CN116745234A - 微纳流控基板、芯片、制备方法及系统 - Google Patents
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Abstract
一种微纳流控基板、芯片、制备方法及系统，微纳流控基板包括：基底(9)；位于所述基底(9)上的电极层(10)，电极层(10)包括第一电极(3)、第二电极(4)和控制电极(5)；以及位于电极层(10)远离基底(9)上的膜层(11)，膜层(11)包括凹槽层(21)、纳米通道(6)和微米通道(1，2)，凹槽层(21)包括第一凹槽(12)，纳米通道(6)位于第一凹槽(12)内，纳米通道(6)在基底(9)上的正投影与控制电极(5)在基底(9)上的正投影至少部分重合，微米通道(1，2)与纳米通道(6)相连通，其中，微米通道(1，2)包括第一微米通道(1)和第二微米通道(2)，第一微米通道(1)与第一电极(3)相连通，第二微米通道(2)与第二电极(4)相连通。
Description
本公开涉及生化检测领域，更具体地，涉及一种微纳流控基板、芯片、制备方法及系统。
微纳流控学(Microfluidics and Nanofluidics)是涉及物理、化学、工程、材料和生物学领域的一门新兴前沿交叉学科。微纳流控芯片由于其具有微型化、集成化、自动化、便携化、高通量、低成本、低功耗、高精度等诸多优点与广泛应用，受到学术界和产业界的极大关注。与微流控芯片的不同之处在于，微纳流控芯片内部含有尺寸更小的纳米结构，主要通过纳米通道结构对生物或化学样品进行操控，以实现芯片功能。
纳米孔测序中碱基引起的电荷变化主要通过电流波动参数进行表征，包括电流波动振幅以及电流波动持续时间，然而通常情况下由于单个DNA分子在纳米孔中运动的速度过快，导致由于碱基尺寸及结构差异引起的电流波动振幅较小且持续时间较短，而且易受外界电流噪声影响，最终导致检测精度不够，这无疑严重限制了纳米孔测序技术的发展。
发明内容
有鉴于此，本公开的实施例提供了一种微纳流控基板、芯片、制备方法及系统。
根据本公开的一个方面，提供了一种微纳流控基板，包括：
基底；
位于所述基底上的电极层，所述电极层包括第一电极、第二电极和控制电极；以及
位于所述电极层远离基底上的膜层，所述膜层包括凹槽层、纳米通道和微米通道，所述凹槽层包括第一凹槽，所述纳米通道位于所述第一凹槽内，所述纳米通道在所述基底上的正投影与所述控制电极在所述基底上的正投影至少部分重合，所述微米通道与所述纳米通道相连通，
其中，所述微米通道包括第一微米通道和第二微米通道，所述第一微米通道在所述基底上的正投影位于所述纳米通道在所述基底上的正投影的第一侧，所述第一微米通道与所述第一电极相连通，所述第二微米通道在所述基底上的正投影位于所述纳米通道在所述基底上的正投影的第二侧，所述第二微米通道与所述第二电极相连通，所述第一侧和所述第二侧为所述纳米通道在所述基底上的正投影的相对侧。
例如，根据本公开的实施例，所述第一凹槽的深宽比＞0.3。
例如，根据本公开的实施例，所述基板还包括：地电极，所述地电极用于作为所述第一电极、第二电极和控制电极的参考电极，所述地电极位于所述膜层远离所述基底的一侧，所述地电极在所述基底上的正投影与所述控制电极在所述基底上的正投影至少部分重叠。
例如，根据本公开的实施例，所述第一电极、第二电极和控制电极之间填充有第二材料层。
例如，根据本公开的实施例，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥1。
例如，根据本公开的实施例，所述基板包括M个第一电极、M个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
例如，根据本公开的实施例，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、M个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
例如，根据本公开的实施例，所述基板包括M个第一电极、M个第二电极、M个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
本公开的另一个方面提供了一种微纳流控芯片，所述芯片包括上述基板。
例如，根据本公开的实施例，所述芯片还包括：
位于所述基板上方的盖板；以及
位于所述基板上方的键合层，所述键合层用于键合所述基板和所述盖板，
其中，所述盖板包括：
第二凹槽，所述第二凹槽在所述基底上的正投影覆盖所述微米通道在所述基底上的正投影；
入液口，所述入液口用于加入待测样品；以及
出液口，所述出液口用于测试完毕后导出所述样品。
本公开的另一个方面提供了一种微纳流控基板的制备方法，包括：
在基底上形成金属膜层；
刻蚀所述金属膜层，得到第一电极、第二电极和控制电极，形成电极层；
