CN116712386A - 接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗水凝胶领域，公开了一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用，其中，接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶包括水凝胶、连接接头和消化酶抑制剂，消化酶抑制剂通过连接接头接枝于水凝胶上，消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率为10重量％以下，本发明中，消化酶抑制剂与水凝胶接枝连接，被口服进入体内时，水凝胶膨胀减少个体的食物摄入量，而消化酶抑制剂能够减少食物被消化成小分子被吸收，从而降低能量摄入。

Description

接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗水凝胶领域，特别是一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用，包含高吸收性水凝胶的组合物，以及治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物。
背景技术
肥胖是指体内脂肪堆积过多以至于健康可能受到负面影响的一种状态。肥胖与各种疾病有关，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。在世界范围内，肥胖和NASH都呈上升趋势，目前普遍采用保守治疗方式，如生活方式的改变和饮食导向，然而效果不佳。
减重手术是促进长期减肥治疗肥胖和NASH的一种方法。减重手术主要通过减少个体的能量摄入实现，能量被生物体吸收的过程为：(1)作为食物被生物体食入，(2)食物在生物体内被相应的消化酶分解消化成可被吸收的小分子，(3)可被吸收的小分子被消化系统(主要为胃肠道壁细胞)吸收进入血液循环。对上述过程的任一阶段进行限制，均能够有效地减少生物体的能量摄入从而起到减肥、治疗肥胖和控制血糖的作用。
水凝胶是呈亲水性且能够通过与水分子的氢键结合吸收水溶液的交联聚合物链的网络。水分子被保留在水凝胶内，导致水凝胶溶胀至其初始体积的许多倍，因此，水凝胶可以被制成对应的药物制剂，当水凝胶药物制剂口服至生物体胃内时，体积膨胀许多倍，从而占据胃内体积，能够减少生物体的食物摄入量，专利CN115335412A公开了一种超吸收性水凝胶，该超吸收性水凝胶制剂可以用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制。在生物体能量摄入的第二阶段，食物进入胃肠道后需要经过对应消化酶消化后，才能够被胃肠道的表皮细胞所吸收，目前另一种治疗肥胖的方法为通过服用诸如淀粉酶抑制剂、脂肪酶抑制剂或葡萄糖苷酶抑制剂等消化酶抑制剂减少食物在胃肠道内的消化分解，从而降低食物的效率，减少生物体营养的吸收。
常规消化酶酶抑制剂和水凝胶在使用时，两者服用的时间有一定的差别，首先水凝胶要在餐前提前服用，使得水凝胶子在胃内提前膨胀，从而减少后续用餐的食用量，其次，消化酶抑制剂需要随餐服用，其原因为：如果消化酶抑制剂提前服用，消化酶抑制剂虽然在胃内与相应的消化酶结合，抑制对应消化酶的活性，但是很快结合物将被排出体外，体内将会很快更新释放消化酶,从而使得服用的消化酶抑制剂无法起到相应的效果。
另外部分消化酶抑制剂为小分子物质，在人体内容易被吸收进入血液循环系统，对人体可能产生副作用，存在一定的安全副作用。
发明内容
为此，需要提供一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用，有效的解决了消化酶抑制剂在生物体内被快速排空、容易进入血液循环的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，包括水凝胶和消化酶抑制剂，所述消化酶抑制剂通过连接接头接枝于水凝胶上，所述消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率为10重量％以下。
本文所述的消化酶抑制剂在人体或动物的消化胃肠道环境或其模拟环境内能够抑制相关消化酶的活性，降低消化酶的活性，使得脂肪或淀粉等大分子难以酶解为可被人体吸收的小分子。
本发明另一方面提供了接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备方法，为以下方式中的一种：
方式一：所述消化酶抑制剂和水凝胶反应形成接枝连接的目标产物，所述连接接头为水凝胶和消化酶抑制剂直接反应形成的连接基团；
方式二：所述水凝胶与连接接头反应形成接枝连接的中间物I，中间物I与消化酶抑制剂反应形成接枝连接的目标产物。
本发明另一方面提供了一种高吸收性水凝胶组合物，包括上述的高吸收性水凝胶中和药学上可接受的辅料。
本发明另一方面提供了接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或高吸收性水凝胶组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的应用。
