方面的方法之前已被诊断为罹患NSCLC，并且在获得样品的时间点在NSCLC治疗方案下。
进一步，从其获得样品的受试者可通过与本方法的步骤不同的手段被分类或诊断为具有稳定疾病。优选地，稳定疾病分类经由影像学方法诸如CT完成。
在实施例中，从其获得样品的受试者在获得样品之前或在获得样品的时间点已被诊断为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是大约在导致稳定疾病的诊断的医学检查(例如，影像学，诸如CT)当天的特定时间范围内获得的样品。在实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前35天至医学检查后35天。在优选的实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前30天至医学检查后30天。在甚至更优选的实施例中，特定时间范围可以为医学检查前10天至医学检查后29天。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至少10天、优选地至少20天并且甚至更优选地至少30天并且最优选地至少35天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。因此，可基于在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据诸如CT数据)将受试者分类为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至少10天、优选地至少20天并且最优选地至少25天从受试者获得的样品。在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天从受试者获得的样品。因此，在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案开始日期后20天至120天并且最优选地正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据)，将受试者分类为具有稳定疾病，并且样品是在正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
正在进行的治疗方案的“开始”或“开始日期”是向受试者施用该治疗方案的首次治疗当天。例如，首先向受试者施用药物或药物组合物当天。
在根据第一方面的方法的实施例中，可在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的风险低。
在根据第一方面的方法的实施例中，在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高。
因此，在本发明的第一方面的实施例中，提供了一种用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的方法，该方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平；以及
b)比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的风险低，和/或其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高，其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有腺癌亚型的NSCLC(ADC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CYFRA 21-1在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险方面的表现对于罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CYFRA 21-1的实施例中，从其获得样品的受试者可特别地为被诊断为罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者。
在根据第一方面的方法的实施例中，可在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的风险低。
在根据第一方面的方法的实施例中，在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高。
因此，在本发明的第一方面的实施例中，提供了一种用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的方法，该方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CA 125的水平；以及
b)比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的风险低，和/或其中确定的CA 125的水平高于CA125截止水平指示NSCLC疾病进展的风险高，
其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CA 125在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险方面的表现对于罹患鳞状细胞癌(SCC)亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CA 125的实施例中，从其获得样品的受试者可以是被诊断为罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)的受试者。
在本发明的第一方面的实施例中，该方法可包括确定将样品中确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分。在这些实施例中，在b)中的比较包括将确定的CYFRA21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分或由其组成。
将样品中的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。在实施例中，评分可以仅基于CYFRA21-1和/或CA 125。在其他实施例中，评分可将一种或多种其他因素考虑在内，包括但不限于样品中的一种或多种其他生物标志物的存在或水平以及受试者的一种或多种临床参数(例如，肿瘤组织学、吸烟状况、疾病分期、年龄和/或性别)。在特定实施例中，评分可将肿瘤组织学是腺癌或SCC考虑在内。尤其是，可通过包含生物标志物值的相互作用项来考虑肿瘤组织学。因此，可将生物标志物CYFRA 21-1和CA 125根据肿瘤组织学而具有略有不同的表现考虑在内。
因此，根据第一方面的方法可以是用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)低于截止评分指示NSCLC疾病进展的风险低。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)高于截止评分指示NSCLC疾病进展的风险高。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
技术人员将理解，将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分也可在数学上被配置(反之亦然)为例如高于截止评分的评分指示较低的风险，而高于截止评分的评分指示较高的风险。这可通过配置评分使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时降低来实现。例如，可通过在用于计算评分的公式中使用负因子乘以生物标志物水平来实现评分的反转。
在第一方面的方法的实施例中，确定样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平两者，并且确定的评分将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平两者考虑在内。
因此，根据第一方面的方法可以是用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
将样品中的CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。
在实施例中，将CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可以为二元评分并且截止评分也可以是二元的。“二元”意指评分含有两个值，例如第一值(也称为CYFRA 21-1值)为CYFRA 21-1的水平或由其导出的值，并且第二值(也称为CA125值)为CA125的水平或由其导出的值。“由其导出的值”可例如为通过数学运算获得的值。“由其导出的值”优选地与相应的水平成正比。二元截止评分的值可通过对相应的生物标志物进行单变量分析来获得，即，类似于如本文所述的定义单个生物标志物的截止值的程序。
比较二元评分与截止二元评分意指比较确定的二元评分的第一值与截止二元评分的第一值以及确定的二元评分的第二值与截止二元评分的第二值。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值分别高于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示从其获得样品的受试者的NSCLC疾病进展的风险高。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值中的一者或两者分别低于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示从其获得样品的受试者的NSCLC疾病进展的风险低。
在实施例中，其中确定的二元评分的CYFRA 21-1值高于截止二元评分的CYFRA21-1截止值并且确定的二元评分的CA 125值高于截止二元评分的CA 125截止值的二元评分指示指示从其获得样品的受试者的NSCLC疾病进展的风险高。
在实施例中，确定的二元评分的CYFRA 21-1值和/或CA 125低于截止二元评分的CYFRA 21-1截止值和/或CA 125截止值的二元评分指示从其获得样品的受试者的NSCLC疾病进展的风险高。
因此，根据第一方面的方法可以是用于评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定包含第一值和第二值的二元评分，并且在第一值中将在a)中确定的CYFRA21-1的水平考虑在内并且在第二值中将在a)中确定的CA 125的水平考虑在内；
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的二元评分与二元截止评分，所述二元截止评分包括CYFRA 21-1截止值和CA 125截止值，其中将确定的二元评分的第一值与CYFRA 21-1截止值进行比较，并且将确定的二元评分的第二值与CA125截止值进行比较；
c)基于在b)中的比较来评定受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险，
其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
在根据第一方面的方法的实施例中，NSCLC疾病进展的风险相对于参考群体(诸如相应的截止值或截止评分所依据的参考群体)的平均值或中位NSCLC疾病进展风险进行评定。参考群体可优选地为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且基于影像学(例如，使用CT)被分类/诊断为稳定疾病的受试者群体。如所附实例中所示，检测CYFRA 21-1的水平和/或CA125的水平或将这些水平考虑在内的评分提供了这些受试者组内的进一步的风险分层，并且允许将该患者群体分为与被分类为具有部分反应(PR)的受试者相比具有较低疾病进展风险的患者以及与具有进行性疾病(PD)的受试者相比具有较高疾病进展风险的患者。
在实施例中，高疾病进展风险可以是与参考群体的平均疾病进展风险相当的疾病进展风险，该参考群体由根据影像学(例如，基于CT的影像学)被分类为具有进行性NSCLC疾病的受试者组成。
在实施例中，低疾病进展风险可以是与参考群体的平均疾病进展风险相当的疾病进展风险，该参考群体由根据影像学(例如，基于CT的影像学)被分类为对NSCLC治疗具有部分反应的受试者组成。
在实施例中，高疾病进展风险可以为低疾病进展风险的至少1.5倍，优选地至少2倍。换句话说，高进展风险与低进展风险之间的比率可达到至少1.5，优选地至少2。在实施例中，该比率可以为危险比。
在实施例中，NSCLC疾病进展的风险包括肿瘤生长的风险(优选地如通过RECIST标准所评定的)、形成新病灶或转移的风险或和/或非小细胞肺癌导致死亡的风险。
根据第一方面的方法可进一步包括确定样品中的CEA的蛋白质水平。在这些实施例中，比较步骤包括比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平和确定的CEA的水平考虑在内的评分与截止评分。
因此，本文提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)确定将样品中的CYFRA 21＝1的水平、CA 125的水平和CEA的水平考虑在内的评分；以及
b)比较在aa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在实施例中，根据第一方面的方法可进一步包括获得受试者罹患鳞状细胞癌亚型的非小细胞肺癌(SCC-NSCLC)或腺癌亚型的非小细胞肺癌(ADC-NSCLC)的信息。优选地，所获得的信息基于组织学数据。
如所附实例所示，当使用至少将CYFRA 21-1和CA 125的水平(以及任选的CEA)考虑在内的评分时，进一步包括有关NSCLC的组织学亚型(腺癌或SCC)的信息，例如，通过在用于计算评分的数学公式中纳入确定的生物标志物与组织学类型之间的相互作用项，进一步提高了评定SD患者的疾病进展风险的表现。
在实施例中，第一方面的方法包括获得有关NSCLC组织学亚型(腺癌或SCC)的信息，并且比较步骤包括比较将确定的生物标志物(即CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA)考虑在内的水平和组织学NSCLC亚型的评分。在实施例中，评分通过组织学NSCLC亚型与确定的生物标志物中的一者或多者之间的一个或多个相互作用项来将组织学亚型考虑在内。
因此，在第一方面的一个实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在第一方面的另一个实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在根据第一方面的方法的实施例中，该方法可进一步包括向受试者和/或医师提供受试者处于疾病进展的高风险还是低风险下的信息。然后，该信息可用于帮助做出进一步的治疗决策，因为它为治疗反应提供了超出单纯影像学结果的有价值的附加输入。
在第二方面，本发明涉及一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分；
其中受试者是被分类或诊断为具有稳定疾病的受试者(例如，通过基于CT的肿瘤影像学)。
因此，从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者。换句话说，从其获得样品的受试者在进行根据第二方面的方法之前已被诊断为罹患NSCLC，并且在获得样品的时间点在NSCLC治疗方案下。
进一步，从其获得样品的受试者可通过与本方法的步骤不同的手段被分类或诊断为具有稳定疾病。优选地，稳定疾病分类经由影像学方法诸如CT完成。