在所述电极层表面制备包括第一凹槽的凹槽层；
利用弹道沉积方法在所述第一凹槽内沉积第一材料层，用于形成纳米通道；以及
在垂直于所述纳米通道的方向上刻蚀所述第一材料层，得到微米通道。
例如，根据本公开的实施例，所述在所述电极层表面制备包括第一凹槽的凹槽层步骤之前，还包括：
在所述电极层上沉积第二材料层，用于防止所述控制电极与所述纳米通道或所述微米通道相连通。
例如，根据本公开的实施例，所述利用弹道沉积方法在所述第一凹槽内沉积第一材料层的步骤中，所述第一凹槽的深宽比＞0.3，所述沉积的第一材料层的厚度为600nm。
例如，根据本公开的实施例，所述方法还包括：在所述纳米通道的上方制备地电极。
本公开的另一个方面提供了一种微纳流控芯片的制备方法，包括：
根据上述的方法制备基板；
在所述基板上沉积键合层；
在垂直于所述纳米通道的方向上刻蚀所述键合层，形成微米通道；以及
将所述键合层与盖板键合。
本公开的另一个方面提供了一种微纳流控系统，包括上述的微纳流控芯片和电源。
通过本公开的实施例的微纳流控基板、芯片、制备方法及系统，可以提高检测精度。
通过参照附图详细描述本公开的示例性实施例，本公开的特征及优点将变得更加明显。
图1示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的俯视图；
图2示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出 了所述基板上的电极连接至绑定区的第一连接方式；
图3示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第二连接方式；
图4示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第三连接方式；
图5示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第四连接方式；
图6示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片的俯视图；
图7A示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片在垂直于纳米通道方向的截面图；
图7B示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片在平行于纳米通道向的截面图；
图8示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备流程图；
图9A示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道形成前的示意图；
图9B示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道形成后的示意图；
图10示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道SEM照片；
图11A-图11E分别示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备方法的一些步骤被执行后形成的的微纳流控基板在垂直于纳米通道方向的截面图；
图12A-图12I分别示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备方法的一些步骤被执行后形成的微纳流控基板在平行于纳米通道方向的截面图；
图13示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片的制备流程图。
以下，将参照附图来描述本公开的实施例。但是应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本公开的范围。在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本公开实施例的全面理解。然而，明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。
在此使用的术语仅仅是为了描述具体实施例，而并非意在限制本公开。在此使用的术语“包括”、“包含”等表明了所述特征、步骤、操作和/或部件的存在，但是并不 排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作或部件。
在使用类似于“A、B或C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有A、B或C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C、和/或具有A、B、C的系统等)。术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个所述特征。
