CN116710476A - 用于固定剂量组合的测定 - Google Patents
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Abstract
本发明提供分析固定剂量组合的质量及数量属性的测定。特定而言，本文描述用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合的测定，以及用于包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的皮下制剂的测定。
Description
技术领域
本发明涉及用于分析固定剂量组合的质量和数量属性的测定。特别地，本发明涉及用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合的测定，以及用于包含帕妥珠单抗(pertuzumab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)的皮下制剂的测定。
背景技术
为确保生物医药药剂的安全及疗效，必须连续监测产品质量。在发行任何产品批次之前，必须满足某些特殊标准，包括关键质量属性(CQA)。关键质量属性(CQA)是必须在适当限值、范围或分布内以确保期望的产品质量、安全及疗效的物理、化学、生物或微生物性质或特性。
执行效力测试以及诸多其他测试以作为产品一致性测试、可比性研究和稳定性测试的一部分。使用这些测试来测量与产品质量和制造控制有关的产品属性，且经执行以确保在临床研究的所有阶段期间使用的产品的同一性、纯度、强度(效力)和稳定性。类似地，在临床研究的所有阶段期间及在市场批准后，使用效力测量来证实，仅施用满足规定规格或验收标准的产品批次。
离子交换色谱(IEX)广泛用于详细表征治疗蛋白且可被认为是用于定性和量化评估电荷不均一性的参考和强大的技术。IEX通常是释放方法，其中特定地针对单克隆抗体(mAb)设定关于每一种酸性物质、主要物质和碱性物质的分布的规格。这些带电物质可视为可影响效力的产物相关杂质。此外，由于不添加变性剂，这是可在天然构象中表征蛋白质的少数方法之一。IEX也可用作某些生物制剂的鉴别方法且是用于稳定性和保质期论证的常规测试。
数量是通常测量为蛋白质含量的CQA。其对于生物技术和生物产品较为关键且应使用适当测定、通常物理化学性测定来测定。对于大部分生物医药药剂而言，通过UV吸收测量蛋白质含量。
固定剂量组合(FDC)将两种不同活性成分组合成单剂量制剂。两种抗HER2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与透明质酸酶的组合是在临床上首次研发的两种高度类似的单克隆抗体的共制剂。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的作用机制被认为是彼此互补，因为二者都结合至HER2受体，但结合至不同位置。人们认为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合对HER信号传导通路提供较全面的双重阻断。帕捷特(perjeta)与IV赫赛汀(Herceptin)和化学疗法的组合的标准IV制剂(基于帕捷特的方案)在100多个国家被核准用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌。在新辅助早期乳腺癌(eBC)环境中，已展示出，基于帕捷特的方案的pCR率几乎是Herceptin和化学疗法的两倍。另外，该组合已被证明会显著减小佐剂eBC环境中的侵袭性疾病或死亡的复发风险。在转移性环境中，该组合已在先前未治疗(一线)的HER2阳性转移性乳腺癌患者中展示前所未有的存活益处。
FDC中的透明质酸酶能够进行适当共施用治疗剂的皮下药物递送并将该递送优化。重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)是暂时性降解透明质酸(糖胺聚糖或身体中的天然糖链)以有助于分散和吸收其他所注射治疗药物的酶。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗具有大于93％的序列同一性且总共仅相差30Da。两种抗体都具有大约148kDa的分子量，且具有几乎相同的等电点。其结合同一靶标(HER2)且在体内具有协同效应。由于其结构和功能类似性，因此，大部分常用分析方法不能应用于该共制剂。
发明内容
在一个实施例中，提供用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其包含：
a.将该FDC与包含经修饰的HER2 ECD亚结构域的捕获试剂接触；
b.将样品与可检测抗体接触；
c.使用该可检测抗体的检测手段来量化与该捕获试剂结合的抗体的量。
在一个实施例中，固定剂量组合包含与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体和与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体。
在一个实施例中，提供用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其中量化结合至HER2细胞外亚结构域II的抗体的结合。
在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域II在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:23。在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域I、II、III。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:24。在一个实施例中，捕获试剂不包含HER2亚结构域IV。
在一个实施例中，提供用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其中量化结合至HER2亚结构域II的抗体的结合。在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域IV。
在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:28。在一个实施例中，捕获试剂不包含HER2亚结构域II。在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域I、III、IV和EGFR的结构域II。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:29。
在一个实施例中，提供用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其中该结合测定用于分析此类抗HER2抗体中之一者的生物活性。在一个实施例中，通过使结合至捕获试剂的抗体的水平与在基于细胞的测定中所测量的经分离抗体的生物活性建立关联来量化生物活性。
在一个实施例中，将捕获试剂涂覆在微量滴定板上。在一个实施例中，可检测抗体靶向抗HER2抗体的F(ab')2部分。
在一个实施例中，待在结合测定中分析的固定剂量组合进一步包含透明质酸酶。
在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO:24的经分离蛋白质。在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO:29之经分离蛋白质。
进一步提供用于特异性量化固定剂量组合(FDC)中结合至HER2细胞外亚结构域II的抗体的结合的试剂盒，该固定剂量组合(FDC)具有结合至HER2细胞外亚结构域II的第一抗体和第二抗HER2抗体，该试剂盒包含：
a.容器，其含有作为捕获试剂的蛋白质，该蛋白质包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:34，
b.关于量化与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的该结合的说明。
进一步提供用于特异性量化固定剂量组合(FDC)中结合至HER2细胞外亚结构域IV的抗体的结合的试剂盒，该固定剂量组合(FDC)具有结合至HER2细胞外亚结构域IV的抗体和第二抗HER2抗体，该试剂盒包含：
a.容器，该容器含有作为捕获试剂的蛋白质，该蛋白质包含SEQ ID NO:33、SEQ IDNO:36、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4
b.关于量化与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的该结合的说明。
在本发明的另一方面，提供评估包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，该方法包括：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包括以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃的温度下执行。在一个实施例中，待分析的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合进一步包含透明质酸酶。
在一个实施例中，提供制备组合物的方法，其包括：(1)生产固定剂量组合物，该固定剂量组合物包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及其一个或多个变体，以及(2)对如此生产的该组合物进行分析测定以评估该(此类)变体的量，其中该(此类)变体包含：(i)在HC-Asn-391脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体、和帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体，(ii)帕妥珠单抗天然抗体，(iii)曲妥珠单抗天然抗体，(vi)具有于一条重链处将HC-Asp-102单异构化为异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供制备组合物的方法，其中步骤(2)的分析型测定包含：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，步骤(2)的分析型测定进一步包括以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。
在一个实施例中，步骤(1)的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合进一步包含透明质酸酶。
在一个实施例中，步骤(1)的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合包含40-60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其中该组合物包含小于23％的选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体的酸性帕妥珠单抗变体及在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少28％的帕妥珠单抗天然抗体、至少16％的曲妥珠单抗天然抗体和小于12％的在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于23％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少38％之帕妥珠单抗天然抗体、至少16％之曲妥珠单抗天然抗体和小于9％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于21％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少28％之帕妥珠单抗天然抗体、至少23％之曲妥珠单抗天然抗体和小于12％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其中该组合物包含小于23％的峰1至3的总和的峰面积、至少28％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于12％的峰8的峰面积，如通过包含以下步骤的方法所确定：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其中该组合物包含小于23％的峰1至3的总和的峰面积、至少38％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于9％的峰8的峰面积，如在包括以下步骤的方法中所测定：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于21％之峰1至3之总和的峰面积、至少28％之峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少23％之峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于12％之峰8的峰面积，如在包含以下步骤之方法中所测定：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在本发明的又一方面，可通过包括下列步骤的方法获得本文所提供的组合物：
a.将预量化的帕妥珠单抗添加到调配器皿中
b.以1:1的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例或以1:2的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例添加曲妥珠单抗
c.添加rHuPH20。
在又一方面，提供用于分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法，其包括
a.提供RP-HPLC phenyl(苯基)柱；
b.将两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)加载于RP-HPLC柱上；
c.以0.2-0.4mL/min的流速分离该两种抗HER2抗体，其中柱温度为64℃至76℃。
在一个实施例中，固定剂量组合包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。在一个实施例中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合进一步包含透明质酸酶。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，使用水-2-丙醇/乙腈梯度来实现步骤c)中的分离。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，步骤c)中的流速为约0.3mL/min。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，抗体是在10至20分钟内分离。在一个这样的实施例中，抗体是在15分钟内分离。在一个实施例中，在0.3mL/min的流速下经15分钟来分离抗体。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，柱温度为70℃+-2℃。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，phenyl(苯基)柱为选自以下组的柱：Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl(二苯基)柱、Acclaim Phenyl(苯基)-1(Dionex)、XRs Diphenyl(二苯基)、/>Biphenyl(联苯)、/>Plus Hexyl Phenyl(苯基)、Ascentis Phenyl(苯基)和Agilent AdvanceBio RP mAb Diphenyl(二苯基)。
附图说明
图1提供HER2蛋白结构的示意图及其细胞外结构域的域I-IV的氨基酸序列(分别为SEQ ID No.1-4)。
图2A和2B示出以下氨基酸序列的比对：鼠单克隆抗体2C4的可变轻链(VL)(图2A)和可变重链(VH)(图2B)域(分别为SEQ ID No.5和6)；变体574/帕妥珠单抗的VL和VH结构域(分别为SEQ ID NO.7和8)；以及人VL和VH共有框架(humκ1，轻链κ亚组I；humIII，重链亚组III)(分别为SEQ ID No.9和10)。星号指示帕妥珠单抗与鼠单克隆抗体2C4的可变结构域之间或帕妥珠单抗与人框架的可变结构域之间的差异。互补决定区(CDR)位于括号中。
图3A和3B示出帕妥珠单抗轻链(图3A；SEQ ID NO.11)和重链(图3B；SEQ IDNo.12)的氨基酸序列。以粗体显示CDR。轻链和重链的计算分子质量为23,526.22Da和49,216.56Da(半胱氨酸呈还原形式)。碳水化合物部分附着于重链的Asn 299。
图4A和4B分别示出曲妥珠单抗轻链(图4A；SEQ ID NO.13)和重链(图4B；SEQ IDNO.14)的氨基酸序列。可变轻链和可变重链域的边界由箭头指示。
图5A和5B分别示出变异帕妥珠单抗轻链序列(图5A；SEQ ID NO.15)和变异帕妥珠单抗重链序列(图5B；SEQ ID NO.16)。
图6示出HER2细胞外结构域及可用于本文所述的ELISA测定中的捕获试剂的示意图。P-HER2变体：用于分析帕妥珠单抗效力的经修饰HER2ECD。T-HER2变体：用于分析曲妥珠单抗效力的经修饰HER2 ECD。
图7A和7B示出基于细胞的测定的选择性灵敏度。图7A：使用MDA-MB-175VII细胞的帕妥珠单抗抗增殖测定。图7B：使用BT-474细胞的曲妥珠单抗抗增殖测定。
图8A和8B示出在基于细胞的抗增殖测定中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的互补机制。图8A：帕妥珠单抗抗增殖测定：在以1:1比率添加曲妥珠单抗后，剂量-反应曲线向较低浓度移动。图8B：曲妥珠单抗抗增殖测定：在以1:1比率添加帕妥珠单抗后，剂量-反应曲线轻微向较低浓度移动。
图9A和9B示出基于细胞的抗增殖测定的遮蔽效应。图9A：帕妥珠单抗抗增殖测定：帕妥珠单抗突变体(HC S55A)与HER2的亲和力大大降低(实心符号)；在添加曲妥珠单抗后帕妥珠单抗突变体亲和力损失得以遮蔽(空心符号)。图9B：曲妥珠单抗抗增殖测定：曲妥珠单抗突变体(LC H91A)与HER2的亲和力大大降低(实心符号)；在添加帕妥珠单抗后曲妥珠单抗突变体亲和力损失得以遮蔽(空心符号)。
图10示出帕妥珠单抗ELISA的代表性剂量-反应曲线。
图11示出曲妥珠单抗ELISA的代表性剂量-反应曲线。
图12示出所提供IEC方法的代表性色谱图，其用于分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC电荷变体。
图13示出帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的IE-HPLC色谱图。
图14A和图14B示出ELISA中的HER2亲和突变体。图14A：帕妥珠单抗ELISA：帕妥珠单抗突变体(HC S55A)与HER2的结合活性(空心符号)远小于帕妥珠单抗(实心符号)。图14B：曲妥珠单抗ELISA：曲妥珠单抗突变体(LC H91A)与HER2的亲和力(空心符号)远小于曲妥珠单抗(实心符号)。
图15示出用以分析FDC LD参考标准品的蛋白质含量的实例性RP-UHPLC色谱图。
图16绘示用以分析FDC MD参考标准品之蛋白质含量的实例性RP-UHPLC色谱图。
具体实施方式
I.定义
本专利说明书中所用的术语“约”意欲指示所提供具体值可在一程度上变化，例如意指在给定值中包括在+10％范围内的变化。在一个实施例中，在给定值中包括在+/-5％范围内的变化。
“HER受体”是属HER受体家族的受体蛋白酪氨酸激酶且包括EGFR、HER2、HER3和HER4受体。HER受体通常包含：细胞外结构域，其可结合HER配体和/或与另一HER受体分子发生二聚化；亲脂性跨膜域；保守细胞内酪氨酸激酶结构域；以及羧基-末端信号传导结构域，其具有几个可磷酸化的酪氨酸残基。HER受体可为“天然序列”HER受体或其“氨基酸序列变体”。优选地，HER受体是天然序列人HER受体。
表达“ErbB2”和“HER2”可在本文中互换使用且是指描述于例如Semba等人，PNAS(USA)82:6497-6501(1985)和Yamamoto等人，Nature319:230-234(1986)中的人HER2蛋白(基因库登录号：X03363)。术语“erbB2”是指编码人ErbB2的基因且“neu”是指编码大鼠p185neu的基因。优选的HER2为天然序列人HER2。
在本文中，“HER2细胞外结构域”或“HER2 ECD”是指细胞外侧的锚定至细胞膜或处于循环中的HER2结构域，包括其片段。HER2的氨基酸序列示出于图1中。在一个实施例中，HER2的细胞外结构域可包含以下4个亚结构域：“亚结构域I”(约氨基酸残基1-195；SEQ IDNO:1)、“亚结构域II”(约氨基酸残基196-319；SEQ ID NO:2)、“亚结构域III”(约氨基酸残基320-488:SEQ ID NO:3)和“亚结构域IV”(约氨基酸残基489-630；SEQ ID NO:4)(残基编号中不含信号肽)。参见Garrett等人，Mol.Cell.11:495-505(2003)；Cho等人，Nature 421:756-760(2003)；Franklin等人，Cancer Cell 5:317-328(2004)；和Plowman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.90:1746-1750(1993)；以及本文的图1。“重组HER2细胞外亚结构域”或“重组HER2 ECD亚结构域”包含全长或截短形式的对应的天然HER2 ECD亚结构域。为使经修饰HER2 ECD的构象尽可能接近地类似于天然HER2 ECD的构象，可将重组HER2 ECD亚结构域优选地在其C-末端处截短最多6个氨基酸。
“抗HER2抗体”或“HER2抗体”是结合至HER2受体的抗体。任选地，HER2抗体进一步干扰HER2的活化或功能。本文所关注的抗HER2抗体为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
“结合至HER2的细胞外亚结构域II”的抗体结合至HER2的结构域II(SEQ ID NO:2)中的残基和任选地其他亚结构域(例如亚结构域I和III(分别为SEQ ID NO:1和3))中的残基。优选地，结合至细胞外亚结构域II的抗体结合至HER2的细胞外亚结构域I、II和III之间的接点。在一个实施例中，结合细胞外亚结构域II的抗体为帕妥珠单抗或其变体。
出于本文的目的，“帕妥珠单抗”和“rhuMAb 2C4”(其可互换使用)是指分别包含SEQ ID NO:7和8中的可变轻链氨基酸序列和可变重链氨基酸序列的抗体。在帕妥珠单抗是完整抗体的情况下，其优选地包含IgG1抗体；在一个实施例中，其包含SEQ ID NO:11或15中的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:12或16中的重链氨基酸序列。任选地通过重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生抗体。本文的术语“帕妥珠单抗”和“rhuMAb2C4”涵盖具有美国采用名(United States Adopted Name，USAN)或国际非专利名(International NonproprietaryName，INN)：帕妥珠单抗的生物类似药物形式。
“结合至HER2之细胞外亚结构域IV”的抗体结合至HER2之域IV(SEQ ID NO:4)中的残基和任选地其他亚结构域中的残基。在一个实施例中，结合细胞外亚结构域IV的抗体为曲妥珠单抗或其变体。
出于本文的目的，“曲妥珠单抗”和“rhuMAb4D5”(其可互换使用)是指分别包含SEQID No:13和14内的可变轻链氨基酸序列和可变重链氨基酸序列的抗体。在曲妥珠单抗是完整抗体的情况下，其优选地包含IgG1抗体；在一个实施例中，其包含SEQ ID NO:13的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:14的重链氨基酸序列。任选地通过中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生抗体。本文的术语“曲妥珠单抗”和“rhuMAb4D5”涵盖具有美国采用名(USAN)或国际非专利名(INN)：曲妥珠单抗的生物类似药物形式。
术语“共制剂”在本文中用于是指包含两种或更多种活性成分的单一备用药物制剂，包括例如包含调配至一起以供皮下(SC)施用的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的单一备用药物制剂。