在实施例中，从其获得样品的受试者在获得样品之前或在获得样品的时间点已被诊断为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是大约在导致稳定疾病的诊断的医学检查(例如，影像学，诸如CT)当天的特定时间范围内获得的样品。在实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前35天至医学检查后35天。在优选的实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前30天至医学检查后30天。在甚至更优选的实施例中，特定时间范围可以为医学检查前10天至医学检查后29天。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至少10天、优选地至少20天并且甚至更优选地至少30天并且最优选地至少35天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。因此，可基于在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据诸如CT数据)将受试者分类为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至少10天、优选地至少20天并且最优选地至少25天从受试者获得的样品。在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天从受试者获得的样品。因此，在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案开始日期后20天至120天并且最优选地正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据)，将受试者分类为具有稳定疾病，并且样品是在正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
正在进行的治疗方案的“开始”或“开始日期”是向受试者施用该治疗方案的首次治疗当天。例如，首先向受试者施用药物或药物组合物当天。
在根据第二方面的方法的实施例中，可在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
在根据第二方面的方法的实施例中，在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
因此，在本发明的第二方面的实施例中，提供了一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平；以及
b)比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案，和/或其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案，其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期(例如，通过基于CT的影像学)。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有腺癌亚型的NSCLC(ADC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CYFRA 21-1在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险以及因此治疗反应方面的表现对于罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CYFRA 21-1的实施例中，从其获得样品的受试者可尤其是先前诊断为罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者。
在根据第二方面的方法的实施例中，可在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
在根据第二方面的方法的实施例中，在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
因此，在本发明的第二方面的实施例中，提供了一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CA 125的水平；以及
b)比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案，和/或其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案，
其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CA 125在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险方面的表现对于罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CA 125的实施例中，从其获得样品的受试者可以特别地是被诊断为罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)的受试者。
在本发明的第二方面的实施例中，该方法可包括确定将样品中确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分。在这些实施例中，在b)中的比较包括将确定的CYFRA21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分或由其组成。
将样品中的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。在实施例中，评分可以仅基于CYFRA21-1和/或CA 125。在其他实施例中，评分可将一种或多种其他因素考虑在内，包括但不限于样品中的一种或多种其他生物标志物的存在或水平以及受试者的一种或多种临床参数(例如，肿瘤组织学、吸烟状况、疾病分期、年龄和/或性别)。在特定实施例中，评分可将肿瘤组织学是腺癌或SCC考虑在内。尤其是，可通过包含生物标志物值的相互作用项来考虑肿瘤组织学。因此，可将生物标志物CYFRA 21-1和CA 125根据肿瘤组织学而具有略有不同的表现考虑在内。
因此，根据第二方面的方法可以是一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中受试者先前已被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)低于截止评分指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)高于截止评分指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
技术人员将理解，将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分也可在数学上被配置(反之亦然)为例如高于截止评分的评分指示较低的风险，而高于截止评分的评分指示较高的风险。这可通过配置评分使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时降低来实现。例如，可通过在用于计算评分的公式中使用负因子乘以生物标志物水平来实现评分的反转。
在第二方面的方法的实施例中，确定样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平两者，并且确定的评分将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平两者考虑在内。
因此，根据第二方面的方法可以是一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
将样品中的CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。
在实施例中，将CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可以为二元评分并且截止评分也可以是二元的。“二元”意指评分含有两个值，例如第一值(也称为CYFRA 21-1值)为CYFRA 21-1的水平或由其导出的值，并且第二值(也称为CA125值)为CA125的水平或由其导出的值。“由其导出的值”可例如为通过数学运算获得的值。“由其导出的值”优选地与相应的水平成正比。二元截止评分的值可通过对相应的生物标志物进行单变量分析来获得，即，类似于如本文所述的定义单个生物标志物的截止值的程序。
比较二元评分与截止二元评分包含比较确定的二元评分的第一值与截止二元评分的第一值以及确定的二元评分的第二值与截止二元评分的第二值。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值分别高于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值中的一者或两者分别低于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
在实施例中，其中确定的二元评分的CYFRA 21-1值高于截止二元评分的CYFRA21-1截止值并且确定的二元评分的CA 125值高于截止二元评分的CA 125截止值的二元评分指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案。
在实施例中，确定的二元评分的CYFRA 21-1值和/或CA 125低于截止二元评分的CYFRA 21-1截止值和/或CA 125截止值的二元评分指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案。
因此，根据第二方面的方法可以是一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定包含第一值和第二值的二元评分，并且在第一值中将在a)中确定的CYFRA21-1的水平考虑在内并且在第二值中将在a)中确定的CA 125的水平考虑在内；
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的二元评分与二元截止评分，所述二元截止评分包括CYFRA 21-1截止值和CA 125截止值，其中将确定的二元评分的第一值与CYFRA 21-1截止值进行比较，并且将确定的二元评分的第二值与CA125截止值进行比较；
c)基于在b)中的比较评定是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案，
其中从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者，并且其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
根据第二方面的方法可进一步包括确定样品中的CEA的水平。在这些实施例中，比较步骤包括比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平和确定的CEA的水平考虑在内的评分与截止评分。
因此，在本发明的第二方面的一个实施例中，提供了一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)确定将样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平考虑在内的评分；以及
b)比较在aa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在实施例中，根据第二方面的方法可进一步包括获得受试者罹患鳞状细胞癌亚型的非小细胞肺癌(SCC-NSCLC)或腺癌亚型的非小细胞肺癌(ADC-NSCLC)的信息。优选地，所获得的信息基于组织学数据。
如所附的使用将CYFRA 21-1和CA 125的水平(以及任选的CEA)考虑在内的评分的实例所示，将有关NSCLC的组织学亚型(腺癌或SCC)的信息进一步纳入评分中，例如，通过在用于计算评分的数学公式中纳入确定的生物标志物与组织学类型之间的相互作用项，进一步提高了评定SD患者的疾病进展风险的表现。
在实施例中，第二方面的方法包括获得有关NSCLC组织学亚型(腺癌或SCC)的信息，并且比较步骤包括比较将确定的生物标志物(即CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA)的水平和组织学NSCLC亚型考虑在内的评分。在实施例中，评分通过组织学NSCLC亚型与确定的生物标志物中的一者或多者之间的一个或多个相互作用项来将组织学亚型考虑在内。
因此，在第二方面的一个实施例中，提供了一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息；
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在第二方面的另一个实施例中，提供了一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息；
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在根据第二方面的方法的实施例中，该方法可进一步包括向受试者和/或医师提供通过该方法获得的信息，即，是否要维持或修改治疗的信息。然后，该信息可用于帮助做出进一步的治疗决策，因为它为治疗反应提供了超出单纯影像学结果的有价值的附加输入。
在根据第二方面的方法的实施例中，“维持治疗方案”意指继续正在进行的治疗方案，即，发生进一步的治疗周期。
在根据第二方面的方法的实施例中，“修改治疗方案”包括但不限于：(i)调整治疗的剂量(例如，增加药物的剂量)，(ii)将治疗的类型改变为另一种治疗类型(例如，如果正在进行的治疗为化学疗法，则修改治疗可以为将治疗改变为免疫疗法)。换句话说，“修改正在进行的治疗方案”可以表达为“调整正在进行的治疗方案”或“改变正在进行的治疗方案”。
在第三方面，本发明涉及一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。
在该方法的上下文中的受试者是被分类或诊断为具有稳定疾病的受试者。
因此，从其获得样品的受试者是被诊断为罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者。换句话说，从其获得样品的受试者在进行根据第三方面的方法之前已被诊断为罹患NSCLC，并且在获得样品的时间点在NSCLC治疗方案下。
进一步，从其获得样品的受试者可通过与本方法的步骤不同的手段被分类或诊断为具有稳定疾病。优选地，稳定疾病分类经由影像学方法诸如CT完成。
在实施例中，从其获得样品的受试者在获得样品之前或在获得样品的时间点已被诊断为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是大约在导致稳定疾病的诊断的医学检查(例如，影像学，诸如CT)当天的特定时间范围内获得的样品。在实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前35天至医学检查后35天。在优选的实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前30天至医学检查后30天。在甚至更优选的实施例中，特定时间范围可以为医学检查前10天至医学检查后29天。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至少10天、优选地至少20天并且甚至更优选地至少30天并且最优选地至少35天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。因此，可基于在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据诸如CT数据)将受试者分类为具有稳定疾病。
在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至少10天、优选地至少20天并且最优选地至少25天从受试者获得的样品。在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天从受试者获得的样品。因此，在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案开始日期后20天至120天并且最优选地正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
