CN116726838A - 一种高通量筛选系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高通量筛选系统。本发明的筛选系统包括供料装置、反应器、分离装置、分析装置和控制装置。供料装置用于反应溶剂、反应物料的选择和精确计量，反应器用于供反应溶剂、反应物料反应，分析装置用于反应溶剂、反应物料以及产物的表征。控制装置分别控制每一个系统稳定运行，同时对分析系统的数据进行分析，获取较优的反应条件，同时本发明选用多功能连续流反应器作为反应器，不仅可以操作液相反应，也可以通过固载催化剂实现气液固多相的反应，另外管径的增大，也有助于增大反应的通量，对于产业化更具有实际指导意义。

Description

一种高通量筛选系统
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术领域，特别涉及一种高通量筛选系统。
背景技术
在药物研究发现中，复杂中间体的稀缺性促使亚毫克级反应优化方案的探索，高通量实验(HTE)作为现代药物开发和合成方法学工作流程的重要工具，愈发引起人们的重视。高通量的主要趋势为小型化实验，如孔板反应和液滴微流体反应，从而节省反应过程中的成本消耗，此外，HTE的效率可高达至机器自动化系统每天以纳摩尔级别筛选数千个反应。
起初，化学中的高通量实验是在孔板中批量同时进行很多化学反应，但是孔板间歇式高通量反应存在很大局限性，如反应溶剂应具有高沸点非挥发性(例如DMSO)，并且为了避免溶剂挥发，所进行的化学反应不能升温加热。此外，平台使用低分辨质谱进行分析。而连续流技术的引入，很大程度上克服了上述局限。高通量实验和连续流技术通常位于合成尺度的两端，前者包含数百个微小尺度用于优化条件的间歇式反应，后者有助于在宽泛的温度和压力范围内高效批量生产单一化合物。
目前，虽已有快速化学反应快速筛选的微反应器自动化实验平台出现，但是由于没有在线分析系统，因而无法实现高通量的连续筛选工作，并且由于管路的细小，仅局限于不含有固体参与的反应进行筛选，平台应用范围受限。还有一些平台虽然可以实现高通量筛选，但是反应器为微流控芯片，通道尺寸通常在亚毫米级(100-500um)，流速1-100μL/min，而连续流微通道反应工业化系统的通道尺寸在毫米级，因此，亚毫米级的通道局限于科学研究，不便于产业化的落地。
总之，尚未发现有将连续流工艺与高通量实验的优点结合利用好的自动化反应筛选平台出现。
发明内容
基于此，有必要提供一种高通量筛选系统能增大管路流速以及支持多相体系应用的连续流高通量筛选系统。
本发明提供一种高通量筛选系统，包括：
供料装置；
反应器，所述反应器与所述供料装置连接，所述供料装置用于提供预设计量的反应溶剂和反应物料，并将所述反应溶剂和反应物料输送至所述反应器，所述反应器用于供所述反应溶剂和所述反应物料反应，生成反应产物，并混合成反应液；
分离装置，所述分离装置与所述反应器连接，所述反应器还用于将所述反应液输送至所述分离装置，所述分离装置用于对所述反应液的组分进行分离；
分析装置，所述分析装置与所述分离装置连接，所述分离装置还用于将经过所述分离装置分离的反应液输送至所述分析装置，所述分析装置用于对所述反应液的组分进行定性定量分析；及
控制装置，所述控制装置分别与所述供料装置、所述反应器、所述分析装置和所述分析装置电连接，所述控制装置用于根据所述分析装置的分析结果，筛选出最优的反应条件。
进一步地，所述反应器包括：
加热器；
第一反应组件，所述第一反应组件设置于所述加热器内，所述第一反应组件内还设置有催化剂，所述第一反应组件的一端与所述供料装置连接，所述第一反应组件的另一端与所述分离装置连接；
第二反应组件，所述第二反应组件设置于所述加热器的外周，所述第二反应组件的一端与所述供料装置连接，所述第二反应组件的另一端与所述分离装置连接；及
光源组件，所述光源组件设置于所述第二反应组件的外周。
进一步地，所述第一反应组件包括固定床和反应通道，所述反应通道和所述催化剂均设置于所述固定床内，所述反应通道设置有第一反应液入口和第一反应液出口，所述第一反应液入口与所述供料装置连接，所述第一反应液出口与分离装置连接，所述反应液能够经过第一反应液入口进入所述反应通道，并在所述催化剂的催化作用下进行反应，发生反应的所述反应液通过所述第一反应液出口流出。