弹道沉积是指在不同沉积位置处具有不同的沉积速率的沉积方式，可根据实际情况对不同沉积位置处的沉积速率进行调整，从而获得特定的沉积膜层形状。
微纳流控学(Microfluidics and Nanofluidics)是涉及物理、化学、工程、材料和生物学领域的一门新兴前沿交叉学科。微纳流控芯片由于其具有微型化、集成化、自动化、便携化、高通量、低成本、低功耗、高精度等诸多优点与广泛应用，受到学术界和产业界的极大关注。与微流控芯片的不同之处在于，微纳流控芯片内部含有尺寸更小的纳米结构，主要通过纳米通道结构对生物或化学样品进行操控，以实现芯片功能，但由于纳米通道结构制备的高难度、高成本严重制约了微纳流控技术和产业的发展，因此，截至目前，市场上仍未出现基于微纳流控芯片的商业化产品。
目前已报道的测序方法包括：
一代测序(Sanger测序)即人类基因组测序，该方法以待测DNA为模板进行DNA扩增，同时以一种终止核苷酸(ddNTP)干涉此过程，从而得到大批具有相同起点不同终点的DNA片段，通过电泳使这些片段按长度排列，并依次通过激光窗口，由于不同DNA片段终点产生不同荧光，根据荧光颜色和DNA片段的长度可分析得到DNA序列。该方法具有测序读长长、用时短、精度高等优点，但通量低，成本高。
二代测序(NGS测序)即高通量测序：该方法首先对DNA片段进行末端修饰和添加接头，然后通过PCR或其他方法利用与接头互补的引物进行扩增，完成文库构建，最后再通过反应体系电位的微小差别进行上机测序，该方法可边合成边测序，同时克服了一代测序中测序通量低，成本高的特点，但该方法测序读长普遍较短，且用时较长，而且扩增过程耗时长，信息易丢失。
三代测序即单分子或纳米孔测序：由于二代测序技术存在短读长和长耗时的缺陷，所以第三代测序技术在长读长和短耗时出发，但目前尚未完全成熟，而且各种测序仪 之间差异较大，测序原理也各不相同。如Pacific Bioscience公司是通过在PCR合成DNA的过程中，用显微镜检测由荧光基团标记的dNTP反应后释放出的荧光来测序；而一直未投产的牛津大学研发的测序仪，则是通过检测由核酸外切酶剪切DNA时，“掉落”到检测微孔的核苷酸来测序。除此之外，纳米孔测序也正成为目前研究的热点，该方法通过检测DNA分子穿过纳米孔过时由于A、T、C、G四个碱基尺寸及结构引起的不同电流变化以对其排列顺序进行检测。该方法可对单个DNA或RNA分子进行测序，无需对样品进行PCR放大或标记，具有相对低成本的基因分型、高测试迁移率和快速处理样品的潜力，并且能实时显示检测结果。纳米孔测序中碱基引起的电荷变化主要通过电流波动参数进行表征，包括电流波动振幅ΔI以及电流波动持续时间Δt，然而通常情况下由于单个DNA分子在纳米孔中运动的速度过快而导致由于碱基尺寸及结构差异引起的电流波动振幅较小且持续时间较短，而且易受外界电流噪声影响，这无疑严重限制了纳米孔测序技术的发展。
因此本公开的实施例提出了一种微纳流控基板，该基板通过第一电极、第二电极和控制电极与纳米通道离子选择性综合作用，实现减缓生物分子易位功能，克服传统纳米孔测序方法中生物分子运动过快导致的检测精度不够等问题，同时，将利用该基板制成的芯片与纳米孔或其他单分子测序单元集成后可实现大规模高通量测序。
图1示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的俯视图。
如图1所示，本公开的实施例微纳流控基板包括：基底、电极层和膜层。示例性的，基底可以是玻璃基底，也可以根据实际情况选用其他基底，本公开对不做限定。其中，电极层位于所述基底上，所述电极层包括第一电极3、第二电极4和控制电极5，其中，第一电极3在基底上的正投影位于所述纳米通道6在基底上的正投影的第一侧，第二电极4在基底上的正投影位于所述纳米通道6在基底上的正投影的第二侧，所述第一侧和所述第二侧为所述纳米通道在所述基底上的正投影的相对侧，所述控制电极5在基底上的正投影位于所述第一电极3和第二电极4在基底上的正投影之间。膜层11位于所述电极层10上(如图12F所示)，所述膜层为多层结构，所述膜层11包括凹槽层21、纳米通道6、第一微米通道1和第二微米通道2，所述凹槽层21包括第一凹槽12(如图11E所示)，所述第一凹槽12用于容纳所述纳米通道6，所述纳米通道6位于所述第一凹槽12内，所述纳米通道6由所述第一凹槽12内的第一材料层19形成，需要说明的是，第一材料层19包括硅和氧形成的氧化物，例如二氧化硅等，本公开的实施例对此不做限定。所述纳米通道6在所述基底上的正投影与所述控制电极5 在所述基底上的正投影至少部分重合，所述微米通道与所述纳米通道6相连通。其中，所述微米通道包括第一微米通道1和第二微米通道2，所述第一微米通道1在基底上的正投影位于所述纳米通道6在基底上的正投影的第一侧，与所述第一电极3相连通，所述第二微米通道2在基底上的正投影位于所述纳米通道6在基底上的正投影的第二侧，与所述第二电极4相连通，其中，所述第一侧和所述第二侧为所述纳米通道在所述基底上的正投影的相对侧。