“固定剂量组合”或“FDC”在本文中用于指包含两种或更多种活性成分的单一备用药物制剂，包括例如包含调配至一起以供皮下(SC)施用的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的单一备用药物制剂。“帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC”包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和任选地透明质酸酶。
术语“透明质酸酶(hyaluronidase或hyaluronidase enzyme)”是指一组发现于整个动物界中的通常为中性活性或酸活性的酶。透明质酸酶因底物特异性和作用机制而有所不同(WO 2004/078140)。通常存在三类透明质酸酶：1.哺乳动物型透明质酸酶(EC3.2.1.35)，其是以四糖和六糖作为主要最终产物的内切-β-N-乙酰基己糖胺酶。其具有水解和转糖苷酶活性，且可降解透明质酸和硫酸软骨素(CS)、通常C4-S和C6-S。2.细菌透明质酸酶(EC 4.2.99.1)，其降解透明质酸且以不同程度降解CS和DS。其是通过主要产生二糖最终产物的β消除反应发挥作用的内切-β-N-乙酰基己糖胺酶。3.来自水蛭、其他寄生虫和甲壳类动物的透明质酸酶(EC 3.2.1.36)，其是经由β1-3键联水解生成四糖和六糖最终产物的内切-β-葡萄糖醛酸苷酶。哺乳动物透明质酸酶可进一步分成以下两类：中性活性酶和酸性活性酶。透明质酸酶样酶的特征还可在于通常经由糖基磷脂酰肌醇锚锁定至质膜(例如人HYAL2和人PH20)[Danilkovitch-Miagkova等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003；100(8):4580-4585；Phelps等人，Science 1988；240(4860):1780-1782]和通常可溶(例如人HYAL1)[Frost,I.G.等人，“Purification,cloning,and expression of human plasmahyaluronidase”,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997；236(1):10-15]。牛PH20极松散地附着至质膜且并不经由磷脂酶敏感的锚定物进行锚定[Lalancette等人，Biol.Reprod.,2001；65(2):628-36]。牛透明质酸酶的这一独特特征允许使用可溶性牛睾丸透明质酸酶作为用于临床应用的提取剂(WydaseTM,HyalaseTM)。其他PH20物质是通常在不使用洗涤剂或脂肪酶不可溶的脂质锚定酶。例如，人PH20经由GPI锚定物锚定至质膜。天然猕猴精子透明质酸酶是以可溶性形式和膜结合形式发现。尽管64kDa膜结合形式在pH 7.0下具有酶活性，但54kDa形式仅在pH 4.0下具有活性[Cherr等人，Dev.Biol.,1996；10；175(1):142-53]。WO2006/091871描述有利于将治疗药施用到下皮中的可溶性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)。通过使细胞外空间中的HA快速解聚合，sHASEGP降低了间质粘度，由此增加了液压传导性且允许将较大体积的药物安全且舒适地施用于SC组织中。优选的透明质酸酶为人透明质酸酶，最优选被称为rHuPH20(福透明质酸酶α)的重组人透明质酸酶。rHuPH20是中性活性和酸活性β-1,4糖基水解酶的家族成员，此类水解酶通过水解N-乙酰基葡萄糖胺的C1位置与葡糖醛酸的C4位置之间的β-1,4键联来使透明质酸解聚合。在欧盟国家批准的透明质酸酶产品包括“Dessau”和/>在美国批准的动物来源的透明质酸酶产品包括VitraseTM、HydaseTM和AmphadaseTM。
rHuPH20是当前可用于治疗用途的第一个也是唯一的重组人透明质酸酶。rHuPH20(HYLENEXTM)的氨基酸序列已众所周知且可在CAS登记号：75971-58-7下获得。大约分子量为61kDa。在一个实施例中，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC包含任选地浓度为2000U/mL的透明质酸酶。
本文的“负荷”剂量通常包含施用于患者的治疗剂的初始剂量，且后接一个或多个维持剂量。帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的负荷剂量(LD)包含40mg/mL曲妥珠单抗、80mg/mL帕妥珠单抗和2000U/mL rHuPH20。
本文的“维持”剂量是指在治疗期内施用于患者的一个或多个治疗剂剂量。通常，以隔开的治疗间隔施用维持剂量，例如大约每周、大约每2周、大约每3周或大约每4周、优选地每3周。帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的维持剂量(MD)包含60mg/mL曲妥珠单抗、60mg/mL帕妥珠单抗和2000U/mL rHuPH20。
如本文中所使用，“捕获试剂”是指能够结合至分析物(例如抗HER2抗体)的任何试剂。优选地，“捕获试剂”是指由两种抗HER2抗体的固定剂量组合中的抗HER2抗体特异性结合的任何试剂。为特异性分析固定剂量组合中的两种抗HER2抗体中之一的结合，捕获试剂必须对该抗体具有特异性；例如，待分析抗体对捕获试剂的结合亲和力和/或特异性应高于FDC的第二抗HER2抗体。在一个实施例中，所提供测定中的捕获试剂为经修饰HER2 ECD。
“经修饰HER2 ECD”是包含一个或多个重组HER2 ECD亚结构域的经基因改造的蛋白质或肽。修饰HER2 ECD，从而FDC中的一种待评估抗HER2抗体可与其结合，而FDC中的第二抗HER2抗体则不与其结合。这是通过删除第二抗HER2抗体所结合的HER2 ECD亚结构域或通过将该亚结构域代替为不结合任何一种抗HER2抗体的在结构上相似的亚结构域来实现的。优选地，构建经修饰HER2 ECD以尽可能接近地模拟天然HER2ECD。亚结构域可为全长或在N-末端或C-末端缩短几个氨基酸。本发明的发明者已发现，在使用一个或多个在C-末端处缩短约4至5个氨基酸的重组HER2 ECD亚结构域时，HER2 ECD的三维结构的完整性得以保留或改良。
本文的“Fc结构域”用于定义免疫球蛋白重链的C-末端结构域。Fc结构域可为各种来源，例如鼠类、大鼠、山羊或人来源。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可有所变化，但通常将人IgG重链的Fc区定义为从Cys226或Pro230位置的氨基酸残基延伸至其羧基末端。除非另外指示，否则在本文中免疫球蛋白重链中的残基的编号是EU索引的编号，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public HealthService，国立卫生研究院(National Institutes of Health),Bethesda,MD(1991)中所述，该文献以引用方式明确并入本文中。“如Kabat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。
本文所用的术语“可检测抗体”是指连接至能够生成可检测信号的试剂或可检测标记的抗体，该可检测信号可用于评估待检测分析物(即抗HER 2抗体)的存在和/或数量。
术语“标记”或“可检测标记”是可连接至可检测抗体的任何化学基团或部分。可检测标记的实例包括发光标记(例如荧光、磷光、化学发光、生物发光和电化学发光标记)、放射性标记、酶、颗粒、磁性物质、电活性物质及诸如此类。或者，可检测标记可通过参与特定结合反应来指示其存在。这些标记的实例包括半抗原、抗体、生物素、链霉抗生物素蛋白(streptavidin)、his标签、氮基三乙酸、谷胱甘肽S-转移酶、谷胱甘肽等。
术语“检测手段”是指用于经由在本文的测定中读出的信号报告检测可检测抗体是否存在的部分或技术。“光致发光”是在某一材料吸收光后该材料发光的过程(或者称为电磁辐射或emr)。荧光和磷光是两种不同类型的光致发光。“化学发光”过程可通过化学反应产生发光物质。“电化学发光”或“ECL”是在某一物质(例如所关注抗体)在适当周围化学环境中暴露于电化学能后该物质发光的过程。
如本文中所使用，术语“ELISA”(也称为酶联免疫吸附测定)是指主要用于检测在生物样品中是否存在抗体的生物化学技术。出于本申请案的目的，使用ELISA技术来检测和量化固定剂量组合中的抗HER2抗体。通常，对于基于ELISA的测定而言，捕获试剂是固定的或可固定。
在本文中，“效力”是指生物治疗药的治疗活性或预期生物效应。生物治疗药的效力可通过测量或量化该生物治疗药的活性成分的生物活性来测定。
在本文中，单克隆抗体的“生物活性”是指抗体结合至抗原并产生可测量生物反应的能力，该可测量生物反应可在体外或体内测量。在一个实施例中，生物活性是指在如本文所提供的结合测定中结合至捕获剂的能力。在一个实施例中，FDC中的抗HER2抗体的结合与单抗体制剂中的抗HER2抗体抑制人乳腺癌细胞系中的增殖的能力相关。用于测试帕妥珠单抗的合适的人乳腺癌细胞系为MDA-MB-175-VII。用于测试曲妥珠单抗的合适的人乳腺癌细胞系为BT-474。
本文的术语“抗体”以最广泛意义使用，并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
非人(例如啮齿类动物)抗体的“人源化”形式为含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。大部分人源化抗体为人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的高变区的残基由非人物种(提供者抗体)(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)的高变区中具有期望特异性、亲和力和能力的残基代替。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人残基取代。此外，人源化抗体可包含不存在于受体抗体或供体抗体中的残基。这些修饰是为了进一步改善抗体效能。通常，人源化抗体将包括基本上所有至少一个(且通常两个)可变结构域，其中，所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体任选还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人类免疫球蛋白的恒定区。关于其他细节，参见Jones等人，Nature 321:522-525,1986；Riechmann等人，Nature332:323-329,1988；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596,1992。人源化HER2抗体具体而言包括曲妥珠单抗如美国专利5,821,337(以引用方式明确并入本文中)的表3中所描述且如本文所定义；以及人源化2C4抗体，例如如本文所描述和定义的帕妥珠单抗。
本文的“完整抗体”包含两个抗原结合区和Fc区。优选地，完整抗体具有功能性Fc区。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选地包含其抗原结合区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab')2和Fv片段；双体；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
“天然抗体”通常为约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白，其是由两个相同轻(L)链和两个相同重(H)链构成。各轻链通过一个共价二硫键连接至重链，而在不同免疫球蛋白同种型的重链中，二硫键数目不同。各重链和轻链也具有有规律地间隔的链内二硫桥键。每一重链在一端具有可变结构域(VH)，随后为多个恒定结构域。每一轻链在一端具有可变结构域(VL)且在其另一端具有恒定结构域。轻链的恒定域与重链的第一恒定结构域对准，且轻链可变结构域与重链的可变结构域对准。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变域之间形成界面。
本文所用的术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，国立卫生研究院，Bethesda,MD.(1991))和/或来自“超变环”的那些残基(例如轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；ChothiA和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。“框架区”或“FR”残基是除如本文所定义高变区残基外的那些可变结构域残基。
根据其重链恒定域的氨基酸序列，完整抗体可归类为不同“种类”。存在以下五大类完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些种类中的几个可进一步分成“亚类”(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于不同种类的抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型已众所周知。
“裸抗体”是未与异源分子(例如细胞毒性部分或放射性标记)结合的抗体。
“亲和力成熟的”抗体是与不具有改变的亲本抗体相比在一个或多个高变区中具有一个或多个改变的抗体，这些改变可改良抗体对抗原的亲和力。优选的亲和力成熟的抗体对靶抗原具有纳摩尔浓度或甚至皮摩尔浓度的亲和力。通过本领域已知方法产生亲和力成熟的抗体。Marks等人Bio/Technology 10:779-783(1992)描述了通过VH和VL结构域改组所实现的亲和力成熟。CDR和/或框架残基的随机诱变描述于以下文献中：Barbas等人，ProcNat.Acad.Sci,USA 91:3809-3813(1994)；Schier等人，Gene 169:147-155(1995)；Yelton等人，J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等人，J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；和Hawkins等人，J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
“小瓶”是适于容纳液体或冻干制剂的容器。在一个实施例中，小瓶为一次性小瓶，例如具有塞子的10mL或20mL一次性小瓶，例如具有20mm塞子的10mL一次性玻璃小瓶。
如本文中所使用，“洗脱”是指自阳离子交换材料取出所关注蛋白质(例如抗体)，这是通过改变环绕阳离子交换材料的缓冲液的离子强度使得缓冲液与分子竞争离子交换材料上的带电位点来实现的。
如本文中所使用，术语“色谱”是指通过经由吸附剂渗滤混合物来分离混合物中的所关注溶质(例如所关注蛋白质)与混合物中的其他溶质的过程，该吸附剂在特定过程缓冲条件下会或多或少地强烈吸附或保留溶质(因溶质性质，例如pi、疏水性、大小和结构)。
术语“离子交换”和“离子交换色谱”是指如下色谱过程：其中所关注可离子化溶质(例如FDC的抗体及其酸性和碱性变体)与连接(例如通过共价连接)至固相离子交换材料的带相反电荷的配体在适当pH和电导性条件下相互作用，从而所关注溶质较混合物中的溶质杂质或污染物或多或少地与带电化合物非特异性地相互作用。
“离子交换色谱”具体包括阳离子交换(CEX)色谱、阴离子交换色谱和混合模式色谱。
“阳离子交换材料”或“CEX材料”是指带负电的固相，其具有用于与通过固相上方或穿过固相的水溶液中的阳离子进行交换的游离阳离子。可使用任何适于形成阳离子交换材料的连接至固相的带负电配体，例如羧酸酯、磺酸酯和如下文所描述的其它配体。市售阳离子交换材料包括但不限于(例如)具有以下基团的那些：基于磺酸酯的基团(例如来自GEHealthcare的MonoS、MiniS、Source 15S和30S、SP Sepharose Fast FlowTM、SP SepharoseHigh Performance、来自Tosoh的Toyopearl SP-650S和SP-650M、来自BioRad的Macro-PrepHigh S、来自Pall Technologies的Ceramic HyperD S、Trisacryl M和LS SP以及Spherodex LS SP)；基于磺基乙基的基团(例如来自EMD的Fractogel SE、来自施加Biosystems的Poros S-10和S-20)；基于磺基丙基的基团(例如来自Tosoh的TSK Gel SP5PW和SP-5PW-HR、来自Applied Biosystems的Poros HS-20和HS 50)；基于磺基异丁基的基团(例如来自EMD的Fractogel EMD SO3")；基于亚磺酰基乙基的基团(例如来自Whatman的SE52、SE53和Express-Ion S)、基于羧甲基的基团(例如来自GE Healthcare的CMSepharose Fast Flow、来自Biochrom Labs Inc.的Hydrocell CM、来自BioRad的Macro-Prep CM、来自Pall Technologies的Ceramic HyperD CM、Trisacryl M CM、Trisacryl LSCM、来自Millipore的Matrx Cellufine C500和C200、来自Whatman的CM52、CM32、CM23和Express-Ion C、来自Tosoh的Toyopearl CM-650S、CM-650M和CM-650C)；基于磺酸和羧酸的基团(例如来自J.T.Baker的BAKERBOND Carboxy-Sulfon)；基于羧酸的基团(例如来自J.TBaker的WP CBX、来自Dow Liquid Separations的DOWEX MAC-3、来自Sigma-Aldrich的Amberlite弱阳离子交换剂、DOWEX弱阳离子交换剂和Diaion弱阳离子交换剂以及来自EMD的Fractogel EMD COO-)；基于磺酸的基团(例如来自Biochrom Labs Inc.的HydrocellSP、来自Dow Liquid Separations的DOWEX细网强酸阳离子树脂、来自J.T.Baker的UNOsphere S、WP Sulfonic、来自Sartorius的Sartobind S膜、来自Sigma-Aldrich的Amberlite强阳离子交换剂、DOWEX强阳离子和Diaion强阳离子交换剂)；以及基于正磷酸酯的基团(例如来自Whatman的PI 1)。
根据带电基团/取代基的化学性质且根据共价结合的带电取代基的强度，“离子交换色谱材料”可分类为强离子交换材料或弱离子交换材料。本文所用的“强阳离子交换材料”或“(SCX)材料”具有基于磺酸的基团，例如磺酸酯、磺丙基、聚苯乙烯磺酸钠或聚AMPS(聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸)。
蛋白质或抗体的“等电点”或“pI”对应于蛋白质或抗体的净电荷为中性时的pH值。可通过标准实验方法来测定pI，例如通过等电聚焦或通过计算方法(“理论pI”)。计算方法的一个实例为免费在线标准工具“ExPASy”(http://web.expasy.org/compute_pi/)，其基于蛋白质或抗体的氨基酸序列来计算pI。曲妥珠单抗的理论pI为8.4且帕妥珠单抗的理论pI为8.7。
“流动相”是流经色谱系统以使待分离材料以不同速率移动通过固定相的液体或气体。优选地，流动相为液体。在一实例中，流动相可为上样缓冲液(“流动相A”)或洗脱缓冲液(流动相B)。
“上样缓冲液”提供一定条件以确保靶分子与离子交换色谱材料的配体有效地相互作用，且在所有其他分子流经柱时由亲和介质保留。
“洗脱缓冲液”用于首先洗掉未结合蛋白质且然后以较大浓度自配体释放电荷变体和天然抗体。
本文的术语“主要种类抗体”或“天然抗体”是指组合物中的在数量上是组合物中的优势抗体分子的抗体氨基酸序列结构。就两种抗HER2抗体的固定剂量组合而言，两种主要种类抗体为组合物的一部分。因此，在一个实施例中，主要种类抗体是结合至HER2的细胞外亚结构域II的抗体和结合至细胞外亚结构域IV的抗体。在一个实施例中，FDC的主要种类抗体为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
“电荷变体”是主要种类抗体的一种变体，其具有不同于主要种类抗体的整体电荷。电荷变体的实例为酸性变体和碱性变体。
“酸性变体”是主要种类抗体的一种变体，其酸性大于主要种类抗体。相对于主要种类抗体，酸性变体已获得负电荷或损失正电荷。可使用根据电荷分离蛋白质的分离方法(例如离子交换色谱)来解析此类酸性变体。在通过阳离子交换色谱分离后，主要种类抗体的酸性变体早于主峰洗脱出。可分离帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的酸性变体且通过本文所描述的离子交换色谱方法进行量化。酸性帕妥珠单抗变体的实例是在位置391的重链天冬酰胺酸(HC-Asn-391)处脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗Fc唾液酸变体和帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体。酸性曲妥珠单抗变体的实例是在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗。
“碱性变体”是主要种类抗体的一种变体，其碱性大于主要种类抗体。相对于主要种类抗体，碱性变体已获得正电荷或损失负电荷。可使用根据电荷分离蛋白质的分离方法(例如离子交换色谱)来解析此类碱性变体。在通过阳离子交换色谱分离后，主要种类抗体的碱性变体晚于主峰洗脱出。可分离帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的碱性变体且通过本文所描述的离子交换色谱方法进行量化。
本文所用的术语“梯度”意指流动相在色谱样品运行期间的性质变化。在“连续梯度”中，流动相的一种或多种条件(例如pH、离子强度、盐浓度和/或流动相流动)连续改变，即升高或降低。该变化可为线性或指数或渐近的。在“逐步梯度”中，与线性变化相比，一种或多种条件(例如pH、离子强度、盐浓度和/或色谱流动)可以递增方式改变，即逐步改变。
术语“RP-UHPLC”意指反相超高效液相色谱。术语RP-HPLC代表反相高效液相色谱。使用HPLC基于极性和与柱固定相的相互作用来分离化合物。反相色谱是用于液相色谱中的洗脱程序，其中流动相的极性显著大于固定相。
本文所用的“RP-HPLC苯基柱”是指在柱填料或树脂(固定相)上存在疏水性苯基的柱。例如，苯基柱将流经柱的材料暴露于未取代苯基。苯基柱含有例如共价结合至二氧化硅表面的短烷基苯基配体或二苯基相。一些具有苯基的苯基柱在苯基与二氧化硅表面之间具有烷基间隔体。通过增加烷基间隔体的长度，可增强空间选择性和芳香族选择性。RP-HPLC苯基柱的区别在于芳香族基团数(单苯基对联苯)、二氧化硅表面与苯基之间的烷基间隔体的长度、键结配体上的取代基(通常是甲基或空间上更为庞大的异丁基)的性质、在接头中是否纳入氧原子以活化芳香族环中的π电子系统以及最后是否将二氧化硅固定表面封端。例如，RP-HPLC苯基柱可具有以下组：具有甲基侧基的乙基苯基和封端二氧化硅表面、具有延伸(己基)配体间隔体甲基侧基的苯基己基相、具有空间保护性(异丁基)侧基的乙基苯基配体、具有甲基侧基的己基联苯、具有甲基侧基的联苯相、具有甲基侧基的氧活化苯基乙基苯基相。固定相经苯基(例如单一苯基、联苯、二苯基、苯基己基、苯基丙基)修饰的HPLC柱可易于自大部分主要柱供货商获得，例如：Acclaim Phenyl-1(Dionex)、XRsDiphenyl、/>Biphenyl、/>Plus Hexyl Phenyl、AscentisPhenyl、Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl和Agilent AdvanceBio RP mAb Diphenyl。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调控的细胞生长为特征的生理病状。
“晚期”癌症是已通过局部侵袭(“局部晚期”)或转移(“转移性”)扩散至源部位或器官外部。据此，术语“晚期”癌症包括局部晚期疾病和转移性疾病二者。
“转移性”癌症是指已自一个身体部分(例如乳房)扩散至另一身体部分的癌症。
“难治性”癌症是即使正向癌症患者施用抗肿瘤剂(例如化学疗法或生物疗法，例如免疫疗法)仍会有进展的癌症。难治性癌症的一实例是铂难治性癌症。
“复发性”癌症是在对初始疗法(例如手术)的反应后已在初始部位处或在远程部位处重新生长的癌症。
“局部复发性”癌症是在治疗后于与先前经治疗癌症相同的地方复发的癌症。
“非可切除性”或“不可切除性”癌症不能通过手术去除(切除)。
本文的“早期乳腺癌”是指尚未扩散超过乳房或腋窝淋巴结的乳腺癌。通常使用新辅助或辅助疗法治疗该癌症。
“新辅助疗法”或“新辅助治疗”或“新辅助施用”是指在手术之前给予的全身性疗法。
“辅助疗法”或“辅助治疗”或“辅助施用”是指在手术之后给予的全身性疗法。
在本文中，“患者”或“个体”为人类患者。患者可为“癌症患者”，即患有癌症、尤其乳腺癌的一种或多种症状或处于患有这些症状的风险下的患者。