在实施例中，基于在正在进行的治疗方案开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据)，将受试者分类为具有稳定疾病，并且样品是在正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。
正在进行的治疗方案的“开始”或“开始日期”是向受试者施用该治疗方案的首次治疗当天。例如，首先向受试者施用药物或药物组合物当天。
在本发明的第三方面的实施例中，确定/指示受试者对正在进行的治疗是否有反应可以为确定/指示在获得样品的时间受试者对正在进行的治疗方案是否已经有反应。
在本发明的第三方面的实施例中，确定/指示受试者对正在进行的治疗是否有反应可以为确定/指示受试者对正在进行的治疗方案是否将有反应(即，在获得样品之后产生反应)。
在根据第三方面的方法的实施例中，可在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应。
在根据第三方面的方法的实施例中，在a)中确定CYFRA 21-1的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平或由其组成，其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应。
因此，在本发明的第三方面的实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平；以及
b)比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应，和/或其中确定的CYFRA 21-1的水平高于CYFRA 21-1截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有腺癌的NSCLC(ADC-NSCLC)。
其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期(例如，通过基于CT的影像学)。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有腺癌的NSCLC(ADC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CYFRA 21-1在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险以及因此治疗反应的检测和预后方面的表现对于罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CYFRA 21-1的实施例中，从其获得样品的受试者可尤其是先前诊断为罹患腺癌亚型的NSCLC的受试者。
在根据第三方面的方法的实施例中，可在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较可包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应。
在根据第三方面的方法的实施例中，在a)中确定CA 125的水平，并且在b)中的比较包括比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平或由其组成，其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应。
因此，在本发明的第三方面的实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CA 125的水平；以及
b)比较确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，其中确定的CA 125的水平低于或等于CA 125截止水平指示将要维持正在进行的NSCLC治疗方案，和/或其中确定的CA 125的水平高于CA 125截止水平指示将要修改正在进行的NSCLC治疗方案，
其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。在此上下文中，受试者进一步优选地被诊断为具有鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
在所附实例中，已经证明生物标志物CA 125在评定非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险方面的表现对于罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC的受试者而言特别好。因此，在确定生物标志物CA 125的实施例中，从其获得样品的受试者可以特别地是被诊断为罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)的受试者。
在本发明的第三方面的实施例中，该方法可包括确定将样品中确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分。在这些实施例中，在b)中的比较包括将确定的CYFRA21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分或由其组成。
将样品中的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA 21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。在实施例中，评分可以仅基于CYFRA21-1和/或CA 125。在其他实施例中，评分可将一种或多种其他因素考虑在内，包括但不限于样品中的一种或多种其他生物标志物的存在或水平以及受试者的一种或多种临床参数(例如，肿瘤组织学、吸烟状况、疾病分期、年龄和/或性别)。在特定实施例中，评分可将肿瘤组织学是腺癌或SCC考虑在内。尤其是，可通过包含生物标志物值的相互作用项来考虑肿瘤组织学。因此，可将生物标志物CYFRA 21-1和CA 125根据肿瘤组织学而具有略有不同的表现考虑在内。
因此，根据第三方面的方法可以是一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中受试者先前已被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)低于截止评分指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
在实施例中，确定的评分(将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内)高于截止评分指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应。在这些实施例中，评分被配置为使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时增加。
技术人员将理解，将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平考虑在内的评分也可在数学上被配置(反之亦然)为例如高于截止评分的评分指示较低的风险，而高于截止评分的评分指示较高的风险。这可通过配置评分使得该评分在CYFRA 21-1的水平越高和/或CA 125的水平越高时降低来实现。例如，可通过在用于计算评分的公式中使用负因子乘以生物标志物水平来实现评分的反转。
在第三方面的方法的实施例中，确定样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平两者，并且确定的评分将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平两者考虑在内。
因此，根据第三方面的方法可以是一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定将在a)中确定的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平考虑在内的评分；以及
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
将样品中的CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可通过使用确定的CYFRA21-1和/或CA 125的水平的加权计算来确定。
在实施例中，将CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可以为二元评分并且截止评分也可以是二元的。“二元”意指评分含有两个值，例如第一值(也称为CYFRA 21-1值)为CYFRA 21-1的水平或由其导出的值，并且第二值(也称为CA125值)为CA125的水平或由其导出的值。“由其导出的值”可例如为通过数学运算获得的值。“由其导出的值”优选地与相应的水平成正比。二元截止评分的值可通过对相应的生物标志物进行单变量分析来获得，即，类似于如本文所述的定义单个生物标志物的截止值的程序。
比较二元评分与截止二元评分包含比较确定的二元评分的第一值与截止二元评分的第一值以及确定的二元评分的第二值与截止二元评分的第二值。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值分别高于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应或将无反应。在实施例中，如果确定的二元评分的第一值和第二值中的一者或两者分别低于二元参考评分的第一值和第二值，则这指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应或将有反应。
在实施例中，其中确定的二元评分的CYFRA 21-1值高于截止二元评分的CYFRA21-1截止值并且确定的二元评分的CA 125值高于截止二元评分的CA 125截止值的二元评分指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案无反应或将无反应。
在实施例中，确定的二元评分的CYFRA 21-1值和/或CA 125低于截止二元评分的CYFRA 21-1截止值和/或CA 125截止值的二元评分指示受试者对正在进行的NSCLC治疗方案有反应或将有反应。
因此，根据第二方面的方法可以是一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应或将有反应的方法：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)确定包含第一值和第二值的二元评分，并且在第一值中将在a)中确定的CYFRA21-1的水平考虑在内并且在第二值中将在a)中确定的CA 125的水平考虑在内；
b)比较将确定的CYFRA 21-1的水平和确定的CA 125的水平考虑在内的二元评分与二元截止评分，所述二元截止评分包括CYFRA 21-1截止值和CA 125截止值，其中将确定的二元评分的第一值与CYFRA 21-1截止值进行比较，并且将确定的二元评分的第二值与CA125截止值进行比较；
c)基于在b)中的比较评定受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应或将有反应，
其中从其获得样品的受试者先前被分类(或诊断)为具有稳定疾病分期。
根据第三方面的方法可进一步包括确定样品中的CEA的水平。在这些实施例中，比较步骤包括比较将确定的CYFRA 21-1的水平和/或确定的CA 125的水平和确定的CEA的水平考虑在内的评分与截止评分。
因此，在本发明的第三方面的一个实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)确定将样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平考虑在内的评分；以及
b)比较在aa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在实施例中，根据第三方面的方法可进一步包括获得受试者罹患鳞状细胞癌亚型的非小细胞肺癌(SCC-NSCLC)或腺癌亚型的非小细胞肺癌(ADC-NSCLC)的信息。优选地，所获得的信息基于组织学数据。
如所附的使用将CYFRA 21-1和CA 125的水平(以及任选的CEA)考虑在内的评分的实例所示，将有关NSCLC的组织学亚型(腺癌或SCC)的信息进一步纳入评分中，例如，通过在用于计算评分的数学公式中纳入确定的生物标志物与组织学类型之间的相互作用项，进一步提高了评定SD患者的疾病进展风险的表现。因此，在评定治疗反应方面的表现也得到提高。
在实施例中，第三方面的方法包括获得有关NSCLC组织学亚型(腺癌或SCC)的信息，并且比较步骤包括比较将确定的生物标志物(即CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA)的水平和组织学NSCLC亚型考虑在内的评分。在实施例中，评分通过组织学NSCLC亚型与确定的生物标志物中的一者或多者之间的一个或多个相互作用项来将组织学亚型考虑在内。
因此，在第三方面的一个实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息；
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平和CA 125的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在第三方面的另一个实施例中，提供了一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，所述方法包括：
a)确定从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；
aa)获得有关受试者罹患的组织学NSCLC亚型的信息；
aaa)确定将以下项考虑在内的评分：i)样品中的CYFRA 21-1的水平、CA 125的水平和CEA的水平；以及ii)受试者罹患的组织学NSCLC亚型(例如，以生物标志物水平与组织学亚型之间的相互作用项的形式)；以及
b)比较在aaa)中确定的评分与截止评分，
其中受试者先前被分类为具有稳定疾病(例如，通过影像学，诸如CT)。
在根据第三方面的方法的实施例中，该方法可进一步包括向受试者和/或医师提供通过该方法获得的信息，即，受试者对正在进行的治疗方案是否有反应的信息。该信息可用于支持做出进一步的治疗决策，例如以维持或修改正在进行的治疗方案。
在第四方面，本发明提供了一种治疗罹患NSCLC的受试者的方法。治疗方法优选地包括根据本发明的第一方面、第二方面或第三方面的方法中的一者的步骤。本文别处所公开的第一方面、第二方面和第三方面的方法的所有实施例经过必要的修改后适用于第四方面。根据本发明的第四方面的治疗方法另外包括基于用第一方面、第二方面或第三方面的方法评定的结果继续用正在进行的治疗方案治疗患者或修改治疗方案。
因此，根据本发明的第四方面的方法可包括：(i)通过如本发明的第三方面的实施例中的任一者所定义的方法来评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的治疗方案是否有反应；或(i)′如本发明的第二方面的实施例中的任一者所定义，评定是否要维持或修改所述受试者的正在进行的治疗方案；以及(ii)基于(i)或(i)′中的评定的结果，继续用正在进行的治疗方案治疗患者或修改治疗方案。
在根据第四方面的方法的实施例中，“继续治疗方案”意指维持正在进行的治疗方案，即，按照治疗指南的计划或建议发生进一步的治疗周期。
正在进行的治疗方案原则上可以为针对NSCLC的任何治疗方案。针对NSCLC的指南是本领域中已知的(S3-LeitlinieDiagnostik，Therapie und Nachsorge desLungenkarzinoms Langversio；以及针对NSCLC的NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCN)，其在提交之日的最新版本)。在实施例中，“正在进行的治疗方案”可选自由以下各项组成的组：化学疗法、靶向疗法、免疫疗法以及它们的组合。
所附实例已经证明，可使用本文所述的方法和用途成功地评定对各种不同治疗方案的反应。
在具体实施例中，“正在进行的治疗方案”可为化学疗法治疗方案。
具体但非限制性的示例性正在进行的治疗方案公开于所附实例中，具体地公开于表1a、1b和1c中。