在本公开实施例中，所述第一微米通道1和第二微米通道2在基底上的正投影垂直于所述纳米通道6在基底上的正投影，以方便纳米通道6中的待测样品流入纳米通道内。
如图1所示，本公开实施例中每个芯片包括多条纳米通道6(水平方向，图1中仅示意性示出了四条)、第一微米通道1和第二微米通道2(垂直方向)，其中纳米通道与微米通道相互垂直。例如，纳米通道6的长度为40μm，宽度为10nm，深度为60nm，两个相邻的纳米通道6之间的间距为1mm。例如，第一微米通道1和第二微米通道2的长度为5mm，宽度和深度均为50μm。
在本公开的实施例中，所述第一凹槽12的深宽比＞0.3，其中，凹槽层21可以采用纳米压印或EBL等方法制备。
在本公开的实施例中，所述基板还包括：地电极13，所述地电极13用于作为所述第一电极3、第二电极4和控制电极5的参考电极，根据地电极13的电位来调整在第一电极3、第二电极4和控制电极5所加的电压数值。其中，地电极13位于所述膜层11远离基底9的一侧(如图12F和12G所示)，地电极13在基底上的正投影与控制电极5在基底上的正投影至少部分重叠(如图1所示)，所述地电极13的尺寸可以与所述控制电极5相同，或者小于所述控制电极5的尺寸，只要保证地电极13不与微米通道连通即可。
在本公开的实施例中，所述第一电极3、第二电极4和控制电极5之间填充有第二材料层14(如图7B所示)，所述第二材料层14用于防止所述控制电极5与所述纳米通道6或所述微米通道相连通。如果控制电极5与微米通道及纳米通道中的样品溶液直接接触，将会导致的芯片失效。此外，在形成第一凹槽12(如图7B所示)时会有刻蚀断差，第二材料层14能够将刻蚀产生的断差填平，有效避免了由于刻蚀断差导致的压印或EBL图形缺失。
需要说明的是，第二材料层14包括硅和氧形成的氧化物，例如二氧化硅等，本公 开的实施例对此不做限定。
由于大部分生物分子带负电，故以减缓带负电的生物分子易位为例，本公开实施例提供了两种减缓生物分子易位的模式。
在模式一中，对左侧第一微米通道1(第一电极3)施加负电压，右侧第二微米通道2(第二电极4)施加正电压，在两微米通道间形成电场，提供驱动生物分子运动的电泳力，同时对控制电极5施加负电压，地电极13接地，此时控制电极5将吸引样品溶液中的正电荷与纳米通道6表面的负电荷形成双电荷层，诱导产生方向向左的电渗流，由于生物分子带负电，故在电泳力的驱动下其将向右运动，受到水与其自身之间的摩擦阻力向左。因此，在水与其自身之间的摩擦阻力和电渗流阻力的综合作用下生物分子的易位将会被减缓。
在模式二中，对左侧第一微米通道1(第一电极3)施加负电压，右侧第二微米通道2(第二电极4)施加正电压，在两微米通道间形成电场，提供驱动生物分子运动的电泳力，同时对控制电极5施加正电压，地电极13接地，当生物样品溶液浓度较高时，虽然诱导产生的电渗流方向与生物分子运动方向相同，但由于双电荷层较薄，故电渗流将被抑制，其对生物分子易位产生的促进作用很弱。初始时，在微米通道中，生物分子受到电泳力的作用向右运动，同时还受到样品溶液与其自身间的摩擦阻力；当生物分子运动到纳米通道6中，其与纳米通道壁间距离小于德拜长度时，生物分子将受到电极对其产生的静电作用而被吸引固定至纳米通道壁面，此时还将受到其自身与纳米通道壁面间的摩擦阻力。当热激活克服静电力后，生物分子将暂时从纳米通道表面释放，然后受到静电吸引并再次被固定，如此往复“固定”→“释放”→“固定”→“释放”……生物分子以“粘滑”的方式向右运动。生物分子在其自身与生物样品溶液之间的摩擦阻力和其自身与纳米通道壁之间的摩擦阻力综合作用下减缓易位。
在本公开的实施例中，通过第一电极、第二电极、控制电极与纳米通道离子选择性综合作用，实现减缓生物分子易位功能，克服传统纳米孔测序方法中生物分子运动过快引起的电流波动振幅及波动时间强度不够且易受外界噪声影响，具有减缓生物分子易位的效果，能够大大提高检测精度。
下面将结合图2至图5，对根据本公开实施例的基板进行详细说明。
在本公开的实施例中，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥1。
图2示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出 了所述基板上的电极连接至绑定区的第一连接方式。
如图2所示，其中第一电极3、第二电极4、控制电极5和地电极13通过导线引出到绑定区20(即bonding区)，其中，绑定区20在基底上的正投影位于所述纳米通道6在基底上的正投影的第三侧，所述第三侧与所述纳米通道6在基底上的正投影的第一侧相邻。可通过对第一电极3、第二电极4施加不同电压，在两微米通道间形成电场，提供驱动生物分子运动的电泳力；将地电极13接地，并通过对控制电极5施加不同电压调控纳米通道壁面电荷，以实现减缓带不同电性及不同电量的生物分子易位的效果。将该基板制成芯片后，与其他单分子测序单元集成后可实现大规模高通量测序。