本发明另一方面提供了一种治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物，包括上述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或上述的高吸收性水凝胶组合物。
上述技术方案具有以下有益效果：
(1)消化酶抑制剂通过化学反应牢固的接枝与水凝胶上，两者在体内协同限制生物体对能量吸收，水凝胶在胃内能够膨胀，占据胃内较大体积，从而个体食用较少量的食物后，即产生饱腹感，有效地减小个体的食量，而当食物进入胃内时，由于消化酶抑制剂能够抑制对应消化酶的活性，使得对应食物种类无法被消化分解成小分子，从而使得食物无法被吸收，进而达到降低人体热量的吸收，水凝胶和消化酶抑制剂在抑制生物体热量摄入的不同阶段起效，从而达到治疗肥胖和控制人体血糖浓度的作用，可以用于非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘的制备。
(3)消化酶抑制剂和水凝胶接枝，当药物进入胃肠道内时，水凝胶大分子不易被吸收，消化酶抑制剂也将难以被胃肠道表皮细胞吸收，消化酶抑制剂不进入人体血液循环系统，能够有效的避免药物副作用，保证了用药的安全性。
(4)本发明中，消化酶抑制剂与水凝胶共价连接，当产品经过口服进入到胃内时，水凝胶膨胀滞留在胃内，而由于消化酶抑制剂与水凝胶共价连接，消化酶抑制剂也滞留在胃内，从而避免了消化酶的提前排空，从而使得消化酶抑制剂能够在胃肠道内长久的起效。
附图说明
图1为实施例1中阿卡波糖和水凝胶可能的接枝反应式。
图2为实施例12中阿卡波糖和水凝胶可能的接枝反应式。
图3为实施例13中阿卡波糖和水凝胶可能的接枝的反应式。
具体实施方式
本发明提供一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，包括水凝胶和消化酶抑制剂，所述消化酶抑制剂通过连接接头接枝于水凝胶上。
优选的，所述消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率为10重量％以下，即接枝量为100μg/mg以下。
有利的，消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率，决定了消化酶抑制剂的负载量，消化酶抑制剂的接枝率越高，药物对消化酶的抑制率也越强。
在一些实施例中，水凝胶上的消化酶抑制剂的接枝率可以为1％-8％、1％-10％、1％-5％、3％-10％、3％-8％、3％-5％、5％-10％、5％-8％、或8％-10％的范围内。
优选的，所述消化酶抑制剂的接枝率1-5重量％。
有利的，适当范围的接枝率在避免接枝的材料影响水溶胶溶胀率的同时，又能够保证抑制剂保持有一个良好的抑制活性。
优选的，所述水凝胶接枝后介质摄取率至少为70。
有利的，介质摄取率至少70的水凝胶在胃内，可以有效膨胀占据胃内体积，减少食物摄入。介质一般为水和模拟胃液的8：1体积混合物。
在一些实施例中，所述水凝胶接枝后介质摄取率可以至少为70、至少为80、至少为90或至少为100。
优选的，水凝胶为粒径为0.1-3mm。
在一些实施例中，水凝胶为粒径为0.1-2mm、0.1-1mm、1-2mm或1-3mm。
在一些实施例中，所述水凝胶为亲水聚合物或交联的多糖。
在一些实施例中，所述多糖选自以下化合物或其衍生物：淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、直链淀粉、葡聚糖、甲壳素、普鲁兰聚糖、结冷胶、木聚糖、卡拉胶、琼脂、刺槐豆胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基纤维素、半乳甘露聚糖、藻酸盐、壳聚糖、环糊精、黄原胶、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、角质素、皮肤素和具有天然或二乙酰化形式的葡糖胺残基的多糖及其任意混合物。
在一些实施例中，所述亲水聚合物选自聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙烯马来酸酐聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯氧化物、淀粉接枝聚丙烯腈及其任意共聚物。
优选的，所述连接接头为有机连接剂和/或水凝胶和消化酶抑制剂直接共价结合形成的连接基团。
有利的，水凝胶和消化酶抑制剂直接反应形成共价键连接的目标产物，适用于反应位阻比较小、官能团活性较大的反应底物，反应的类型可以为常规的加成或取代反应。而使用有机连接剂能够增加消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率。
在一些实施例中，所述水凝胶和消化酶抑制剂直接共价形成的连接基团可以为酯键、酰胺键或者醚键中的一种。酯键、酰胺键或者醚键为常规加成或取代反应形成的连接基团。
优选的，所述有机连接剂包括第一连接官能团和第二连接官能团，所述第一连接官能团与水凝胶反应共价连接，所述第二连接官能团与消化酶抑制剂反应共价连接，所述第一连接官能团和第二连接官能团相同或不同。