“患者群体”是指一组癌症患者。可使用这些群体来证实药物(例如帕妥珠单抗和/或曲妥珠单抗)的统计学显著的疗效和/或安全性。
“复发”患者是在缓解之后具有癌症的体征或症状。任选地，患者在辅助疗法或新辅助疗法之后复发。
“显示HER表达、扩增或活化”的癌症或生物样品是在诊断测试中表达(包括过度表达)HER受体、具有经扩增HER基因和/或另外显示HER受体的活化或磷酸化。
“显示HER活化”的癌症或生物样品是在诊断测试中显示HER受体的活化或磷酸化。可直接(例如通过使用ELISA测量HER磷酸化)或间接(例如通过基因表达剖析或通过检测HER异源二聚体，如本文所描述)测定该活化。
具有“HER受体过度表达或扩增”的癌细胞系HER受体蛋白或基因的水平显著高于同一组织类型的非癌性细胞。该过度表达可由基因扩增或由转录或翻译增加引起。可在诊断或预后测定中通过评估存在于细胞表面上的HER蛋白的水平增加(例如经由免疫组织化学测定IHC)来测定HER受体过度表达或扩增。替代地或另外，可例如经由以下方法来测量细胞中的HER-编码核酸的水平：原位杂交(ISH)；包括荧光原位杂交(FISH；参见公开于1998年10月的WO98/45479)和发色原位杂交(CISH；参见例如Tanner等人，Am.J.Pathol.157(5):1467–1472(2000)；Bella等人，J.Clin.Oncol.26：(5月20日增刊；abstr 22147)(2008))；南方印渍；或聚合酶链式反应(PCR)技术，例如量化实时PCR(qRT-PCR)。也可通过测量生物流体(例如血清)中的脱落抗原(例如HER细胞外结构域)来研究HER受体过度表达或扩增(例如参见1990年6月12日发行的美国专利第4,933,294号；1991年4月18日公开的WO91/05264；1995年3月28日发行的美国专利5,401,638；和Sias等人，J.Immunol.Methods132:73-80(1990))。除上述测定外，熟习此项技术的人员可利用各种体内测定。例如，可将患者体内的细胞暴露于任选地经可检测标记(例如放射性标记)标记的抗体，原位分析放射性或分析自预先暴露于抗体的患者获取的活组织检查。
“HER2阳性”癌症包含HER2水平高于正常水平的癌细胞。任选地，HER2阳性癌症具有2+或3+的免疫组织化学(IHC)分数；和/或为原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)或显色原位杂交(CISH)阳性，例如具有≥2.0的ISH/FISH/CISH扩增比。
“HER2-突变”癌症包含具有HER2-活化突变(包括激酶结构域突变)的癌细胞，这些癌细胞可例如通过次世代定序(NGS)或实时聚合酶链反应(RT-PCR)来鉴别。“HER2-突变”癌症具体而言包括具有以下特性的癌症：HER2外显子20中的插入、HER2氨基酸残基755-759周围的缺失、突变G309A、G309E、S310F、D769H、D769Y、V777L、P780-Y781insGSP、V842I、R896C中的任一者(Bose等人，Cancer Discov2013；3:1-14)以及COSMIC数据库中发现于两种或更多种独特样品中的先前已报道的相同非同义假定活化突变(或插入缺失)。其他细节可参见例如Stephens等人，Nature 2004；431:525-6；Shigematsu等人，Cancer Res2005；65:1642-6；Buttitta等人，Int J Cancer 2006；119:2586-91；Li等人，Oncogene 2008；27:4702-11；Sequist等人，J Clin Oncol 2010；28:3076-83；Arcila等人，Clin Cancer Res 2012；18:4910-8；Greulich等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2012；109:14476-81；和Herter-Sprie等人，Front Oncol2013；3:1-10。
在本文中，“抗肿瘤剂”是指用于治疗癌症的药物。本文的抗肿瘤的非限制性实例剂包括化学治疗剂、HER二聚化抑制剂、HER抗体、针对肿瘤相关抗原的抗体、抗激素化合物、细胞因子、EGFR靶向药、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、生长抑制性药剂和抗体、细胞毒性剂、诱导细胞凋亡的抗体、COX抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、结合癌胚CA 125的抗体、HER2疫苗、Raf或ras抑制剂、脂质体阿霉素(doxorubicin)、拓扑替康(topotecan)、紫杉烷(taxane)、双酪氨酸激酶抑制剂、TLK286、EMD-7200、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、埃罗替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevacizumab)。
“治疗”是指治疗性治疗和防治性或预防性措施。那些需要治疗者包括那些已患有癌症者以及那些待预防癌症者。因此，本文的待治疗患者可能已诊断为患有癌症或可易患或易感癌症。
术语“有效量”是指有效治疗患者的癌症的药物量。治疗有效量的药物可减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓或优选地停止)癌细胞渗透至周边器官中；抑制(即，在一定程度上减缓或优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在一定程度上，该药可防止生长和/或杀除现有的癌细胞，它可为抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。有效量可延长无进展存活(例如如通过实体肿瘤反应评估标准(Response Evaluation Criteria for SolidTumors)、RECIST或CA-125变化所测量)，产生目标反应(包括部分反应PR或完全反应CR)，增加整体存活时间，和/或改良一种或多种癌症症状(例如如通过FOSI所评估)。
本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语旨在包括放射性同位素(例如At211,I131,I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32和Lu的放射性同位素)、化学治疗剂和毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体)。
“化学疗法”使用可用于治疗癌症的化学化合物。用于化学疗法中的化学治疗剂的实例包括烷基化剂，例如噻替帕(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美多巴(meturedopa)和脲多巴(uredopa)；乙亚胺(ethylenimines)和甲基蜜胺(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；TLK286(TELCYTATM)；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻醇(屈大麻酚(dronabinol)，/>)；β-拉帕醌(β-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素(colchicine)；桦木酸(betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康/>CPT-11(伊立替康(irinotecan)，/>)、乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、东莨菪内酯(scopolectin)和9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利司他丁(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；双膦酸盐(bisphosphonates)，例如氯磷酸(clodronate)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)、特别是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见例如Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))和蒽环类药物(anthracyclines)，例如安那霉素(annamycin)、AD 32、阿柔比星(alcarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、右雷佐生(dexrazoxane)、DX-52-1、表柔比星(epirubicin)、GPX-100、伊达比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、KRN5500、美诺立尔(menogaril)、达内霉素(dynemicin)(包括达内霉素A)、埃斯培拉霉素(esperamicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素(chromoproteinenediyne antiobiotic)发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(阿霉素)(包括吗啉基-阿霉素(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉基-阿霉素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉基-阿霉素(2-pyrrolino-doxorubicin)、脂质体阿霉素(liposomal doxorubicin)和脱氧阿霉素(deoxydoxorubicin))、埃索比星(esorubicin)、马赛霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)和三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂呋喃啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睪内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如氨基谷氨酰胺(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)和三氯杀螨醇(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(甲酰四氢叶酸(leucovorin))；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；抗叶酸抗肿瘤剂，例如/>LY231514(培美曲塞(pemetrexed))、二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate))、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)及其前药，例如UFT、S-1和卡培他滨(capecitabine))以及胸苷酸合成酶抑制剂(thymidylate synthaseinhibitors)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶抑制剂(glycinamide ribonucleotideformyltransferase inhibitors)(例如雷替曲塞(raltitrexed)(TOMUDEXRM,TDX))；二氢嘧啶脱氢酶抑制剂(inhibitors of dihydropyrimidine dehydrogenase)，例如恩尿嘧啶(eniluracil)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼达宁(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍酮(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼群克林(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK7多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其系T-2毒素、疣疱菌素A(verrucarin A)、杆孢菌素(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethane)；长春地辛(vindesine)/> 达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；阿拉伯糖苷(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；噻替帕(thiotepa)；紫杉烷(taxanes)；瘤可宁(chloranbucil)；吉西他滨(gemcitabine)/>6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂；铂类似物或基于铂的类似物，例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)/>依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)/>长春花生物碱；长春瑞滨(vinorelbine)/>诺肖林(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；上文任一者的药用盐、酸或衍生物；以及上文中的两者或更多者的组合，例如CHOP，其是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和氢化泼尼松(prednisolone)的组合疗法的缩写；和FOLFOX，其是奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和甲酰四氢叶酸的组合治疗方案的缩写。
此定义中还包括用于调节或抑制肿瘤激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那斯酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制剂；和抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其是那些抑制涉及异常细胞增殖的信号传导通路中的基因(例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R))的表达者；疫苗，例如基因疗法疫苗，例如/>疫苗、/>疫苗和/>疫苗；普留净rIL-2；/>拓扑异构酶1抑制剂(topoisomerase1inhibitor)；阿巴瑞克/>rmRH；以及上文任一者的药用盐、酸或衍生物。
“紫杉烷”是抑制有丝分裂且干扰微管的化学治疗剂。紫杉烷的实例包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)；太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇的无克列莫佛(cremophor)、白蛋白工程化纳米颗粒制剂(ABRAXANETM；American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,Illinois)；和多西他赛(docetaxel)(/> -Poulenc Rorer,Antony,France)。
“葱环类药物”是一类源自真菌波赛链霉菌(Streptococcus peucetius)的抗生素，实例包括：柔红霉素、阿霉素、表柔比星和任何其他蒽环化学治疗剂(包括那些列示于前文者)。
“基于葱环类药物的化学疗法”是指由一种或多种蒽环组成或包括一种或多种蒽环的化学疗法方案。实例包括但不限于5-FU、表柔比星和环磷酰胺(FEC)；5-FU、阿霉素和环磷酰胺(FAC)；多柔比星和环磷酰胺(AC)；表柔比星和环磷酰胺(EC)；剂量密集的阿霉素和环磷酰胺(ddAC)及诸如此类。
出于本文目的，“基于卡铂的化学疗法”是指由一种或多种卡铂组成或包括一种或多种卡铂的化学疗法方案。一实例为TCH(多西他赛/卡铂和曲妥珠单抗/)。
“芳香酶抑制剂”抑制可调控肾上腺中的雌激素产生的芳香酶。芳香酶抑制剂的实例包括：4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、/>依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、/>伏氯唑(vorozole)、/>来曲唑(letrozole)和/>阿那曲唑(anastrozole)。在一个实施例中，本文的芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
“抗代谢化学疗法”使用在结构上类似于代谢物但不能有效用于身体的药剂。许多抗代谢化学疗法干扰核酸、RNA和DNA的产生。抗代谢化学治疗剂的实例包括吉西他滨5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(capecitabine)(XELODATM)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexat)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、阿糖胞嘧啶ARA-C阿糖胞苷(arabinosylcytosineARA-C cytarabine)/>达卡巴嗪(dacarbazine)/>偶氮胞嘧啶(azocytosine)、脱氧胞嘧啶(deoxycytosine)、嘧啶、氟达拉滨(fludarabine)克拉屈滨(cladrabine)、2-脱氧-D-葡萄糖等。
“化学疗法抗性”癌症意指，癌症患者在接受化学疗法方案的同时发生进展(即，患者为“化学疗法难治性”)，或患者在完成化学疗法方案之后12个月内(例如6个月内)发生进展。
术语“铂类(platin)”在本文中用于是指基于铂的化学疗法，包括但不限于顺铂、卡铂和奥沙利铂。
术语“氟嘧啶”在本文中用于是指抗代谢化学疗法，包括但不限于卡培他滨、氟尿苷和氟尿嘧啶(5-FU)。
本文的治疗剂的“固定”或“统一”剂量是指在不考虑患者的体重(WT)或体表面积(BSA)下施用于人类患者的剂量。因此，固定或统一剂量不以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而是以治疗剂的绝对量来提供。
II.测定
将治疗性单克隆抗体(mAb)的共制剂对固定剂量组合(FDC)会增加药品的复杂性，且对产物质量的表征和控制带来挑战。在共调配抗体具有类似物理化学性质(如类似等电点、序列类似性和大小差异不显著)时，这种挑战有所加剧。此外，每一共调配抗体可在制造期间表现大小、电荷和翻译后修饰的异质性。出于这些原因，需要表征和理解固定剂量组合中的mAb之间的相互作用。本文描述用以确定两种抗HER2抗体的固定剂量组合的关键质量属性(CQA)的分析方法。
在一方面，这些测定适于分析两种抗HER2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的固定剂量组合。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗具有大于93％的序列同一性(仅相差30Da)且二者都具有大约148kDa的分子量。另外，两种抗体具有非常类似等电点，结合至相同靶标(HER2)且在体内具有协同效应。因这些结构和功能的类似性，大部分常用已知分析方法不能应用于这种共制剂。另外，经研发用于测试策略的测定考虑到，曲妥珠单抗-帕妥珠单抗固定剂量组合是以两个不同剂量、即负荷剂量和维持剂量来提供，这两种剂量的区别在于帕妥珠单抗SC药物物质与曲妥珠单抗SC药物物质的比率。
(i)效力测定
效力是包括于生物治疗剂(包括治疗性单克隆抗体)的释放和稳定性测试的控制系统中的CQA。效力会监测产物质量属性对生物活性的累积影响，其可潜在地影响安全和疗效；即，较高效力可引起安全问题，而较低效力可带来疗效考虑。理想地，效力测定将代表产物的作用机制(即相关治疗活性或预期生物效应)。根据美国食品药品监督管理局(Foodand Drug Administration，FDA)的“Guidance for Industry on Potency Tests forCellular and Gene Therapy Products”，用于评估生物产物的效力的传统方式是研发量化生物测定(生物测定)，该生物测定测量与实现给定结果的特定能力相关的产物活性。生物测定可通过在活生物系统内评估产物的活性成分来测量效力。生物测定可包括体内动物研究、体外器官、组织或细胞培养系统或这些测定的任何组合。用于测定或量化效力的生物测定的广泛使用性实例为基于细胞的测定。评估两种不同的基于细胞的测定(经设计以具体而言测量帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的细胞生长抑制，抗增殖测定)控制帕妥珠单抗-曲妥珠单抗的固定剂量组合的生物活性的适合性。该评价证实，这些测定并不适用于固定剂量组合，这是因为存在妨碍控制组合成共制剂的单个抗体的产物质量的相关变化的限制。因结合至相同受体且抑制类似信号传导通路的两种抗体的共制剂的性质，没有替代HER2-表达细胞系能够克服这些限制。
对于结合至相同受体且作用于靶细胞中的类似信号传导通路的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗而言，通过其与HER2上的相应表位的结合活性来介导对HER2-表达靶细胞的下游信号传导、基因表达和增殖的效应。因此，可在结合层面上观察抗体中影响其抑制HER2-驱动性细胞生长的效力的潜在分子变化。已在对比研究中使用所选产物变体(电荷和大小变体以及CDR亲和突变体)来评价此假设，如本文的实例中所展示。该研究证实，结合差异(如通过其中提供的结合测定所检测)反映了大部分所测试产物变体(大小变体除外)的所观察抗增殖活性变化。考虑到抗增殖测定中的干扰和其中所提供结合测定检测影响效力的单一抗体质量变化的能力，其中所提供的新结合测定被认为是控制影响靶标结合和HER2信号传导的产物质量的相关变化的最佳可能测定。
在一个实施例中，通过特异性测量HER2与帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的结合以测定效力的结合测定来测试帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都靶向HER2，但其结合至HER2细胞外结构域(ECD)上的不同且非重叠的表位：曲妥珠单抗识别亚结构域IV(近膜区)，而帕妥珠单抗识别亚结构域II(二聚化区)(Rocca A,Andreis D,FedeliA等人，药物动力学、药物效力学和帕妥珠单抗在乳腺癌治疗中的临床疗效.Expert OpinDrug Metab Toxicol 2015；11:1647-63.)。曲妥珠单抗与HER2亚结构域IV的结合通过阻断其同源二聚合来抑制配体独立性HER2信号传导(Junttila TT,Akita RW,Parsons K等人，Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and iseffectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941.Cancer Cell 2009；15:429-40.)，且防止其ECD的蛋白水解性裂解，由此阻止相关细胞内信号传导通路之后续组成型活化Molina MA,Codony-Servat J,Albanell J等人，Trastuzumab(Herceptin),a humanizedanti-HER2 receptor monoclonal antibody,inhibits basal and activated HER2ectodomain cleavage in breast cancer cells.Cancer Research 2001；61:4744-9)。因此，曲妥珠单抗抑制过度表达HER2的人类肿瘤细胞的增殖，如在体外测定和动物中已展示。帕妥珠单抗与HER2亚结构域II的结合会阻断HER2与其他HER家族成员(包括EGFR、HER3和HER4)的配体依赖性异源二聚合(Franklin MC,Carey KD,Vajdos FF等人，Insights intoErbB signaling from the structure of the ErbB2 pertuzumab complex.Cancer Cell2004；5:317-28；Adams CW,Allison DE,Flagella K等人，Humanization of arecombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerizationinhibitor,pertuzumab.Cancer Immunol Immunother 2006；55:717-27；Diermeier-Daucher S,Hasmann M,Brockhoff G.Flow cytometric FRET analysis of erbBreceptor interaction on a cell by cell basis.Ann NY Acad Sci 2008；1130:280-6.)。因此，帕妥珠单抗抑制配体引发的细胞内信号传导，从而诱导过度表达HER2的人类肿瘤细胞的细胞生长停滞和细胞凋亡。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在彼此不竞争的情况下结合至HER2 ECD上的这些不同及非重叠的表位，且其具有破坏HER2信号传导的互补机制。在组合施用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗时，这会增大体外和体内抗增殖活性(Scheuer W,Friess T,Burtscher H等人，Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumabcombination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models.CancerRes 2009；69:9330-6.)。在一个实施例中，使用两种不同HER2结合测定来确定FDC药品的抗增殖活性和HER2信号传导，这些HER2结合测定可确保控制帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品中的两种抗体中的每一种的品质。
