CN116712617B - 一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架及其制备方法 - Google Patents
一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架及其制备方法，包括以下步骤：以碳作为靶材，利用磁控溅射技术制得碳骨架粉末；将碳骨架粉末与高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物分散在水中，制得碳骨架水凝胶溶液；利用数字光处理打印技术对碳骨架水凝胶溶液进行光固化一体化成形，得到所述可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架。本申请鼻窦支架可降解，对鼻内腔提供有效支撑，可预防鼻腔粘连，减少血痂，该鼻窦支架具有柔和的组织贴敷性，微观孔隙结构有利于代谢废物的流通，在生物降解过程中持续靶向释放药物，避免或减少口服药物使用，减少传统鼻内镜手术粘连、高炎症等并发症，显著降低术后复发率，提高患者生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架及其制备方法，属于医疗器械技术领域。
背景技术
慢性鼻窦炎为鼻窦的慢性化脓性炎症，以鼻塞、黏涕或脓涕为主要症状，以头面部胀痛、嗅觉减退或消失、睡眠障碍、疲劳为次要症状；鼻内镜手术辅以药物治疗是鼻窦炎的主要医学治疗手段，手术旨在创建通畅的鼻道窦口，以有效地提供局部治疗，药物治疗旨在抑制这种炎症状态皮质类固醇是这种疾病的医学管理中不可或缺的一部分；手术技术的发展和仪器的进步，加上强化药物治疗，总体CRS治愈的成功率高达98％；而且手术后半个月时间内鼻窦和鼻腔粘膜容易出现黏连的情况，黏连会阻塞正常通气功能，导致症状改善不明显甚至无效，需要进一步的药物治疗和(或)二次手术；因此如何有效治疗鼻窦炎并控制并发症及复发率尤为重要。
鼻窦支架作为鼻内镜手术恢复的重要辅助手段，已大规模进入临床应用。目前，鼻窦支架相关技术也有一些文献公开，例如：1、专利申请CN114099069A，公开了一种鼻窦支架，包括支架本体以及设置在所述支架本体表面的药物涂层，所述支架本体为丝线编织形成的两端开口的中空筒状体，所述筒状体具有周向延伸的壁面，且所述壁面在周向上是封闭的，所述壁面具有通过所述丝线编织形成的菱形网孔，使得所述壁面具有弹性，从而使所述鼻窦支架适于压缩和扩张，所述支架本体的直径D为10-50mm，所述丝线的线径为0.1-1.5mm，所述丝线的弹性模量≥2000MPa，所述菱形网孔的边长L1为1-20mm。该鼻窦支架对鼻窦腔或鼻腔的腔壁组织刺激性小，与鼻窦腔或鼻腔的腔壁贴合良好，使得药物直接作用于病变部位，有效提高治疗效率。2、专利申请CN111529150B，公开了一种鼻窦管支架及制备方法，包括：提供预设的热塑性可降解聚合物，采用3D打印技术将热塑性可降解聚合物在XOY平面打印出薄片，将薄片绕预设的基准轴卷曲成环状结构，预固定后对环状结构进行热处理定型，获得中空支架，在中空支架的表面形成多孔药物担载层，对多孔药物担载层进行封孔处理，以得到鼻窦管支架。该方法不受熔融沉积型3D打印机仪器精度的限制，保证了支架每个部位成型条件的一致性，以致支架具备良好的弹性，并且可有效地防止了支架在部署过程中从基体中逸出和后续的药物突释，同时也避免了药物担载量不足的问题，以达到防止鼻腔肉芽组织增生长入鼻腔空间造成二次阻塞等医疗事故发生的概率。3、专利申请CN112932737B，公开了一种负载药物的可降解3D打印鼻窦支架及其制备方法，该支架在鼻窦扩张术后植入可预防鼻腔黏连，支架缓慢降解的过程中伴随着药物的释放可对病变位置给予药物持续治疗。该方法以可降解的PLA材料为原料，采用3D打印技术，将药物负载融合到3D打印材料成型的过程中，鼻窦支架的药物释放周期与材料降解周期一致，能够满足鼻窦扩张术后伤口愈合所需的时间要求，可有效解决一般药物涂层支架释药时间较短的问题。该鼻腔鼻窦可降解药物支架可以减轻粘膜炎症及水肿、促进粘膜愈合、减少疤痕形成、消除术后粘连，从而减轻患者的痛苦，降低患者的经济负担。
然而，鼻窦支架分为可降解支架和不可降解支架，不可降解支架在植入约20-30天后需要二次手术取出，会给患者造成二次伤害；可降解支架通常由聚乳酸类材料制成，植入后有效防止手术后粘连，保持鼻腔畅通。但是，鼻内镜手术会切除鼻腔内相当部分的组织，造成较大面积的连续性创面，现有技术制得的鼻窦支架通常支撑力较大，刺激创口，同时，接触部分会阻碍代谢物排出，造成无感染炎症，极易造成鼻内黏膜损伤，造成鼻内出血，影响创口愈合和黏膜转归。