有利的，由于一般水凝胶上交联的多糖或聚合物其上的位阻较大或官能团反应活性小，直接与消化酶抑制剂反应，反应产物接枝率低，通过引入有机连接剂，能够更有效的提高消化酶抑制剂在水凝胶上接枝率。进而提高水凝胶上消化酶抑制剂的负载量。
在一些实施例中，所述第一连接官能团和第二连接官能团独自的选自以下官能团中的一种：-OH、-SH、-COOH、-CN、-NH2、-CHO、-CONH-、
有利的，上述官能团为常见的取代或加成反应官能团，有机连接剂具有上述的官能团，能够与水凝胶上的官能团和消化酶抑制剂反应进行共价连接。
优选的，所述连接接头为聚乙二醇，所述聚乙二醇的两端分别包括所述第一连接官能团和第二连接官能团或其被保护形式。
有利的，聚乙二醇为常见的连接剂，为线性聚乙二醇连接时，每个聚乙二醇连接一个消化酶抑制剂分子，而当连接接头为多臂/分支聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个官能团，提高消化酶抑制剂接枝率。
选用的聚乙二醇包括以上提到的第一连接官能团和第二连接官能团或其被保护形式。
在一些实施例中，线性聚乙二醇可以选用以下结构：
PEG连接剂的表达式为：例如上式2中两端胺基的PEG可表示为NH2-PEGn-NH2,其中，n表示中间的重复单元个数，上式5中两端环氧的PEG可表示为EPO-PEGn-EPO。
在一些实施例中，使用聚乙二醇作为连接剂是n的取值可以为3-12的正整数。
在一些实施例中，所述连接接头为L-氨基酸。作为示例的，L-氨基酸可选用L-赖氨酸和L-精氨酸。
优选的，所述消化酶抑制剂为葡萄糖苷酶抑制剂中。
可选的，在本发明中，消化酶抑制剂还可以选自淀粉酶抑制剂、脂肪酶抑制剂中与水凝胶接枝反应后不影响其活性的分子。
所述葡萄糖苷酶抑制剂为以下中的一种或多种：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、普那米星Q(pradimicin Q)、沙博他汀(salbostatin)及其任意混合物。普那米星Q(pradimicin Q)为抗生素杂志(The journal of antibiotics)1992年9月29日出版的：PRADIMICIN Q,A NEW PRADIMICIN AGLYCONE,WITHα-GLUCOSIDASEINHIBITORY ACTIVITY中介绍的产品。
上述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备方法，为以下方式中的一种：
方式一：所述消化酶抑制剂和水凝胶反应形成接枝连接的目标产物，所述连接接头为水凝胶和消化酶抑制剂直接反应形成的连接基团,如下式；
M+N→M-L-N
其中，M为水凝胶，N为消化酶抑制剂，L为M和N共价连接后形成的连接基团。
方式二：所述水凝胶与连接接头反应形成接枝连接的中间物I，中间物I与消化酶抑制剂反应形成接枝连接的目标产物，如下式；
其中，M为水凝胶，N为消化酶抑制剂，L为连接接头。
制备方法还可以通过以下两种方式：
方式三：所述消化酶抑制剂与连接接头反应形成共价连接的中间物II，中间物II与水凝胶反应形成共价连接的目标产物；
方式四：所述消化酶抑制剂、连接接头、水凝胶混合反应形成共价连接的的目标产物。
在上述制备方法中，可以选用不同消化酶抑制剂进行接枝反应，消化酶抑制剂共同或依次加入，以方式二中的方法为例，反应式可以如下：
上述方法中，N1、N2分别表示不同的消化酶抑制剂分子。
一种高吸收性水凝胶组合物，包括上述的高吸收性水凝和药学上可接受的辅料。
进一步，在高吸收性水凝胶组合物还可以混合脂肪酶抑制剂，所述的脂肪酶抑制剂为不便进行反应共价接枝的产品。
所述脂肪酶抑制剂为以下中的一种或多种：利普司他汀、四氢脂抑素(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、BAY-N-3176、缬基内酯、抑酯酶素、厄比内酯A、厄比内酯B、RHC 80267、西替利司他。
其中FL-386为：1-(反式-4-异丁基环己基)-2-(苯磺酰氧基)乙烯酮；
WAY-121898为：4-甲基哌啶-1-羧酸4-苯氧苯基酯；
BAY-N-3176为：N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基-]N'-[3-(三氟甲基)苯基]尿素；
RHC 80267为：1,6-二(O-(氨甲酰)环己酮肟)己烷。
所述药学上可接受的辅料选自填料、稀释剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、成膜剂、润湿剂、乳化剂及其任意混合物。
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或高吸收性水凝胶组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的应用。
一种治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物，包括上述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或上述的高吸收性水凝胶组合物。
优选的，所述药物为胶囊剂。
在本发明中，在方法一中，消化酶抑制剂接枝率的计算如下：