在一个实施例中，提供用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其包含
a.使FDC与捕获试剂接触，其中捕获试剂为经修饰HER2 ECD。
b.使样品与可检测抗体接触。
c.使用该可检测抗体的检测手段来定量与该捕获试剂结合的抗体的量。
使两种抗HER2抗体的固定剂量组合与捕获试剂接触并一起孵育，从而捕获试剂捕获或结合至一种所关注抗HER2抗体以便其可检测于检测步骤中。捕获试剂是包含一个或多个重组HER2 ECD亚结构域的经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD是包含一个或多个重组HER2 ECD亚结构域的基因改造蛋白或肽。在一个实施例中，修饰HER2ECD，从而FDC中的一种拟评价抗HER2抗体可发生结合，而FDC中的第二抗HER2抗体则不与其结合。这是通过删除第二抗HER2抗体所结合的HER2 ECD亚结构域或通过将该亚结构域代替为不结合任何一种抗HER2抗体的在结构上相似的亚结构域来实现的。结构类似的亚结构域可为在包括于经修饰HER2 ECD中时不中断经修饰HER2 ECD的三维构象的任何亚结构域。结构类似的亚结构域的实例是EGFR、HER3或HER4的相应亚结构域。优选地，经修饰HER2 ECD具有尽可能接近地模拟天然HER2ECD的三维构象。亚结构域可为全长或在N-末端或C-末端缩短几个氨基酸。本发明的发明者已发现，在使用一个或多个在C-末端处缩短约4至5个氨基酸的重组HER2 ECD亚结构域时，HER2 ECD的三维结构的完整性得以保留或改良。
在一个实施例中，经修饰HER2 ECD融合至肽或蛋白质以有利于将捕获试剂固定至固体受质。合适的肽或蛋白质的实例为生物素、牛类血清白蛋白(BSA)和Fc结构域。在一种经修饰HER2中，细胞外结构域融合至Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域是来自不同于待分析抗HER2抗体的Fc结构域的物种的物种。例如，若待分析抗HER2抗体包含人Fc结构域，则捕获试剂应包含非人Fc结构域，例如鼠、豪猪、大鼠、兔等的Fc结构域。在一个实施例中，重组HER2 ECD亚结构域的Fc结构域为鼠Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域包含SEQID NO.35。
在下一步骤中，使包含捕获试剂和所捕获抗HER2抗体的样品与可检测抗体一起孵育。在与任一所关注结合抗HER2抗体接触时，可检测抗体结合至所关注抗体。在下一步骤中，使用一定检测手段来检测可检测抗体上的标记且由此检测存在于FDC中的所关注抗HER2抗体的存在或量。
在一个实施例中，固定剂量组合包含与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体及与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体。在一个实施例中，结合至HER2细胞外亚结构域II的抗体为帕妥珠单抗。在一个实施例中，结合至HER2细胞外亚结构域IV的抗体为曲妥珠单抗。在一个实施例中，固定剂量组合包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。在一个实施例中，固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一此类实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶酶。在一优选实施例中，该透明质酸酶为rHUPH20。以两个不同剂量来提供帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品，即负荷剂量(LD)和维持剂量(MD)。LD和MD具有相同总蛋白质含量且区别在于帕妥珠单抗SC药物物质与曲妥珠单抗SC药物物质的比率。在一个实施例中，使用结合测定来分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的LD。在一个实施例中，使用结合测定来分析包含40mg/mL曲妥珠单抗和80mg/mL帕妥珠单抗的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，使用结合测定来分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC之MD。在一个实施例中，使用结合测定来分析包含60mg/mL曲妥珠单抗及60mg/mL帕妥珠单抗之帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。
在一个实施例中，在两个单独结合测定中测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合。
帕妥珠单抗结合测定将比生物活性确定为帕妥珠单抗特异性结合至重组HER2捕获试剂的其表位的能力。在一个实施例中，量化帕妥珠单抗的结合。在一此类实施例中，捕获试剂包含HER2细胞外亚结构域II或其部分。在一个实施例中，捕获试剂包含人类HER2细胞外亚结构域II。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO.23或SEQ ID No:2。
在一个实施例中，经修饰HER2 ECD包含HER2 ECD亚结构域I、II和III或其部分。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD包含人HER2 ECD亚结构域I、II和III或其部分。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD不包含亚结构域IV。本发明者已发现，在包括已在C-末端处截短的重组亚结构域III时，可产生具有类似于天然HER2 ECD的三维构象的经修饰HER2ECD。在一此类实施例中，经修饰HER2 ECD包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:34。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD包含SEQ ID NO.24。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ IDNO.24具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％的序列同一性。
在一个实施例中，重组HER2细胞外亚结构域I、II、III融合至Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域为鼠、大鼠、兔或豪猪Fc结构域。在上文任一实施例中，用于评估帕妥珠单抗结合的捕获试剂不包含HER2亚结构域IV。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.25具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.26具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.27具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在一个实施例中，量化曲妥珠单抗的结合。在一此类实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外亚结构域IV或其部分。在一此类实施例中，捕获试剂包含人类重组HER2细胞外亚结构域IV。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO.28或SEQ ID No:4。
在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外亚结构域I、III和IV。在一个实施例中，捕获试剂包含人HER2细胞外亚结构域I、III和IV。在一个实施例中，捕获试剂包含重组HER2细胞外亚结构域I、III和IV以及EGFR的亚结构域II。在一个实施例中，捕获试剂包含重组人HER2细胞外亚结构域I、III和IV以及EGFR的重组人亚结构域II。本发明者已发现，在包括重组HER2细胞外亚结构域I和重组HER2细胞外亚结构域IV(其都已在C-末端处截短)时，可产生具有类似于天然HER2ECD的三维构象的经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，经修饰ECD包含SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:28。在一个实施例中，经修饰ECD包含SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:28。
在一个实施例中，经修饰HER2 ECD包含SEQ ID NO.29。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.29具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在一个实施例中，重组HER2细胞外亚结构域I、III和IV以及EGFR的亚结构域II融合至Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域为鼠类、大鼠、兔或豪猪Fc结构域。在上文任一实施例中，用于评估曲妥珠单抗结合的捕获试剂不包含HER2亚结构域II。在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:32。在一个实施例中，经修饰HER2ECD与SEQ ID NO.30具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.31具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，经修饰HER2 ECD与SEQ ID NO.32具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在上文任一实施例中，可检测抗体包含允许通过各种手段对其进行检测的标记。这些标记包括可直接检测的部分，例如荧光染料、化学发光标记和放射性标记；以及必须进行反应或衍生化以检测的部分，例如酶。这些标记的实例包括放射性同位素32P、14C、125I、3H和131I；荧光团，例如稀土螯合物或荧光素及其衍生物；罗丹明及其衍生物；钌；丹酰；伞形酮；荧光素酶，例如萤火虫荧光素酶和细菌荧光素酶(美国专利第4,737,456号)；荧光素；2,3-二氢二氮杂萘二酮；HRP；碱性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖淀粉酶；溶菌酶；糖氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；杂环氧化酶，例如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶，其与采用过氧化氢氧化染料前体的酶(例如HRP、乳过氧化酶或微过氧化酶)一起使用；生物素(可通过例如抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白-HRP和链霉抗生物素蛋白-β-半乳糖苷酶与MUG进行检测)；纺丝标记；噬菌体标记；稳定自由基；及诸如此类。
可检测抗体的优选标记为辣根过氧化物酶(HRP)。通常用于HRP的底物分成不同类别，包括发色(例如氨基乙基咔唑(AEC)、3,3’-二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB)、氯萘酚与二胺基联苯胺的组合(CN/DAB)、四甲基联苯胺(TMB)、邻-苯二胺二盐酸盐(OPD)、2,2’-联氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸盐](ABTS))、荧光(例如ADHP)和化学发光(例如增强的化学发光(ECL))底物，这取决于其分别产生彩色、荧光抑或发光的衍生物。优选底物为ABTS。
在一个实施例中，可检测抗体靶向人IgG的F(ab')2部分。在一个实施例中，可检测抗体靶向抗HER2抗体的F(ab')2部分。
在一个实施例中，结合测定为酶联免疫吸附测定(ELISA)。在ELISA中，捕获试剂附着至固体底物。用于固定的固相可为基本上不溶于水且可用于免疫测定的任何惰性载体或载剂，包括例如呈表面、颗粒、多孔基质等形式的载体。常用载体的实例包括小片、凝胶、聚氯乙烯、塑料珠和由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯及诸如此类制成的测定板或试管(包括96孔微量滴定板)以及颗粒材料(例如滤纸、琼脂糖、交联的聚葡萄糖及其他多糖)。或者，适于采用美国专利第3,969,287号、第3,691,016号、第4,195,128号、第4,247,642号、第4,229,537号和第4,330,440号中所描述的反应性水不溶性基质(例如溴化氰活化的碳水化合物和反应性底物)使捕获试剂固定。在一优选实施例中，将经固定捕获试剂涂覆于微量滴定板上，且特别地所用优选固相是可用于一次性分析几个样品的多孔微量滴定板。优选微量滴定板是对蛋白质具有高结合能力的具有高度带电的聚苯乙烯表面的板，该表面对具有极性或亲水性基团的分子具有高亲和力。最优选的是/>或96孔ELISA板，例如以NUNC/>或/>出售的。
优选地，使用捕获试剂将96孔板涂覆至少30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、约20至80分钟或约30至60分钟。优选地，使用捕获试剂在约4-20℃、更优选地约2-8℃的温度下涂覆96孔板。可在测定之前将板堆叠并涂覆，且然后可针对几个样品以手动、半自动或自动方式(例如通过使用机器人)同时实施测定。
所采用捕获试剂的量足够大以得到良好信号，但不应与样品中的所关注抗体的最大预计含量相比摩尔过量。在一个实施例中，涂覆试剂浓度为约0.5μg/mL-5μg/mL、优选地约1μg/mL-1.5μg/mL。
然后通常将经涂覆的板用封闭剂处理，该封闭剂非特异性结合至结合位点并使其饱和，以防止游离配体不必要地结合至板孔上的过量位点。用于此目的的适合的阻断剂的实例包括例如明胶、牛血清白蛋白(BSA)、卵清蛋白、酪蛋白和脱脂牛奶。阻断处理通常在环境温度条件下进行约1-4小时、约1-3小时、优选地约1-1.5小时。
在涂覆和阻断之后，将标准品或待分析FDC样品以标准稀释液形式添加至经涂覆板中。在一个实施例中，将递增浓度的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC(标准品、产物对照和待分析样品)添加至经涂覆板中。
选择FDC样品和经固定捕获试剂的孵育条件以最大化测定敏感性并最小化解离，且确保FDC样品中的拟评估抗HER2抗体结合至经固定捕获试剂。优选地，孵育是在约0℃至约40℃范围内的相当恒定的温度下达成，优选地在室温下或约室温下完成。孵育时间通常不超过约10小时。优选地，孵育时间为在室温下或约室温下进行约0.5至3小时和更优选地约1至1.5小时以最大化FDC样品中的待评估抗HER2抗体与捕获试剂的结合。
使结合有任何抗HER2抗体的经固定捕获试剂与可检测抗体优选地在约20-40℃的温度下、更优选地在室温下接触，其中二者接触的确切温度和时间主要取决于所采用的检测手段。
在另一实施例中，结合测定为电化学发光(ECL)。
在一个实施例中，使用结合测定来分析一种抗HER2抗体的效力。因此，在一个实施例中，结合测定另外包括以下步骤：
d.使结合至捕获试剂抗体的水平与该抗体的生物活性建立关联。
在一个实施例中，将针对样品生成的剂量-反应曲线与标准品的剂量-反应曲线进行比较。在一个实施例中，通过单独使结合测定中所获得的结果与基于细胞的测定中经分离抗体的生物活性建立关联来量化标准品的效力。
在一个实施例中，对针对样品和标准品所生成的非线性4-参数剂量-反应曲线进行比较。在评价标准品剂量-反应曲线与样品剂量-反应曲线之间的类似标准后，基于标准品剂量-反应曲线拟合与样品剂量-反应曲线拟合之间的浓度位移且使用4-参数并行线分析来计算样品的相对效力。
在一个实施例中，结合测定是用于分批释放帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合。在一个实施例中，结合测定是用于测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合的储存期限。在一此类实施例中，使用上述实施例的结合测定在储存期间的几个时间点下来分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC。
(ii)电荷变体的分析
在一个实施例中，提供评估包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，该方法包括评估组合物中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体的量。在一个实施例中，该固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一个实施例中，该方法为离子交换色谱。离子交换色谱(IEX)广泛用于详细表征治疗蛋白且可被认为是用于定性和量化评估电荷不均一性的参考和强大的技术。离子交换高效液相色谱(IE-HPLC、IEC)根据电荷不均一性来分离溶液中的分子。通过带电溶质分子在固定于柱堆积材料中的相反电荷的离子交换基团上的可逆吸附来进行分离。通过两个部分之间的离子型相互作用来驱动分子至固体载体的吸附。相互作用的强度取决于分子上及固定相上的电荷的数量和位置。IEX通常是放流方法，其中特定地针对mAb设定关于每一酸性物质、主要物质和碱性物质的分布的规范。这些带电物质可视为可影响效力的产物相关杂质。此外，由于不添加变性剂，这是可在天然构象中表征蛋白质的少数方法之一。IEX也可用作某些生物制剂的鉴别方法且是用于稳定性和保质期论证的常规测试。
分析具有极类似等电点的两种抗HER2抗体(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)的固定剂量组合的电荷变体的分布需要特定离子交换色谱方案来适当地分离所有相关物质。
在一个实施例中，提供评估包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，该方法包括评估组合物中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体的量。在一个实施例中，该固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一个实施例中，该方法为离子交换色谱。在一具体实施例中，该方法为阳离子交换色谱。在阳离子交换色谱中，如针对帕妥珠单抗/曲妥珠单抗固定-剂量组合(FDC)所应用，带正电分子保留于带负电固定相上。酸性物质以低于碱性物质的滞留时间洗脱出。
在柱平衡和样品施加之后，FDC的抗HER2抗体帕妥珠单抗、曲妥珠单抗吸附至柱配体上。然后洗涤柱以去除未吸附蛋白质，且通过改变流动相的离子强度来执行洗脱，而同时将pH保持于预定义范围内。在一个实施例中，将pH保持于恒定值。
通过施加递增盐浓度的梯度来改变离子强度，该梯度是分级梯度或连续梯度。本发明者发现，在分析两种抗HER2抗体帕妥珠单抗、曲妥珠单抗的FDC的电荷变体时，上样缓冲液(流动相A)和洗脱缓冲液(流动相B)的pH范围较为关键。使用上样缓冲液(流动相A)的预定义pH范围pH 7.5-7.65和洗脱缓冲液(流动相B)的预定义pH范围pH 7.5-7.7来最佳地分离电荷变体。在一个实施例中，将pH保持于恒定值。在一个实施例中，上样缓冲液的该恒定pH值为7.5、7.55、7.6或7.65。在一个实施例中，洗脱缓冲液的该恒定pH值为7.5、7.55、7.6、7.65或7.7。
在洗脱之后，然后使用上样缓冲液(流动相A)再平衡柱。
在一个实施例中，使帕妥珠单抗-曲妥珠单抗固定剂量组合与阳离子交换材料接触，且使用盐梯度洗脱电荷变体和天然抗体，而同时将流动相的pH保持于预定义范围内。在一个实施例中，盐梯度为连续盐梯度。在一个实施例中，上样缓冲液(流动相A)的流动相的pH介于pH 7.5与pH 7.65之间。在一个实施例中，洗脱缓冲液(流动相B)的流动相的pH介于pH 7.5与pH 7.7之间。
在一个实施例中，盐梯度为氯化钠梯度。在一个实施例中，盐梯度为氯化钠梯度且洗脱缓冲液(流动相B)的流动相的pH介于pH 7.5与pH7.7之间。
在一个实施例中，提供评估包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，该方法包括
a.使用上样缓冲液使抗体结合至离子交换材料，其中上样缓冲液的pH介于约pH7.5与约pH 7.65之间
b.使用洗脱缓冲液洗脱抗体，其中洗脱缓冲液的pH介于约pH 7.5与约pH 7.7之间
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b的洗脱。在一个实施例中，该盐梯度为连续盐梯度。在一个实施例中，盐梯度为钠(Na+)梯度。因此，在一个实施例中，该洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠离子(Na+)。在一个实施例中，钠梯度为氯化钠(NaCl)梯度。在一个实施例中，该洗脱缓冲液包含NaCl。用于上样缓冲液和洗脱缓冲液的合适缓冲液为MES(2-乙磺酸)、ACES(N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、磷酸盐缓冲液、MOPS(3-(N-吗啉基)丙磺酸)、TAPS([三(羟甲基)甲基氨基]丙磺酸)、CAPSO(N-环己基-2-羟基-3-氨基丙磺酸)、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、PIPES(哌嗪-N、N′-双(2-乙磺酸))、TPP(Tris、磷酸盐、哌嗪)。优选缓冲液为ACES和HEPES。
在一个实施例中，洗脱缓冲液(流动相B)的氯化钠浓度为约180-220mM NaCl、约200mM NaCl、约180mM NaCl、约190mM NaCl、约210mM NaCl或约220mM NaCl。
在一个实施例中，该离子交换材料为阳离子交换材料。在进一步优化本发明方法时，发明者发现，在使用强阳离子交换柱材料时，电荷变体的分离得以改良。在一优选实施例中，使用具有磺酸基的无孔SCX柱且使用Na+作为洗脱用相对离子来执行该方法。因此，在一个实施例中，阳离子交换材料具有磺酸基。在一这样的实施例中，阳离子交换材料为具有磺酸基的强阳离子交换剂(SCX)柱且洗脱缓冲液包含钠。在一这样的实施例中，洗脱缓冲液包含钠离子。在一个实施例中，该SCX柱无孔。可用于其中的优选阳离子交换柱如下：YMCBio Pro SP-F柱、MabPac SCX-10、Waters BioResolve SCX mAb、Sepax Proteomix SCX-NP1.7或无孔Agilent Bio SCX。
在一个实施例中，在32℃至40℃或约36℃的温度下执行上述方法的步骤a和b。