在本公开的实施例中，所述基板包括M个第一电极、M个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
图3示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第二连接方式。
如图3所示，本实施例将第一电极3、第二电极4均拆分成多个(图3中仅示意性示出了四个)，其数量与纳米通道6条数相同，其中第一电极3、第二电极4、控制电极5和地电极13通过导线引出到绑定区20(即bonding区)。可通过对不同第一电极3、第二电极4施加不同电性及不同大小的电压，以改变电泳方向及大小，从而实现多条纳米通道6中不同尺寸、不同结构的生物分子同时减缓易位。将该基板制成芯片后，与其他单分子测序单元集成后可实现同时对多种生物分子进行测序。
在本公开的实施例中，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、M个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
图4示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第三连接方式。
如图4所示，本实施例将控制电极5拆分成多个(图4中仅示意性示出了四个)，其数量与纳米通道6条数相同，其中第一电极3、第二电极4、控制电极5和地电极13通过导线引出到绑定区20(即bonding区)。可通过对不同控制电极5施加不同电性及不同大小的电压，使多条纳米通道壁面带不同电性或不同浓度的电荷，从而实现多条纳米通道中不同尺寸、不同结构的生物分子同时减缓易位。将该基板制成芯片后，与其他单分子测序单元集成后可实现同时对多种生物分子进行测序。
在本公开的实施例中，所述基板包括M个第一电极、M个第二电极、M个控制 电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
图5示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的示意图，其中示意性示出了所述基板上的电极连接至绑定区的第四连接方式。
如图5所示，本实施例将控制电极5与第一电极3、第二电极4均拆分成多个(图5中仅示意性示出了四个)，其数量与纳米通道6条数相同，其中第一电极3、第二电极4、控制电极5和地电极13通过导线引出到绑定区20(即bonding区)。可通过对不同控制电极5、不同的第一电极3和第二电极4施加不同电性及不同大小电压，以改变电泳方向及大小，使多条纳米通道壁面带不同电性或不同浓度的电荷，从而实现多条纳米通道中不同尺寸、不同结构的生物分子同时减缓易位。将该基板制成芯片后，与其他单分子测序单元集成后可实现同时对多种生物分子进行测序。
本公开实施例的基板可通过改变控制电极、第一电极和第二电极的电极结构、施加不同电压，实现同时减缓不同尺寸及结构的生物分子易位的效果。将该基板制成芯片后，与其他单分子测序单元集成后可实同时对多种生物分子进行测序。
图6示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片的俯视图。
如图6所示，本公开的实施例提供了一种微纳流控芯片，所述芯片包括上述的基板。根据本公开的实施例的微纳流控芯片包括：第一电极3、第二电极4、控制电极5、纳米通道6、第一微米通道1、第二微米通道2、入液口7和出液口8，其中，所述入液口7用于加入待测样品，所述出液口8用于测试完毕后导出所述样品，可将入液口7或出液口8与导管连接用于进样或样品导出收集。控制电极5与第一电极3、第二电极4分别通过芯片内部走线与外部电源连接，将芯片基板与盖板键合封装后得到用于减缓生物分子运动的微纳流控芯片。该芯片使用过程中，若第一电极、第二电极两端电场较小(几十千伏每米)，即驱动生物分子运动所需电场较小时，施加正的控制电极电压有助于减缓生物分子易位，如Vg＝9V便可将生物分子易位速度降低一个量级；若第一电极、第二电极两端电场较大(几千千伏每米)，则施加负的控制电极电压有助于减缓生物分子易位，如Vg＝-0.25V便可将生物分子易位速度降低一个量级，具体电压值需根据实际情况进行调整，本公开的实施例对此不做限定。
图7A示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片在垂直于纳米通道方向的截面图。图7B示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片在平行于纳米通道向的截面图。