随着生物技术的飞速发展，具有生物活性的组织工程材料水凝胶已广泛应用于生物医学，组织工程等领域。水凝胶是一类具有三维交联网络结构的高聚物与介质共同组成的多元体系，具有很优良的生物相容性，在性质上又类似于细胞外基质部分，因此比其他很多合成生物材料都要接近活体组织，同时，水凝胶被广泛用于药物释放体系。但是，生物水凝胶存在机械强度差，不足以提供有效支撑等问题，使其难以应用于鼻窦支架。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可降解碳骨架水凝胶缓释鼻窦支架，该鼻窦支架可降解，在慢性鼻窦炎鼻内镜手术后植入，对鼻内腔提供有效支撑，可预防鼻腔粘连，减少血痂，该鼻窦支架具有柔和的组织贴敷性，微观孔隙结构有利于代谢废物的流通，在生物降解过程中持续靶向释放药物，避免或减少口服药物使用，减少传统鼻内镜手术粘连、高炎症等并发症，显著降低术后复发率，提高患者生活质量。
根据本发明的第一个实施方案，提供一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)以碳作为靶材，利用磁控溅射技术制得碳骨架粉末；
(2)将步骤(1)制得的碳骨架粉末与高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物分散在水中，制得碳骨架水凝胶溶液；
(3)利用数字光处理打印技术对步骤(2)制得的碳骨架水凝胶溶液进行光固化一体化成形，得到所述可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(1)中，所述碳骨架粉末的制备具体包括以下步骤；
①利用磁控溅射技术，以低能电子体为照射电子源，采用厚度为0.5mm的硅基底作为沉积基底，通过直流溅射碳靶材，先用丙酮对硬质基底脱脂，然后用无水乙醇清洗后放置于磁控溅射溅射系统的真空腔体内，在沉积碳骨架之前，先用低能电子体清洗基底表面3min，然后在0～500V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在0～80V的基底偏置电压下沉积碳骨架；
优选为，在50～400V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在10～70V的基底偏置电压下沉积碳骨架；更优选为，在100～300V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在20～60V的基底偏置电压下沉积碳骨架；更优选为，在200～300V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在30～50V的基底偏置电压下沉积碳骨架；
②步骤①碳骨架沉积结束后，将基底从真空腔体内取出，通过高频震动方式将碳骨架从硅基底上剥离，然后将碳骨架从基底取下，通过机械研磨得到所述碳骨架粉末。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤①，所述低能电子体包括氩气等离子体；所述真空腔体的大气压为3×10-4Pa，并通入氩气使大气压保持在0.04Pa。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(1)中，所述碳骨架粉末的厚度＞8nm，颗粒直径＜5nm，包括无定形碳及镶嵌其中的石墨烯纳晶，具有非晶结构，具有比纯晶碳材料更优的弹性模量。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(2)中，所述碳骨架粉末、高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物和水按照以下重量份配比混合：碳骨架粉末0.5％～2％、高分子制剂1％～3％、双极性材料1％～3％、光引发剂0.5％～1％、鼻窦炎治疗药物0％～0.6％、水90.4％～97％。优选为碳骨架粉末0.8％～1.8％、高分子制剂1.5％～2.5％、双极性材料1.5％～2.5％、光引发剂0.6％～0.9％、鼻窦炎治疗药物0.1％～0.5％、水91％～96％；更优选为碳骨架粉末1.0％～1.5％、高分子制剂1.8％～2.3％、双极性材料1.8％～2.3％、光引发剂0.7％～0.8％、鼻窦炎治疗药物0.2％～0.5％、水92％～95％；更优选为碳骨架粉末1.1％～1.4％、高分子制剂2.0％～2.2％、双极性材料2.0％～2.2％、光引发剂0.7％～0.9％、鼻窦炎治疗药物0.3％～0.4％、水93％～94％。