(1)称取质量为m1的水凝胶，将水凝胶在反应溶液中室温搅拌30min以上，使得水凝胶充分溶胀；
(2)加入消化酶抑制剂(投料重量n2)在室温下搅拌过夜；
(3)用蒸馏水洗涤，洗去未接枝的有机连接剂，然后加热充分干燥，得到消化酶抑制剂接枝的干凝胶，称重m3。抑制剂接枝率＝(m3-m1)/m1×100％。
在本发明中，在方法二中，消化酶抑制剂接枝率的计算如下：
(1)称取质量为m1的水凝胶，将水凝胶在反应溶液中室温搅拌30min以上，使得水凝胶充分溶胀；
(2)继续加入有机连接剂(投料重量n1)，加热搅拌下反应2小时以上，使得有机连接剂对水凝胶进行接枝改性；
(3)反应完成后，用蒸馏水充分洗涤水凝胶，洗去未接枝的有机连接剂，然后加热干燥，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重m2；
(4)将步骤(3)得到的干凝胶和消化酶抑制剂(投料重量n2，分子量M2)在室温下搅拌过夜；
5)用蒸馏水洗涤，洗去未接枝的消化酶抑制剂，然后加热充分干燥，得到消化酶抑制剂接枝的干凝胶，称重m3。则：抑制剂接枝率＝(m3-m2)/m1×100％。
综上，本发明中所述的“接枝率”为消化酶抑制剂的接枝重量和水凝胶重量的比值。
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。
下文的实施例中，在未特别说明的情况下，使用的材料为：
参比水凝胶为以0.25重量％柠檬酸交联羧甲基纤维素形成水凝胶材料(X-CMC)，交联后的水凝胶通过研磨粉碎、筛选粒径为0.1mm-1mm。
EPO-PEG10-EPO材料为聚乙二醇二缩水甘油醚—Sigma Aldrich(average Mn500)。
NH2-PEG10-NH2为CAS：928292-69-7，市售产品。
一、接枝产品的制备
实施例1
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备，具体步骤如下：
1)将X-CMC(200mg)与0.3M AcOH(aq)(10ml)混合，并在室温下搅拌30分钟以使水凝胶溶胀。
2)加入EPO-PEG10-EPO(16mg)并在加热至60℃下搅拌反应3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得214.5g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(10ml)在室温下搅拌过夜(15h)。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得222.9g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为7.25重量％，阿卡波糖接枝率4.2重量％。
PEG两端的环氧基团具有较强的活性，在酸催化下可以与水凝胶上的羧基或羟基反应，阿卡波糖上的醛基或羟基进行反应接枝连接。柠檬酸交联的羧甲基纤维素与PEG、阿卡波糖的一种可能的接枝反应如图1。
实施例2
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备，与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得217.6g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(10ml)在室温下搅拌过夜(15h)。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得227.3g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为8.8重量％，阿卡波糖接枝率4.85重量％。
实施例3
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备，与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(30mg)并在加热至60℃下搅拌反应3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得224.7g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(20mg)和0.3M AcOH(aq)(15ml)在室温下搅拌过夜(15h)。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得242.8g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为12.35重量％，阿卡波糖接枝率9.05重量％。
实施例4
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备，与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(10mg)并在加热至60℃下搅拌反应3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得208.3g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(10ml)在室温下搅拌过夜(15h)。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得215.2g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为4.15重量％，阿卡波糖接枝率3.45重量％。