在一个实施例中，使用总蛋白质量为约50μg至149μg或约51μg至153μg的载量来执行离子交换色谱。在一个实施例中，使用总蛋白质量为约50μg至149μg负荷剂量的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的载量来执行离子交换色谱。在一个实施例中，使用总蛋白质量为约51μg至153μg维持剂量的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的载量来执行离子交换色谱。在一个实施例中，加载于离子交换色谱上的总蛋白质为约100μg。
在一个实施例中，提供评估包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，该方法包括：
a.使用上样缓冲液使抗体结合至离子交换材料，其中上样缓冲液的pH介于约pH7.5与约pH 7.65之间
b.使用洗脱缓冲液洗脱抗体，其中洗脱缓冲液的pH介于约pH 7.5与约pH 7.7之间
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，选择性检测固定剂量组合中的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的酸性变体、天然形式和碱性变体。
在一个实施例中，使用已在加载于色谱柱上之前使用羧肽酶B消解的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合来执行离子交换色谱。
在一个实施例中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的该固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一此类实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶酶。在一个实施例中，该透明质酸酶为rHuPH20。在一个实施例中，该帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC包含约2000U/mL rHuPH20。以两个不同剂量来提供帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品，即负荷剂量(LD)和维持剂量(MD)。LD和MD具有相同总蛋白质含量且区别在于帕妥珠单抗SC药物物质与曲妥珠单抗SC药物物质的比率。在一个实施例中，该方法可用于测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC的负荷剂量的电荷变体。在一个实施例中，同时、即在同一方法中测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。在一个实施例中，该方法可用于分析包含40mg/mL曲妥珠单抗和80mg/mL帕妥珠单抗的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的电荷变体。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，该方法可用于测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC的维持剂量的电荷变体。在一个实施例中，同时、即在同一方法中测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之电荷变体。在一个实施例中，该方法可用于分析包含60mg/mL曲妥珠单抗及60mg/mL帕妥珠单抗之帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的电荷变体。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。
在一个实施例中，在1–100％(溶剂B)盐梯度中经至少44分钟来洗脱天然抗体以及其酸性和碱性变体。在一个实施例中，盐梯度经43分钟自1％溶剂B增至47％溶剂B。在一个实施例中，盐梯度自约1.8mM NaCl增至103.4mM NaCl。在另一实施例中，盐梯度自约2mMNaCl增至约94mM NaCl。
在一个实施例中，离子交换色谱的流动相包含ACES缓冲液。在一个实施例中，流动相A和流动相B包含ACES缓冲液。在一个实施例中，离子交换色谱溶剂A包含约10-50mM、约15-25mM、约18-22mM或约20mM ACES。在一个实施例中，离子交换色谱溶剂B包含约10-50mM、约15-25mM、约18-22mM或约20mM ACES和约180-220mM NaCl。在一个实施例中，溶剂B包含约20mM ACES。
(ii)数量/蛋白质含量测定
UV分光亮度测定法是用于测定制剂样品的总蛋白质含量的典型方法。然而，对于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)而言，需要不同方式，这是因为常规方法不能单独且量化地分析FDC中的每一抗HER2抗体的蛋白质含量。测试不同色谱方法，例如疏水性相互作用色谱(HIC)和反相色谱(RPC)。就单独且量化地分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的蛋白质含量而言，已证实反相色谱是最适合的方法。
反相超高效液相色谱(RP-UHPLC、RPC)根据疏水性来分离溶液中的分子。通过分子在柱中的非极性固定相上的可逆、疏水性吸附来进行分离。通过两个部分之间的疏水性/非极性相互作用来驱动分子至固体载体的吸附。相互作用的强度取决于分子和固定相上的官能基的数量和位置。在反相色谱中，非极性分子以高于极性分子的滞留时间自固定相洗脱出。因两种抗HER2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗具有大于93％的序列同一性且仅相差总共30Da，故研发提供可靠的整体拆分和峰分离且不具有显著样品残留(即，在后续分析中残留不应超过0.2％)的稳定方法。另外，经研发用于测试策略的含量测定考虑到，曲妥珠单抗-帕妥珠单抗固定剂量组合是以两个不同剂量、即负荷剂量和维持剂量来提供，这些剂量的区别在于帕妥珠单抗SC药物物质与曲妥珠单抗SC药物物质的比率。本发明人发现，基于苯基的柱得到尤其温度的结果，且稳定方法的最关键参数为柱温度和流速。基于苯基的RP-UHPLC柱为本领域所已知且可具有下列组：具有甲基侧基的乙基苯基和封端二氧化硅表面、具有延伸(己基)配体间隔体甲基侧基的苯基己基相、具有空间保护性(异丁基)侧基的乙基苯基配体、具有甲基侧基的己基联苯、具有甲基侧基的联苯相、具有甲基侧基的氧活化苯基乙基苯基相。固定相经苯基(例如单苯基、联苯、二苯基、苯基己基、苯基丙基)修饰的HPLC柱可易于自大部分主要柱供货商获得。可用于本文中的苯基柱的一实例为Agilent ZorbaxRRHD 300-Diphenly柱。在一个实施例中，该柱为2.1×100mm柱。
本文提供分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法，其包括
a.提供RP-HPLC phenyl柱
b.将该两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)装载于RP-HPLC柱上
c.以0.2-0.4mL/min的流速分离该两种抗HER2抗体，其中柱温度为64℃至76℃。
RP-HPLC分离原理是基于多肽溶质与色谱树脂表面上的疏水性配体之间的疏水性缔合。RP-HPLC柱通常是UHPLC系统的一部分，该UHPLC系统配备有在线真空脱气器、具有样品冷却器的自动采样仪、柱加热器和UV/VIS检测器。适合的UHPLC系统的实例为WatersAquity和Thermo Ultimate 3000 RS。
通过将样品注入RP-HPLC系统中来将两种抗HER2抗体的FDC加载于柱上。通常，将样品稀释至例如大约0.5-5mg/mL或1mg/mL的浓度。本发明人发现，1.0mg/mL的样品浓度使得能够良好地检测次要物质而不使检测器信号饱和。在一个实施例中，使用制剂缓冲液稀释样品。在一个实施例中，该制剂缓冲液包含L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐单水合物、L-甲硫氨酸、α,α-海藻糖二水合物、蔗糖和聚山梨醇酯20。通过使用制剂缓冲液作为稀释剂，因使用不同于先前的稀释剂而改变样品和参考溶液的风险不复存在。未观察到制剂缓冲液到RP-HPLC方法的相关干扰。在一个实施例中，注入体积为0.5-100μL、1-50μL、5–10μL或10μL。在一个实施例中，注入体积为10μL。在一个实施例中，柱上的总蛋白质负荷为10μg。
蛋白质结合至水性流动相中的RP-HPLC柱且通过增加流动相的疏水性自柱洗脱出。然后根据疏水性来分离蛋白质。在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，使用水-2-丙醇/乙腈梯度来实现步骤c)中的分离。在一此类实施例中，蛋白质结合至包含水:2-丙醇(98:2)+0.1％三氟乙酸(TFA)的水相(洗脱剂A)中的柱且然后使用递增浓度的包含乙腈的有机相洗脱。在一此类实施例中，有机相(洗脱剂B)包含2-丙醇:乙腈:洗脱剂A(70:20:10)。因基于苯基的柱类型，故获得改良特异性且仅使用2-丙醇检测到新物质，但使用纯乙腈则未检测到。获得不同特异性，这是因为基于苯基的柱经由经典疏水性相互作用和其他π-π相互作用与分析物相互作用。在文献中已展示，纯乙腈会阻碍这些相互作用、而2-丙醇则不会(Yang,M.,Fazio,S.,Munch,D.&Drumm,P.Impact ofmethanol and acetonitrile on separations based onπ–πinteractions with areversed-phase phenyl column.Journal of Chromatography A 1097,124-129)。然而，考虑到2-丙醇的高粘度和与其有关的增加的背压，添加20％乙腈以降低系统中的背压。
在一个实施例中，水性流动相包含70％洗脱剂A和30％洗脱剂B，其中洗脱剂A包含水:2-丙醇(98:2)+0.1％三氟乙酸(TFA)且洗脱剂B包含2-丙醇:乙腈:洗脱剂A(70:20:10)。在一此类实施例中，将有机相(洗脱剂B)增至55％洗脱剂A和45％洗脱剂B。在一个实施例中，梯度经15分钟增至45％洗脱剂B。
在一个实施例中，将有机相(洗脱剂B)增至10％洗脱剂A和90％洗脱剂B。在一个实施例中，梯度经20分钟增至90％洗脱剂B。
测试0.4mL/min和0.2mL/min的流速且发现其对方法性能并无显著影响。在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一实施例中，步骤c)中的流速为约0.3mL/min。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一个实施例中，抗体是在10至20分钟内分离。在一此类实施例中，抗体系在15分钟内分离。在一个实施例中，在0.3mL/min的流速下经15分钟来分离抗体。
除加载和洗脱(分离)步骤外，RP-HPLC纯化也可包括其他步骤，如平衡、洗涤和再生。在一个实施例中，使用70％洗脱剂A和30％洗脱剂B平衡RP-HPLC苯基柱，其中洗脱剂A包含水:2-丙醇(98:2)+0.1％三氟乙酸(TFA)且洗脱剂B包含2-丙醇:乙腈:洗脱剂A(70:20:10)。在一个实施例中，使用10％洗脱剂A和90％流动相B洗涤RP-HPLC苯基柱，其中洗脱剂A包含水:2-丙醇(98:2)+0.1％三氟乙酸(TFA)且洗脱剂B包含2-丙醇:乙腈:洗脱剂A(70:20:10)。
在分析两种抗HER2抗体之固定剂量组合(FDC)之蛋白质含量之方法的一实施例中，柱温度为70℃+-2℃。与室温相比，70℃的柱温度可产生较高再现性，去除拖尾效应，展示较低系统背压且整体上产生优选的拆分和分离。已测试几个柱温度，且70℃展示改良的峰型，而未达到系统和柱类型所容许的最大温度。分别测试64℃-76℃和66℃-74℃的温度且发现其对方法性能并无显著影响。
在分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法的一实施例中，苯基柱为选自以下组的柱：Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl柱、Acclaim Phenyl-1(Dionex)、XRs Diphenyl、/>Biphenyl、/>PlusHexyl Phenyl、Ascentis Phenyl、BioResolve RP mAb Polyphenyl和Agilent AdvanceBioRP mAb Diphenyl。在一个实施例中，苯基柱为Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl柱。在另一实施例中，基柱为BioResolve RP mAb Polyphenyl柱。
在一个实施例中，通过UV检测蛋白质。在一个实施例中，检测波长为280nm。
在一个实施例中，固定剂量组合包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。在一个实施例中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合进一步包含透明质酸酶。在一此类实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶酶。在一个实施例中，该透明质酸酶为rHuPH20。在一个实施例中，该帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC包含约2000U/mL rHuPH20。以两个不同剂量来提供帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC药品，即负荷剂量(LD)和维持剂量(MD)。LD和MD具有相同总蛋白质含量且区别在于帕妥珠单抗SC药物物质与曲妥珠单抗SC药物物质的比率。在一个实施例中，该方法可用于测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC的负荷剂量的蛋白质含量。在一个实施例中，同时、即在相同方法中测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的蛋白质含量。在一个实施例中，使用该方法来分析包含40mg/mL曲妥珠单抗和80mg/mL帕妥珠单抗的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的蛋白质含量。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，该方法可用于测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC的维持剂量的蛋白质含量。在一个实施例中，同时、即在相同方法中测定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的蛋白质含量。在一个实施例中，使用该方法来分析包含60mg/mL曲妥珠单抗和60mg/mL帕妥珠单抗的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC的蛋白质含量。在一个实施例中，该帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC另外包含2000U/mL rHuPH20。
III.抗HER2抗体和组合物
(i)抗HER2抗体
拟用于产生抗体的HER2抗原可为例如含有期望表位的HER2受体的细胞外结构域或其一部分的可溶性形式。或者，可使用在细胞表面处表达HER2的细胞(例如经转变以过度表达HER2的NIH-3T3细胞；或癌细胞系，例如SK-BR-3细胞，参见Stancovski等人，PNAS(USA)88:8691-8695(1991))来生成抗体。可用于生成抗体的其他形式的HER2受体对本领域技术人员来说是显而易见的。
本领域可利用制备本文的单克隆抗体的各种方法。例如，单克隆抗体可使用首先由Kohler等人，Nature,256:495(1975)中描述的杂交瘤方法、通过重组DNA方法(美国专利第4,816,567号)进行制备。
本发明所用的抗HER2抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗市面有售。
美国专利第6,949,245描述结合HER2且阻断HER受体的配体活化的实例性人源化HER2抗体的产生。
人源化HER2抗体具体而言包括曲妥珠单抗，如以引用方式明确并入本文中的美国专利5,821,337的表3中所描述且如本文所定义；以及人源化2C4抗体，例如如本文所描述和定义的帕妥珠单抗。
本文的人源化抗体可例如包含纳入人类可变重链结构域中的非人高变区残基，且可进一步在选自由69H、71H和73H组成的组的位置处包含框架区(FR)取代，这些位置利用Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public HealthService，国立卫生研究院，Bethesda,MD(1991)中所陈述的可变域编号系统。在一个实施例中，人源化抗体在位置69H、71H和73H中的两者或全部处包含FR取代。
本文所关注的实例性人源化抗体包含可变重链结构域互补决定残基GFTFTDYTMX(SEQ ID NO:17)，其中X优选是D或S；DVNPNSGGSIYNQRFKG(SEQ ID NO:18)；和/或NLGPSFYFDY(SEQ ID NO:19)，任选地包含该等CDR残基的氨基酸修饰，例如其中这些修饰基本上维持或改良抗体的亲和力。例如，用于本发明方法中的抗体变体可在上述可变重链CDR序列中具有约一个至约七个或约五个氨基酸取代。可通过亲和力成熟来制备这种抗体变体，例如如下文所描述。
例如，除前一段落中的那些可变重链结构域CDR残基外，人源化抗体也可包含可变轻链结构域互补决定残基KASQDVSIGVA(SEQ ID NO:20)；SASYX1X2X3，其中X1优选是R或L，X2优选是Y或E，且X3优选是T或S(SEQ ID NO:21)；和/或QQYYIYPYT(SEQ ID NO:22)。这种人源化抗体任选地包含上述CDR残基的氨基酸修饰，例如其中这种修饰基本上维持或改良抗体的亲和力。例如，所关注抗体变体可在上述可变轻链CDR序列中具有约一个至约七个或约五个氨基酸取代。可通过亲和力成熟来制备这种抗体变体，例如如下文所描述。
本申请案还考虑结合HER2的亲和力成熟抗体。亲代抗体可为人抗体或人源化抗体，例如分别包含SEQ ID No.7和8的可变轻链序列和/或可变重链序列(即包含帕妥珠单抗的VL和/或VH)的抗体。帕妥珠单抗的亲和力成熟变体优选地以优于鼠2C4或帕妥珠单抗的亲和力结合至HER2受体，例如约两倍或约四倍至约100倍或约1000倍改良的亲和力，例如如通过ELISA评估。用于取代的实例性可变重链CDR残基包括H28、H30、H34、H35、H64、H96、H99或两者或更多者(例如这些残基中的二者、三者、四者、五者、六者或七者)的组合。用于改变的实例可变轻链CDR残基包括L28、L50、L53、L56、L91、L92、L93、L94、L96、L97或两者或更多者(例如这些残基中的二者至三者、四者、五者或最高约十者)的组合。
在以下文献中描述使鼠4D5抗体人源化以生成其人源化变体(包括曲妥珠单抗)：美国专利第5,821,337号、第6,054,297号、第6,407,213号、第6,639,055号、第6,719,971号和第6,800,738号以及Carter等人，PNAS(USA),89:4285-4289(1992)。HuMAb4D5-8(曲妥珠单抗)以3倍于小鼠4D5抗体的紧密性结合HER2抗原，且具有二级免疫功能(ADCC)以允许人源化抗体在人类效应细胞存在下具有定向细胞毒性活性。HuMAb4D5-8包含整合到VLκ子组I共有框架中的可变轻链(VL)CDR残基和整合到VH子组III共有框架中的可变重链(VH)CDR残基。抗体进一步在VH的位置71、73、78和93(FR残基的Kabat编号)处包含框架区(FR)取代；且在VL的位置66(FR残基的Kabat编号)处包含FR取代。曲妥珠单抗包含非A同种异型人γ1Fc区。
考虑各种形式的人源化抗体或亲和力成熟抗体。例如，人源化抗体或亲和力成熟抗体可为抗体片段。或者，人源化抗体或亲和力成熟抗体可为完整抗体，例如完整IgG1抗体。
(ii)帕妥珠单抗组合物
在HER2抗体组合物的一实施例中，该组合物包含天然帕妥珠单抗抗体和一种或多种其变体的混合物。本文中帕妥珠单抗天然抗体的优选实施例是包含SEQ ID No.7和8中的可变轻链氨基酸序列和可变重链氨基酸序列且最优选地包含SEQ ID No.11的轻链氨基酸序列和SEQ ID No.12的重链氨基酸序列。在一个实施例中，该组合物包含天然帕妥珠单抗抗体和包含氨基-末端前导延伸的其氨基酸序列变体的混合物。优选地，氨基-末端前导延伸位于抗体变体的轻链上(例如位于抗体变体的一条或两条轻链上)。主要种类HER2抗体或抗体变体可为全长抗体或抗体片段(例如F(ab＝)2片段的Fab)，但优选地二者都为全长抗体。本文的抗体变体可在其重链或轻链中的任一者或多者上包含氨基-末端前导延伸。优选地，氨基-末端前导延伸位于抗体的一条或两条轻链上。氨基-末端前导延伸优选地包含VHS-或由其组成。可通过各种分析技术来检测组合物中的氨基-末端前导延伸的存在，包括但不限于N-末端序列分析、电荷不均一性测定(例如阳离子交换色谱或毛细管区带电泳)、质谱等。组合物中的抗体变体量通常介于构成用于检测变体的任何测定(优选地N-末端序列分析)的检测限值的量至小于主要种类抗体的量之间。通常，组合物中的约20％或更少(例如约1％至约15％，例如5％至约15％)的抗体分子包含氨基-末端前导延伸。优选地使用量化N-末端序列分析或阳离子交换分析(优选地使用高拆分度、弱阳离子交换柱，例如PROPAC WCX-10TM阳离子交换柱)来测定该等百分比量。除氨基-末端前导延伸变体外，还考虑主要种类抗体和/或变体的其他氨基酸序列改变，包括但不限于在一条或两条重链上包含C-末端赖氨酸残基的抗体、脱酰胺化抗体变体等。
此外，主要种类抗体或变体可进一步包含糖基化变化，其非限制性实例包括含有附着于Fc区的G1或G2寡糖结构的抗体、含有附着于轻链的碳水化合物部分(例如附着于抗体的一条或两条轻链、例如附着于一个或多个赖氨酸残基的一或两个碳水化合物部分，例如葡萄糖或半乳糖)的抗体、含有一个或两个非糖基化重链的抗体或含有附着于一条或两条重链的唾液酸化寡糖的抗体等。
组合物可自经基因改造的细胞系(例如表达HER2抗体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系)回收，或可通过肽合成制得。
关于实例性帕妥珠单抗组合物的更多信息，参见美国专利第7,560,111号和第7,879,325号以及US 2009/0202546A1。
(iii)曲妥珠单抗组合物
曲妥珠单抗组合物通常包含主要种类抗体(分别包含SEQ ID NO:13和14的轻链序列和重链序列)及其变体形式、尤其酸性变体(包括脱酰胺变体)的混合物。优选地，组合物中的这种酸性变体的量小于约25％或小于约20％或小于约15％。参见美国专利第6,339,142号。关于可通过阳离子交换色谱拆分的曲妥珠单抗形式，也参见Harris等人，J.Chromatography,B 752:233-245(2001)，这种形式包括峰A(在两条轻链中Asn30脱酰胺至Asp)；峰B(在一条重链中Asn55脱酰胺至isoAsp)；峰1(在一条轻链中Asn30脱酰胺至Asp)；峰2(在一条轻链中Asn30脱酰胺至Asp且在一条条重链中Asp102异构化至isoAsp)；峰3(主峰形式或主要种类抗体)；峰4(在一条条重链中Asp102异构化至isoAsp)；和峰C(在一条条重链中Asp102变为琥珀酰亚胺(Asu))。
(iv)固定剂量组合中的曲妥珠单抗-帕妥珠单抗组合物