如图7A和图7B所示，在本公开的实施例中，所述芯片还包括：位于所述基板上 方的盖板15；以及位于所述基板上方的键合层16，所述键合层16用于键合所述基板和所述盖板15，其中，所述盖板15包括：第二凹槽17，所述第二凹槽17在所述基底9上的正投影覆盖所述微米通道在所述基底9上的正投影。
需要说明的是，键合层16的材料包括硅和氧形成的氧化物，例如二氧化硅等，本公开的实施例对此不做限定。盖板15可以是玻璃或PDMS盖板，本公开的实施例对此不做限定。
如图7A所示，微纳流控芯片呈矩形，例如，矩形的尺寸为70×40mm，其主要结构由下至上依次为：基底9，电极层10、纳米压印胶或EBL胶制备的凹槽层21、纳米通道6、地电极13、盖板15。其中用于制备纳米通道6的第一凹槽12结构可以为矩形、半圆形等任意形状(图7中以矩形为例)；第一电极3、第二电极4、控制电极5和地电极13可通过Sputter、ALD Dep金属、CVD沉积金属或沉积a-Si ELA晶化后掺杂、蒸镀金属或喷涂PEDOT等导电聚合物然后固化等方法制备，并通过芯片内部走线与外部电源连接。
如图7B所示，微纳流控芯片的主要结构由下至上依次为：基底9、控制电极5及与其同一道mask制备的第一电极3和第二电极4，纳米压印胶或EBL胶制备的凹槽层21、纳米通道6、地电极13、盖板15，同样第一电极3和第二电极4也通过芯片内部走线与外部电源连接，第一微米通道1和第二微米通道2通过干法刻蚀制备而成，与纳米通道6垂直。此外，芯片的盖板15上带有与芯片基板上微米通道位置相同的第二凹槽17(非贯穿)，例如，第二凹槽17的深度和宽度均为70μm，长度为120μm，盖板15上还有连接外部导管的入液口7和出液口8(贯穿盖板，如图6所示)，例如，入液口7和出液口8的直径为3mm。
本公开实施例的微纳流控芯片可减缓生物分子易位，提高纳米孔测序精度，同时，将该微纳流控芯片与纳米孔或其他单分子测序单元集成后，可实现大规模高通量测序，对生物医疗、药物诊断、环境监测以及分子生物学等领域的发展具有非常重要的意义。
此外，本公开实施例的微纳流控芯片还可通过改变控制电极、第一电极和第二电极的电极结构、施加不同电压，实现同时减缓不同尺寸及结构的生物分子易位，将其与其他单分子测序单元集成后，可实同时对多种生物分子进行测序。
图8示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备流程图。
如图8所示，本公开实施例的微纳流控基板的制备方法包括如下步骤：
在操作S801：在基底上形成金属膜层18；
在操作S802：刻蚀所述金属膜层18，得到第一电极3、第二电极4和控制电极5，形成电极层10；
在操作S803：在所述电极层10表面制备包括第一凹槽12的凹槽层21；
在操作S804：利用弹道沉积方法在所述第一凹槽12内沉积第一材料层19，用于形成纳米通道6；
在操作S805：在垂直于所述纳米通道6的方向上刻蚀所述第一材料层19，得到微米通道。
需要说明的是，第一材料层19包括硅和氧形成的氧化物，例如二氧化硅等，本公开的实施例对此不做限定。
如图7A和图7B所示，在本公开的实施例中，所述在在所述电极层10表面制备包括第一凹槽12的凹槽层21步骤之前，还包括：在所述电极层10上沉积第二材料层14，用于防止所述控制电极5与所述纳米通道6或所述微米通道相连通。第二材料层14包括硅和氧形成的氧化物，例如二氧化硅等，本公开的实施例对此不做限定。
需要说明的是，在本公开实施例中，用于形成纳米通道6的第一材料层19是通过弹道沉积的方法，而不是通过CVD方法进行沉积的，这是由于弹道沉积在基板凹槽内部及开口处膜层沉积速率不同，最终会封口形成纳米通道，而PECVD为各向同性沉积，基板凹槽内部及开口处膜层沉积速率相同，最终会形成凹坑，无法得到芯片所需纳米通道。
图9A示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道形成前的示意图。图9B示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道形成后的示意图。
如图9A所示，通过弹道沉积方法在带有凹槽的基板上沉积膜层时，在凹槽内外不同位置沉积速率不同，基板上某一点的沉积速率由靶材上能沉积到该点的靶材面积决定。可以近似认为沉积速率与该点与靶材的有效夹角成正比。因此，对于深宽比适中的凹槽结构，沉积前(图9A)点A～E的纵向沉积速率大小关系为PA≈PB＞PC＞PE＞PD，横向沉积速率大小关系为HB＞HC＞HD，随着沉积时间的延长，点A、B对靶材的有效夹角(沉积速率)几乎不变，位置C～E对靶材的有效夹角(沉积速率)则逐渐减小，如下图9B所示。由于点B的沉积速率始终明显快于凹槽内部各个位置的沉积速率，故沉积在凹槽上的材料最终会封口形成纳米通道。
图10示意性示出了根据本公开实施例的纳米通道SEM照片。