进一步地，所述第二反应组件包括反应管，所述反应管设置有第二反应液入口和第二反应液出口，所述第二反应液入口与所述供料装置连接，所述第二反应液出口与所述分离装置连接，所述反应管螺旋缠绕于所述加热器的外周。
进一步地，所述光源组件包括LED光源和冷却件，所述LED光源设置于所述冷却件，且位于所述冷却间与所述反应器之间，所述冷却件内设置有容纳腔，所述容纳腔用于容纳冷却液，所述冷却液对所述LED光源进行冷却，所述冷却件还设置有冷却液入口和冷却液出口。
进一步地，所述供料系统包括多通阀、脱气机、溶剂泵、自动取样器、定量环、第一六通阀和紫外检测器，所述多通阀、所述脱气机、所述溶剂泵、所述自动取样器、所述定量环、所述第一六通阀、所述紫外检测器均与所述控制装置电连接，所述多通阀用于连接多个溶剂瓶，所述溶剂瓶容纳所述反应溶剂，所述多通阀与所述脱气机的一端连接，所述脱气机的另一端与所述溶剂泵连接，所述第一六通阀分别与所述溶剂泵、所述定量环、所述紫外检测器连接，所述自动取样器与所述定量环连接，所述紫外检测器与所述反应器连接。
进一步地，所述分离装置为液相色谱分离仪，所述液相色谱分离仪内设置有柱温箱，所述柱温箱用于保持反应液保持恒定的温度。
进一步地，所述分析装置包括DAD检测器和质谱检测器，所述DAD检测器和所述质谱检测器均与所述控制系统电连接。
进一步地，所述加热器的材质包括铜和氧化铝中的至少一种。
本发明提供高通量筛选系统由供料装置、反应器、分离装置、分析装置和控制装置组成。供料装置用于提供预设计量的反应溶剂和反应物料，控制装置用于不同反应条件(如温度、反应时间、反应类型)的控制。分离装置用于反应液的连续分离。分析装置用于反应溶剂、反应物料以及产物的表征。控制装置分别控制每一个系统稳定运行，同时对分析装置的数据进行分析，获取较优的反应条件，同时本发明选用连续流反应器作为反应器，具有更大的管路内径，因此增加了反应液的流速，便于产业化的指导需求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
图1为本发明实施例的一种高通量筛选系统的结构示意图；
图2为本发明实施例的一种高通量筛选系统的另一结构示意图；
图3为本发明实施例的反应器的立体图；
图4为本发明实施例的反应器的剖视图；
图5为图4中A处的放大图；
图6为本发明实施例的一种高通量筛选方法的流程图；
图7为本发明实施例的一种高通量筛选方法说明的流程图。
其中：
100、供料装置；110、多通阀；120、脱气机；130、溶剂泵；140、自动取样器；150、定量环；160、第一六通阀；170、紫外检测器；180、溶剂瓶；200、反应器；210、加热器；221、固定床；222、催化剂；223、第一反应液入口；224、第一反应液出口；225、入口紧固螺丝；226、入口密封圈；227、入口密封螺钉；2271、入口密封件；2272、入口密封卡套；228、过滤筛板；229、出口紧固螺丝；2291、出口密封圈；230、第二反应组件；231、第二反应液入口；232、第二反应液出口；240、光源组件；241、LED光源；242、冷却件；243、冷却液入口；244、冷却液出口；250、导热铜板；300、第二六通阀；400、分离装置；500、分析装置；600、控制装置。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。
另外，在本发明中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以A和/或B为例，包括A技术方案、B技术方案，以及A和B同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
在一实施例中，如图1和图2所示，一种高通量筛选系统，包括供料装置100、反应器200、分离装置400、分析装置500和控制装置600，反应器200与供料装置100连接，供料装置100用于提供预设计量的反应溶剂和反应物料，并将反应溶剂和反应物料输送至反应器200，反应器200用于供反应溶剂和反应物料反应，生成反应产物，并混合成反应液，分离装置400与反应器200连接，反应器200还用于将反应液输送至分离装置400，分离装置400用于对反应液的组分进行分离，分析装置500与分离装置400连接，分离装置400还用于将经过分离装置400分离的反应液输送至分析装置500，分析装置500用于对反应液的组分进行定性定量分析，控制装置600分别与供料装置100、反应器200、分析装置500和分析装置500电连接，控制装置600用于根据分析装置500的分析结果，筛选出最优的反应条件。