本发明实例公开对于发现于曲妥珠单抗-帕妥珠单抗固定剂量组合中的各种电荷变体的广泛研究。基于临床经验以和对生物活性/PK和安全性/免疫原性型态的假设影响来建立验收标准。本文所提供的组合物被认为具有安全生物药剂所需的生物活性和PK，且并不增加免疫原性和安全性的风险。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于23％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少28％之帕妥珠单抗天然抗体、至少16％之曲妥珠单抗天然抗体和小于12％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于23％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少38％之帕妥珠单抗天然抗体、至少16％之曲妥珠单抗天然抗体和小于9％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于21％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少28％之帕妥珠单抗天然抗体、至少23％之曲妥珠单抗天然抗体和小于12％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，通过离子交换色谱分析包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及其电荷变体的组合物。在一个实施例中，根据上文任一实施例使用离子交换色谱来分析包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及其电荷变体的组合物。在一个实施例中，天然抗体和电荷变体的百分比等于根据上文任一实施例通过离子交换色谱所测定的峰面积，其中(i)在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗变体、帕妥珠单抗FC唾液酸变体、帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗在峰1至3中洗脱出且由此组合物内的这些变体的百分比等于峰面积1至3的总和，(ii)帕妥珠单抗天然抗体在峰4中洗脱出且由此组合物中的帕妥珠单抗天然抗体的百分比等于峰4的峰面积，(iii)曲妥珠单抗天然抗体在峰7中洗脱出且由此组合物中的曲妥珠单抗天然抗体的百分比等于峰7的峰面积，(iv)在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗在峰8中洗脱出且由此组合物中的此变体的百分比等于峰8的峰面积。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其中该组合物包含小于23％的峰1至3的总和的峰面积、至少28％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于12％的峰8的峰面积，如通过上文任一实施例中所描述的方法所确定。在一方面，该方法包括以下步骤：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于23％之峰1至3之总和的峰面积、至少38％之峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％之峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于9％之峰8的峰面积，如通过上文任一实施例中所描述之方法所确定。在一方面，该方法包含以下步骤：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于21％之峰1至3之总和的峰面积、至少28％之峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少23％之峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积和小于12％之峰8的峰面积，如通过上文任一实施例中所描述之方法所确定。在一方面，该方法包含以下步骤：
a.使用上样缓冲液将此类抗体与离子交换材料结合，其中该上样缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.65之间；
b.以洗脱缓冲液洗脱抗体，其中该洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5至约pH 7.7之间。
在一个实施例中，离子交换材料为阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换色谱材料为强阳离子交换材料。在一个实施例中，阳离子交换材料包含磺酸基。
在一个实施例中，使用盐梯度执行步骤b。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含钠。在一个实施例中，洗脱缓冲液包含氯化钠。
在一个实施例中，评估上述包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法进一步包含以下步骤：
c.选择性检测该组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
在一个实施例中，该方法是在32-40℃之温度下执行。在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物另外地包含rHuPH20。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于22％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少29.2％之帕妥珠单抗天然抗体、至少21.8％之曲妥珠单抗天然抗体和小于5％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于22％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少39.4％之帕妥珠单抗天然抗体、至少21.8％之曲妥珠单抗天然抗体和小于4.1％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，提供包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物，其中该组合物包含小于19.8％之选自HC-Asn-391脱酰胺化变体、Fc唾液酸变体和赖氨酸糖化变体之酸性帕妥珠单抗变体和在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗变体以及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体、至少29.2％之帕妥珠单抗天然抗体、至少31％之曲妥珠单抗天然抗体和小于5％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗。
在本发明之又一方面，可通过包含下列步骤之方法获得本文所提供之组合物：
a.将预定量的帕妥珠单抗添加到调配器皿中
b.以1:1的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例或以1:2的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例添加曲妥珠单抗
c.添加rHuPH20。
在一个实施例中，1:1曲妥珠单抗/帕妥珠单抗比可产生包含60mg/mL曲妥珠单抗和60mg/mL帕妥珠单抗的组合物。在一个实施例中，1:2曲妥珠单抗/帕妥珠单抗比可产生包含40mg/mL曲妥珠单抗及80mg/mL帕妥珠单抗之组合物。在一个实施例中，将rHuPH20添加至组合物中以达成2000U/ml rHuPH20的最终浓度。
IV.重组HER2细胞外结构域
本发明人已发现，在包括已在C-末端处截短的重组亚结构域III时，可产生具有类似于天然HER2 ECD的三维构象的缺乏亚结构域IV的经修饰HER2 ECD。在一此类实施例中，经修饰HER2 ECD包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:34。在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO.24的经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.24具有99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性的经修饰HER2 ECD。
在一个实施例中，重组HER2细胞外亚结构域I、II、III融合至Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域为鼠类、大鼠、兔或豪猪Fc结构域。在一个实施例中，提供包含SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供与SEQ IDNO.25具有99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.26具有99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.27具有99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2 ECD。
在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的经修饰ECD。在一个实施例中，经修饰ECD包含SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:3和SEQ IDNO:4。
本发明人已发现，在包括已在C-末端处截短的重组亚结构域I且使用EGFR亚结构域II代替HER2 ECD亚结构域II时，可产生具有类似于天然HER2 ECD的三维构象的缺乏亚结构域II的经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO.29之经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.29具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性的经修饰HER2 ECD。
在一个实施例中，重组HER2细胞外亚结构域I、III及IV以及EGFR之亚结构域II融合至Fc结构域。在一个实施例中，该Fc结构域为鼠类、大鼠、兔或豪猪Fc结构域。在上文任一实施例中，用于评估曲妥珠单抗结合的捕获试剂不包含HER2 ECD亚结构域II。在一个实施例中，提供包含SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:32的重组HER2细胞外结构域。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.30具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.31具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2 ECD。在一个实施例中，提供与SEQ ID NO.32具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％序列同一性之经修饰HER2ECD。
可通过本领域已知方法来产生和纯化重组HER2细胞外结构域。在一个实施例中，提供制备重组HER2细胞外结构域的方法，其中该方法包括在适于表达重组HER2细胞外结构域的条件下培养包含编码重组HER2细胞外结构域的核酸的宿主细胞，且任选地自宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收该重组HER2细胞外结构域。在重组产生重组HER2细胞外结构域时，将编码重组HER2细胞外结构域的核酸分离并插入一个或多个载体中以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。这种核酸可易于使用习用程序来分离和定序或通过重组方法产生或通过化学合成获得。
用于克隆或表达编码重组HER2细胞外结构域的载体的宿主细胞包括本文所描述的原核或真核细胞。例如，可在细菌中产生重组HER2细胞外结构域。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如US 5,648,237、US 5,789,199和US 5,840,523。在表达后，重组HER2细胞外结构域可与可溶性部分中的细菌细胞糊分离，并可进一步纯化。
除原核生物外，真核微生物(例如丝状真菌或酵母)也是用于编码重组HER2细胞外结构域的载体的适合克隆或表达宿主。用于表达重组HER2细胞外结构域的适合宿主细胞也衍生自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴定出许多杆状病毒株，它们可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。植物细胞培养物也可以用作宿主。脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，可使用适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。有用哺乳动物宿主细胞系的其他实例是由SV40(COS-7)转化的猴肾CV 1细胞系；人类胎肾细胞系(如以下文献中所描述的293或293T细胞，例如：Graham,F.L.等人，J.Gen Virol.36(1977)59-74)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(如以下文献中所描述的TM4细胞，例如Mather,J.P.,Biol.Reprod.23(1980)243-252)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；水牛大鼠肝细胞(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞(如以下文献中所描述：例如Mather,J.P.等人，AnnalsN.Y.Acad.Sci.383(1982)44-68所述)；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他有用哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub,G.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77(1980)4216-4220)；和骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。在一方面，宿主细胞为例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
V.试剂盒
本发明还提供用于特异性量化固定剂量组合(FDC)中与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的结合的试剂盒，该固定剂量组合含有与HER2细胞外亚结构域II结合的第一抗体和第二抗HER2抗体，该试剂盒包含：
(a)容器，其含有包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:34的蛋白质作为捕获试剂。
(b)关于量化与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的结合的说明。
在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:24。在一个实施例中，捕获试剂与SEQID NO.24具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％的序列同一性。
在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.25具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.26具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.27具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在一个实施例中，这些说明另外包含关于使与HER2细胞外亚结构域II结合的第一抗体的结合与其效力建立关联的说明。
在一个实施例中，第二抗体结合至与第一抗体不同的表位。在一个实施例中，第二抗体是抗体结合至HER2细胞外亚结构域IV。
在一个实施例中，第一抗体为帕妥珠单抗。在一个实施例中，第二抗体为曲妥珠单抗。
在一个实施例中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之该固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一此类实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶酶。在一个实施例中，该透明质酸酶为rHuPH20。在一个实施例中，该帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC包含约2000U/mL rHuPH20。
本发明还提供关于特异性量化固定剂量组合(FDC)中与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的结合的试剂盒，该固定剂量组合含有与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体和第二抗HER2抗体，该试剂盒包含：
(a)容器，其含有包含SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的蛋白质作为捕获试剂
(b)关于量化与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的结合的说明。
在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:29。在一个实施例中，捕获试剂与SEQID NO.29具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在一个实施例中，捕获试剂包含SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:32。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.30具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.31具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。在一个实施例中，捕获试剂与SEQ ID NO.32具有至少99％、98％、97％、96％、95％或90％之序列同一性。
在一个实施例中，这些说明另外包含关于使与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的结合与其效力建立关联的说明。
在一个实施例中，第二抗体结合至与第一抗体不同之表位。在一个实施例中，第二抗体是抗体结合至HER2细胞外亚结构域II。
在一个实施例中，第一抗体为曲妥珠单抗。在一个实施例中，第二抗体为帕妥珠单抗。
在一个实施例中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之该固定剂量组合另外包含透明质酸酶。在一此类实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶酶。在一个实施例中，该透明质酸酶为rHuPH20。在一个实施例中，该帕妥珠单抗和曲妥珠单抗FDC包含约2000U/mL rHuPH20。
VI.制造方法
在一个实施例中，提供制备组合物的方法，其包含：(1)生产固定剂量组合物，该固定剂量组合物包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及其一个或多个变体，及(2)使如此生产的该组合物进行分析测定以评估该(此类)变体的量，其中该(此类)变体包含：(i)在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体、帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗、在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗、(ii)帕妥珠单抗天然抗体、(iii)曲妥珠单抗天然抗体、(vi)在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，变体包含(i)小于23％的下列变体：在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体和帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗、在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗；(ii)至少28％的帕妥珠单抗天然抗体；(iii)至少16％的曲妥珠单抗天然抗体；(iv)小于12％的在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，变体包含(i)小于23％的下列变体：在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体、帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗、在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗；(ii)至少38％的帕妥珠单抗天然抗体；(iii)至少16％的曲妥珠单抗天然抗体；(iv)小于9％的在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，变体包含(i)小于21％之下列变体：在HC-Asn-391处脱酰胺之帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体及帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺之曲妥珠单抗、在HC-Asn-55处脱酰胺之曲妥珠单抗；(ii)至少28％之帕妥珠单抗天然抗体；(iii)至少23％之曲妥珠单抗天然抗体；(iv)小于12％之在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天门冬胺酸的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，该分析型测定为离子交换色谱。在一个实施例中，该分析型测定为上文任一实施例的离子交换色谱。在一个实施例中，这些百分比等于通过上文任一实施例的离子交换色谱测得的峰面积，其中(i)在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗变体、帕妥珠单抗FC唾液酸变体、帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体、在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗及在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗在峰1至3中洗脱出且由此组合物内的该等变体的百分比等于峰面积1至3的总和，(ii)帕妥珠单抗天然抗体在峰4中洗脱出且由此组合物中的帕妥珠单抗天然抗体的百分比等于峰4的峰面积，(iii)曲妥珠单抗天然抗体在峰7中洗脱出且由此组合物中的曲妥珠单抗天然抗体的百分比等于峰7的峰面积，(iv)在一条重链处HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸的曲妥珠单抗在峰8中洗脱出且由此组合物中的此变体的百分比等于峰8的峰面积。
在一个实施例中，在分析型测定中分析下列其他变体的量：(v)在重链及轻链上具有N-末端VHS的帕妥珠单抗、在重链处具有C-末端赖氨酸的帕妥珠单抗、具有HC-Asn-392脱酰胺化的曲妥珠单抗、具有赖氨酸糖化的曲妥珠单抗及Fc唾液酸含量有所增加的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，该分析型测定为离子交换色谱。在一个实施例中，该分析型测定为上文任一实施例之离子交换色谱。在一个实施例中，这些百分比等于通过上文任一实施例的离子交换色谱测得的峰面积，其中(vii)在重链和轻链上具有N-末端VHS的帕妥珠单抗、在重链处具有C-末端赖氨酸的帕妥珠单抗、具有HC-Asn-392脱酰胺化的曲妥珠单抗、具有赖氨酸糖化的曲妥珠单抗和Fc唾液酸含量有所增加的曲妥珠单抗在峰5-6中洗脱出，由此组合物中的这些变体的百分比等于峰5-6的峰面积。
在一个实施例中，在分析型测定中分析下列其他变体的量：(vi)在一条重链处HCAsp102单异构化至琥珀酰亚胺的曲妥珠单抗和具有Fc氧化的曲妥珠单抗。
在一个实施例中，该分析型测定为离子交换色谱。在一个实施例中，该分析型测定为上文任一实施例之离子交换色谱。在一个实施例中，该等百分比等于通过上文任一实施例的离子交换色谱测得的峰面积，其中(vi)在一条重链处HC Asp102单异构化至琥珀酰亚胺的曲妥珠单抗和具有Fc氧化的曲妥珠单抗
在峰9-10中洗脱出。因此，组合物中的这些变体的百分比等于峰9-10的峰面积。
在一个实施例中，该方法是用于制备另外包含rHuPH20的组合物。在一个实施例中，该组合物包含2000U/ml rHuPH20。在一个实施例中，该方法是用于制备包含40-60mg/mL曲妥珠单抗和60–80mg/mL帕妥珠单抗的组合物。在一个实施例中，该组合物包含40mg/mL曲妥珠单抗和80mg/mL帕妥珠单抗。在一个实施例中，该组合物包含60mg/mL曲妥珠单抗及60mg/mL帕妥珠单抗。
在一个实施例中，如上文所描述的制备方法的步骤(1)包括下列步骤：
a.将预定量的帕妥珠单抗添加到调配器皿中
b.以1:1的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例或以1:2的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的比例添加曲妥珠单抗