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(2)中，所述高分子制剂为形成水凝胶的复合制剂，是生物可降解材料，该高分子制剂包括丙烯酸酐化明胶。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(2)中，所述双极性材料为十二烷基硫酸钠和甲基丙烯酸月桂酯中的一种或多种。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(2)中，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基丙酮、1-羟基环一己基苯基甲酮、2.2-二甲氧基-苯基乙酮中的一种。光引发剂用于固化的紫外光波长320～480nm，光照强度5～100mW/m2，每层打印厚度0.1～0.5mm；优选为紫外光波长350～450nm，光照强度20～80mW/m2，每层打印厚度0.2～0.4mm；更优选为紫外光波长370～430nm，光照强度30～70mW/m2，每层打印厚度0.3～0.4mm。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，在步骤(2)中，所述鼻窦炎治疗所需药物包括糠酸莫米松、盐酸莫西沙、丙酸佛替卡松、氨苄西林中的一种或多种。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，一种如上述所述制备方法制得的可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架，所述可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架是丝线编织一体成型且呈两端开口的中空筒状体，所述筒状体具有周向延伸且在周向上是封闭的壁面，所述壁面具有通过所述丝线编织形成的菱形网孔，使得所述壁面具有弹性，从而使得所述鼻窦支架周径具有压缩和扩张性，压缩时装入植入导管，送出时扩张成支撑状态；所述筒状体的直径为10～50mm；所述筒状体的长度为1～20mm；所述丝线的直径为0.1～0.5mm；所述菱形网孔的边长为0.1～3mm，所述菱形网孔的面积为0.5～160mm2，菱形网孔按轴向设置为1～10层，每一层有3～18个菱形网孔。
本申请原理：本申请所用的碳骨架粉末是非晶结构，主体为sp3共价键结合的三度空间结构，其中嵌入石墨烯纳晶，其由即低能电子破坏无定形碳sp3体系中的C-C键来触发碳原子的杂化变化所形成sp2杂化、产生，垂直排列与碳骨架粉末中，碳原子间sp3杂化为更稳固的化学键结构，能有效减少石墨烯层间滑移，提供纯晶碳材料所不具有的高边缘密度；双极性材料的加入使得碳骨架粉末在水凝胶体系中均匀分散，在范德华力作用下，碳骨架粉末之间相互疏离，因此，以碳骨架粉末为框架交联所形成的网孔更大，碳骨架水凝胶有更好的透气性，比普通支架有更好的生物相容性；碳骨架水凝胶溶液机械性能的明显提高也得益于碳骨架粉末的高密度边缘，在水凝胶体系受到外界挤压而产生微裂纹时，碳骨架结构能够承担主要的阻抗应力，有效阻止裂纹扩展生长，为鼻窦支架提供稳固有效的支撑。
与现有技术相比，本申请提供的技术方案具有以下优势：
(1)本发明所用的碳骨架粉末可通过磁控溅射技术大批量制备，相比于石墨烯、碳纳米管等碳填料，其制作过程经济性更高，不涉及化学过程，生产过程环保，这些优势是商业行为中不可忽视的。
(2)本发明以碳为靶材，利用磁控溅射技术，生成碳骨架，将碳骨架与可降解水凝胶、双极性材料、鼻窦炎治疗所需药物分散在水溶剂中，经过超声搅拌分散均匀，制得所述碳骨架水凝胶溶液；然后将碳骨架水凝胶溶液通过数字光处理(Digital LightProcessing，DLP)打印技术制成两端中空的筒状，筒壁为菱形，周径具有压缩和扩张性；该鼻窦支架中碳骨架与水凝胶网格状交联，形成比普通水凝胶更大的微孔，利于接触面细胞代谢，碳骨架改善了水凝胶的机械强度，水凝胶天然的生物相容性使该支架能温和地贴附鼻窦腔，植入后持续释放药物，对术后创口进行辅助治疗。
(3)本发明针对现有技术存在的问题，提供一种简单有效的方法改善水凝胶的机械性能，使水凝胶可用于鼻窦支架，以发挥水凝胶在生物组织支架上的天然优势，实现慢性鼻窦炎鼻内镜手术术后辅助治疗，减少血痂、预防鼻腔黏膜粘连，提高支架与鼻内腔的组织适应性，减少支架植入后的不良反应，治疗周期结束后支架生物降解，无需取出；设计了一种有效支撑鼻腔同时提供缓慢持续药物释放的可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架，先制备一种特种碳骨架，然后将碳骨架整合在水凝胶中，可以提升原有水凝胶的弹性模量和抗疲劳性能，通过掺杂不同质量分数的特种碳骨架，可以获得多种支撑效果的碳骨架水凝胶，以适应不同鼻窦腔体支架支撑力。