具体地，供料系统包括多通阀110、脱气机120、溶剂泵130、自动取样器140、定量环150、第一六通阀160和紫外检测器170，多通阀110、脱气机120、溶剂泵130、自动取样器140、定量环150、第一六通阀160、紫外检测器170均与控制装置600电连接，多通阀110用于连接多个溶剂瓶180，溶剂瓶180容纳反应溶剂，多通阀110与脱气机120的一端连接，脱气机120的另一端与溶剂泵130连接，第一六通阀160分别与溶剂泵130、定量环150、紫外检测器170连接，自动取样器140与定量环150连接，紫外检测器170与反应器200连接。
工作时，多通阀110连接不同的溶剂瓶180，可用于选择不同的反应溶剂。通过多通阀110的切换选择不同的溶剂，使用溶剂泵130抽取对应的溶剂，经过脱气机120脱除吸取溶剂过程中产生的气体，同时避免了气体进入溶剂泵130，保证了溶剂泵130的稳定运行。溶剂泵130在高压或低压条件下都可以使用，高压条件下可保证高精确度、低延迟时间。溶剂经过第一六通阀160后进入紫外检测器170出现吸收，然后经过反应器200时进入液质分析系统，出现另一个吸收，待分析表征稳定后，两个检测器出现吸收的时间差定义为反应的反应时间，同时使用溶剂清洗整个反应系统。系统溶剂稳定后，自动取样器140分别将不同试剂按照特定比例打入第一六通阀160的定量环150中，然后系统控制器切换第一六通阀160，使用溶剂将定量环150内的反应试剂送入紫外检测器170，并产生紫外吸收，然后流入连续流反应器200进行不同温度条件下反应，反应结束后，反应液通过第二六通阀300进入分离装置400。
在本实施例中，请结合参阅图3至图5，反应器200包括加热器210、第一反应组件、第二反应组件230和光源组件240，第一反应组件设置于加热器210内，第一反应组件内还设置有催化剂222，第一反应组件的一端与供料装置100连接，第一反应组件的另一端与分离装置400连接，第二反应组件230设置于加热器210的外周，第二反应组件的一端与供料装置100连接，第二反应组件230的另一端与分离装置400连接，光源组件240设置于第二反应组件230的外周。具体地，加热器210的材质包括铜和氧化铝中的至少一种。优选为氧化铝。
具体地，光源组件240包括LED光源241和冷却件242，LED光源241设置于冷却件242与反应器200之间，冷却件242内设置有容纳腔，容纳腔用于容纳冷却液，冷却液对LED光源241进行冷却，冷却件242还设置有冷却液入口243和冷却液出口244，冷却液从冷却液入口243进入，流经LED光源241从冷却液出口244流出。光源组件240采用水冷型散热。
进一步地，第一反应组件包括过滤筛板228、固定床221和反应通道，反应通道和催化剂222均设置于固定床221内，反应通道设置有第一反应液入口223和第一反应液出口224，第一反应液入口223与供料装置100连接，第一反应液出口224与分离装置400连接，过滤筛板228设置于第一反应液出口224处，反应液能够经过第一反应液入口223进入反应通道，并在催化剂222的催化作用下进行反应，发生反应的反应液通过过滤筛板228和第一反应液出口224流出。在第一反应液入口223处设置有第一紧固螺丝，在第一反应液入口223与第一紧固螺丝之间设置有入口密封圈226，第一紧固螺丝为中空结构，通过入口密封螺钉227密封第一紧固螺丝的中空部分，为了增加入口密封螺钉227与入口紧固螺丝225之间的密封度，在入口密封螺钉227和入口紧固螺丝225之间设置入口密封件2271和入口密封卡套2272。在第一反应液出口224处设置有出口紧固螺丝229，在出口紧固螺丝229与第一反应液出口224之间设置有出口密封圈2291。具体地，加热器210整体呈圆柱体状，固定床221位于加热器210的中心位置，从而增加加热器210与反应通道的接触面积，更有效地将加热器210的热量传递至反应通道内，以有效控制反应通道内的温度。