c.添加rHuPH20。
在一个实施例中，1:1曲妥珠单抗/帕妥珠单抗比可产生包含60mg/mL曲妥珠单抗及60mg/mL帕妥珠单抗之组合物。在一个实施例中，1:2曲妥珠单抗/帕妥珠单抗比可产生包含40mg/mL曲妥珠单抗及80mg/mL帕妥珠单抗之组合物。
在一个实施例中，将rHuPH20添加至组合物中以达成2000U/ml rHuPH20之最终浓度。
VII.选择用于接受治疗的患者
HER2表达或扩增的检测可用于选择用于本发明治疗的患者。可利用几个FDA-核准的商业测定来鉴别HER2阳性、HER2-表达、HER2-过度表达或HER2-扩增的癌症患者。这些方法包括(Dako)和/>HER2(免疫组织化学(IHC)测定)以及和HER2 FISH pharmDxTM(FISH测定)。关于每一测定的验证和性能的信息，用户应参照具体测定试剂盒的包装插页。
例如，可通过IHC、例如使用(Dako)来分析HER2表达或过度表达。来自肿瘤生检的石蜡包埋的组织切片可经历IHC测定且符合以下HER2蛋白染色强度标准：/>
分数0：未观察到染色或在小于10％的肿瘤细胞中观察到膜染色。
分数1+：在大于10％的肿瘤细胞中检测到微弱/几乎不可察觉的膜染色。仅细胞的膜部分发生染色。
分数2+：在大于10％的肿瘤细胞中观察到较弱至中等的完全膜染色。
分数3+：在大于10％的肿瘤细胞中观察到中等至较强的完全膜染色。
HER2过度表达评估分数为0或1+的那些肿瘤可表征为HER2阴性，而具有2+或3+分数的那些肿瘤可表征为HER2阳性。
可根据对应于每一细胞所表达的HER2分子拷贝数的免疫组织化学分数来对过度表达HER2的肿瘤进行评级，且可以生物化学方式进行确定：
0＝0-10,000个拷贝/细胞，
1+＝至少约200,000个拷贝/细胞，
2+＝至少约500,000个拷贝/细胞，
3+＝至少约2,000,000个拷贝/细胞。
3+等级下的HER2过度表达会引起酪氨酸激酶的配体独立性活化(Hudziak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:7159-7163(1987))，发生于大约30％的乳腺癌中，且在这些患者中，无复发存活和整体存活有所减弱(Slamon等人，Science,244:707-712(1989)；Slamon等人，Science,235:177-182(1987))。
HER2蛋白过度表达的存在与基因扩增高度相关，因此，替代地或附加地，也可采用用以检测基因扩增的原位杂交(ISH)(例如荧光原位杂交(FISH))测定来选择适于根据本发明进行治疗的患者。可在福尔马林(formalin)固定、石蜡包埋的肿瘤组织上实施FISH测定(例如INFORMTM(由Ventana,Arizona出售)或(Vysis,Illinois))以确定肿瘤中的HER2扩增程度(若存在)。
最通常地，使用存档石蜡包埋性肿瘤组织且使用前述方法中的任一者来证实HER2阳性状态。
优选地，选择具有2+或3+IHC分数和/或为FISH或ISH阳性的HER2阳性患者进行本发明治疗。具有3+IHC分数和FISH/ISH阳性的患者尤其适用于本发明治疗。
还已鉴别出与HER2-定向疗法反应性有关的HER2突变。这些突变包括但不限于HER2外显子20中的插入、HER2氨基酸残基755-759周围的缺失、突变G309A、G309E、S310F、D769H、D769Y、V777L、P780-Y781insGSP、V842I、R896C中的任一者(Bose等人，CancerDiscov2013；3:1-14)以及COSMIC数据库中发现于两种或更多种独特样品中的先前已报道的相同非同义假定活化突变(或插入缺失)。
关于筛选用于帕妥珠单抗疗法的患者的替代测定和实例，还参见美国专利第7,981,418号。
表1：序列
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表2-术语的缩写和定义的列表
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实例1:帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(FDC药品LD和MD的两种活性成分)是针对HER2细胞外结构域的IgG1亚类的重组人源化单克隆抗体。rHuPH20(FDC药品的第三活性成分)是用作局部渗透增强剂以允许经皮下递送在传统上经静脉内递送的治疗剂的瞬时活性酶(重组人透明质酸酶)。
FDC药品提供为用于皮下注射的无菌、无色至浅微褐色溶液。其不含防腐剂。存在如下文所描述的两种制剂：
加载剂量：FDC药品LD
在靶标pH 5.5下，每个20mL单剂量小瓶含有1200mg(标称)帕妥珠单抗、600mg(标称)曲妥珠单抗和2000U/mL透明质酸酶(rHuPH20，福透明质酸酶α)。药品调配为80mg/mL帕妥珠单抗和40mg/mL曲妥珠单抗。制剂中所使用的赋形剂为L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐单水合物、L-甲硫氨酸、α,α-海藻糖二水合物、蔗糖和聚山梨醇酯20。
维持剂量：FDC药品MD
在标靶pH 5.5下，每一15mL单剂量小瓶含有600mg(标称)帕妥珠单抗、600mg(标称)曲妥珠单抗和2000U/mL透明质酸酶(rHuPH20，福透明质酸酶α)。药品调配为60mg/mL帕妥珠单抗和60mg/mL曲妥珠单抗。制剂中所使用的赋形剂为L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐单水合物、L-甲硫氨酸、α,α-海藻糖二水合物、蔗糖和聚山梨醇酯20。
实例2:通过基于细胞的测定测得的帕妥珠单抗_曲妥珠单抗FDC的效力
该方法确定帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的效力，该效力量度其分别抑制MDA-MB-175-VII或BT-474细胞的增殖的能力。在典型测定中，向96孔微量滴定板接种MDA-MB-175-VII细胞或BT-474细胞并在37℃和5％二氧化碳下于加湿孵育器中一起孵育过夜。在孵育之后，去除培养基，且将不同浓度的参考标准品、测定对照和样品添加至板中。然后将板孵育3天，且使用氧化还原染料alamarBlue间接量化活细胞的相对数量。
使用530nm下激发和590nm下发射测量荧光。
alamarBlue染料在其氧化态下为蓝色和非荧光的，但其由细胞的细胞内环境还原至具有高度荧光性的粉红色形式。颜色和荧光的变化与活细胞数成正比。将结果(以RFU形式表示)针对抗体浓度绘图，且使用并行线分析程序来估计FDC样品相对于参考标准品的抗增殖活性。
基于细胞的测定对FDC药品中的一种抗体或另一抗体选择性敏感，但不对两种抗体都敏感，如图7A和B中所展示。在单独地分析时，曲妥珠单抗对BT-474具有抗增殖活性，但对MDA-MD-175VII细胞并无抗增殖活性；而帕妥珠单抗对MDA-MB-175VII具有抗增殖活性，但其对BT-474细胞的活性强烈移位至较高浓度。两种细胞系的敏感性差异可能基于不同HER2表达程度(BT-474和MDA-MB-175VII分别为高表达和中等表达)，而非基于HER2亲和力的差异。另外，HER3-表达程度和涉及整体抗增殖活性的其他潜在参数(例如HER3内源性配体调节蛋白的存在或不存在)可造成敏感性差异。另外，在药物物质的基于细胞的测定中，一种抗体的存在会影响另一者的反应，从而遮蔽发生于一种抗体或另一抗体中的潜在质量变化。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗具有互补的破坏HER2信号传导的作用机制，从而在二者都存在时产生较高抗增殖活性(图8A和B)。尽管仅曲妥珠单抗不能在帕妥珠单抗抗增殖测定中抑制MDA-MB-175VII细胞的增殖(图7A和B)，但将其添加至帕妥珠单抗中会使曲妥珠单抗剂量-反应曲线移位至较低EC50值，此反映了在组合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗时的较高效力(图8A)。因此，在MDA-MB-175VII抗增殖测定中，未检测到FDC药品中的帕妥珠单抗的轻微质量变化。在BT-474抗增殖测定中，针对帕妥珠单抗获得类似观察，但较不明显(图8B)。另外，抗体沿相对方向的轻微质量变化可产生100％效力。
为证实在抗增殖测定中未检测到FDC药品中的任一抗体的实质性质量变化，在帕妥珠单抗和曲妥珠单抗抗增殖测定中测试在CDR中具有定向变化的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗HER2亲和突变体(分别为HC S55A和LC H91A突变)(图9A和B)。突变体对HER2的亲和力大大降低与其在各别基于细胞的测定中的抗增殖活性有所减小相关。将帕妥珠单抗添加至曲妥珠单抗突变体中(或将曲妥珠单抗添加至帕妥珠单抗突变体中)可部分地恢复剂量-反应曲线形状且由此恢复抗增殖活性。
总而言之，基于选择性灵敏度、互补机制和抗增殖测定中所观察的遮蔽效应，可认为这些测定不适于检测共制剂中的任一抗体的相关活性变化。这些限制使得抗增殖测定不能用于确定和控制FDC药品的生物活性。因此，已设计不受这些交叉干扰影响的两种选择性效力ELISA来控制FDC药品中的两种抗体的结合活性的相关变化。通过使用HER2受体的不同结合表位作为主要结合靶标来确保ELISA选择性。
实例3:通过ELISA测得的FDC中的帕妥珠单抗的效力
使用两个单独ELISA来控制FDC药品的效力。此处，对控制FDC药品的帕妥珠单抗组分的生物活性的ELISA进行描述。
帕妥珠单抗是针对HER2、具体而言针对HER2的细胞外亚结构域II的单克隆IgG1抗体。在结合时，帕妥珠单抗通过防止HER2与HER受体家族的配体活化成员发生异源二聚化来阻断HER2活化。这会抑制HER2-过度表达细胞的下游信号传导通路。
帕妥珠单抗ELISA将比生物活性确定为帕妥珠单抗特异性结合重组HER2的其表位(即亚结构域II)的能力。图6示出用于帕妥珠单抗ELISA和曲妥珠单抗ELISA的捕获试剂的示意图(细节可参见实例6)。
使用与过氧化物酶结合的二级抗体来测量结合。针对样品和标准品所生成的剂量反应曲线提供了量化基础。对于ELISA而言，在稀释液制备中考虑帕妥珠单抗的实际蛋白质含量(而非FDC药品的总实际蛋白质含量)。将帕妥珠单抗ELISA用于FDC药品LD和MD二者。
设备和材料
96孔免疫板(例如Maxisorp ELISA)
吸亮度读数器
具有4-参数数据缩减软件和平行性分析软件(例如SoftMaxPro)的计算机
微量板洗涤器
试剂
·帕妥珠单抗涂覆试剂：融合至鼠Fc的重组HER2细胞外结构域I、II、III；不含结构域IV(含有曲妥珠单抗表位)(SEQ ID NO:27)。
·检测抗体：HRP-结合的山羊抗人抗体(对人IgG的F(ab')2部分具有特异性)(例如Jackson ImmunoResearch)
·1X DPBS，不含钙和镁
·纯化水，例如Milli-Q。
·BSA第五组分
·Tween 20
·ABTS底物溶液
·浓磷酸(85％)
溶液
注：配方是针对标称量的试剂且可根据测定需求按比例调节。
洗涤缓冲液：1X DPBS、0.05％ Tween 20
测定稀释剂：1X DPBS、0.05％ Tween 20、0.5％ BSA第五组分
涂覆溶液：在1X DPBS中的帕妥珠单抗涂覆试剂(1μg/mL)
检测抗体：0.8mg/mL HRP-结合的山羊抗人抗体
检测溶液：通过将检测抗体(0.8mg/mL)在测定稀释剂中稀释至浓度为16ng/mL来制备检测溶液。在使用之前新制。
终止溶液：1M磷酸
参考标准品FDC MD参考标准品
涂覆板
–将100μL涂覆溶液转移至微量滴定板的每一孔中。
–将经涂覆板在2℃-8℃下孵育30-60分钟。
阻断板
–通过使用300μL/孔的洗涤缓冲液将所有经涂覆板洗涤三次来去除过量涂覆溶液。
–通过将100μL测定稀释剂添加至每个孔中来阻断所有板。
–将板在环境温度和轻微振荡下孵育60-90分钟。
–使用300μL/孔的洗涤缓冲液将经阻断板洗涤三次。
样品转移
–将100μL/孔的FDC参考标准品、产物对照和样品的稀释液转移至免疫板的孔中。
–将板在环境温度和轻微振荡下孵育60-90分钟。
检测
–将100μL检测溶液(16ng/mL)转移至板的每个孔中。
–将板在环境温度和轻微振荡下孵育30-90分钟。
–使用300μL/孔的洗涤缓冲液将板洗涤三次。
底物转移和测量
–将100μL/孔的ABTS受质溶液转移至板的每个孔中。
–将板在环境温度和轻微振荡下孵育20-35分钟。
–为终止反应，将100μL/孔的终止溶液转移至板的每个孔中。
–通过轻轻搅动至少1分钟来混合板。
–在30分钟内，在吸亮度读板仪上于405nm波长下(参考波长为490nm)来测量OD值。
评估
–如下所述来计算每个孔的OD值：OD(405nm)-OD(490nm)
其中：OD(405nm)：405nm下的检测吸亮度，OD(490nm)：490nm下的参考吸亮度
–对平行测定的OD值取平均值以测定平均OD。
–通过将平均OD(y)针对帕妥珠单抗抗体浓度(以ng/mL表示)(x)绘图来生成标准品、产物对照和样品的剂量-反应曲线。
–使用下列4-参数方程式来应用非线性回归：
其中：
A：下渐近线
B：希尔斜率
C：EC50值
D：下渐近线
–计算标准品曲线、产物对照曲线和样品曲线的R2。
–如下所述来计算标准ΔOD：
标准ΔOD＝(标准品的平均最大OD)-(标准品的平均最小OD)
–如下所述来测定最大OD：
最大OD值是在405nm下于剂量-反应曲线的所有平行测定内所获得的最大OD值。
效力计算
–使用4-参数并行线分析来计算标准品曲线及样品(或产物对照)曲线的一组公共希尔斜率、下渐近线和下渐近线。
–标准品及样品(或产物对照)的所得曲线方程式为：
其中：
A＝公共下渐近线
B＝公共希尔斜率
C标准＝标准EC50值
D＝公共下渐近线
ρ＝样品和产物对照相对于参考标准品的效力
–如下所述来计算相对效力：
相对效力＝ρ×参考标准的活性
参考标准效力指派
FDC药品的帕妥珠单抗效力是基于帕妥珠单抗蛋白质含量而非FDC药品的总蛋白质含量。因此，所测效力与FDC药品中的两种分子的比率无关，且可使用一种单分子参考标准品来测定FDC药品MD和LD样品的效力。选择FDC MD参考标准品作为效力参考标准品。
FDC MD参考标准品的效力指派的细节提供于下文中：
-将效力设定至1.00×104U/mg。
-通过ELISA相对于商业帕妥珠单抗IV参考标准品anti2C4907-2来测定帕妥珠单抗效力。
-通过ELISA相对于商业曲妥珠单抗SC参考标准品G005.03EP1来测定曲妥珠单抗效力。
结果：在帕妥珠单抗ELISA测定中分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗固定剂量组合中的帕妥珠单抗的结合。代表性剂量-反应曲线示出于图10中。
实例4:帕妥珠单抗ELISA的特异性
为评估实例3的帕妥珠单抗ELISA的特异性，一式两份在单一板上以最高测定浓度下来测试制剂缓冲液和结构相关的分子。倘若观察到结构相关的分子的干扰(平行测定的平均值三倍于参考标准品剂量-反应曲线的下渐近线平均值)，则扩展至全剂量-反应曲线且确定一个可报告结果(n＝1)。
这些结果证实，帕妥珠单抗ELISA对帕妥珠单抗具有特异性：
·含rHuPH20 FDC LD和MD制剂缓冲液都展示不干扰测定，从而证实该测定适于分析调配于这些基质中的FDC药品样品。
·结构相关的分子(包括曲妥珠单抗，帕妥珠单抗除外，参见下文)并不干扰帕妥珠单抗ELISA。这可通过以下结果来展示：平行测定的平均OD值低于参考标准品剂量-反应曲线的下渐近线OD平均值三倍。
·如所预计，调配于FDC药品制剂中的帕妥珠单抗SC药物物质及IV帕妥珠单抗展示帕妥珠单抗ELISA干扰，这是因为其结合至同一HER2结构域II。
结果显示于表3中。
表3：帕妥珠单抗的ELISA特异性
实例5:帕妥珠单抗ELISA的稳健性
通过作为实践中的潜在变化源的测定参数的特意变化来评估帕妥珠单抗ELISA的稳健性。通过比较所获得剂量-反应曲线参数、系统适用性和类似性标准与方法程序条件来评估稳健性结果。整体稳健性结果汇总于表4中。
表4：帕妥珠单抗ELISA的稳健性结果。
实例6:通过ELISA测得的FDC中的曲妥珠单抗的效力
使用两个类似ELISA来控制FDC药品的效力。此章节描述FDC药品的曲妥珠单抗组分的生物活性的ELISA控制。
曲妥珠单抗是针对HER2、具体而言针对HER2的细胞外亚结构域IV的单克隆IgG1抗体。在结合时，曲妥珠单抗通过防止HER2同源二聚化且使HER2细胞外结构域脱落来阻断HER2活化。
这会抑制HER2-过度表达细胞的下游信号传导通路。
曲妥珠单抗ELISA将比生物活性确定为曲妥珠单抗特异性结合重组HER2的其表位(即亚结构域IV)的能力。图6示出用于曲妥珠单抗ELISA的捕获试剂的示意图。
使用与过氧化物酶结合的二级抗体来测量结合。针对样品和标准品生成的剂量-反应曲线提供了量化基础。对于ELISA而言，在稀释液制备中考虑曲妥珠单抗的实际蛋白质含量(而非FDC药品的总实际蛋白质含量)。将曲妥珠单抗ELISA用于FDC药品LD和MD二者。
试剂、缓冲液和程序如实例3中所概述，涂覆试剂和涂覆溶液除外：
·曲妥珠单抗涂覆试剂：融合至鼠Fc的重组HER2细胞外结构域I、III、IV；结构域II由EGFR中不能结合帕妥珠单抗的结构相关的结构域II(SEQ ID NO:32)代替。
·涂覆溶液：在1X DPBS中的曲妥珠单抗涂覆试剂(1μg/mL)
评估
–如下所述来计算每个孔的OD值：OD(405nm)-OD(490nm)
其中：OD(405nm)：405nm下的检测吸亮度，OD(490nm)：490nm下的参考吸亮度
–对平行测定的OD值取平均值以测定平均OD。
–通过将平均OD(y)针对曲妥珠单抗抗体浓度(以ng/mL表示)(x)绘图来生成标准品、产物对照和样品的剂量-反应曲线。
–使用下列4-参数方程式来应用非线性回归：
其中：
A：下渐近线
B:希尔斜率
C：EC50值
D：下渐近线
–计算标准品曲线、产物对照曲线和样品曲线的R2。
–如下所述来计算标准ΔOD：
标准ΔOD＝(标准品的平均最大OD)-(标准品的平均最小OD)
–如下所述来测定最大OD：
最大OD值是在405nm下于剂量-反应曲线的所有平行测定内所获得的最大OD值。
效力计算
–使用4-参数并行线分析来计算标准品曲线及样品(或产物对照)曲线的一组公共希尔斜率、下渐近线和下渐近线。
–标准品及样品(或产物对照)的所得曲线方程式为：
其中：
A＝公共下渐近线
B＝公共希尔斜率
C标准＝标准EC50值
D＝公共下渐近线
ρ＝样品和产物对照相对于参考标准品的效力
–如下所述来计算相对效力：
相对效力＝ρ×参考标准的活性
参考标准效力指派
FDC药品的曲妥珠单抗效力是基于曲妥珠单抗蛋白质含量而非FDC药品的总蛋白质含量。因此，所测效力与FDC药品中的两种分子的比率无关，且可使用一种单分子参考标准品来测定FDC药品MD和LD样品的效力。选择FDC MD参考标准品作为效力参考标准品。
FDC MD参考标准品的效力指派的细节提供于下文中：
-将效力设定至1.00×104U/mg。
-通过ELISA相对于商业帕妥珠单抗IV参考标准品anti2C4907-2来测定帕妥珠单抗效力。
-通过ELISA相对于商业曲妥珠单抗SC参考标准品G005.03EP1来测定曲妥珠单抗效力。
结果：在曲妥珠单抗ELISA测定中分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗固定剂量组合中的曲妥珠单抗的结合。代表性剂量-反应曲线绘示于图11中。
实例7:曲妥珠单抗ELISA的特异性
为评估曲妥珠单抗ELISA的特异性，一式两份在单一板上于最高测定浓度下来测试制剂缓冲液和结构相关的分子。倘若观察到结构相关的分子的干扰(平行测定的平均值三倍于参考标准品剂量-反应曲线的下渐近线平均值)，则扩展至全剂量-反应曲线且确定一个可报告结果(n＝1)。
结果证实，曲妥珠单抗ELISA对曲妥珠单抗具有特异性：
·含rHuPH20 FDC LD和MD制剂缓冲液都展示不干扰测定，从而证实该测定适于分析调配于这些基质中的FDC药品样品。
·结果相关的分子(包括帕妥珠单抗，曲妥珠单抗除外，参见下文)并不干扰曲妥珠单抗ELISA。这可通过以下结果来展示：平行测定的平均OD值低于参考标准品剂量-反应曲线的下渐近线OD平均值三倍。
·如所预计，曲妥珠单抗(IV和SC)及曲妥珠单抗-艾坦辛(trastuzumabemtansine)展示曲妥珠单抗ELISA干扰，这是因为其结合至同一HER2结构域IV。
结果显示于表5中。
表5：曲妥珠单抗的ELISA特异性
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实例8:曲妥珠单抗ELISA的稳健性
通过作为实践中的潜在变化源的测定参数的特意变化来评估曲妥珠单抗ELISA的稳健性。通过比较所获得剂量-反应曲线参数、系统适用性和类似性标准与方法程序条件来评估稳健性结果。整体稳健性结果汇总于表6中。
表6：曲妥珠单抗ELISA的稳健性结果。
实例9:用以分析FDC电荷变体的IEC的研发
已测试各种离子交换色谱方案以拆分FDC电荷变体。已测试下列参数：柱类型、缓冲液类型和浓度、盐浓度、流速、注入体积、pH值、柱温度和梯度型态。
研发测试方法以分离下列峰/峰组且测定其相对丰度(以总峰面积％表示)：
-峰1-3的总和
-峰4(帕妥珠单抗主峰)
-峰5-6的总和
-峰7(曲妥珠单抗主峰)
-峰8
-峰9-10的总和
已研发FDC IE-HPLC方法且优化以使得能够达成帕妥珠单抗电荷变体与曲妥珠单抗电荷变体的最佳分离。通过单独分析SC曲妥珠单抗和SC帕妥珠单抗，可外推预期电荷变体。个别地以及共混合地使用SC帕捷特(批次：GB0005，c＝120mg/mL)和SC Herceptin(批次：P0003，c＝120mg/mL)来执行实验。
在第一步骤中，测试IV帕捷特和IV/SC Herceptin的单个分子的注册IE-HPLC方法。这些方法已公开于例如Zephania W.Kwong Glover等人，Compatibility andStability of Pertuzumab and Trastuzumab Admixtures in i.v.Infusion Bags forCoadministration,Pharmaceutical Biotechnology，第02卷，第3期，P794-812，2013年3月01日，DOI:https://doi.org/10.1002/jps.23403中。在这些方法中，使用弱阳离子交换柱(WCX-10)(参见表7的方法1和2)。在下一步骤中，使用成功用于另一与帕妥珠单抗/曲妥珠单抗具有类似pI值的mAb产物的操作条件来测试ProPac WCX-10柱(参见表7中的方法3)。在下一步骤中，使用强阳离子交换柱，且测试不同的缓冲液和pH值。所用参数及结果汇总于下文的表7中。
在下一步骤中，筛选不同柱。最佳拆分是使用强阳离子交换柱(Mab PAC SCX-10)实现的。测试不同的缓冲液和pH值(方法4至6)。所用参数和结果汇总于表7中。基于方法6实施又一系列，其得到最佳结果(参见表8)。
结果
方法1：在使用方法1的条件分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC时，峰拆分对于产物释放测定的需求而言并不令人满意：峰7(曲妥珠单抗主峰)与峰8(曲妥珠单抗的IsoAsp102)之间的拆分较差且碱性帕妥珠单抗区与曲妥珠单抗主峰重叠。
方法2：在使用方法2的条件分析帕妥珠单抗-曲妥珠单抗FDC时，峰拆分对于产物释放测定的需求而言并不令人满意：碱性帕妥珠单抗区与曲妥珠单抗主峰(峰7)和峰8完全重叠且由此不可接受。
方法3：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的主峰都可分离且仅观察到碱性帕妥珠单抗区的较小重叠。然而，酸性曲妥珠单抗区与帕妥珠单抗主峰重叠。
方法4：碱性帕妥珠单抗区与曲妥珠单抗主峰和曲妥珠单抗的IsoAsp102峰(峰8)重叠。
方法5：1:pH 7.5:充分分离两个主峰和峰8，碱性帕妥珠单抗区与曲妥珠单抗主峰仅具有较小重叠
方法5：2:pH 8.0:充分峰8，但碱性帕妥珠单抗区与曲妥珠单抗主峰的重叠强于使用pH 7.5的方法5
方法6：充分分离所有所关注物质。
表7：用以分析FDC电荷变体的IEC方案的研发。
表8：用以分析FDC电荷变体之IEC方案的研发。探究上述方法6的测试参数。
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基于上述表8中所描述的HPLC参数，实施几个实验设计(实验设计，DoE)。测试下列参数：
·梯度型态
·流速(0.5–1.0mL/min)
·流动相A和流动相B的pH值(7.4 -7.6和6.8)
·流动相B中的NaCl浓度(100-300mM)
·柱温度(25-40℃)
通过分析在这些实验设计的框架中获得的数据，下列测试参数展示最佳结果：
·洗脱剂A：20mM ACES,pH 7.5
·洗脱剂B：20mM ACES,200mM NaCl,pH 7.5
·柱MabPac SCX-10,BioLC,4×250mm
·柱温度：40℃
·流速：0.8mL/min
·注入量：10μL(100μg蛋白质)
·梯度：在40min内1％至47％B
为分析此研发方法的稳健性，执行基于DoE的实验因子设计。因此，下列参数在基质中有所变化：
·ACES浓度：18–22mM