(4)本发明可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架所采用的碳骨架边缘密度较大，使得水凝胶体系的机械性能得到大幅度提升，具备良好的弹性模量，做成支架后能够对鼻内镜手术后的鼻窦腔形成有效支撑，减少支架对术后创口产生撕裂，挤压等不良反应；同时，在水凝胶体系受到外界力而产生微裂纹时，碳骨架能够有效阻止微观下的裂纹扩展生长，提高了水凝胶的疲劳强度，碳骨架的加入补充了水凝胶力学性能的弱势，使其天然具有的强生物组织相容性优势得以发挥。在鼻窦支架中，由于碳骨架的存在，水凝胶体系内的三维孔洞结构变得更大，使鼻窦支架更有利于细胞代谢，而传统鼻窦支架则会阻塞接触创口的细胞代谢，易引发无感然炎症，创口恢复的更慢。可见，本发明通过简单的掺杂混合工艺制成了生物组织亲和性好、利于细胞代谢和创口恢复、温和有效支撑的可降解水凝胶鼻窦支架，改善了鼻窦支架植入后的不良反应，有效提高了治疗效率。
附图说明
图1为本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的结构示意图；
图2为本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架SEM照片图；
图3为本申请数字光处理(DLP)生物打印技术原理示意图；
图4为不同质量分数的碳骨架对水凝胶机械强度的提升程度图；
图5为糠酸莫米松在30天内的释放剂量图；
图6为实施FESS手术前还未植入本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架治疗效果Lund-Kennedy评分图；
图7为实施FESS手术并植入本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架四周后治疗效果Lund-Kennedy评分图；
图8为无碳骨架粉末的水凝胶微孔和有碳骨架粉末的水凝胶微孔大小对比图；
图9为本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备工艺流程图；
图10为本申请可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架含水量为40％的水凝胶应力应变曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
需要说明的是，在本申请的描述中，“多种”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
须知，本说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本申请可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本申请所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本申请所揭示的技术内容所能涵盖的范围内。
根据本发明的第一个实施方案，提供一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)以碳作为靶材，利用磁控溅射技术，制得包括无定形碳及镶嵌其中的石墨烯纳晶且具有非晶结构的碳骨架粉末；
(2)将步骤(1)制得的碳骨架粉末与高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物分散在水中，制得碳骨架水凝胶溶液；
(3)利用数字光处理打印技术对步骤(2)制得的碳骨架水凝胶溶液进行光固化一体化成形，得到所述可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架。
具体来讲，本申请利用磁控溅射技术，在低能电子体的辅助下，大量嵌入无定形碳中的石墨烯纳晶垂直于基底生长，生成无定形碳包覆的非晶碳骨架，然后采用机械振动剥离的方法将碳骨架从硅基底上剥离，通过机械研磨得到碳骨架粉末，之后将碳骨架粉末与高分子制剂、双极性材料、光引发剂、治疗鼻窦炎药物分散在水溶剂中，经过超声搅拌处理，再经数字光固化处理技术直接成形支架，制得可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架，鼻窦支架扫描电子显微镜图像(SEM)显示该支架有许多微孔，碳骨架粉末的加入会增大该通孔的直径，利于贴敷处细胞代谢，而传统鼻窦支架则会阻塞与之接触的组织细胞代谢，如图1、图2、图3、图4、图9所示。