在实施例中，化学疗法可选自以下非限制性组：铂类化学疗法和无铂化学疗法。
铂类化学疗法为包括施用包含铂类化学治疗药物的药物组合物的疗法。铂类化学治疗药物可选自顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂、硝酸三铂(triplatinnitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、甲啶铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)或它们的任意组合。在特定实施例中，铂类化学治疗药物可选自卡铂和顺铂。
无铂化学疗法为其中仅使用铂类化学治疗药物以外的化学治疗剂的疗法。除铂类化学治疗药物以外的化学治疗剂的非限制性实例为依托泊苷(Etoposid)、多西他赛(Docetaxel)、吉西他滨(Gemcitabin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、长春瑞滨(Vinorelbin)和长春新碱(Vincristin)。
靶向疗法是一种癌症治疗方法，其具体地靶向控制癌细胞如何生长、分裂和/或扩散的蛋白质。因此，这些疗法通常优先靶向癌细胞。
示例性但非限制性的靶向疗法是用酪氨酸激酶抑制剂(在本文中也称为TKI)的疗法。酪氨酸激酶抑制剂的示例性但非限制性实例为阿法替尼(Afatinib)、艾乐替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和奥希替尼(Osimertinib)。
免疫疗法是使用抗体(单特异性或多特异性抗体)、抗体片段或抗体样分子的治疗。
示例性但非限制性的免疫治疗剂为：阿替利珠单抗度伐利尤单抗纳武利尤单抗/>和帕博利珠单抗/> 在实施例中，用免疫治疗剂进行的治疗可以是使用选自阿替利珠单抗/>纳武利尤单抗和帕博利珠单抗/>的免疫治疗剂的治疗。
在实施例中，免疫疗法可以是检查点抑制剂诸如PD-1或PD-L1阻断剂。
放射疗法或放疗通常缩写为RT、RTx或XRT，是一种使用电离辐射的疗法。放疗可以与化学疗法一起给予，并且可以在不符合手术条件的NSCLC患者中以治愈目的使用。这种形式的高强度放疗称为根治性放疗。该技术的一种改进是连续超分割加速放疗(CHART)，其中在短时间内给予高剂量放疗。在针对NSCLC的治愈目的的手术后，一般不应使用术后胸部放疗。如果癌症生长阻塞一小段支气管，则可以直接在气道内给予近距离放射治疗(局部放疗)以打开通道。与外射束放疗相比，近距离放射治疗允许缩短治疗时间并且减少医护人员的辐射暴露。但是，近距离放射治疗的证据少于外射束放疗。
在根据第四方面的方法的实施例中，“修改治疗方案”包括但不限于：(i)调整治疗的剂量(例如，增加药物的剂量)，(ii)将治疗的类型改变为另一种治疗类型(例如，如果正在进行的治疗为化学疗法，则修改治疗可以为将治疗改变为免疫疗法)。特别地，修改正在进行的治疗方案可以是将特定的正在进行的治疗方案改变为上述“正在进行的治疗方案”的实例中的任一者。换句话说，术语“修改正在进行的治疗方案”可以是“调整正在进行的治疗方案”或“改变正在进行的治疗方案”。
在第五方面，本发明涉及CYFRA 21-1和/或CA 125作为生物标志物用于评定以下项的用途：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案。
接受评定的受试者是在正在进行的治疗方案下被分类或诊断为具有稳定疾病NSCLC的受试者。
根据第五方面的用途可包括经过必要的修改后的如针对根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面的方法所述的实施例中的任一者。
例如，根据第五方面的用途可进一步包括使用CEA作为生物标志物以评定：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案。
在实施例中，该用途可进一步包括将受试者罹患非小细胞肺癌鳞状细胞癌亚型(SCC-NSCLC)或腺癌亚型(ADC-NSCLC)的信息考虑在内，该信息优选地基于组织学数据。
在第六方面，本发明涉及一种用于评定以下项的计算机实现的方法：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的受试者被分类为具有稳定疾病。
简而言之，计算机实现的方法可以是根据本发明的前述方面中的任一者的方法和用途的计算机实现的变体，不同之处在于计算机实现的方法不一定涉及确定CYFRA 21-1、CA 125和/或CEA的水平以及计算评分时可能将的任何其他信息或数据考虑在内。
计算机实现的方法可包括：
a)接收数据，这些数据包含从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA125的水平以及任选的CEA的水平以及任选的有关所述受试者的NSCLC亚型的信息；以及
b)处理所述数据，以执行如上文所述的前述方面的实施例中所定义的比较步骤中的任一者。
针对先前方面所述的以及如下文所述的所有实施例均经过必要的修改后适用。
技术人员知道由谁用本领域中所述的常规方法来建立和配置此类计算机实现的方法。
在实施例中，根据第六方面的计算机实现的方法可进一步包括输出评定的结果，即输出：
(i)受试者在正在进行的NSCLC治疗方案下处于NSCLC疾病进展的高风险还是低风险中；
(ii)受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否反应；和/或
(iii)将要维持还是修改受试者方案。
可以用显示器实现输出。
在第七方面，本发明涉及一种计算机程序产品，该计算机程序产品包括指令，当程序由计算机执行时，这些指令使计算机执行如根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第五方面的实施例中所定义的方法和用途中的任一者。
针对先前方面所述的以及如下文所述的所有实施例均经过必要的修改后适用。
在第八方面，本发明提供了一种计算机可读介质，该计算机可读介质包括指令，当指令由计算机执行时，这些指令使计算机执行如根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第五方面的实施例中所定义的方法和用途中的任一者。
针对先前方面所述的以及如下文所述的所有实施例均经过必要的修改后适用。
在第九方面，本发明提供了一种数据处理系统，该数据处理系统包括：
(i)接收单元，该接收单元被配置为接收数据，这些数据包含从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平以及任选的CEA的水平以及任选的有关所述受试者的NSCLC亚型的信息；
(ii)处理单元，该处理单元被配置为执行如上文所述的前述方面的实施例中所定义的比较步骤中的任一者；以及
(iii)任选的输出单元，该输出单元被配置为输出评定结果。
评定结果可以是以下信息：
(i)受试者在正在进行的NSCLC治疗方案下处于NSCLC疾病进展的高风险还是低风险中；
(ii)受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否反应；和/或
(iii)将要维持还是修改受试者方案。
针对前述方面所述的以及如下文所述的所有实施例在经过必要的修改后适用于根据本发明的第九方面的数据处理系统。
在第十方面，本发明涉及试剂盒，该试剂盒包含：
用于检测从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平的试剂或一组试剂和/或用于检测该样品中的CA 125的试剂或一组试剂。
针对前述方面所述的以及如下文所述的所有实施例在经过必要的修改后适用于根据本发明的第九方面的试剂盒。
该试剂盒优选地是用于评定以下项的试剂盒：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的受试者是被诊断为具有稳定疾病的受试者(例如，通过基于CT的影像学)。
在具体实施例中，试剂盒包含用于检测从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平的试剂或一组试剂以及用于检测该样品中的CA 125的试剂或一组试剂。
在实施例中，试剂盒进一步包含用于检测从受试者获得的样品中的CEA的水平的试剂或一组试剂。
用于检测CYFRA 21-1的试剂或试剂组在本领域中是众所周知的。示例性试剂为特异性针对相应生物标志物的抗体或抗体对。此类试剂的实例是在所附实例中使用的测定法中使用的试剂。
在实施例中，试剂盒可包含如何基于所检测的CYFRA 21-1、CA 125以及任选的CEA的水平和/或有关NSCLC亚型(即，腺癌或SCC)的信息来评定以下项的说明书：(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案。
这些指令可包含水平需要与之进行比较的截止值。在实施例中，说明书可包含有关基于试剂盒中包含的检测剂或检测剂组的生物标志物(即，CYFRA 21-1、CA 125和/或CEA)计算或构建评分(特别地如本文别处所述)的信息。
在实施例中，该说明可包括对如上文所述的计算机实现的方法(例如，经由网络链接)、计算机程序产品、计算机可读介质或数据处理系统的引用。
在实施例中，试剂盒可包含包装插页，该包装插页指定该试剂盒是用于评定以下项的试剂盒：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的受试者是被诊断为具有稳定疾病的受试者(例如，通过基于CT的影像学)。
以下定义和实施例适用于本文所述的本发明的所有方面。
非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一种组织学类型。肺癌(lung cancer，也称为“carcinoma of the lung”或“pulmonary carcinoma”)是一种恶性肺部肿瘤，其特征在于肺组织中不受控制的细胞生长。如果不治疗，这种生长可能通过转移至附近组织或身体其他部位的过程而扩散到肺部以外。大多数开始于肺部的癌症(称为原发性肺癌)是源于上皮细胞的癌。肺癌的主要四种组织学类型是鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌(SCLC)。前三种亚型通常称为非小细胞癌(NSCLC)，并且占肺癌的大约80％。肺肿瘤的诊断通常基于影像学方法以及对活检样品的分析。2004年世界卫生组织(WHO)肺肿瘤模式已成为肺癌分类的基础。其中纳入了许多进展，包括对肺癌异质性的认识、引入用于一些神经内分泌肿瘤的常规诊断的诊断性免疫组织化学染色(IHC)技术以及对新描述的实体(诸如胎儿腺癌、囊性黏液瘤和大细胞神经内分泌癌)的识别。2011年，代表国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)的多学科专家小组提议对分类系统进行重大修订。这些变化主要影响腺癌的分类及其与鳞状细胞癌的区别。目前肿瘤学家和病理学家对肿瘤进行分类的国际标准由“WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类”提供(Travis等人，2015年，WHO肿瘤分类，第7卷，第四版)。如果对本发明的上下文有疑问，将应用上述标准来定义NSCLC及其组织学亚型。
鳞状细胞肺癌(SCC)是一种由储备细胞(即替代支气管(肺部大气道)内壁受损或损坏细胞的圆形细胞)形成的非小细胞肺癌。鳞状细胞肿瘤通常发生在肺的中央部分或主气道分支中的一者中。如果这些肿瘤长至较大尺寸，可能在肺部形成空洞。鳞状细胞癌构成所有肺癌的25％至30％，可能扩散至骨骼、肾上腺、肝脏、小肠或脑。此类肺癌的晚期预后差。但是，对于具有在其早期发现并且去除的局限性肺癌的那些患者来说，五年生存率可高达35％至40％。30岁以下患者的五年生存率接近85％。此类癌症几乎总是由吸烟引起的。次要风险因素包括年龄、家族史以及对二手烟、矿物和金属粉尘、石棉或氡气的接触。
鳞状细胞癌的组织学诊断基于肿瘤细胞和/或细胞间细胞桥粒(称为“细胞间桥”)的角蛋白产生的存在。一些主要呈梭形(多形性癌的梭形细胞变体)或具有周围栅栏状特征模式的肿瘤也可归类为鳞状细胞癌。过去，大多数鳞状细胞癌(60％至80％)产生于气管支气管树的近端部分，经历鳞状上皮化生、异型增生、原位癌(原位鳞状细胞癌)的顺序。少数病例发生在外周，并且可能与支气管扩张空洞或瘢痕相关联。中央和周围鳞状细胞癌可能表现出广泛的中心坏死以及所致空洞。中央、高分化型鳞状细胞癌中的一小部分作为外生性、支气管内、乳头状病灶发生。具有这种不常见的鳞状细胞癌变体的患者通常出现持续咳嗽、反复咯血或由于气道阻塞而导致的复发性肺部感染。
腺癌是当代肺癌中最常见的类型，占肺癌病例的大约一半。它是一种肺癌，形成于全身的粘液分泌腺中。腺癌通常发现于肺的外部，往往比其他类型的肺癌生长得慢，并且更有可能在扩散到肺部以外之前被发现。它主要发生在当前吸烟者或曾吸烟者中，但它也是非吸烟者中最常见的肺癌类型。它在女性中比在男性中更常见，并且比其他类型的肺癌更容易发生在年轻人中。腺癌发病率的增加被认为是由于20世纪60年代低焦油滤嘴香烟的引入所致，尽管此类因果关系尚未得到证实。
在本发明的上下文中提供评定的受试者优选地具有腺癌和/或鳞状细胞肺癌亚型的NSCLC。
正在进行的治疗方案原则上可以为针对NSCLC的任何治疗方案。针对NSCLC的指南在本领域中是已知的(S3-LeitlinieDiagnostik，Therapie und Nachsorgedes Lungenkarzinoms Langversion 1.0-Februar 2018 AWMF-Registernummer：020/007OL；以及NCCN NSCLC肿瘤学临床实践指南(NCCN/>)，版本7.2015)。在实施例中，“正在进行的治疗方案”可选自由以下各项组成的组：化学疗法、靶向疗法、免疫疗法以及它们的组合。
所附实例已经证明，可使用本文所述的方法和用途成功地评定对各种不同治疗方案的反应。
在具体实施例中，“正在进行的治疗方案”可为化学疗法治疗方案。
具体但非限制性的示例性正在进行的治疗方案公开于所附实例中，具体地公开于表1a、1b和1c中。
在实施例中，化学疗法可选自以下非限制性组：铂类化学疗法和无铂化学疗法。
铂类化学疗法为包括施用包含铂类化学治疗药物的药物组合物的疗法。铂类化学治疗药物可选自顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂、硝酸三铂(triplatinnitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、甲啶铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)或它们的任意组合。在特定实施例中，铂类化学治疗药物可选自卡铂和顺铂。
无铂化学疗法为其中仅使用铂类化学治疗药物以外的化学治疗剂的疗法。除铂类化学治疗药物以外的化学治疗剂的非限制性实例为依托泊苷、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨和长春新碱。
靶向疗法是一种癌症治疗方法，其具体地靶向控制癌细胞如何生长、分裂和/或扩散的蛋白质。因此，这些疗法通常优先靶向癌细胞。
示例性但非限制性的靶向疗法是用酪氨酸激酶抑制剂(在本文中也称为TKI)的疗法。酪氨酸激酶抑制剂的示例性但非限制性实例为阿法替尼(Afatinib)、艾乐替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和奥希替尼(Osimertinib)。
免疫疗法是使用抗体(单特异性或多特异性抗体)、抗体片段或抗体样分子的治疗。
示例性但非限制性的免疫治疗剂为：阿替利珠单抗度伐利尤单抗纳武利尤单抗/>和帕博利珠单抗/> 在实施例中，用免疫治疗剂进行的治疗可以是使用选自阿替利珠单抗/>纳武利尤单抗和帕博利珠单抗/>的免疫治疗剂的治疗。
在实施例中，免疫疗法可以是检查点抑制剂诸如PD-1或PD-L1阻断剂。
放射疗法或放疗通常缩写为RT、RTx或XRT，是一种使用电离辐射的疗法。放疗可以与化学疗法一起给予，并且可以在不符合手术条件的NSCLC患者中以治愈目的使用。这种形式的高强度放疗称为根治性放疗。该技术的一种改进是连续超分割加速放疗(CHART)，其中在短时间内给予高剂量放疗。在针对NSCLC的治愈目的的手术后，一般不应使用术后胸部放疗。如果癌症生长阻塞一小段支气管，则可以直接在气道内给予近距离放射治疗(局部放疗)以打开通道。与外射束放疗相比，近距离放射治疗允许缩短治疗时间并且减少医护人员的辐射暴露。但是，近距离放射治疗的证据少于外射束放疗。