如图10所示，可看到最终沉积形成的纳米通道，其中，凹槽最终是否能闭合形成 纳米通道，与其深宽比及沉积的第一材料层厚度有关。经过大量实验验证得到，第一材料层厚度为600nm条件下，凹槽深宽比大于0.3时，更容易形成纳米通道，且当凹槽为圆形时，可得到通量高且均一性更好的水滴状纳米通道。
在本公开的实施例中，所述利用弹道沉积方法在所述第一凹槽内沉积第一材料层的步骤中，所述第一凹槽的深宽比＞0.3，所述沉积的第一材料层的厚度为600nm。
本公开实施例利用弹道沉积方法制备纳米通道，工艺简单，成本低，均一性好，稳定性及对液体控制能力较强，适用于大规模量产。
如图7A和图7B所示，在本公开的实施例中，所述微纳流控基板的制备方法还包括：在所述纳米通道6的上方制备地电极13，所述地电极13的可通过在纳米通道6上方喷涂PEDOT等导电聚合物后固化制备，也可通过其他方法制备，本公开的实施例对此不做限定。
图11A-图11E分别示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备方法的一些步骤被执行后形成的的微纳流控基板在垂直于纳米通道方向的截面图。图12A-图12I分别示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控基板的制备方法的一些步骤被执行后形成的微纳流控基板在平行于纳米通道方向的截面图。
如图11A-图11E和图12A-图12I所示，本公开实施例微纳流控基板制备的具体步骤包括S1-S5：
步骤S1：
S1-1：首先通过Sputter或ALD Dep金属、CVD沉积金属或沉积a-Si ELA晶化后掺杂、蒸镀金属或喷涂PEDOT等导电聚合物后固化等方法，在基底9上制备金属膜层18(本公开以Sputter Dep 500nm厚的Cu为例)。
S1-2：对金属膜层18进行刻蚀形成控制电极5、第一电极3和第二电极4共三个电极(电极尺寸视纳米通道及其间距和微米通道尺寸而定，本公开中控制电极5长4mm，宽30μm，第一电极3和第二电极4均长4mm，宽10μm)。
S1-3：为避免芯片工作过程中控制电极与微米通道中的样品溶液接触而致使芯片失效，通过CVD或ALD沉积第二材料层14将刻蚀产生的台阶填平，同时该步骤还可防止形成纳米通道所必须的凹槽结构制备过程中由于断差的存在导致的压印或EBL图形缺失。
步骤S2：通过纳米压印或EBL等方法(本公开以纳米压印为例，压印胶厚度为2μm)在电极层10表面制备包括第一凹槽12的凹槽层21，，该凹槽层21的第一凹槽 12的底部可以为不同形状(本公开以矩形为例，凹槽的宽度为30nm，深度为90nm)。
步骤S3：
S3-1：通过弹道沉积方法沉积600nm第一材料层19，形成纳米通道6。
S3-2：利用干法刻蚀在纳米通道6垂直方向上制备出第一微米通道1和第二微米通道2(微米通道宽度和深度均为50μm)，其中，膜层11包括第一微米通道1、第二微米通道2、纳米通道6和凹槽层21。
步骤S4：在纳米通道6上方喷涂PEDOT等导电聚合物后固化制备地电极13。
步骤S5：
S5-1：通过CVD或ALD沉积键合层16(本公开以CVD沉积600nm Si02为例)。
S5-2：对键合层16进行刻蚀形成第一微米通道1和第二微米通道2，至此，芯片基板制备完成。
图13示意性示出了根据本公开实施例的微纳流控芯片的制备流程图。
如图13所示，本公开实施例的微纳流控芯片的制备方法包括如下步骤：
S1301：根据上述方法制备微纳流控基板；
S1302：在所述基板上沉积键合层；
S1303：在垂直于所述纳米通道的方向上刻蚀所述键合层，形成微米通道，其中，由于基板上的微米通道在沉积键合层时被键合层覆盖，因此需要刻蚀键合层将微米通道重新刻蚀出来；
S1304：将所述键合层与盖板键合，得到微纳流控芯片。
本公开实施例提供了一种微纳流控系统，包括上述的微纳流控芯片和电源，其中，所述微纳流控芯片还包括内部导线，所述第一电极、第二电极和控制电极通过所述内部导线与所述电源相连，降低了芯片与电源连接的复杂度。
本领域技术人员可以理解，本公开的各个实施例和/或权利要求中记载的特征可以进行多种组合和/或结合，即使这样的组合或结合没有明确记载于本公开中。特别地，在不脱离本公开精神和教导的情况下，本公开的各个实施例和/或权利要求中记载的特征可以进行多种组合和/或结合。所有这些组合和/或结合均落入本公开的范围。
以上对本公开的实施例进行了描述。但是，这些实施例仅仅是为了说明的目的，而并非为了限制本公开的范围。尽管在以上分别描述了各实施例，但是这并不意味着各个实施例中的措施不能有利地结合使用。本公开的范围由所附权利要求及其等同物限定。不脱离本公开的范围，本领域技术人员可以做出多种替代和修改，这些替代和 修改都应落在本公开的范围之内。
Claims (16)