实施例5
接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备，与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(40mg)并在加热至60℃下搅拌反应4小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得236.1g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(30mg)和0.3M AcOH(aq)(20ml)在室温下搅拌24h。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得258.4g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为18.05重量％，阿卡波糖接枝率11.15重量％。
实施例6
本实施例的水凝胶，为专利202280002509.2公开制备的交联羧甲基纤维素钠(X-CMC)进行实验：制备时，通过羧甲基纤维素钠通过柠檬酸-聚乙二醇(4K)-柠檬酸作为交联剂制备。
接枝产品制备如下：
1)将X-CMC(200mg)与0.3M AcOH(aq)(10ml)混合，并在室温下搅拌30分钟以使水凝胶溶胀。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得212.3g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(10ml)在室温下搅拌过夜(15h)。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得216.6g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为6.15重量％，阿卡波糖接枝率2.15重量％。
实施例7
选用于实施例1相同的水凝胶，接枝产品制备如下：
1)将干凝胶(200mg)、阿卡波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(10ml)在室温下搅拌24h。
2)过滤去酸用蒸馏水多次洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得203.4g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶，阿卡波糖接枝率1.7重量％。
实施例8
与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应4小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得217.3g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、伏格列波糖(10mg)和0.3M AcOH(aq)(20ml)在室温下搅拌24h。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得224.8g。
由此，本实施例制备的伏格列波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为8.65重量％，伏格列波糖接枝率3.75重量％。
实施例9
与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应4小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得216.8g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、米格列醇(10mg)和0.3M AcOH(aq)(20ml)在室温下搅拌24h。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得222.6g。
由此，本实施例制备的米格列醇接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为8.4重量％，米格列醇接枝率2.9重量％。
实施例10
与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应4小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得218.0g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、乙格列酯(10mg)和0.3M AcOH(aq)(20ml)在室温下搅拌24h。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得227.2g。