需要说明的是，碳骨架粉末是低能电子通过非弹性散射与碳原子的价电子进行能量交换，引起C-C键杂化模式由sp3转变为sp2得到的，sp3键的存在为碳骨架粉末提供非晶结构外壳，由于sp3键结合形成的三度空间结构具有比六方晶体结构更高的稳定性，远高于普通石墨烯、碳纳米管等掺杂材料，不容易产生纯晶碳材料所出现的滑移现象，因此，使得碳骨架粉末有更高的密度边缘，水凝胶支架的机械性能的明显提高正是得益于碳骨架粉末的高密度边缘，同时非晶结构的石墨烯嵌碳膜还有一些纯晶材料不具有的优点。如图8所示，显示了未掺杂碳骨架的水凝胶和掺杂碳骨架的水凝胶受到外力时的裂纹，从图8可以看出，碳骨架能有效抑制裂纹的生长，在水凝胶体系受到外界拉力而产生微裂纹时，非晶结构的碳骨架能够承担主要的阻抗应力，有效地阻止裂纹扩展生长，进而提升机械强度。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(1)中，碳骨架粉末的制备具体包括以下步骤；
①利用磁控溅射技术，以低能电子体为照射电子源，采用厚度为0.5mm的硅基底作为沉积基底，通过直流溅射碳靶材，先用丙酮对硬质基底脱脂，然后用无水乙醇清洗后放置于磁控溅射溅射系统的真空腔体内，在沉积碳骨架之前，先用Ar等离子体清洗基底表面3min，然后在0～500V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在+0～80V的基底偏置电压下沉积碳骨架；
②步骤①碳骨架沉积结束后，将基底从真空腔体内取出，通过高频震动方式将碳骨架从硅基底上剥离，然后将碳骨架从基底取下，通过机械研磨得到所述碳骨架粉末。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤①，低能电子体包括氩气等离子体；所述真空腔体的大气压为3×10-4Pa，并通入氩气使大气压保持在0.04Pa。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(1)中，碳骨架粉末的厚度＞8nm，颗粒直径＜5nm，包括无定形碳及镶嵌其中的石墨烯纳晶，具有非晶结构，具有比纯晶碳材料更优的弹性模量。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(2)中，碳骨架粉末、高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物和水按照以下重量份配比混合：碳骨架粉末0.5％～2％、高分子制剂1％～3％、双极性材料1％～3％、光引发剂0.5％～1％、鼻窦炎治疗药物0％～0.6％、水90.4％～97％。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(2)中，高分子制剂为形成水凝胶的复合制剂，是生物可降解材料，该高分子制剂包括丙烯酸酐化明胶。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(2)中，双极性材料为十二烷基硫酸钠和甲基丙烯酸月桂酯中的一种或多种。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(2)中，光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基丙酮、1-羟基环一己基苯基甲酮、2.2-二甲氧基-苯基乙酮中的一种。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，在步骤(2)中，鼻窦炎治疗所需药物包括糠酸莫米松、盐酸莫西沙、丙酸佛替卡松、氨苄西林中的一种或多种。其中，糠酸莫米松在30天内的释放剂量如图5所示。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，一种如上述所述制备方法制得的可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架，可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架是丝线编织一体成型且呈两端开口的中空筒状体，所述筒状体具有周向延伸且在周向上是封闭的壁面，所述壁面具有通过所述丝线编织形成的菱形网孔，使得所述壁面具有弹性，从而使得所述鼻窦支架周径具有压缩和扩张性，压缩时装入植入导管，送出时扩张成支撑状态；所述筒状体的直径为10～50mm；所述筒状体的长度为1～20mm；所述丝线的直径为0.1～0.5mm；所述菱形网孔的边长为0.1～3mm，所述菱形网孔的面积为0.5～160mm2，菱形网孔按轴向设置为1～10层，每一层有3～18个菱形网孔。