在本发明的方面的优选实施例中，正在进行的治疗方案可以是一线治疗(即，受试者经受的第一治疗)。
如本文所用的“修改NSCLC治疗方案”可包括但不限于：(i)调整治疗的剂量(例如，增加药物的剂量)，(ii)将治疗的类型改变为另一种治疗类型(例如，如果正在进行的治疗为化学疗法，则修改治疗可以为将治疗改变为免疫疗法)。特别地，修改正在进行的治疗方案可以是将特定的正在进行的治疗方案改变为上述“正在进行的治疗方案”的实例中的任一者。换句话说，术语“修改正在进行的治疗方案”可以是“调整正在进行的治疗方案”或“改变正在进行的治疗方案”。在优选的实施例中，修改正在进行的治疗方案可以是将一线疗法改变为二线疗法。
本文的治疗方案包括若干治疗周期。治疗周期包括使用某种治疗类型的治疗期以及随后定期重复的休息期(不进行治疗)。例如，给予治疗一周后休息三周为一个治疗周期。当该周期定期重复多次时，其构成包含若干周期的治疗方案。优选地，在本发明的上下文中，治疗方案包括三至六个治疗周期(任选地随后使用维持疗法)。示例性地，治疗方案可包括四个治疗周期。治疗周期的优选长度为15天至27天、优选地18天至24天、最优选地21天。
在本发明的所有方面的上下文中，表述“正在进行的治疗方案”是指在获得样品时向受试者施用的治疗方案。治疗方案本身并非明确地形成根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面、第五方面和第六方面中任一者的方法和用途的一部分。术语“正在进行”仅意味着经受本发明的方法处理的样品是在受试者在治疗方案下时获得的。因此，除根据第四方面的方法外的本发明的方法和用途不在人体实施，而仅仅是“体外”方法和用途。
在本发明的方面的优选实施例中，对治疗方案的反应意指受试者受益于该治疗方案。在本发明的上下文中，这可以具体地意指疾病进展(肿瘤生长、新病灶、转移形成和/或NSCLC所致死亡)的风险被延迟或避免。
NSCLC通常分期为I期至IV期。在本发明的所有方面的上下文中，从其获得样品的受试者可具有这些分期中的任一者。在本发明的方面的优选实施例中，受试者可具有III期或IV期NSCLC。
目前，NSCLC的肿瘤分期基于“修订后的国际肺癌分期系统(The RevisedInternational System for Staging Lung Cancer)”。美国癌症联合委员会(AmericanJoint Committee on Cancer；AJCC)和国际抗癌联盟(Union Internationale Contre leCancer)于2010年考虑到来自包含5,000多例患者的临床数据库的信息对肺癌进行分类。
T(原发肿瘤)分类如下：
-T1＝肿瘤大小≤3cm
T2＝肿瘤大小＞3-7cm
-T3＝肿瘤大小＞7cm或同一肺叶中有多个肿瘤结节
-T4＝同一肺但不同肺叶中有多个肿瘤结节
N/M(转移)分类如下：
-N0＝无局部淋巴结转移
-N1＝转移至同侧支气管周围和/或同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结，包括通过直接扩散累及
-N2＝转移至一个或多个同侧纵隔和/或隆嵴下淋巴结
＝N3＝转移至一个或多个对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结
-M0＝无远端转移
-M1＝远端转移
根据上述TNM分类，肿瘤I期至IV期分类如下：
有关分期的更多详细信息可获自“IASLC肺癌分期项目：在即将发布的第八版肺癌TNM分类中修订TNM分期分组的提案(The IASLC Lung Cancer Staging Project：Proposalfor Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming eighth edition ofthe TNM Classification for Lung Cancer)”(Goldstraw等人JTO 2016；11：39-51)。
ECOG体能状态量表是衡量疾病对受试者日常生活能力(医师和研究者称为患者体能状态)影响的指标。它根据患者照顾自己的能力、日常活动和身体能力(行走、工作等)描述了患者的机能水平。
该量表由美国东部肿瘤协作组(ECOG)(现已隶ECOG-ACRIN癌症研究组)开发，并且于1982年发布(Oken M等人Toxicity and response criteria of the EasternCooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol.1982；5：649-655)。
根据该参考文献的ECOG量表如下
在本发明的上下文中，不存在关于评定的受试者(即，从其得到样品)可能具有的ECOG评分的具体限制。在本发明的方面的特定实施例中，受试者可具有0至2的ECOG评分。
在正在进行的治疗方案下NSCLC患者通常通过基于影像学的方法诸如计算机断层扫描(CT)进行监测。基于这种通过影像学进行的监测，可评定针对治疗的肿瘤反应。基于肿瘤影像学结果，通常将患者分为以下类别中的一者：完全反应(CR)、部分反应(PR)、进行性疾病(PD)和稳定疾病(SD)。此分类有可用的标准，诸如RECIST 1.1。在本发明的上下文中，类别的定义优选地如下：部分反应(PR)被指定为肿瘤大小减小≥30％。进行性疾病(PD)被指定为肿瘤大小增加≥20％。稳定疾病被指定为以下病例，其中既未发现具有足够的尺寸减小以符合PR条件，也未发现具有足够的生长以符合PD条件(即尺寸减小＜30％至尺寸增加＜20％)。CR定义为所有靶病灶消失。此分类基于实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1；参见Eisenhauer等人，Eur J Cancer 2009，45，228-247，doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026)。
在本发明的上下文中，受试者可以被分类为具有稳定疾病。分类优选地根据如上文中所定义的基于RECIST 1.1的标准或如RECIST 1.1中定义的标准通过影像学方法诸如CT进行(参见Eisenhauer等人，Eur J Cancer 2009，45，228-247，doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026，其全文并入本文)。在发生冲突的情况下，以RECIST 1.1标准为准。
如本文所用，表述“被分类为具有稳定疾病”或“被诊断为具有稳定疾病”意指受试者对正在进行的治疗方案的反应已优选地通过基于影像学方法(例如，CT或PET CT)经过评定，并且已根据上述标准(优选RECIST 1.1)被分类为稳定疾病。在本发明的实施例(包括本发明的所有方面)中，受试者可以在正在进行的治疗方案的第二治疗周期之后被分类为具有稳定疾病。特别地，受试者可以在第2治疗周期后100天或更少、优选地80天或更少、优选地70天或更少、优选地60天或更少(例如，在第2治疗周期的药物/治疗施用后100天或更少，优选地80天或更少、优选地70天或更少、优选地60天或更少)被分类为具有稳定疾病。在优选的实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至少10天、优选地至少20天并且甚至更优选地至少30天并且最优选地至少35天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。在实施例中，基于在正在进行的治疗方案的开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据，诸如CT数据)，将受试者分类为具有稳定疾病。因此，可基于在正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天并且最优选地在正在进行的治疗方案的开始日期后35天至108天获得的数据(例如，肿瘤影像学数据诸如CT数据)将受试者分类为具有稳定疾病。
正在进行的治疗方案的“开始”或“开始日期”是向受试者施用该治疗方案的首次治疗当天。例如，首先向受试者施用药物或药物组合物当天。
在本发明的上下文中，样品是从受试者(替代性地，在本文中也称为“个体”)获得的样品。根据本发明的受试者可以是任何人类或非人类动物，尤其是哺乳动物。因此，本文所述的方法和用途适用于人类疾病和兽类疾病两者。显然，特别关注的非人类哺乳动物包括家畜、宠物和具有商业价值的动物(例如，家畜，诸如马)或具有个人价值的动物(例如，宠物，诸如狗、猫)。该方法对于通常采用诊断方法的人类受试者来说是尤其优选的。因此，在特别优选的实施例中，从其获得样品的受试者是人。
在本发明的上下文中采用的“样品”可以是适用于测量根据本发明的生物标志物(即，CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA)的任何样品，并且是指出于体外评价目的而获得的生物样品。它包括可以与个体特别相关并且可以从中确定、计算或推断关于个体的特定信息的材料。样品可全部或部分地由来自患者的生物材料(例如，从肺活检获得的实体组织样品)构成。样品也可为以允许对样品进行测试的方式接触患者的材料，其提供有关个体的信息。样品可优选地包括任何体液。示例性测试样品包括血液、血清、血浆、尿液、唾液和来自肺部的液体(诸如上皮衬液)(例如，通过支气管镜检或支气管灌洗获得)。样品可以采集自受试者并且立即使用或在测定/测量之前进行处理。处理可包括纯化(例如，分离，诸如离心)、浓缩、稀释、细胞组分裂解、冷冻、酸化、保存等。优选的样品为全血、血清和血浆。在特别优选的实施例中，样品是血清或血浆。
通常，血液相关样品是用于本发明的上下文中的优选测试样品。这些样品可通过从静脉中抽血(通常从肘部内侧或手背抽血)获得。特别地，对于婴儿或幼儿，可使用称为柳叶刀的锋利工具刺穿皮肤并且使其流血。因此，血液可以为静脉血。可以将血液采集到例如移液管中或载玻片或测试条上。因此，在本发明的一个优选实施例中，从个体获得的样品为血液样品，特别地选自由血清、血浆和全血组成的组。最优选地，样品为血液样品，该血液样品选自血清或血浆。
在本发明的上下文中将要评定的从受试者获得的样品可以为在受试者正在经历的正在进行的NSCLC治疗方案内的限定时间点获得的样品。在实施例中，样品是大约在最终导致稳定疾病的诊断的医学检查(例如，影像学，诸如CT)当天的特定时间范围内获得的样品。在实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前30天至医学检查后30天。在优选的实施例中，特定时间范围可以为从医学检查前20天至医学检查后30天。在甚至更优选的实施例中，特定时间范围可以为医学检查前10天至医学检查后29天。在实施例中，样品是在治疗方案的第二周期的治疗施用阶段之后获得的样品。在优选的实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至少10天、优选地至少20天并且最优选地至少25天从受试者获得的样品。在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后至多150天、优选地至多120天并且最优选地至多108天从受试者获得的样品。因此，在实施例中，样品是在正在进行的治疗方案开始日期后10天至150天、优选地在正在进行的治疗方案开始日期后20天至120天并且最优选地正在进行的治疗方案开始日期后25天至108天从受试者获得的样品。正在进行的治疗方案的“开始”或“开始日期”是向受试者施用该治疗方案的首次治疗当天。例如，首先向受试者施用药物或药物组合物当天。
本发明使用生物标志物CYFRA 21-1和/或CA 125。任选地也可以使用CEA。
CYFRA 21-1属于细胞角蛋白家族。细胞角蛋白为形成上皮中间丝亚基的结构蛋白，是细胞骨架的主要组分。到目前为止，已鉴别出二十种不同的细胞角蛋白多肽，其分子量范围为40千道尔顿(kD)至70千道尔顿。细胞合成的细胞角蛋白的类型也受到生长和分化速率的影响。由于其特定的分布模式，它们非常适合用作肿瘤病理学中的分化标志物。CYFRA 21-1为细胞角蛋白19(其为上皮细胞细胞骨架的一部分)的片段，并且能够以过度表达的形式见于上皮来源的肿瘤中。完整的细胞角蛋白多肽溶解性差，但在血清中可检测到可溶性片段(Bodenmueller等人，1994，Int.J.Biol.Markers 9：75-81)。
CA 125(癌抗原125、肿瘤抗原125或糖类抗原125)也称为黏蛋白16或MUC16，是人体内由MUC16基因编码的蛋白质。MUC16是黏蛋白家族糖蛋白的一员。CA125是一种具有单个跨膜结构域的膜相关黏蛋白。CA 125的独特特性是其大尺寸。CA125的长度是MUC1和MUC4的两倍以上，并且含有约22,000个氨基酸，使其成为最大的膜相关黏蛋白。CA 125已被证明通过若干不同的机制在促进肿瘤发生和肿瘤增殖中发挥作用。
CEA是一种具有大约45％至60％的可变的糖类组分的单体糖蛋白(分子量为大约180,000道尔顿)。与AFP类似，CEA属于在胚胎期和胎儿期产生的一组致癌性抗原。CEA基因家族由两个亚组中的大约17个活性基因组成。第一组含有CEA和非特异性交叉反应抗原(NCA)；第二组含有妊娠特异性糖蛋白(PSG)。CEA主要存在于胎儿胃肠道和胎儿血清中。它还少量存在于健康成人的肠道、胰腺和肝组织中。
在本发明的上下文中，当谈及CYFRA 21-1、CA 125和CEA时，指的是相应的蛋白质，而不是编码它们的核酸。
本发明的方面中描述的方法和用途可包括确定某些生物标志物蛋白质的水平的步骤。具体地，可以确定CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA的水平。确定水平可以替代性地表达为“测量生物标志物的水平”。
用于测量蛋白质生物标志物分子(特别是CYFRA 21-1、CA 125或CEA)的多种方法在本领域中是已知的并且可以使用这些方法中的任一者。
优选地，通过使用特异性结合剂从液体样品中特异性地测量生物标志物。
特异性结合剂为例如用于生物标志物的受体或针对标志物的抗体。在本发明的上下文中，以蛋白质水平测量生物标志物分子(即CYFRA 21-1、CA 125和/或CEA)。
作为标志物多肽的结合配偶体的蛋白质的确定可使用用于鉴别和获得与蛋白质或多肽特异性相互作用的蛋白质的许多已知方法中的任一者来进行，例如，酵母双杂交筛选系统，诸如美国专利号5,283,173和美国专利号5,468,614中描述的系统或等同物。特异性结合剂对其靶分子优选地具有至少108l/mol或甚至更优选地至少109l/mol的亲和力。正如本领域技术人员将会理解的，术语特异性用于指示样品中存在的其他生物分子不显著地与对标志物具有特异性的结合剂结合。优选地，与靶标分子以外的生物分子的结合水平导致结合亲和力仅分别为与靶标分子的亲和力的10％或更低，更优选仅5％或更低。优选的特异性结合剂将会满足上述亲和力和特异性的最低标准。
特异性结合剂优选地是与生物标志物(特别是CYFRA 21-1、CA 125或CEA)反应的抗体。术语抗体是指多克隆抗体、单克隆抗体、此类抗体的抗原结合片段、单链抗体以及包含抗体的结合结构域的遗传构建体。
术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、它们的片段(诸如F(ab′)2和Fab片段)，以及任何天然存在的或重组产生的结合配偶体，它们是特异性结合CYFRA 21-1、CA 125或CEA多肽的分子。可以使用保留上述特异性结合剂标准的任何抗体片段。抗体通过现有技术程序产生，例如，如Tijssen(Tijssen，P.，Practice and theory of enzymeimmunoassays，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam(1990)，整本书，尤其是第43-78页)所述。此外，本领域技术人员熟知可用于特异性抗体分离的基于免疫吸附剂的方法。通过这些方法，可以提高多克隆抗体的质量，因此提高它们在免疫测定中的表现(Tijssen，P.，同上，第108-115页)。
对于如本发明中所公开的成就，可使用在例如山羊、大鼠、兔或豚鼠中产生的多克隆抗体，也可使用单克隆抗体。由于单克隆抗体可以以所需的任何数量生产且具有恒定的特性，因此它们代表了开发用于临床常规测定的理想工具。