由此，本实施例制备的乙格列酯接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为9重量％，乙格列酯接枝率4.60重量％。
实施例11
与实施例1不同步骤是：
1)与实施例1相同。
2)加入EPO-PEG10-EPO(20mg)并在加热至60℃下搅拌反应4小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水充分洗涤水凝胶，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得217.2g。
4)将步骤(3)得到的干凝胶、阿卡波糖(5mg)、伏格列波糖(5mg)和0.3M AcOH(aq)(20ml)在室温下搅拌24h。
5)过滤去酸用蒸馏水洗涤,去除未接枝的阿卡波糖，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得226.5g。
由此，本实施例制备接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为8.6重量％，阿卡波糖和伏格列波糖总接枝率4.65重量％。
实施例8-11中，伏格列波糖、米格列波糖、乙格列酯等结构上具有较多的羟基，在酸性作用下，环氧基团可以与羟基加成开环反应，从而起到共价接枝的作用。
实施例12
具体步骤如下：
1)在0.3M AcOH(aq)(10ml)添加到X-CMC(200mg)，并在室温下搅拌30分钟以使水凝胶溶胀，加入EDC·HCl继续搅拌反应0.5h后，继续加入NHS，继续搅拌反应2h，从而使得水凝胶上的羧基活化。
2)步骤(1)水凝胶上的羧酸活化后，加入NH2-PEG10-NH2(14mg),,并加热至60℃下搅拌3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除未接枝的PEG，然后在50℃下干燥4小时，得到PEG接枝的干凝胶质量，称重得212.6g。
4)将0.3M AcOH(aq)(10ml)、步骤(4)得到的干凝胶和阿卡波糖(10mg)在室温下搅拌过夜(15h)，过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除多余未反应的阿卡波糖，之后加入蒸馏水(10ml),调节pH为5-6，缓慢滴加氰基硼氢化钠，继续搅拌24h，将存在的希夫碱—亚胺还原成胺基，保证产品的稳定性。5)过滤，并用蒸馏水多次洗涤，去除多余未反应的物料，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得219.4g。
由此，本实施例制备的阿卡波糖接枝的高吸收水凝胶的PEG接枝率为6.3重量％，阿卡波糖接枝率3.4重量％。
如图2，可能的反应为聚乙二醇上的胺基先与交联羧甲基纤维素上的羧基进行反应，羧基可以羧甲基纤维素的羧基或柠檬酸的羧基，之后另一端胺基与阿卡波糖上的醛基形成亚胺，经过氰基硼氢化钠还原得到稳定胺基结构。
实施例13
本实施例中选用L-赖氨酸作为有机连接剂，制备方法如下：
1)在0.3M AcOH(aq)(10ml)添加到X-CMC(200mg)，并在室温下搅拌30分钟以使水凝胶溶胀，加入EDC·HCl继续搅拌反应0.5h后，继续加入NHS，继续搅拌反应2h，从而使得水凝胶上的羧基活化。
2)步骤(1)水凝胶上的羧酸活化后，加入L-赖氨酸(10mg),,并加热至60℃下搅拌3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除未接枝的氨基酸，然后在50℃下干燥4小时，得到氨基酸接枝的干凝胶质量，称重得208.4g。
4)将0.3M AcOH(aq)(10ml)、步骤(4)得到的干凝胶和阿卡波糖(10mg)在室温下搅拌过夜(15h)，过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除多余未反应的阿卡波糖，之后加入蒸馏水(10ml),调节pH为5-6，缓慢滴加氰基硼氢化钠，继续搅拌24h，将存在的希夫碱—亚胺还原成胺基，保证产品的稳定性。
5)过滤并用蒸馏水多次洗涤，去除多余未反应的物料，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得217.8g。
由此，阿卡波糖接枝率4.7重量％。
如图3，可能的反应为赖氨酸一端的胺基先与交联羧甲基纤维素上的羧基进行反应，之后另一端胺基与阿卡波糖上的醛基形成亚胺，经过氰基硼氢化钠还原得到稳定胺基结构。
实施例14
本实施例中选用L-赖氨酸作为有机连接剂。制备过程如下：
1)在0.3M AcOH(aq)(10ml)添加到X-CMC(200mg)，并在室温下搅拌30分钟以使水凝胶溶胀，加入EDC·HCl继续搅拌反应0.5h后，继续加入NHS，继续搅拌反应2h，从而使得水凝胶上的羧基活化。
2)步骤(1)水凝胶上的羧酸活化后，加入L-赖氨酸(10mg),并加热至60℃下搅拌3小时。