实施例1
如图1、图2、图3、图9所示，一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：取129.8mg碳骨架粉末(2％)、150mg十二烷基硫酸钠和150μl甲基丙烯酸月桂酯添加到30ml去离子水中并在室温下快速搅拌，1h后，将混合溶液进行超声处理30min，然后将6.36g丙烯酸酐化明胶添加到溶液中并再搅拌20分钟，然后加入56mg的2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基丙酮、85ug糠酸莫米松充分混合均匀后，倒入数字光固化打印机固化池，光源波段选择320nm，光照强度40mW/m2，每层打印厚度0.2mm；再利用西门子NX10.0软件构建支架三维模型，生成打印文件，将打印文件输入光固化打印机中即可一体化打印出鼻窦支架。
实施例2
与实施例1不同之处在于：碳骨架粉末用量为1.5％，其他条件不变。
实施例3
与实施例1不同之处在于：碳骨架粉末用量为1％，其他条件不变。
实施例4
与实施例1不同之处在于：碳骨架粉末用量为0.5％，其他条件不变。
对比例
与实施例1不同之处在于：不添加碳膜，即不添加碳骨架粉末，其他条件不变。
按照GB/T112587-2003标准，将实施例1～3制得的鼻窦支架置于拉压试验台上进行性能测试，按照被压破坏时的最大压力得到抗压强度，按照应力-应变曲线测得支架弹性模量测试结果如下：
实施例1制得的鼻窦支架抗压强度达到171kpa，使鼻窦支架不会因为承压而破裂失效，弹性模量约为47kpa，鼻窦支架本体具有合适的弹性和刚性，允许提供较好的变形能力，以及适当的支撑力。
实施例2制得的鼻窦支架抗压强度比实施例1略低，抗压强度≥163kPa，弹性模量约为36kpa，鼻窦支架相比于实施例1更柔软。
实施例3制得的鼻窦支架抗压强度比实施例1略低，抗压强度≥151kPa，弹性模量约为23kpa鼻窦支架相比于实施例1和实施例2更加柔软。
实施例4制得的鼻窦支架抗压强度比实施例1略低，抗压强度≥117kPa，弹性模量约为11kpa鼻窦支架相比于实施例1和实施例2更加柔软。
对比例制得的支架抗压强度仅有1.2kpa，弹性模量≥280MPa，材料性能难以满足鼻窦支架使用要求。
由以上实验可知，随着碳骨架粉末含量的下降，水凝胶拥有更大的微孔直径，也就拥有更好的透气性，更方便排出代谢废物，更适合于鼻窦深处空间狭小密闭、所需支撑力不大的鼻窦腔。碳骨架粉末用量与水凝胶支架强度成正比关系，如图4所示。
对实施例1制得的鼻窦支架进行降解性能模拟实验，具体方法为：将支架浸入装有鼻腔生理体液的培养皿中，培养皿保持34℃～35℃，观察支架降解情况。发现鼻窦支架降解方式为由外向内梯度降解，其降解周期为4～8周，在酶类和微生物的作用下，甲基酸酐化明胶水解为胶原蛋白、蛋白多糖和部分氨基酸序列，部分裂解为尺寸小于3mm的鼻窦支架碎片，可随鼻涕等鼻腔生理液体排出鼻腔，无需手术取出。
对实施例1制得的鼻窦支架进行缓释药物实验，上述制备的载药支架(平均150mg)置于300ml量瓶中，加入300ml甲醇-水(75：25)，含0.2％冰醋酸稀释介质至刻度，37℃下慢摇缓慢释放，在固定时间点取出10ml，用0.5um的有机相超滤膜过滤，取20ul滤液拼注入液相色谱仪，在248nm波长下测定释放出的布地奈德含量。获得累积药物释放量随时间变化的曲线图，以确定复合支架的体外药物释放情况。药物在缓冲溶液中的释放行为如图5所示，药物随支架的分解均匀释放，持续缓释大于30天。
对实施例1制得的鼻窦支架用于鼻窦炎短期治疗，并依据Lund-kennedy评分法对治疗效果进行评估，结果如图6、图7所示，息肉：0＝无息肉，1＝息肉在中鼻道，2＝息肉超过中鼻道；水肿：0＝无水肿，1＝轻度水肿，2＝严重水肿；鼻漏：0＝无，1＝清亮、稀薄鼻漏，2＝黏稠、脓性鼻漏；瘢痕：0＝无，1＝轻度瘢痕，2＝重度瘢痕；结痂：0＝无结痂，1＝轻度结痂，2＝重度结痂；对20位鼻窦患者进行术后评估，依据Lund-kennedy评分法进行统计分析，通过对比可以发现，术后四周，所述指标均有好转，所述支架对FESS术后恢复帮助明显。