- 一种微纳流控基板，其特征在于，包括：基底；位于所述基底上的电极层，所述电极层包括第一电极、第二电极和控制电极；以及位于所述电极层远离基底上的膜层，所述膜层包括凹槽层、纳米通道和微米通道，所述凹槽层包括第一凹槽，所述纳米通道位于所述第一凹槽内，所述纳米通道在所述基底上的正投影与所述控制电极在所述基底上的正投影至少部分重合，所述微米通道与所述纳米通道相连通，其中，所述微米通道包括第一微米通道和第二微米通道，所述第一微米通道在所述基底上的正投影位于所述纳米通道在所述基底上的正投影的第一侧，所述第一微米通道与所述第一电极相连通，所述第二微米通道在所述基底上的正投影位于所述纳米通道在所述基底上的正投影的第二侧，所述第二微米通道与所述第二电极相连通，所述第一侧和所述第二侧为所述纳米通道在所述基底上的正投影的相对侧。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述第一凹槽的深宽比＞0.3。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述基板还包括：地电极，所述地电极用于作为所述第一电极、第二电极和控制电极的参考电极，所述地电极位于所述膜层远离所述基底的一侧，所述地电极在所述基底上的正投影与所述控制电极在所述基底上的正投影至少部分重叠。
- 根据权利要求3所述的基板，其特征在于，所述第一电极、第二电极和控制电极之间填充有第二材料层。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥1。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述基板包括M个第一电极、M个第二电极、1个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述基板包括1个第一电极、1个第二电极、M个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
- 根据权利要求1所述的基板，其特征在于，所述基板包括M个第一电极、M 个第二电极、M个控制电极和M个纳米通道，其中，M≥2。
- 一种微纳流控芯片，其特征在于，所述芯片包括：根据权利要求1至8任一项所述的基板。
- 根据权利要求9所述的芯片，其特征在于，所述芯片还包括：位于所述基板上方的盖板；以及位于所述基板上方的键合层，所述键合层用于键合所述基板和所述盖板，其中，所述盖板包括：第二凹槽，所述第二凹槽在所述基底上的正投影覆盖所述微米通道在所述基底上的正投影；入液口，所述入液口用于加入待测样品；以及出液口，所述出液口用于测试完毕后导出所述样品。
- 一种微纳流控基板的制备方法，其特征在于，包括：在基底上形成金属膜层；刻蚀所述金属膜层，得到第一电极、第二电极和控制电极，形成电极层；在所述电极层表面制备包括第一凹槽的凹槽层；利用弹道沉积方法在所述第一凹槽内沉积第一材料层，用于形成纳米通道；以及在垂直于所述纳米通道的方向上刻蚀所述第一材料层，得到微米通道。
- 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述在所述电极层表面制备包括第一凹槽的凹槽层步骤之前，还包括：在所述电极层上沉积第二材料层，用于防止所述控制电极与所述纳米通道或所述微米通道相连通。
- 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述利用弹道沉积方法在所述第一凹槽内沉积第一材料层的步骤中，所述第一凹槽的深宽比＞0.3，所述沉积的第一材料层的厚度为600nm。
- 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：在所述纳米通道的上方制备地电极。
- 一种微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，包括：根据权利要求11至14任一项所述的方法制备基板；在所述基板上沉积键合层；在垂直于所述纳米通道的方向上刻蚀所述键合层，形成微米通道；以及将所述键合层与盖板键合。
- 一种微纳流控系统，其特征在于，包括权利要求9至10任一项所述的微纳流控芯片。
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2021
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- 2021-12-31 CN CN202180004392.7A patent/CN116745234A/zh active Pending
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| WO2023123314A1 (zh) | 2023-07-06 |
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