3)过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除未接枝的氨基酸，然后在50℃下干燥4小时，得到氨基酸接枝的干凝胶质量，称重得208.7g。
4)将0.3M AcOH(aq)(10ml)、步骤(4)得到的干凝胶和阿卡波糖(10mg)在室温下搅拌过夜(15h)，过滤去酸并用蒸馏水洗涤，去除多余未反应的阿卡波糖，之后加入蒸馏水(10ml),调节pH为5-6，缓慢滴加氰基硼氢化钠，继续搅拌24h，将可能存在的席夫碱—亚胺还原成胺基，保证产品的稳定。
5)过滤并用蒸馏水多次洗涤，去除多次未反应的物料，然后在50℃下干燥4小时，得到阿卡波糖接枝后得干凝胶，称重得218.3g。
由此，阿卡波糖接枝率4.8重量％。
在实施例12-13中，通过含氮的双功能PEG或L-氨基酸可以将将阿卡波糖接枝到X-CMC。双功能接头的氮基可以是氨基(NH2)、氨氧基(ONH2)、肼(NHNH2)等。胺基容易与水凝胶上的羧基形成酰胺键，酰胺键形成需要EDC/NHS活化剂，而当氨基与阿卡波糖上的醛基反应时，在酸的催化作用下，容易形成席夫碱—亚胺结构，为此需要增加还原步骤，避免产品上不稳定亚胺—席夫碱的存在，保证产品的稳定性。还原剂可以使用温和的还原剂，如氰基硼氢化钠。
对比例1
由0.25重量％柠檬酸交联的羧甲基纤维素作为空白参比水凝胶。
对比例2
由参比水凝胶和阿卡波糖10：1混合形成组合物。
二、接枝水凝胶的酶抑制试验
2.1淀粉酶消化测试准备
1)将两个的水浴设置为37和95℃。
2)将150mg可溶性淀粉溶解在95℃的热蒸馏水(100mL)中10分钟，然后冷却至室温，制备0.15％可溶性淀粉溶液。
3)用0.1M HCl溶液和pH 7.4PBS缓冲溶液制备PBS(pH 5.4)缓冲液。
4)制备50μg/ml淀粉酶溶液(PBS pH 5.4)。(注意：淀粉酶溶液应在3-4天内使用并存放在冰箱中。)
5)将1.4g DNS溶解在2M NaOH(15mL)和蒸馏水(60mL)中，制备75mL 3,5-二硝基水杨酸(DNS)溶液。
6)将紫外-可见光谱仪的波长设置为540nm(用于淀粉酶测试)。
2.2淀粉酶淀粉消化试验
1)实施例中的样品(1mg在2mL pH 5.4PBS中)在37℃下搅拌30分钟以允许凝胶溶胀，然后加入等体积的猪α-淀粉酶(50μg/mL；2mL，pH 5.4PBS)加入。
2)将混合物在37℃下搅拌(500rpm)孵育30分钟。
3)移去搅拌棒，3000G离心3分钟。
4)上清液用0.45μm孔径过滤器过滤。
5)3ml(4ml中的)上清液与可溶性淀粉(1.5mg/mL；1.5mL)在37℃下搅拌(500rpm)孵育30分钟。
6)将DNS溶液(3ml)添加到混合物中并在95℃下加热10分钟。
7)然后将管在室温水浴中冷却20分钟。(消光系数与温度有关；重要的是样品在进行任何测量之前都处于室温。)
8)将样品置于石英比色皿(光程＝1cm)中，并通过在540nm处吸收的UV-vis分析进行测量。记录吸光度。(注意：样品的吸光度应在20分钟内完成，因为同一样品的吸光度会随着时间的增加而变化。)
9)用淀粉酶和淀粉(未抑制的酶活性)以及缓冲液和淀粉(无酶活性)进行对照实验。
10)数据处理：540nm处的紫外-可见吸收表明消化淀粉(还原糖)的量与上清液中存在的淀粉酶量相关。上清液中α-淀粉酶活性百分比表示为[(样品吸光度-淀粉对照吸光度)/(淀粉酶对照吸光度-淀粉对照吸光度)×100％]。
三、验证阿卡波糖接枝后的水凝胶依然有很强的吸水膨胀能力
3.1水凝胶吸水膨胀测试
1)对在水介质中浸泡30分钟的固体样品进行吸水膨胀测定。首先用7mL 37％的盐酸、2g NaCl和3.2g胃蛋白酶在去离子(DI)水中混合制备标准模拟胃液(SGF)。固体溶解后，继续加水使体积达到1L。将8份DI水与1份SGF混合制备稀释的SGF(Di-SGF)，然后模拟含有干凝胶的丸剂/胶囊随水摄入后的胃液。
2)按以下方法测定水凝胶在Di-SGF中的介质摄取率(MUR)：将干燥的玻璃漏斗置于支架上，并将40g纯化水倾注到漏斗中。一旦在漏斗颈部检测不到液滴(约5分钟)，将漏斗置入干燥的空玻璃烧杯(烧杯#1)中，将该烧杯放置在配衡秤上以记录空设备的重量(W1)。如上定义制备40g Di-SGF溶液，并置于烧杯#2中。使用称量纸精确称量0.25g干凝胶。将干凝胶加入到烧杯#2中，并用磁力搅拌器在不产生涡流的前提下轻轻搅拌30分钟。生成悬浮液后移除搅拌棒，将漏斗放置于支架上，并将悬浮液倾注到漏斗中，沥干10±1分钟。将装有沥干后材料的漏斗放置于烧杯#1内并称量(W2)。介质摄取率(MUR)根据下式计算：MUR＝(W2-W1)/0.25。测定重复三次。
四、试验结果和讨论，试验结果如表1所示
表1.酶抑制试验和吸水膨胀测试结果
从表1可知，由实施例1-7的对比例可，本发明中，将阿卡波糖等葡萄糖苷酶抑制剂接枝到水凝胶上，在接枝率10重量％范围内，不会对水凝胶的介质吸收倍率产生明显的影响，即接枝后的水凝胶在胃内环境仍然保持较高的溶胀倍率，从而口服进入胃内环境后，仍然能够膨胀占据较大的空间。同时，淀粉酶抑制剂在接枝到水凝胶上后，仍然能够保持对淀粉酶的抑制活性，因此，当将阿卡波糖等抑制剂接枝到水凝胶上时，水凝胶和消化酶抑制剂能够各自起效从而对受试者起到减肥的功能。由对比例2和实施例1-4对比可知，将阿卡波糖接枝到水凝胶颗粒上之后，能够在一定程度上提高其对淀粉酶的抑制活性。