更进一步地，第二反应组件230包括反应管，反应管设置有第二反应液入口231和第二反应液出口232，第二反应液入口231与供料装置100连接，通过手动转换接头来切换供料装置100与第一反应液入口223和第二反应液入口231的连接，第二反应液出口232与分离装置400连接，反应管螺旋缠绕于加热器210的外周，冷却件242大致呈圆柱体状，LED光源241设置于冷却件242与反应管之间，即是LED光源241紧贴设置于冷却件242朝向反应管的表面，LED光源241能够全方位对反应管进行照射，在LED光源241与冷却件242之间设置有导热铜板250。LED光源241在长时间工作中温度会上升，温度的升高会影响反应器200的的运行，在冷却件242的容纳腔内注入冷却液，通过冷却液与LED光源241之间的热传递，能够有效降低LED光源241的温度。
具体地，当反应为固体催化剂222反应时，反应液流入过滤筛板228，在催化剂222的催化下进行反应；当反应为光催化反应时，反应液流入反应管，在光源照射下进行反应，光源能够提供不同波长的光，可以根据不同的反应波长选择光的波长。
过滤筛板228和反应管的内径大于现有技术中微流控芯片等管路的内径，现有技术中的管路内径一般为50-100um，过滤筛板228的尺寸在20-50um，反应管的尺寸在800um-2000um更优，固定床221内径尺寸在10-30mm。增大了管路流速。加热器210可以对过滤筛板228和反应管加热，能满足光催化和固体催化剂222催化两种反应的加热需求，实现了需要加热的光催化和固体催化剂222催化反应的反应。
更具体地，反应管的材质包括金属材质和树脂材质中的至少一种，优选为FEP材质，具有更好的光穿透性、更好的化学兼容性，反应管内径优选尺寸在0.8-2mm之间，在满足产业化落地前工艺验证和开发的前提下节省原料，降低工艺开发或验证成本。
优选地，过滤筛板228为金属材质，优选哈氏合金，，具有不同规格，例如5μm、20μm、50μm等多种孔径可选。
更优选地，固定床221的材质为金属材质，优选哈氏合金，具有不同内径规格，优选10-30mm之间。
本实施例的连续流高通量筛选系统为多功能反应器200，不仅增加了反应液的流速，便于产业化前的指导需求，而且根据溶剂反应需求，可以在连续流反应器200选择固体催化剂222的反应或者光催化剂222的反应。解决了有固体参与的非均相化学反应，可实现气、液、固多相体系的反应。分离系统用于反应产物的分离，分离系统与连续流反应器200连接；分离系统包括高效液相色谱分离仪和柱温箱，高效液相色谱分离仪和柱温箱分别与控制系统电连接。
在本实施例中，分析装置500用于反应溶剂、反应物料以及产物的表征，分离装置400为液相色谱分离仪，液相色谱分离仪内设置有柱温箱，柱温箱用于保持反应液保持恒定的温度。
在本实施例中，分析装置500包括DAD检测器和质谱检测器，DAD检测器和质谱检测器均与控制系统电连接。
在另一实施例中，如图6所示，一种高通量筛选方法，用于上述筛选系统，包括以下步骤：
S100、通过控制装置的软件操作程序设定溶剂，选择多通阀的阀位点，选择反应溶剂，溶剂泵抽取溶剂瓶内的溶剂，能够恒流推动管路中的溶剂流动。
S200、通过脱气机对多通阀输送的溶剂进行脱气，避免气泡影响，使流速达到设定精准。
S300、通过控制装置的软件系统设定反应序列并触发自动取样器取样，自动取样器的进样针在样品瓶中依次取样，各个反应组分顺序被打入定量环中，定量环将各组分反应试剂的预混合，然后通过切换第一六通阀，使用溶剂将反应液打入反应器进行反应，溶剂将各组分反应物推动到紫外检测器中产生信号强度响应，同时确保所有反应液可以相同时间进入反应器和流出反应器。
S400、通过控制装置的软件系统设置反应温度，并且根据反应液的催化类型选择反应液进入第一反应液入口还是第二反应液入口，反应停留时间依据加热块上管路的长度和流速确定。
S500、反应结束后，通过控制第二六通阀，一部分反应液(5μL)经过高效液相色谱HPLC进行分离定量分析(其余部分反应液都以废液形式流走，多余的反应液流入废液收集器统一处理)，而后再从HPLC后端分流出一部分反应夜(1μL)进入后端质谱进行定性分析。
S700、基于快速高效反应产生的大量实验数据，通过人工智能工艺路线筛选，以及自动化装置对筛选的工艺进行过程验证和在线分析，从而获得最优反应条件的快速筛选。
如图7所示，筛选方法说明：