为确定CYFRA 21-1、CA 125或CEA或任何其他蛋白质生物标志物的水平，可以从个体获得的样品与所讨论的标志物的特异性结合剂在适合形成结合剂标志物复合物的条件下一起孵育。此类条件不需要指定，因为本领域技术人员无需任何创造性劳动就可以容易地鉴定此类适当的孵育条件。在本发明的方法和用途中测量并且使用结合剂标志物复合物的量。正如本领域技术人员将会理解的，有许多方法可以确定特定结合剂标志物复合物的量，所有这些都在相关教科书中进行了详细描述(参见，例如，Tijssen，P.，同上；或Diamandis，E.P.和Christopoulos，T.K.(编)，Immunoassay，Academic Press，Boston(1996))。
特别地，针对标志物(CYFRA 21-1、CA 125和CEA)的单克隆抗体可用于定量(确定标志物的量或浓度)免疫测定中。
优选地，以夹心型测定形式检测所讨论的标志物。在此类测定中，在一侧使用第一特异性结合剂来捕获所讨论的标志物，而经标记为直接或间接可检测的第二特异性结合剂(例如，第二抗体)在另一侧使用。第二特异性结合剂可含有可检测报道部分或标记，诸如酶、染料、放射性核素、发光基团、荧光基团或生物素、电化学发光标记(例如，基于钌的电化学发光标记)等。任何报道部分或标记均可与本文所公开的方法一起使用，只要此类报道部分或标记的信号可以与洗涤后保留在支持物上的结合剂的量直接相关或成比例。优选的是使用电化学发光标记(例如，基于钌的电化学发光标记)。然后使用适于特定可检测报道部分或标记的方法来确定保持与固体支持物结合的第二结合剂的量。对于放射性基团，闪烁计数或放射自显影膺象方法通常是合适的。可使用多种偶联技术制备抗体-酶缀合物(综述参见，例如，Scouten，W.H.，Methods in Enzymology 135：30-65，1987)。光谱法可用于检测染料(包括例如酶反应的比色产物)、发光基团和荧光基团。生物素可使用亲和素或链霉亲和素检测，与不同的报道基团(通常是放射性基团或荧光基团或酶)偶联。酶报道基团通常可以通过添加底物(通常持续特定时间)来检测，然后对反应产物进行光谱、分光光度或其他分析。使用众所周知的技术，可以使用标准和标准添加物来确定样品中抗原的水平。
如上所述，有多种用于测量CYFRA 21-1水平的方法。用于“CYFRA 21-1”的测定法特异性地测量循环中存在的细胞角蛋白19的可溶性片段。CYFRA 21-1的测量通常基于两种单克隆抗体(Bodenmueller等人，1994，Int.J.Biol.Markers 9：75-81)。用于测量CYFRA21-1的可商购获得的产品包括Roche Diagnostics的CYFRA 21-1测定试剂盒、细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)免疫放射测定试剂盒(Cisbo Assays，Codolet，法国)、用于细胞角蛋白片段抗原21-1的ELISA试剂盒(武汉优尔生商贸有限公司，中国)和ARCHITECTCYFRA 21-1测定试剂盒(Abbott，Wiesbaden，德国)。在德国Roche Diagnosties公司的CYFRA 21-1测定试剂盒中，使用两种特异性单克隆抗体(KS 19.1和BM 19.21)，并且测量具有大约30,000道尔顿的分子量的细胞角蛋白19可溶性片段。优选地，根据制造商的说明，使用Roche产品编号11820966122，用/>测量CYFRA 21-1水平。
对于CA 125水平的测量，存在多种可商购获得的测定法。用于测量CA 125水平的可商购获得的产品包括例如来自Roche Diagnostics的CA125 II测定试剂盒和CA 125II测定试剂盒(Siemens Healthineers，Erlangen，德国)。优选地，使用/>CA125 II测定试剂盒(产品编号11776223322)测量CA 125水平。
对于CEA水平的测量，也存在多种测定法。用于测量CEA的可商购获得的产品包括ADVIACEA免疫测定试剂盒(Siemens Healthineers，Erlangen，德国)和ARCHITECT CEA测定试剂盒(Abbott，Wiesbaden，德国)。优选地，使用/>CEA”(一种用于定量确定CEA的电化学发光免疫测定(ECLIA)试剂盒)(材料编号：11731629322，RocheDiagnostics，Ltd，Rotkreuz，瑞士)测量CEA。
确定标志物的水平的步骤可以如下进行：可以使样品和任选的校准品和/或对照在允许结合剂结合至标志物的条件下与结合剂(其可固定在例如固相上)接触。未结合的结合剂可以通过分离步骤(例如一个或多个洗涤步骤)去除。可以添加第二试剂(例如标记试剂)以检测结合的结合剂以允许对其进行结合和定量。可以去除未结合的第二试剂。与标志物的量成比例的第二结合剂的量可以例如基于标记被定量。定量可以基于例如通过绘制用于每个校准器的测量值与浓度，为每个测定构建校准曲线。然后可以从校准曲线中读取样品中的标志物的浓度或量。
确定样品中的生物标志物(例如，CYFRA 21-1、CA 125或CEA)的“水平”意指确定样品中的相应生物标志物分子的量或浓度。物质的量可以是绝对量(例如，以质量给出)或标准定义的量，其衡量基本实体(例如，原子、分子、电子和其他粒子)整体的大小。它有时被称为化学量。国际单位制(SI)将物质的量定义为与存在的基本实体的数量成比例。针对物质的量的SI单位为摩尔。它的单位符号为mol。物质的浓度是一种成分的量除以混合物的总体积。可区分几种类型的数学描述：质量浓度、摩尔浓度、数量浓度和体积浓度。浓度一词可以应用于任何种类的化学混合物，但最常见的是指溶液中的溶质和溶剂。摩尔(量)浓度有变量(诸如正常浓度和渗透浓度)。
如本文所用的“生物标志物的水平”涉及基于在正在进行的治疗期间的限定时间点对受试者的样品中的量或浓度的测量的所述生物标志物的水平。如本文所用的“生物标志物的水平”具体地不涉及生物标志物水平在两个时间点的变化。本发明的要点是出人意料地，单一生物标志物值比先前使用的生物标志物水平的变化产生更好的疾病进展风险评定(以及因此治疗反应评定/预后)。
在本发明的上下文中，可以确定“将……考虑在内的评分”。这意味着所考虑的各个参数在数学上进行组合，例如通过加权计算。替代性地，可构建二元评分，如上文所述。将的各个参数可以是在样品中确定的CYFRA 21-1水平和/或在样品中确定的CA 125水平考虑在内。任选地，还可将样品中的CEA水平考虑在内。这些水平可以原样使用或者可以经过数学变换(例如，通过对数变换，诸如log2或log10变换)。在优选的实施例中，可以对生物标志物CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA的一个或多个水平进行对数变换(即，计算一个或多个log2或log10值)以确定评分。任选地，还可将受试者具有组织学腺癌亚型或SCC的NSCLC的信息考虑在内，优选地通过纳入所考虑的生物标志物与组织学亚型之间的相互作用项。
在本发明的实施例中，可通过样品中的标志物分子的量或浓度的加权计算来获得评分。这意味着可以赋予某些标志物与其他标志物不同的权重。示例性地，当评分将样品中的CYFRA 21-1的水平(量或浓度)([CYFRA 21-1]))和CA 125的水平(量或浓度)([CA 125])考虑在内时，评分可通过以下公式进行计算：
评分＝a*[CYFRA 21-1]+b*[CA 125]，
其中a和b表示加权因子。优选地，加权因子已通过分析参考群体(例如，如在下面的截止值的上下文中所定义的任何参考群体)获得。在实例中描述了适合的程序。
在本发明的实施例中，除生物标志物以外，评分还可以将有关NSCLC的组织学类型(即，腺癌或SCC)的信息考虑在内。优选地通过使用肿瘤组织学信息与各生物标志物之间的相互作用项(Vatcheva，K.P.等人，Epidemiology(Sunnyvale，Calif.)6.1，2015)解释组织学与相应的生物标志物之间的关联，来考虑有关肿瘤组织学的信息。
包括三种生物标志物以及Cox回归的生物标志物与组织学之间的相互作用项的模型公式的实例为：
h(t)＝h0(t)*exp(β1*log2(CYFRA21-1)+β2*log2(CYFRA21-1)*SCC+β3*log2(CA125)+β4*log2(CA125)*SCC+β5*log2(CEA)+β6*log2(CEA)*SCC)
其中t表示生存时间，h(t)表示风险函数，系数β1，...，，βe衡量协变量的影响，SCC表示组织学鳞状细胞癌，并且生物标志物CYFR21-1、CA125和CEA在上式中经过log2变换(log2变换为首选但非强制性的)。
对于未具有SCC的患者，由于SCC设置为0，因此该公式简化为：
h(t)＝h0(t)*exp(β1*log2(CYFRA21-1)+β3*log2(CA125)+β5*log2(CEA))
对于具有SCC患者，由于SCC设置为1，因此考虑完整公式。与包含多种生物标志物的模型类似，可基于例如Cox回归模型的风险预测来构建评分。
在实施例中，将CYFRA 21-1和CA 125的水平考虑在内的评分可以为二元评分并且截止评分也可以是二元的。“二元”意指评分含有两个值，例如第一值(也称为CYFRA 21-1值)为CYFRA 21-1的水平或由其导出的值，并且第二值(也称为CA125值)为CA125的水平或由其导出的值。“由其导出的值”可例如为通过数学运算获得的值。“由其导出的值”优选地与相应的水平成正比。二元截止评分的值可通过对相应的生物标志物进行单变量分析来获得，即，类似于如本文所述的定义单个生物标志物的截止值的程序。比较二元评分与截止二元评分涉及比较确定的二元评分的第一值与截止二元评分的第一值以及确定的二元评分的第二值与截止二元评分的第二值。
本领域的技术人员知道，评分和相应的截止评分可基于参考群体(例如，如在下面截止值的确定的上下文中所定义的任何群体)进行优化。
例如，可确定参考群体的各样品的评分，并且随后可选择组合值的中位数或合适的截止值。在合适的队列中，可计算Cox比例风险回归模型来评定CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA作为预测变量对生存期的影响。
然后，可使用由CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA的Cox比例风险回归模型提供的回归系数以及任选的生物标志物与组织学信息之间的相互作用项来计算队列中各患者的评分，作为生物标志物和潜在组织学信息的加权组合。
由于Cox比例风险模型为相对风险模型，因此各患者的预测是相对于样品平均值计算的(例如，基于如本文别处所指定的参考群体)。这意味着各患者的参数水平是通过群体的平均值进行调整的。然后可按如下所示计算评分：
评分＝β1*(log2(CYFRA21-1)-平均值(log2(CYFRA21-1)))+β2*(log2(CYFRA21-1)-平均值(log2(CYFRA21-1)))*SCC+β3*(log2(CA125)-平均值(log2(CA125)))+β4*(log2(CA125)-平均值(log2(CA125)))*SCC+β5*(log2(CEA)-平均值(log2(CEA)))+β6*(log2(CEA)-平均值(log2(CEA)))*SCC
对于评分，可使用参考群体计算截止值，例如通过确定中位评分或优化的截止评分(见下文)。
然后出于举例说明的目的，可以通过Kaplan-Meier曲线比较风险组。
Cox比例风险回归(Cox，David R 1972 Journal of the Royal StatisticalSociety.，Breslow，N.E.1975 International Statistical Review)是生存分析中检查生存期分布与协变量的关系的典型方法。Cox模型通常用如下所示的风险模型公式来描述。该模型给出了个体在时间t时的危险的表达式，该个体具有给定的一组由X表示的解释变量。X表示一组对其进行建模以预测个体的危险的预测变量。Cox模型公式表明，时间t时的危险是两个量的乘积。h0(t)被称为基线风险函数。第二个量是βiXi线性和的指数表达式e，其中总和是p个解释性X变量的总和(Gail，M.等人1996 Statistics for Biology andHealth)。
患者分类可涉及Kaplan-Meier(KM)生存曲线。KM曲线是一种非参数统计量，用于根据寿命数据估计生存函数(Kaplan，E.L.；Meier，P 1958 J.Amer.Statist.Assn)。KM曲线并非平滑的函数，而是阶梯式估计。X轴示出生存持续时间的时间序列。给定群体中的成员将具有超过时间t的寿命的累积概率显示在Y轴上。某个区间的累积概率通过将区间生存率乘以该区间来计算。(Rich JT等人2010 Otolaryngol Head Neck Surg)。KM曲线通常应用于对患者进行分类。
Kaplan-Meier估计量是一种统计量，并且使用若干估计量来粗略估计其方差。最常见的此类估计量中的一者是Greenwood公式：
在一些情况下，可能希望比较不同的Kaplan-Meier曲线。这可以通过若干方法来完成，包括对数秩检验或Cox比例风险检验。
表述“比较确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止值”、“比较确定的CA 125的水平与CA 125截止值”、“比较将......考虑在内的评分与截止评分”仅用于进一步说明对于技术人员来说显而易见的内容。
根据本发明，相应的截止值可以特别地通过使用参考群体来定义。优选地，参考群体可以由在正在进行的治疗方案(如本文别处所定义)下并且被分类为具有稳定疾病(如本文别处所定义)的NSCLC患者构成。参考群体应优选地包括处于疾病进展的高风险中的SD患者以及处于疾病进展的低风险中的SD患者。在实施例中，参考群体的患者可具有腺癌或SCC亚型的NSCLC。在实施例中，参考群体的患者可具有III期或IV期NSCLC。在实施例中，参考群体的患者的ECOG可以为0至2。在实施例中，参考群体可以是如所附实例中的“研究群体”部分所定义的患者组。对于参考群体的患者，疾病进展(即，生存时间和检测到疾病进展的时间)必须是已知的。类似地，对于参考群体的患者，要定义截止值的相关参数(即，样品中的CYFRA 21水平、CA 125的水平和/或评分)必须是已知的。然后，相应的截止值可以定义为CYFRA 21-1、CA 125的水平和/或将SD患者的参考群体最好地分为两组的评分，第一组具有增加的疾病进展风险，另一组具有降低的疾病进展风险。可以选择相应的截止值，使得两组之间的期望的分离是最好的。例如，分离的质量可通过危险比来衡量。例如，可以将患者样品中的标志物水平(量或浓度)与已知与高风险患者或与低风险患者相关联的水平进行比较。为本文的标志物或评分选择适当的截止或截止值在执业医生的技能范围内。技术人员也清楚，在对照中建立的相应生物标志物的水平将取决于所使用的测定法。优选地，使用来自适当的参考群体的100个或更多充分表征的个体的样品来建立截止值。也优选地，参考群体可以选择为由至少20、30、50、100、200、500或1000个个体组成。优选地，在获得本发明分析的受试者的样品的时间点获得生物标志物水平(如本文别处所定义)。
在本发明的实施例中，可选择CYFRA 21-1、CA 125的水平或对应于参考群体中相应量度的中位水平的根据本发明的评分作为截止值。
在本发明的优选的实施例中，相应的截止值可以是优化的截止值。此类优化的截止值可通过以下方式确定，即测试生物标志物或评分值的0.05步长的从0.2至0.8的所有分位数的表现，以将患者分为两组，并测试各组的危险比和对数秩p值。然后可以选择具有最低对数秩p值(最高危险比)的分位数作为优化的截止值。还可以通过高风险患者组与低风险患者组之间的风险区分的替代量度来选择优化的截止值，其中将由熟练的执业医生选择合适的量度。
本公开不限于本文描述的特定方法学、方案和试剂，因为它们可以变化。此外，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并不旨在限制本公开的范围。如本文所用，除非另有说明，否则单数形式“一个”、“一种”及“该/所述”包括复数个参考物。类似地，词语“包括”、“包含”和“涵盖”应被解释为包容性而非排他性。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语和任何缩略语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