由此可知，本申请方法制得的鼻窦支架弹性模量在10～50kpa，这个范围的弹性模量与鼻窦组织的力学特性比较接近，能够使鼻窦支架与周围组织更好地结合并提供支撑，预防鼻腔粘连，减少因鼻窦支架与组织之间的刚度差异而引起的创口撕裂、挤压等不良反应，同时也能降低支架迁移和破坏的风险。如图10为含水量为40％的水凝胶应力应变曲线，从图10可以看出，本申请制得的鼻窦支架弹性模量好，可拉起超自身重量1800倍的重物(500g)。
综上所述，本发明可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架具有良好的力学性质和天然的生物组织相容性，能够对鼻内镜手术后的腔体产生温和的支撑，减少支架对术后创口产生撕裂，挤压等不良反应，支架本身的微观孔隙结构利于支架接触组织细胞的营养废物代谢流通，支架在降解的过程中缓慢释放消炎、凝血的药物，药物直达创口，避免或减少口服药物使用，减少传统鼻内镜手术粘连、高炎症等并发症，显著降低术后复发率，提高患者生活质量。本发明通过简单的掺杂混合工艺制成了生物组织亲和性好、利于细胞代谢和创口恢复、温和有效支撑的可降解水凝胶鼻窦支架，改善了支架植入后的不良反应，有效提高了治疗效率。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (8)
1.一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以碳作为靶材，利用磁控溅射技术制得碳骨架粉末；
(2)将步骤(1)制得的碳骨架粉末与高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物分散在水中，制得碳骨架水凝胶溶液；
(3)利用数字光处理打印技术对步骤(2)制得的碳骨架水凝胶溶液进行光固化一体化成形，得到所述可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架；
在步骤(2)中，所述高分子制剂为形成水凝胶的复合制剂，是生物可降解材料，该高分子制剂包括丙烯酸酐化明胶；
在步骤(2)中，所述双极性材料为十二烷基硫酸钠和甲基丙烯酸月桂酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳骨架粉末的制备具体包括以下步骤；
①利用磁控溅射技术，以低能电子体为照射电子源，采用厚度为0.5mm的硅基底作为沉积基底，通过直流溅射碳靶材，先用丙酮对硬质基底脱脂，然后用无水乙醇清洗后放置于磁控溅射溅射系统的真空腔体内，在沉积碳骨架之前，先用低能电子体清洗基底表面3min，然后在0～500V靶偏压下偏转电子轰击碳靶材，在0～80V的基底偏置电压下沉积碳骨架；
②步骤①碳骨架沉积结束后，将基底从真空腔体内取出，通过高频震动方式将碳骨架从硅基底上剥离，然后将碳骨架从基底取下，通过机械研磨得到所述碳骨架粉末。
3.根据权利要求2所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤①，所述低能电子体包括氩气等离子体；所述真空腔体的大气压为3×10-4Pa，并通入氩气使大气压保持在0.04Pa。
4.根据权利要求2所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳骨架粉末的厚度＞8nm，颗粒直径＜5nm，包括无定形碳及镶嵌其中的石墨烯纳晶，具有非晶结构，具有比纯晶碳材料更优的弹性模量。
5.根据权利要求4所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碳骨架粉末、高分子制剂、双极性材料、光引发剂、鼻窦炎治疗药物和水按照以下重量份配比混合：碳骨架粉末0.5％～2％、高分子制剂1％～3％、双极性材料1％～3％、光引发剂0.5％～1％、鼻窦炎治疗药物0％～0.6％、水90.4％～97％。
6.根据权利要求1所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基丙酮、1-羟基环一己基苯基甲酮、2.2-二甲氧基-苯基乙酮中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述鼻窦炎治疗所需药物包括糠酸莫米松、盐酸莫西沙、丙酸佛替卡松、氨苄西林中的一种或多种。
8.一种如权利要求1～7任一项所述制备方法制得的可降解碳骨架水凝胶鼻窦支架。
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