本发明中，将水凝胶和消化酶抑制剂，特别是葡萄糖苷酶抑制剂进行接枝连接，水凝胶口服进入胃内的时候，将膨胀占据胃内体积，从而减少生物体的食物摄入量，而葡萄糖苷酶抑制剂能够抑制胃肠道内α-糖苷酶的作用，使淀粉不能分解为葡萄糖从而达到降低碳水化合物在肠道的消化吸收，葡萄糖苷酶抑制剂通过连接接头进行牢固共价接枝，使得葡萄糖苷酶抑制剂能够牢固的结合到水凝胶，有效的减少葡萄糖苷酶抑制剂的消耗，也有效了保证了葡萄糖苷酶抑制剂在胃肠道的保留时间，提高了葡萄糖苷酶抑制剂的利用率。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
尽管已经对上述各实施例进行了描述，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改，所以以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利保护范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (16)

1.一种接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，包括水凝胶、连接接头和消化酶抑制剂，所述消化酶抑制剂通过连接接头接枝于水凝胶上，所述消化酶抑制剂在水凝胶上的接枝率为10重量％以下。
2.如权利要求1所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述消化酶抑制剂的接枝量1-5重量％。
3.如权利要求1所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述水凝胶接枝后的介质摄取率至少为70。
4.如权利要求1所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述水凝胶为粒径为0.1-3mm。
5.如权利要求1所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述连接接头为有机连接剂和/或水凝胶和消化酶抑制剂直接共价结合形成的连接基团。
6.如权利要求5所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述有机连接剂包括第一连接官能团和第二连接官能团，所述第一连接官能团与水凝胶反应连接，所述第二连接官能团与消化酶抑制剂反应连接，所述第一连接官能团和第二连接官能团相同或不同。
7.权利要求6所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述连接接头为聚乙二醇，所述聚乙二醇的两端分别包括所述第一连接官能团和第二连接官能团或其被保护形式。
8.权利要求6所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述连接接头为L-氨基酸。
9.如权利要求1所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述消化酶抑制剂为葡萄糖苷酶抑制。
10.如权利要求9所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶，其特征在于，所述葡萄糖苷酶抑制剂为以下中的一种或多种：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、普那米星Q、沙博他汀。
11.如权利要求1-10任一所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶的制备方法，其特征在于，为以下方式中的一种：
方式一：所述消化酶抑制剂和水凝胶反应形成接枝连接的目标产物，所述连接接头为水凝胶和消化酶抑制剂直接反应形成的连接基团；
方式二：所述水凝胶与连接接头反应形成接枝连接的中间物I，中间物I与消化酶抑制剂反应形成接枝连接的目标产物。
12.一种高吸收性水凝胶组合物，其特征在于，包括权利要求1-10任一项所述的高吸收性水凝胶和药学上可接受的辅料。
13.如权利要求12所述的高吸收性水凝胶组合物，其特征在于，还可以包括脂肪酶抑制剂。
14.如权利要求1-10任一所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或权利要求12-13任一所述的高吸收性水凝胶组合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物中的应用。
15.一种治疗肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或慢性特发性便秘或者减少热量摄取或改善血糖控制的药物，其特征在于，包括权利要求1-10任一所述的接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶或权利要求12-13任一所述的高吸收性水凝胶组合物。
16.如权利要求15所述的药物，其特征在于，所述药物为胶囊剂。
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