词语“包括”以及变体诸如“包含”和“含有”应理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤组。
如在本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”也包括复数形式的相应术语。
提供以下附图和实例以帮助理解本发明，本发明的真正范围在所附权利要求中阐明。应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可对所阐述的程序进行修改。
附图说明
提供以下附图以帮助理解本发明，本发明的真正范围在所附权利要求中阐明。应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可对所阐述的程序进行修改。
图1：在第二周期后首次CT扫描时发生部分反应或稳定疾病的患者的无进展生存期(A)和总生存期(B)，根据CT扫描结果分层。
图2：对于按CYFRA 21-1分层的腺癌患者(A)、按CA 125分层的鳞状细胞癌患者(B)、按CYFRA 21-1和CA 125分层的腺癌或鳞状细胞癌患者(C)以及按CYFRA 21-1、CA 125和CEA分层的腺癌或鳞状细胞癌患者(D)，在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的无进展生存期，高于或低于中位数。(C)和(D)中按评分的生物标志物组合(在图中称为Pred)将各生物标志物与组织学之间的相互作用项考虑在内。未使用针对生物标志物水平的基线校正。
图3：在按CYFRA 21-1、CA 125和CEA分为高风险组和低风险组的腺癌或鳞状细胞癌患者中，在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的无进展生存期(A)和总生存期(B)，高于或低于中位数。用于生物标志物组合的模型将各生物标志物与组织学之间的相互作用项考虑在内。未使用针对生物标志物水平的基线校正。
图4：在按CYFRA 21-1、CA 125和CEA分为高风险组和低风险组的腺癌或鳞状细胞癌患者中，在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的无进展生存期(A)和总生存期(B)，高于或低于优化的截止值。用于生物标志物组合的模型将各生物标志物与组织学之间的相互作用项考虑在内。未使用针对生物标志物水平的基线校正。
实例
提供以下实例以帮助理解本发明，本发明的真正范围在所附权利要求中阐明。应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可对所阐述的程序进行修改。
实例1：基于血清的生物标志物在NSCLC患者中的预后价值的评定
为研究基于血液的肿瘤生物标志物在监测治疗成功和疾病进展预后方面或在基于影像学的分析以外是否具有预测价值，实施了一项临床研究，该临床研究涉及并行的基于先进的影像学的肿瘤分期/治疗监测以及七种预选的候选生物标志物(CEA、ProGRP、NSE、CYFRA 21-1、SCC、CA 15-3和CA 125)的并行测量。
研究人群
该临床研究的队列包括年龄≥18岁、具有先前未经治疗的III期或IV期NSCLC(组织学亚型为腺癌或鳞状细胞癌(SCC))并且美国东部肿瘤合作组(ECOG)体能评分为0至2的患者。
在387例NSCLC患者中，265例患者接受一线治疗，在治疗周期2(第2周期)之前无进行性疾病，并且在治疗开始后25天至108天(中位数44天)获得了计算机断层扫描(CT)数据。
在第2周期后的首次CT中，230例患者无进行性疾病(100例患者具有稳定疾病[SD]，130例患者具有部分反应[PR])。这些患者中的228例患者(100例SD患者和128例PR患者)获得了完整的生物标志物结果，即CEA、ProGRP、NSE、CYFRA 21-1、SCC、CA 15-3和CA 125的水平。
排除标准是：无法获得血液样品、继发性恶性肿瘤病史、严重合并症、任何类型的肿瘤定向预治疗(一些患者接受定义为一线治疗的放疗)、妊娠或母乳喂养。
由主治医师酌情决定患者接受化学疗法(占所有患者的75.1％)、酪氨酸激酶抑制剂和/或免疫检查点抑制剂作为一线疗法。
对具有NSCLC(腺癌或SCC)并且具有在一线疗法的第二治疗周期后可用的CT扫描数据的患者进行生物标志物分析(见下文)。在首次CT扫描之前具有记录的疾病进展的患者被排除在生物标志物数据分析之外。
分析人群的患者基本信息和治疗方案汇总于下表1a、1b和1c中。
表1a：患者基本信息和治疗方案(分析人群)；除非另有说明，否则所有值均为n(％)。Adeno，腺癌；CT，计算机断层扫描；ECOG，美国东部肿瘤合作组；ICI，免疫检查点抑制剂；PR，部分反应；SCC，鳞状细胞癌；SD，稳定疾病；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；UICC，国际抗癌联盟。
表1b：患者基本信息和治疗方案(分析人群)；除非另有说明，否则所有值均为n(％)。Adeno，腺癌；CT，计算机断层扫描；ECOG，美国东部肿瘤合作组；ICI，免疫检查点抑制剂；PR，部分反应；SCC，鳞状细胞癌；SD，稳定疾病；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；UICC，国际抗癌联盟。
表1c：患者基本信息和治疗方案(分析人群)；除非另有说明，否则所有值均为n(％)。Adeno，腺癌；CT，计算机断层扫描；ECOG，美国东部肿瘤合作组；ICI，免疫检查点抑制剂；PR，部分反应；SCC，鳞状细胞癌；SD，稳定疾病；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；UICC，国际抗癌联盟。
研究目标
主要目标是评定血清生物标志物在监测治疗成功和疾病进展预后方面的预测价值。具体地，评定基于CT的具有稳定疾病(SD)的患者是否可以基于血清生物标志物水平进一步划分为风险组(例如，具有良好预后的反应者)。该分析在前两个治疗周期后实施。用于评定的量度为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，其中每一者均经过单独分析。
利用先进的CT影像学的疗效评定
将一线治疗第2周期后的首次CT扫描设置为所有患者的分析时间点(第二周期治疗与第2周期后首次CT之间的最长时间为60天)。CT上的肿瘤反应由实体瘤反应评价标准定丈(RECIST 1.1；参见Eisenhauer等人，Eur J Cancer 2009，45，228-247，doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026)。部分反应(PR)被指定为尺寸减小≥30％。进行性疾病(PD)被指定为尺寸增加≥20％。稳定疾病被分配给以下病例，其中既未发现具有足够的尺寸减小以符合PR条件，也未发现具有足够的生长以符合PD条件(即尺寸减小＜30％至尺寸增加＜20％)。
无进展生存期(PFS)时间和总生存期(OS)时间从治疗开始日期计算。PFS定义如下：
进展＝患者具有观察到的至少一种进展(即，根据RECIST的PD)或死亡；
无进展＝患者无进展并且在研究完成时存活；
发生进展的患者的PFS时间＝发生(检测到的)进展的日期-治疗开始日期+1(以天为单位)；
研究期间死亡的患者的PFS时间＝死亡日期-治疗开始日期+1(以天为单位)；
无进展事件的患者的PFS时间＝最后一次联系日期-治疗开始日期+1(以天为单位)。
OS时间定义如下：
研究期间死亡的患者的OS时间＝死亡日期-治疗开始日期+1(以天为单位)；
最后一次联系后患者存活的OS时间＝最后一次联系日期-治疗开始日期+1(以天为单位)。
样品采集和生物标志物评估
如果可能，在基线(即治疗开始前)和每次例行访视(通常在各治疗周期(各自为大约21天))时从各患者采集静脉血液样品。在第2治疗周期后首次CT时进行分析的样品是在CT前10天至CT后29天的范围内采集的。从治疗开始当天起计算，在该日期后25天至108天采集样品。血清样品作为500μl等分试样储存于-70℃。
在随后的时间点测量这些血清样品中的生物标志物水平。具体地，在RocheDiagnostics集中化和护理点解决方案(Centralized and Point of Care Solutions；CPS)的系统上根据制造商的指南对体外诊断蛋白质生物标志物CEA、ProGRP、NSE、CYFRA 21-1、SCC、CA15-3和CA 125进行电化学发光免疫测定(ECLIA)。
统计分析
使用描述性统计量汇总患者基本信息和疾病特征。使用Cox回归模型和Kaplan-Meier曲线比较CT反应与生物标志物值之间的进展(PFS或OS)的风险预测。
预后模型分别基于第2周期后首次CT的反应(PR与SD)、第2周期后首次CT的生物标志物值以及第2周期后基线与首次CT之间的生物标志物变化(基线校正)。对生物标志物值进行log2变换。对于单变量模型(仅包括一种生物标志物)，使用基于生物标志物值的截止值将患者分为低风险组和高风险组，例如使用生物标志物的中位数。出于举例说明的目的，将单变量模型的截止值反向变换为Kaplan-Meier曲线的原始生物标志物量表。对于包括多种生物标志物的模型，基于Cox回归模型的线性预测因子通过加权线性组合构建评分。将患者分为低风险组和高风险组，例如，同等使用该评分的中位数与单变量生物标志物。
进一步，作为替代，对于包括多于一种生物标志物的模型，基于所包括的各生物标志物的单变量模型的风险组的组合构建二元评分。简而言之，与单变量模型(包括一种生物标志物)类似，定义基于各单独生物标志物值的截止值(例如，生物标志物水平的中位数)。如果两种生物标志物水平均高于形成二元评分截止值的一部分的相应生物标志物截止值，则将患者分类至高风险组。如果单个生物标志物低于相应的截止值；即二元评分的水平中的一者低于二元评分截止值的相应截止值，则将患者分类至低风险组。
使用危险比(HR)和C-指数评估预后模型。C-指数是模型预测与观察结局一致的所有患者的比例的非参数估计量，因此是Cox回归模型的全局评估标准。C-指数为1对应于最佳模型预测，C-指数为0.5表示随机预测。危险比描述患者组之间的风险，例如，危险比为2意指高风险组患者的风险是低风险组患者的两倍。
在基于生物标志物的风险预测模型中，SD组的患者基于使用中位生物标志物/评分值作为截止值或优化的截止值分为两个风险组。优化的截止值可通过以下方式确定，即测试生物标志物/评分值的0.05步长的从0.2至0.8的所有分位数的表现，以将患者分为两组，并测试各组的危险比和对数秩p值。选择具有最低对数秩p值的分位数作为优化的截止值。
Cox比例风险模型基于单一生物标志物或两种或三种生物标志物的组合。对于腺癌和SCC(组织学信息)的组合群体，模型还包括所述组织学信息与各生物标志物之间的相互作用项(Vatcheva，K.P.等人，Epidemiology(Sunnyvale，Calif.)6.1，2015)以解释组织学与相应的生物标志物之间的关联。包括三种生物标志物以及Cox回归的生物标志物与组织学之间的相互作用项的模型公式的实例为：
h(t)＝h0(t)*exp(β1*log2(BM1)+β2*log2(BM1)*SCC+β3*log2(BM2)+β4*log2(BM2)*SCC+β5*log2(BM3)+β6*log2(BM3)*SCC)
其中t表示生存时间，h(t)表示风险函数，系数β1，…，β6衡量协变量的影响，BM1，…，BM3表示生物标志物，并且SCC表示组织学鳞状细胞癌。对于未具有SCC的患者，由于SCC设置为0，因此该公式简化为：
h(t)＝h0(t)*exp(β1*log2(BM1)+β3*log2(BM2)+β5*log2(BM3))
对于具有SCC患者，由于SCC设置为1，因此考虑完整公式。
与包含多种生物标志物的模型类似，基于Cox回归模型的风险预测来构建评分。
研究结果
a)第二治疗周期后先进的首次CT扫描的预后价值
首先，评定第二治疗周期后首次CT扫描在预测无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)方面的预后价值。评定NSCLC进展和治疗反应的当前技术是通过CT进行监测。
在首次CT扫描时被鉴别为具有PR或SD的患者具有相似的进展风险(见图1A)，表明在从正在进行的治疗方案得到临床获益的患者(即，PR组和SD组的患者)中，首次CT扫描对PFS的预后表现差。
PFS的具体结果如下：
腺癌或SCC：危险比(HR)＝1.326(p值＝0.055)，C-指数＝0.579。
腺癌：HR＝1.482(p值＝0.025)，C-指数：0.616.
SCC：HR＝0.992(p值＝0.978)，C-指数：0.507.
首次CT扫描还显示对OS的预后表现差，具有PR和SD患者的OS率很相似(图1B)。
有关OS的具体结果如下：
腺癌或SCC：HR＝1.517(p值＝0.012)，C-指数＝0.608。
腺癌：HR＝1.784(p值＝0.005)，C-指数0.656
SCC：0.924(p值＝0.786)，C-指数0.527
b)使用非基线校正的单一测量值的癌症生物标志物的预后价值
使用血清中的单一蛋白质生物标志物水平(不经基线校正)(即不将治疗前生物标志物浓度的绝对生物标志物水平考虑在内)，评定单个癌症生物标志物(CA 125、CA 15-3、CEA、CYFRA 21-1、NSE、SCC和proGRP)或癌症生物标志物的组合在具有SD的患者中预测PFS或OS的预后价值。
基于中位生物标志物截止值的分析
在第一组分析中，通过将SD患者按各生物标志物的中位数分为两组来分析生物标志物数据(非基线校正)；即，使用绝对生物标志物值的中位数或组合生物标志物值(评分)的中位数作为截止值。评定单一生物标志物(单变量分析)和组合多种生物标志物的评分(多变量分析)的表现。
所读出的无进展生存期的结果汇总于下表2中：
表2：CYFRA 21-1、CA 125、CEA、CA15-3、NSE、SCC和ProGRP对第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的无进展生存期的单变量和组合分析的结果。C-指数越高指示Cox回归模型的表现越好，HR越高指示将SD群体分为高风险群体和低风险群体的表现更好。a根据生物标志物值高于或低于中位数对患者进行分层。Adeno，腺癌；HR，危险比；SCC，鳞状细胞癌。
在测试的单一生物标志物中，CYFRA 21-1对于具有SD的患者的腺癌具有最高的预后价值(见表2和图2A)，如C-指数和HR所示。CYFRA 21-1和CA 125的组合在分离疾病进展高风险组和低风险组方面具有改善的表现，如较高的HR所示。最佳表现通过涉及CYFRA 21-1、CA 125和CEA的组合分析(评分)实现。
对于SCC患者，如C-指数和HR所示，CA 125在具有SD的患者中作为单一生物标志物具有最高的预后价值(见表2和图2B)。CYFRA 21-1和CA 125的组合在C-指数和HR方面具有改善的表现。最佳表现通过涉及CYFRA 21-1、CA 125和CEA的组合分析(评分)实现。
对于腺癌和SCC的组合人群，根据RECIST，CYFRA 21-1和CA 125的组合(使用相互作用项)在具有SD的患者中比单独使用任一生物标志物具有更大的预后价值(见表2和图2C)。将CYFRA 21-1、CA 125、CEA以及生物标志物与组织学(SCC或腺癌)之间的相互作用项考虑在内构建评分，可进一步提高腺癌和SCC组合在具有SD NSCLC的患者队列中的预后表现(见表2)：
值得注意的是，具有SD并且基于单个生物标志物CYFRA 21-1或CA 125或包括CYFRA 21-1、CA 125和CEA(以及任选的相互作用项)的组合模型具有低的进展或死亡风险的患者与具有PR的患者相比具有相似的进展概率，如危险比(HR)所示(图3、表3)。为计算这些危险比，创建变量，其对于PR患者为“PR”，对于低风险组中的SD患者为“低风险”，并且对于高风险组中的SD患者为“高风险”。拟合包括该协变量的进一步的Cox模型，其得出三组的各组合之间的HR(“低风险”与“高风险”、“低风险”与PR以及“高风险”与PR)。
表3：CYFRA 21-1、CA 125和CEA对与在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的无进展生存期的预后价值的单变量和组合分析的结果。HR接近1指示低风险组中具有SD的患者与具有PR的患者之间具有相似的进展风险。a根据生物标志物值高于或低于中位数对患者进行分层。Adeno，腺癌；HR，危险比；SCC，鳞状细胞癌。