1、首先选定化学反应工艺，并输入产物需求的目标值a；
2、编辑需要筛选的反应条件的序列，如温度、浓度、反应时间等，输入保存至系统控制器；
3、系统控制分配自动进样器、进料泵开始运行，并按照操作序列将反应试剂泵入连续流反应器反应，并取样产物进行LC-MS分析，记录LC-MS的数值Di(i为序列编号)，并和目标值a比较，若Di＞a，i序列对应的反应条件为最优反应条件；
4、若Di≤a，控制系统继续判断所编辑序列书否运行完毕，如果没有运行完毕，继续执行序列中的条件，如果运行完毕，序列中Di最高值对应的反应条件作为次优反应条件。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种高通量筛选系统，其特征在于，包括：
供料装置；
反应器，所述反应器与所述供料装置连接，所述供料装置用于提供预设计量的反应溶剂和反应物料，并将所述反应溶剂和反应物料输送至所述反应器，所述反应器用于供所述反应溶剂和所述反应物料反应，生成反应产物，并混合成反应液；
分离装置，所述分离装置与所述反应器连接，所述反应器还用于将所述反应液输送至所述分离装置，所述分离装置用于对所述反应液的组分进行分离；
分析装置，所述分析装置与所述分离装置连接，所述分离装置还用于将经过所述分离装置分离的反应液输送至所述分析装置，所述分析装置用于对所述反应液的组分进行定性定量分析；及
控制装置，所述控制装置分别与所述供料装置、所述反应器、所述分析装置和所述分析装置电连接，所述控制装置用于根据所述分析装置的分析结果，筛选出最优的反应条件。
2.根据权利要求1所述的筛选系统，其特征在于，所述反应器包括：
加热器；
第一反应组件，所述第一反应组件设置于所述加热器内，所述第一反应组件内还设置有催化剂，所述第一反应组件的一端与所述供料装置连接，所述第一反应组件的另一端与所述分离装置连接；
第二反应组件，所述第二反应组件设置于所述加热器的外周，所述第二反应组件的一端与所述供料装置连接，所述第二反应组件的另一端与所述分离装置连接；及
光源组件，所述光源组件设置于所述第二反应组件的外周。
3.根据权利要求2所述的筛选系统，其特征在于，所述第一反应组件包括固定床和反应通道，所述反应通道和所述催化剂均设置于所述固定床内，所述反应通道设置有第一反应液入口和第一反应液出口，所述第一反应液入口与所述供料装置连接，所述第一反应液出口与分离装置连接，所述反应液能够经过第一反应液入口进入所述反应通道，并在所述催化剂的催化作用下进行反应，发生反应的所述反应液通过所述第一反应液出口流出。
4.根据权利要求2所述的筛选系统，其特征在于，所述第二反应组件包括反应管，所述反应管设置有第二反应液入口和第二反应液出口，所述第二反应液入口与所述供料装置连接，所述第二反应液出口与所述分离装置连接，所述反应管螺旋缠绕于所述加热器的外周。
5.根据权利要求2所述的筛选系统，其特征在于，所述光源组件包括LED光源和冷却件，所述LED光源设置于所述冷却件，且位于所述冷却间与所述反应器之间，所述冷却件内设置有容纳腔，所述容纳腔用于容纳冷却液，所述冷却液对所述LED光源进行冷却，所述冷却件还设置有冷却液入口和冷却液出口。
6.根据权利要求1所述的筛选系统，其特征在于，所述供料系统包括多通阀、脱气机、溶剂泵、自动取样器、定量环、第一六通阀和紫外检测器，所述多通阀、所述脱气机、所述溶剂泵、所述自动取样器、所述定量环、所述第一六通阀、所述紫外检测器均与所述控制装置电连接，所述多通阀用于连接多个溶剂瓶，所述溶剂瓶容纳所述反应溶剂，所述多通阀与所述脱气机的一端连接，所述脱气机的另一端与所述溶剂泵连接，所述第一六通阀分别与所述溶剂泵、所述定量环、所述紫外检测器连接，所述自动取样器与所述定量环连接，所述紫外检测器与所述反应器连接。
7.根据权利要求1所述的筛选系统，其特征在于，所述分离装置为液相色谱分离仪，所述液相色谱分离仪内设置有柱温箱，所述柱温箱用于保持反应液保持恒定的温度。
8.根据权利要求1所述的筛选系统，其特征在于，所述分析装置包括DAD检测器和质谱检测器，所述DAD检测器和所述质谱检测器均与所述控制系统电连接。
9.根据权利要求1所述的连续流高通量筛选装系统，其特征在于，所述加热器的材质包括铜和氧化铝中的至少一种。
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