对于PFS，高风险患者与低风险患者的HR(基于将CYFRA 21-1 CA 125、CEA和组织学相互作用项考虑在内的评分)总计达2.372(p值＜0.001)，指示根据生物标志物模型，高风险患者的疾病进展的风险明显更高(见表2)。基于该评分，PR与低风险的SD的HR为1.107(p值为0.594)，指示通过生物标志物模型分类为疾病进展低风险的SD患者与根据影像学的PR患者具有相当的疾病进展风险(图3A和表3)。还已经针对第二读出OS进行了与针对第一读出PFS的类似的分析。
OS数据(见表4)确认了基于PFS读数的发现。
同样，基于相同的生物标志物和评分，可实现疾病进展/死亡风险高的患者与疾病进展/死亡风险低的患者的稳健的预后分离。
对于PFS，高风险患者与低风险患者的HR(基于将CYFRA 21-1CA 125、CEA和组织学相互作用项考虑在内的评分)总计达2.091(p值为0.002)，再次确认使用生物标志物模型，此读数可以很好地区分高风险和低风险(见表4)。基于该评分的PR与低风险的HR为0.960(p值为0.853)，确认通过生物标志物模型鉴别出的低风险组与PR患者组具有相当的风险(见表5)。PD与高风险的HR为1.760(图3B)。
表4：CYFRA 21-1、CA 125和CEA对于在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的总生存期的预后价值的单变量和组合分析的结果。C-指数越高指示Cox回归模型的表现越好，HR越高指示将SD群体分为高风险群体和低风险群体的表现更好。a患者根据生物标志物值高于或低于中位数进行分层。Adeno，腺癌；HR，危险比；SCC，鳞状细胞癌。
表5：CYFRA 21-1、CA 125和CEA对于在第二周期后首次CT扫描时具有稳定疾病的患者的总生存期的预后价值的单变量和组合分析的结果。HR接近1指示低风险组中具有SD的患者与具有PR的患者之间具有相似的进展风险。a根据生物标志物值高于或低于中位数对患者进行分层。Adeno，腺癌；HR，危险比；SCC，鳞状细胞癌。
总之，上述结果表明，CYFRA 21-1和CA 125的绝对水平本身、结合这两种生物标志物的绝对水平的评分，特别是将CYFRA 21-1、CA 125和CEA绝对水平考虑在内的评分，可通过将具有SD的患者分为高风险组和低风险组，在具有不确定的CT反应的患者中为第二治疗周期后的首次CT扫描提供额外的指导。这一结果通过使用PFS和OS得到验证。进一步，我们还已经证明，通过将基于肿瘤组织学(SCC或腺癌)的相互作用项考虑在内并且优化截止值，可进一步改善生物标志物评分。
基于优化的生物标志物截止值的分析
用优化的截止值，重复进行使用基于CYFRA 21-1、CA 125和CEA的模型/评分并且使用相互作用项的分析。具体地，通过在两个风险组(高风险组和低风险组)中的每一个中保留20％的患者，对截止值进行优化，以获得生物标志物组之间风险的最大差异。
用优化的截止值，根据生物标志物模型具有高风险SD的患者与那些具有PD的患者具有相似的存活概率(对于OS)，并且根据生物标志物模型具有低风险SD的患者与那些具有PR的患者具有相似的存活概率(对于PFS和OS)。(图4)。截止值优化能够进一步提高高风险组与低风险组的HR，突出显示使用生物标志物评分能够改善预后区分。
对于PFS，包括CYFRA 21-1、CA125、CEA和相互作用项的模型的高风险与低风险的HR总计达3.241。PR与低风险的HR总计达1.023(图4A)。
对于OS，模型(包括CYFRA 21-1、CA125、CEA和相互作用项)的高风险与低风险的HR总计达4.206。PR与低风险的HR总计达0.924。PD与高风险的HR总计达0.940(图4B)。
基于单个生物标志物分割的组合的分析(二元评分)
通过将优化的截止值(如上所述)应用于单一生物标志物，重复进行使用基于CYFRA21-1和CA125的模型/评分并且使用优化的截止值的分析，基于单个标志物将所有患者分为低风险SD组和高风险SD组，然后组合两种生物标志物的分割。简而言之，构建了分别包含CYFRA21-1和CA125的截止值的二元评分，并且将CYFRA21-1水平和CA125水平分别与相应的截止值进行比较。如果生物标志物水平高于截止值，则将二元评分的相应部分定义为高。如果生物标志物水平低于或等于截止值，则将二元评分的相应部分定义为低。然后，将所得的基于各个分割的组合的二元评分组进一步汇总于具有高风险的组(CYFRA21-1高于截止值并且CA125高于截止值)与具有低风险的组(CYFRA21-1低于截止值并且CA125低于截止值，CYFRA21-1低于截止值并且CA125高于截止值，CYFRA21-1高于截止值并且CA125低于截止值)。
用优化的截止值，根据生物标志物模型具有高风险SD的患者与那些具有PD的患者具有相似的存活概率(对于OS)，并且根据生物标志物模型具有低风险SD的患者与那些具有PR的患者具有相似的存活概率(对于PFS和OS)。
对于基于所有患者的PFS，包括CYFRA 21-1和CA125项的模型的高风险与低风险的HR总计达3.430。PR与低风险的HR总计达0.856。
对于基于所有患者的OS，包括CYFRA 21-1和CA125的模型的高风险与低风险的HR总计达3.341。PR与低风险的HR总计达0.796。PD与高风险的HR总计达0.913。
因此，二元评分提供了与使用线性组合的评分类似的结果。
c)用治疗前的生物标志物水平对生物标志物水平进行基线校正的癌症生物标志
物的预后价值。
通过使用基线校正后的生物标志物水平(即，第二治疗周期后首次CT时的生物标志物水平与治疗前的初始生物标志物浓度的比率)对无进展生存期进行分析所获得的结果汇总于下表6中。基线校正后的生物标志物水平经过log2变换。
表6：CYFRA 21-1、CA 125和CEA与BL的比率对于在第二周期后首次CT扫描时对具有稳定疾病的患者的无进展生存期的预后价值的单变量和组合分析的结果。C-指数越高指示Cox回归模型的表现越好，HR越高指示将SD群体分为高风险群体和低风险群体的表现更好。a根据生物标志物值高于或低于中位数对患者进行分层。Adeno，腺癌；HR，危险比；SCC，鳞状细胞癌。
结果出人意料地表明，依赖于生物标志物的绝对水平(见表2)的未经基线校正的数据在将SD患者组区分为高风险和低风险患者(对于PFS和OS)方面显示出比使用生物标志物水平变化更好的结果(见表6)。这是真正的优点和出人意料的发现，风险评定以及因此患者是否从治疗中受益的决策可基于单一生物标志物测量，并且不需要基线测量。甚至更出人意料的是，与基于相比于基线(治疗前)的生物标志物水平的变化的相同生物标志物相比，单一生物标志物测量以及由此得出的评分的表现优异得多。
结论
CT是目前评定肺癌对疗法的反应的首选方法；但是，在本研究中，在第二治疗周期后首次CT扫描时发生PR的患者与SD患者具有相似的进展风险和生存期。此外，CT扫描和RECIST分类标准无法对SD患者进行风险辨识。
在测试的7种生物标志物中，最佳预后生物标志物因肿瘤的组织学而异；CYFRA21-1对于腺癌NSCLC具有最高的预后价值，并且CA 125对于SCC NSCLC具有最高的预后价值。
具有SD的患者可基于CYFRA 21-1、CA 125和CEA组合(使用将生物标志物CYFRA21-1和CA 125以及任选的CEA的组织学相关表现考虑在内的相互作用项进行评分)高于或低于中位数而分为两个预后组；高风险和低风险。当患者基于优化的截止值进行区分时，三重组合的预后表现(使用将生物标志物CYFRA 21-1和CA 125以及任选的CEA的组织学依赖性表现考虑在内的相互作用项进行评分)提高，表明具有高风险SD的患者与那些具有PD的患者的结局相当(对于OS)，并且具有低风险SD的患者与那些具有PR的患者的结局相当(对于OS和PFS)。
我们在本文中已经证明，CYFRA 21-1和CA 125的绝对水平本身、结合这两种生物标志物的绝对水平的评分，特别是将CYFRA 21-1、CA 125和CEA绝对水平考虑在内的评分，可通过将具有SD的患者分为高风险组和低风险组(对于PFS和OS)，在具有不确定的CT反应的患者中为第二治疗周期后的首次CT扫描提供额外的指导。进一步，我们还已经证明，通过将基于肿瘤组织学(SCC或腺癌)的相互作用项考虑在内并且优化截止值，可进一步改善生物标志物评分。
本研究的特别出人意料的发现在于，与治疗前测量的相同生物标志物水平的变化相比，基于第二治疗周期后首次CT扫描后的单次测量的生物标志物水平在疾病进展风险高的SD患者和疾病进展风险低的SD患者的分层方面具有更好的表现。这一发现表明，无需进行繁琐的连续监测生物标志物水平，单一生物标志物测量足以预测疾病进展并且甚至表现得最好。此外，仅单次测量的充分性也将为尚未经过连续生物标志物调查的患者开启这种风险评定的可能，并且避免在治疗的不同时间点使用不同方法进行测量所带来的任何潜在的问题。
这些发现可帮助医师提早鉴别(在第2周期后)或多或少可能对疗法产生反应的患者。在具有SD的患者的首次CT扫描时进行预测的能力可以在稳定疾病(因此具有不确定的放射学结果)的情况下提供额外的指导，并且有助于指导进一步的治疗决策(例如，监测以进行可能的治疗调整)。
Claims (17)
1.一种用于评定罹患非小细胞肺癌(NSCLC)并且在正在进行的NSCLC治疗方案下的受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进展的风险的体外方法，其中所述受试者被分类为具有稳定疾病，并且其中所述方法包括：
a)确定从所述受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将所述确定的CYFRA 21-1的水平和/或所述确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在a)中确定所述CYFRA 21-1的水平并且在b)中的所述比较包括如权利要求1b)中所定义的(i)或由其组成，
其中确定的CYFRA 21-1的水平低于或等于所述CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的低风险；和/或
其中确定的CYFRA 21-1的水平高于所述CYFRA 21-1截止水平指示NSCLC疾病进展的高风险。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者罹患腺癌亚型的NSCLC(ADC-NSCLC)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在a)中确定所述CA 125的水平并且在b)中的所述比较包括如权利要求1b)中所定义的(ii)或由其组成，
其中确定的CA 125的水平低于所述CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的低风险；和/或
其中确定的CA 125的水平高于所述CA 125截止水平指示NSCLC疾病进展的高风险。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者罹患鳞状细胞癌亚型的NSCLC(SCC-NSCLC)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在a)中确定所述CYFRA 21s-1的水平和/或所述CA125的水平并且在b)中的所述比较包括如权利要求1b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中确定的评分低于所述截止评分指示NSCLC疾病进展的低风险；和/或
其中确定的评分高于所述截止评分指示NSCLC疾病进展的高风险。
7.一种用于评定对于被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案的体外方法，其中所述受试者被分类为具有稳定疾病，并且其中所述方法包括：
a)确定从所述受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将所述确定的CYFRA 21-1的水平和/或所述确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。
8.一种用于评定被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应的体外方法，其中所述受试者被分类为具有稳定疾病，并且其中所述方法包括：
a)确定从所述受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平和/或CA 125的水平；以及
b)比较(i)确定的CYFRA 21-1的水平与CYFRA 21-1截止水平，(ii)确定的CA 125的水平与CA 125截止水平，或(iii)将所述确定的CYFRA 21-1的水平和/或所述确定的CA 125的水平考虑在内的评分与截止评分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括确定CEA的水平，并且其中在b)中的所述比较包括分别如权利要求1b)、7b)或8b)中所定义的(iii)或由其组成，并且其中所述评分进一步将确定的CEA的水平考虑在内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：
获得所述受试者是否罹患非小细胞肺癌鳞状细胞癌亚型(SCC-NSCLC)或腺癌亚型(ADC-NSCLC)的信息；
其中在b)中的所述比较包括分别如权利要求1b)、7b)或8b)中所定义的iii)，并且其中所述评分进一步将NSCLC亚型考虑在内，优选地通过使用有关所述NSCLC亚型的信息与所述样品中的所述CYFRA 21的水平和/或所述CA 125的水平以及任选的所述CEA的水平之间的相互作用项。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述样品是在所述正在进行的治疗方案的开始日期后10天至150天、优选在所述正在进行的治疗方案的开始日期后20天至120天、并且最优选在所述正在进行的治疗方案的开始日期后25天至108天获得的样品。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述样品是血液样品，特别是选自由以下组成的组的血液样品：全血、血清和血浆。
13.CYFRA 21-1和/或CA 125以及任选的CEA作为生物标志物用于评定以下项的用途：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)中的所述受试者被分类为具有稳定疾病。
14.一种用于评定以下项的计算机实现的方法
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的所述受试者被分类为具有稳定疾病，所述计算机实现的方法包括：
a)接收包含根据权利要求1至12中任一项所述的a)中所确定的所述CYFRA 21-1的水平、所述CA 125的水平和/或所述CEA的水平以及任选的有关所述NSCLC亚型的信息的数据；以及
b)处理所述数据以执行如根据权利要求1至12中任一项所述的b)中所定义的所述比较步骤。
15.一种计算机程序产品或计算机可读介质，其包括指令，当程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行如权利要求14中所定义的方法。
16.一种数据处理系统，其包括：接收单元，所述接收单元被配置为接收如根据权利要求14所述的a)中所定义的数据；和处理单元，所述处理单元被配置为执行根据权利要求14所述的步骤b)；以及任选的输出单元，所述输出单元被配置为输出评定结果。
17.一种试剂盒，其包含：
用于检测从受试者获得的样品中的CYFRA 21-1的水平的试剂或一组试剂和/或用于检测所述样品中的CA 125的试剂或一组试剂以及任选的用于检测所述样品中的CEA的试剂或一组试剂，
其中所述试剂盒是用于评定以下项的试剂盒：
(i)对于被诊断为NSCLC的受试者，在正在进行的NSCLC治疗方案下NSCLC疾病进展的风险；
(ii)被诊断为NSCLC的受试者对正在进行的NSCLC治疗方案是否有反应；和/或
(iii)对于被诊断为NSCLC的受试者，是否要维持或修改正在进行的NSCLC治疗方案；
其中(i)、(ii)和(iii)的所述受试者被分类为具有稳定疾病。
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