·NaCL浓度：180–220mM
·柱温度：36-44℃
·流速：0.7-0.9mL/min
·pH:7.4-7.6
·注入体积：8-12μL(80–120μg)
这些实验的结果展示，测试方法在关于曲妥珠单抗主峰(峰7)和峰8的测试范围内较为稳定。然而，观察到针对帕妥珠单抗主峰(峰4)和中间区(帕妥珠单抗主峰与曲妥珠单抗主峰之间的区域)获得的纯度值高度可变。该可变性主要取决于pH及柱温度。该实验的统计学评估可产生用于最终方法的设置：
·洗脱剂A：20mM ACES,pH 7.6
·洗脱剂B：20mM ACES,200mM NaCl,pH 7.6
·柱温度：36℃
·流速：0.8mL/min
·注入量：10μL(100μg蛋白质)
·梯度：在40min内1％至47％B
评估用于确定帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC变体的电荷不均一性的可能替代方式。在该等替代方式中，评估不同柱类型和pH梯度方法的适合性。
还使用弱阴离子交换柱ProPac WAX-10bio LC(4×250mm)在下列色谱条件下来实施几个分离尝试：
·制备下列洗脱剂A和B并进行测试：
1.A＝20mM CAPSO(pH 10.0),B＝20mM CAPSO+250mM NaCl(pH 10.0)
2.A＝20mM六氢吡嗪(pH 10.0),B＝20mM六氢吡嗪+250mM NaCl(pH 10.0)
3.A＝20mM trisma(pH 10.5),B＝20mM trisma+250mM NaCl(pH10.5)
4.A＝20mM trisma(pH 8.0),B＝20mM trisma+250mM NaCl(pH 8.0)
5.A＝20mM磷酸盐(pH 11.0),B＝20mM磷酸盐+250mM NaCl(pH11.0)
·柱温度：30℃
·流速：0.8mL/min；1.0mL/min
·注入量：5μL(50μg蛋白质)
·梯度1：在60min内0至100％B
·梯度2：在40min内0至100％B
对于针对弱阴离子交换柱所测试的所有条件而言，所关注物质并不保留于柱上且与注入峰一起洗脱出，由此展示，这些实验条件根本不适于分离帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC的电荷变体。
pH-梯度分离模式的实验
将基于pH梯度的IEC方法的适合性评估为盐梯度方法的可能替代方式。使用强阳离子交换柱(MabPac SCX-10柱)以及下列HPLC测试参数：
·洗脱剂A：10mM Tris、10mM磷酸盐、10mM六氢吡嗪，pH 6.0
·洗脱剂B：10mM Tris、10mM磷酸盐、10mM六氢吡嗪，pH 11.0
·洗脱剂C：100mM NaCl
·洗脱剂D：纯水
·柱MabPac SCX-10,BioLC,4×250mm
·柱温度：35℃
·流速：0.5mL/min
·注入量：10μL(10μg蛋白质)
·梯度：在45min内10％至50％B(参见下文的细节)
·设备：Waters Alliance
组合洗脱剂C和D以分别提供0mM、10mM、20mM、30mM、40mM和50mM NaCl的恒定盐浓度。因此，洗脱剂C/洗脱剂D的比率自0％洗脱剂C/50％洗脱剂D(0mM NaCl)至50％洗脱剂C/0％洗脱剂D(50mM NaCl)有所变化。个别地以及共混合地使用SC帕捷特(批次：GB0005，c＝120mg/mL)和SC Herceptin(批次：P0003，c＝120mg/mL)来执行实验。使用90％洗脱剂A/10％洗脱剂B将测试样品稀释至最终浓度为1mg/mL。
使用40mM NaCl获得最佳分离；然而，在这些条件下，峰极早地洗脱出，且两个主峰呈现较宽形状和较小高度。
使用设定于40mM NaCl的盐浓度且同时在改变梯度型态和流速的情况下来实施实验设计(DoE)。然而，不能建立统计学模型，从而展示所探究方法缺乏稳健性，即使小幅修改测试条件。
根据上文所实施的实验，IEC方法的最关键参数似乎为：1.pH值，2.柱类型，3.柱温度，4.梯度型态。这些参数对拆分具有显著影响。另一方面，缓冲液类型和浓度、盐浓度、流速和注入体积对拆分具有较小影响。
实例10:用以分析FDC电荷变体的IEC
目的和原理
IE-HPLC根据溶解状态中的电荷性质来分离存在于药品中的蛋白质。该分离是基于蛋白质的表面电荷与存在于柱堆积表面上的带电基团的相互作用。在此分析程序中所用的阳离子交换HPLC中，酸性物质在盐梯度中首先洗脱出且较碱性物质随后洗脱出。将同一方法应用于FDC药品LD和MD。使用FDC MD参考标准品来测试FDC药品LD和MD。
设备和材料
·配备有UV检测器的HPLC系统(具有2487/2489检测器或等效装置的WatersAlliance 2695/e2695)
·HPLC柱(Thermo Scientific MAbPac SCX-10,4mm-250mm，粒度：10μm或等效粒度)
溶液
·药物产物稀释缓冲液：20mM L-组氨酸/L-组氨酸单盐酸盐、105
mM海藻糖、100mM蔗糖、10mM甲硫氨酸、0.04％[w/v]聚山梨醇酯20，pH 5.5±0.2
·流动相A：20mM ACES,pH 7.60±0.05
·流动相B：20mM ACES、200mM氯化钠，pH 7.60±0.05
·CpB溶液：1mg/mL CpB(在流动相A中)
样品溶液的制备：
使用流动相A稀释FDC药品以制备总蛋白质浓度为大约10mg/mL且CpB为大约0.08mg/mL的样品溶液。
空白溶液的制备：
以与样品相同的方式稀释药品稀释缓冲液。
CpB消解
将参考标准品溶液、样品溶液和空白溶液在37℃±2℃下孵育20±5分钟。
将样品储存于10℃±4℃下直至分析且必须在24小时内完成HPLC分析。
程序
在注入第一样品之前，使用99％流动相A冲洗柱直至获得稳定基线为止。任选地，注入用于柱条件化目的的参考溶液直至色谱图的目测评估显示至少两个连续注入具有连续型态为止。
操作参数
·检测波长：280nm
·注入体积：10μL
·流速：0.8mL/min
·柱温度：36℃±2℃
·自动采样仪温度：10℃±4℃
·运行时间：60min
梯度
注入方案
以下列顺序执行注入：
1.流动相A
2.空白溶液
3.参考标准品
4.样品(最多10个样品)
5.参考标准品
6.空白溶液
注：若待分析多于10个样品，则将每10个样品与参考标准注入液置于一起。
结果：
已研发FDC药品IE-HPLC方法且优化以使得能够实现帕妥珠单抗电荷变体与曲妥珠单抗电荷变体的最佳分离。因帕妥珠单抗(pI 8.7)和曲妥珠单抗(pI 8.4)具有类似等电点，故IE-HPLC不能完全分离两种抗体分子的所有电荷变体(参照图13)。可控制FDC药品中的各个分子的所有重要电荷变体，这是因为可拆分所有相关峰。FDC药品的所报告测定参数为峰1-3的总和、峰4(帕妥珠单抗主峰)、峰5-6的总和、峰7(曲妥珠单抗主峰)、峰8和峰9-10的总和。一实例性色谱图展示于图12中。
实例11:HPLC稳健性和重复性研究
执行不同实验以针对不同输入变量评估实例10的分析程序的稳健性。这些输入变量尤其为：
·柱温度(32℃、36℃、40℃)
·流速(0.7mL/min、0.8mL/min、0.9mL/min)
·流动相A和B的pH(pH 7.5-7.7)
·流动相B中的氯化钠浓度(180mM至220mM)
将在改变所关注参数之后获得的分析型态和结果与根据靶标参数的分析型态和结果进行比较。使用峰4、峰7、峰1-3的总和和峰8的相对峰面积(以面积％表示)来计算结果之间的相对差。这些结果满足验收标准，由此证实该程序对于其预期目的而言适当稳定的。
针对峰4、峰7、峰1-3的总和和峰8在以下范围内显示分析程序的重复性：
–50μg至149μg的FDC药品LD的注入蛋白质，涵盖50％至149％
标称工作量(100μg蛋白质)
–51μg至153μg的FDC药品MD的注入蛋白质，涵盖51％至153标称工作量(100μg蛋白质)。
实例12:稳定性指示性质
使用实例10的方法测试非受力和应力FDC药品MD和LD样品，且证实该程序在不同应力条件下分离、鉴别抗体和测定其纯度的能力。测试下列应力条件：热应力、强制氧化、高-pH(pH 7.4)应力、低-pH(pH 4)应力和光应力。分离具有不同电荷的杂质和相关物质。与非受力样品(图12和图13)相比，受力样品的色谱图展示增加量的峰1–3的总和及峰8(数据未展示)。总而言之，该程序可指示稳定性。
实例13通过ELISA测得FDC中的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗电荷变体以及CDR亲和突
变体的效力
证实ELISA反映电荷变体和CDR亲和突变体的抗增殖活性的能力：
在抗增殖测定和ELISA中测试如上文所描述的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗HER2亲和突变体(分别为图9和图14)。针对HER2亲和突变体观察到剂量-反应曲线不存在或移位至较高浓度以及不能满足类似性准则(分别为抗增殖测定和ELISA的平行性及上渐近线偏差)可证实类似效力的大幅降低。
为评估电荷变体，使用含有曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的FDC药品MD制剂缓冲液的支持性技术批次来排除FDC药品在基于细胞的测定中的上文所提及交叉干扰。
所有IE-HPLC馏分都在基于细胞的测定和ELISA中展示类似效力(考虑各别方法精确度)，峰9(具有增加的Fc Met261氧化的曲妥珠单抗)除外。尽管Met261处的此Fc氧化不应影响CDR的靶标结合活性，但此变体在曲妥珠单抗ELISA中展示减小的效力(73％vs.基于细胞的测定中的91％)。
不能完全判定仅以极小量存在的该等同种型的分级分离过程是否有助于此发现及两个测定的效力值是否可真正地被认为是不同。然而，曲妥珠单抗ELISA就此而言可视为保守，这是因为其指示未由基于细胞的抗增殖测定反映的效力降低。
ELISA控制已知影响生物活性的产物变体的生物活性的能力与抗增殖测定相等，如下文所详述：
·在两个测定中，峰1中的曲妥珠单抗脱酰胺产物变体HC Asn55/isoAsp55和LCAsn30/Asp30都展示减小的活性。
·在两个测定中，峰10中的在一条条重链中的Asp102位置处具有琥珀酰亚胺且具有增加的Fc Met氧化的曲妥珠单抗产物变体都展示减小的活性。
·在两个测定中，如所预计，所有其他IE-HPLC馏分(包括峰4和7，分别对应于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的主峰)都展示介于80％与120％之间的不变活性。
另外，尽管在基于细胞的测定和ELISA中获得类似的峰8效力，但已确认，在此研究中未观察到HC IsoAsp102对曲妥珠单抗IV效力的已知负面影响。在洗脱于IE-HPLC峰4中的曲妥珠单抗的一条重链处的HC Asp102至IsoAsp异构化对应于FDC药品中的IE-HPLC峰8。在研发SC曲妥珠单抗期间所执行关于HC Asp102/isoAsp102形式对抗增殖活性的影响的其他研究展示，SC曲妥珠单抗的影响显著性小于IV曲妥珠单抗。
这可有助于优化配方(例如pH变化)且增加SC曲妥珠单抗的稳定性。最后，应注意，经由IE-HPLC的所定义验收标准来维持FDC药品中的此变体的控制。
表9：曲妥珠单抗及帕妥珠单抗的结合活性与抗增殖活性的关联
a关于馏分表征，参照实例14。
b提供相对于参考标准品的定性估计，这是因为样品和参考标准品的剂量-反应曲线并不类似且由此相对效力不可报告(n≥3个单板结果)。
c FDC药品IE-HPLC峰7至10仅含曲妥珠单抗同种型。
实例14:电荷变体的表征
表征通过FDC药品IE-HPLC方法分离和隔离的FDC药品的电荷变体(图13)。另外，通过同一IE-HPLC方法分离FDC制剂中的个别抗体在释放时的电荷变体并进行表征(图13)。
执行使用下列方法的全面峰表征研究来证实FDC药品的电荷变体：
·用于评估化学降解位点的胰蛋白酶抗体肽的LC-MS/MS。
·用于评估赖氨酸糖化程度的硼酸亲和色谱
·与HILIC组合用于分析Fc糖基化的2-AB标记
LC-MS肽定位：
如Schmid等人在2018年所描述来实施相关氨基酸修饰的LC-MS/MS肽定位和量化(Schmid I,Bonnington L,Gerl M等人，Assessment of susceptible chemicalmodification sites of trastuzumab and endogenous human immunoglobulins atphysiological conditions.Commun Biol 2018；1:28)。简言之，使用8mol/L胍盐酸盐(pH6.0)使所有样品变性并使用二硫苏糖醇在50℃下还原1h。
对样品进行缓冲液交换(0.02mol/L组氨酸盐酸盐，pH 6.0)且使用胰蛋白酶在37℃下进一步消解18h。在ACQUITY UPLC系统的BEH C18柱上执行肽分离。使用Synapt G2HDMS Q-ToF质谱仪达成在线质谱检测。对于经修饰肽的相对量化，使用GRAMS AI软件。
硼酸亲和色谱：
使用TSKgel Boronate-5PW亲和柱实施硼酸亲和色谱。使用由100mmol/L Hepes、70mmol/L Tris、200mmol/L NaCl、500mmol/L山梨醇(pH8.6)组成的洗脱缓冲液在配备有UV检测的HPLC系统上于280nm下进行色谱分离。如以下文献中所描述来执行峰积分及糖化量化(Fischer S,Hoernschemeyer J,Mahler HC.Glycation during storage andadministration of monoclonal antibody formulations.Eur J Pharm Biopharm.2008；70:42–50.)。
聚糖分析：
为评估Fc糖基化，使用甲酸铵缓冲液(pH 8.6)对样品进行缓冲液交换并与PNGaseF一起在45℃下孵育1h。在65℃下执行聚糖2-AB标记2h。对经标记聚糖结构实施HILIC-分离及荧光-检测以供后续峰积分和聚糖量化，如文献中所描述(Reusch D,Haberger M,MaierB等人，Comparison of methods for the analysis of therapeutic immunoglobulin GFc-glycosylation profiles--part 1:separation-based methods.MAbs.2015；7:167-79。)
结果和结论：
还在FDC药品中检测到针对FDC制剂中的单个帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分子发现的所有电荷变体(相对丰度≥1％)。与在释放时及在储存之后FDC调配物中的单个抗体相比，在FDC药品中未检测到新电荷变体。表10汇总这些发现。
表10：FDC药品的IE-HPLC峰表征结果
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表10(续)：FDC药品的IE-HPLC峰表征结果
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峰1-3的总和含有帕妥珠单抗(HC-Asn-391脱酰胺化、FC唾液酸及赖氨酸糖化)和曲妥珠单抗(LC-Asn-30脱酰胺化和HC-Asn-55)的酸性变体。
峰4含有帕妥珠单抗主要电荷变体(即天然抗体)和较低量的酸性曲妥珠单抗变体(LC-Asn-30脱酰胺化和HC-Asp-102异构化)。
峰5-6的总和含有帕妥珠单抗碱性变体(重链和轻链上的N-末端VHS和重链处的C-末端赖氨酸)和曲妥珠单抗酸性变体(HC-Asn-392脱酰胺化、赖氨酸糖化和增加的Fc唾液酸含量)。
峰7含有曲妥珠单抗的主要电荷变体(即天然抗体)，且不展示与帕妥珠单抗变体的重叠。
峰8含有HC-Asp-102单异构化至异天冬氨酸(在一条重链处)的曲妥珠单抗，且不展示与帕妥珠单抗电荷变体的重叠。
峰9-10的总和含有具有增加的FC氧化(在HC-Met-255和-431处)和HC-Asp-102异构化的曲妥珠单抗电荷变体，且不展示与帕妥珠单抗变体的重叠。
还在FDC药品中检测到所有发现于帕妥珠单抗SC药物物质和曲妥珠单抗SC药物物质中的丰富电荷变体。在释放时及在储存之后在FDC药品材料中未检测到新电荷变体。可控制FDC药品中的单个分子的所有关键电荷变体。
在稳定性测试期间未观察或预料到额外共洗脱或现有峰共洗脱的增加，这是因为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的应力诱导性电荷变体分别移向较早及较晚洗脱时间：受力帕妥珠单抗的峰图案移向色谱图的酸性区，而受力曲妥珠单抗的峰图案移向碱性区。
实例15:FDC组合物
通过IE-HPLC测得的FDC药品的峰1-3的总和
FDC药品的峰1-3的总和是由下列变体构成：
·帕妥珠单抗的酸性变体(HC Asn391脱酰胺化、Fc唾液酸和赖氨酸糖化)。
·帕妥珠单抗中的Asn327脱酰胺化，其仅以痕量观察于FDC药品IE-HPLC峰表征研究中。
·曲妥珠单抗的酸性变体(主要是LC Asn30和HC Asn55的脱酰胺化)。与LC Asn30相比，在生物过程和生理学条件下验证HC Asn55的低降解易感性(Schmid I,BonningtonL,Gerl M等人，Assessment of susceptible chemical modification sites oftrastuzumab and endogenous human immunoglobulins at physiologicalconditions.Commun Biol 2018；1:28)。
基于临床经验和对PK/生物活性和安全性/免疫原性型态的预期影响来证实FDC药品储存期限末验收标准。所提出验收标准适于控制产物质量且涵盖药物物质和药品处理和储存的潜在影响。
对于FDC药品而言，确立下列储放寿命末验收标准：峰1-3的总和：≤23.0面积％(LD)/≤21.0面积％(MD)。基于临床经验和对生物活性/PK及安全性/免疫原性型态的假设影响来确立该等验收标准。超出当前临床经验的扩展可视为合理的，这是因为对生物活性及PK的影响较低且对免疫原性/安全性并无风险。
安全性和免疫原性考虑：因发现于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗材料中的酸性变体是通常发现于IgG抗体中的修饰，故验收标准内的任何酸性变体含量增加预计不代表新形式且由此预计不会增加毒性风险和ADA发生率。这可通过FDC药品临床研究中的低ADA发生率和良好安全型态予以证实。在关键研究期间，将具有最多18.7面积％FDC药品LD和16.0面积％FDC药品MD的过期临床研究材料施用患者。在储存或处理期间未生成新酸性变体。此外，针对曲妥珠单抗已公开，溶剂可及性残基的降解位于保守Fc(HC Asn387、Asn392和Asn393的脱酰胺化)也及CDR(主要是LC Asn30脱酰胺化和HC Asp102异构化)中且通常在体内的发生(数天内)显著快于生物过程和实时储存条件(Schmid等人，2018)。内源性人类抗体中的相同Fc Asn脱酰胺化位点的降解程度显著高于那些针对储存于5℃下的液体药品制剂所观察到的。由此推断出，这些降解并不增加患者的安全性/免疫原性风险(Liu YD,vanEnk JZ,Flynn GC.Human antibody Fc deamidation in vivo.Biologicals 2009；37:313-22)。这一结论也可适用于帕妥珠单抗脱酰胺化，其中在此峰区中仅检测到一个脱酰胺化位点且位于Fc部分中(HC Asn391)。
总而言之，峰1-3的总和超过患者暴露值的潜在4.3面积％增加预计不会改变产物的免疫原性和安全型态。
生物活性考虑：相对于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的酸性变体(峰1-3的总和)在18.7面积％(LD)和16.5面积％(MD)下的最大临床经验，23.0面积％(LD)和21.0面积％(MD)的标准界限可使帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合活性降低最多大约4％(根据通过表8中所描述的ELISA值所获得的效力)。4％的生物活性变化并不被认为有影响的。因此，若在标准界限下存在峰1-3的总和，则预计可维持疗效。
PK考虑：抗体Fc参与清除(Jefferis R.Antibody therapeutics:isotype andglycoform selection.Expert Opin Biol Ther 2007；7:1401-13.)；因此，CDR中的脱酰胺化预计不会影响PK。尽管已知电荷性质会影响抗体的PK行为，但通过脱酰胺化引入的单个负电荷不应影响PK(Khawli等人，2010)。值得注意地，在FDC药品稳定性测试期间仅观察到较低程度的Fc脱酰胺化改变(IE-HPLC峰3：帕妥珠单抗HC Asn391；IE-HPLC峰6：曲妥珠单抗HC Asn392)。因此，如果在标准界限中存在峰1-3的总和，则PK预计不受影响。
通过IE-HPLC测得的FDC药品的峰4
FDC药品的峰4是IE-HPLC方法的所报告测定参数的一部分且构成帕妥珠单抗的所需的主要电荷同种型。其在规范中的纳入可确保一致的产物纯度。
药物物质和药品的释放和稳定性测试的验收标准是根据IE-HPLC的其他所报告测定参数所设定，且考虑制造经验和稳定性效应。在储放寿命结束时≥38面积％(LD)和≥28面积％(MD)的FDC药品验收标准可确保产物纯度和制造过程的适当控制。
通过IE-HPLC测得之FDC药品之峰5-6的总和
FDC药品之峰5-6的总和是由下列变体构成：
·帕妥珠单抗的碱性变体(重链和轻链上的N-末端VHS、N-末端焦谷氨酸和重链处的C-末端赖氨酸和脯氨酸酰胺)
·曲妥珠单抗的酸性变体(HC Asn392脱酰胺化、赖氨酸糖化和增加的FC唾液酸含量)
峰5-6的总和在FDC药品释放或稳定性测试中不受控制，这是因为历史数据已展示，帕妥珠单抗的碱性变体和曲妥珠单抗的该等酸性变体在药品制造和储存期间保持不变且由此不能被认为稳定性指示参数。
通过IE-HPLC测得之FDC药品的峰7
FDC药品的峰7是IE-HPLC方法的输出的一部分且构成曲妥珠单抗的所需的主要电荷同种型。其规范可确保一致的产物纯度。药品释放和稳定性测试的验收标准是根据IE-HPLC的其他所报告测定参数所设定，且考虑制造经验和稳定性效应。在储放寿命结束时≥16.0面积％(LD)和≥23.0面积％(MD)的FDC药品验收标准可确保产物质量和制造过程的适当控制。
通过IE-HPLC测得之FDC药品的峰8
FDC药品的峰8是由HC Asp102单异构化至异天冬氨酸(在一条重链处)的曲妥珠单抗构成且并不展示与帕妥珠单抗电荷变体的共洗脱。
在FDC药品释放和稳定性测试中可控制峰8。
基于临床经验和对PK/生物活性和安全性/免疫原性型态的预期影响来证实≤9.0面积％(LD)/≤12.0面积％(MD)的FDC药品储放寿命末验收标准。所提出验收标准适于控制产物质量且涵盖药物物质和药品处理和储存的潜在影响。
安全性和免疫原性考虑：因发现于曲妥珠单抗材料中的酸性变体是通常发现于IgG抗体中的修饰，故验收标准内的任何酸性变体水平增加不可能代表新形式且不可能增加毒性风险和ADA发生率。FDC药品通常较为安全且充分耐受。安全型态与IV帕妥珠单抗+IV曲妥珠单抗(P+H IV)的安全型态相当、ADA发生率较低(≤5％)且并无关于PK、疗效或安全性的临床后果。
在关键研究期间，将具有最多6.4面积％的FDC药品LD峰8和9.4面积％的FDC药品MD峰8的过期临床研究材料施用于患者。在储存或处理期间未生成新电荷变体。此外，针对曲妥珠单抗已公开，溶剂可及性残基的降解位于保守Fc(HC Asn387、Asn392和Asn393的脱酰胺化)和CDR(主要是LC Asn30脱酰胺化和HC Asp102异构化)中且通常在体内的发生(数天内)显著快于生物过程和实时储存条件(Schmid等人，2018)。内源性人类抗体中的相同FcAsn脱酰胺化位点的降解程度显著高于那些针对储存于5℃下的液体药品制剂所观察者。由此推断出，这些降解并不增加患者的安全性/免疫原性风险(Liu等人，2009)。峰8(HCAsp102异构化至异天冬氨酸)的超过患者暴露值的潜在2.5面积％增加预计不会改变产物的免疫原性型态。
生物活性考虑：与参考标准品相比，富集峰8(92％的峰纯度，其主要含有在一条重链处HC Asp102至异天冬氨酸的单异构化)具有类似曲妥珠单抗活性(100％的结合活性)。因此，如果在规格界限下存在峰8，则预计可维持FDC药品的疗效。
PK考虑：在帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的CDR中天冬氨酸盐异构化至异天冬氨酸不会改变电荷且预计不影响PK。因此，曲妥珠单抗HC Asp102的单一天冬氨酸盐异构化不应影响PK。
通过IE-HPLC测得之FDC药品之峰9-10的总和
FDC药品的峰9-10的总和是由HC Asp102单异构化至琥珀酰亚胺(在一条重链处)的曲妥珠单抗构成，且不展示与帕妥珠单抗电荷变体的重叠。另外，在这些峰中检测到低程度的曲妥珠单抗Fc氧化。因程度较低，故预计并无影响。因琥珀酰亚胺(峰9-10的总和)与峰8(iso-Asp)和峰7(Asp)处于平衡中，故其经由峰8和峰7的验收标准来间接控制。
因此，在控制系统中峰9-10的总和无需验收标准。
实例16:FDC组合物的产生
将帕妥珠单抗SC药物物质自药物物质储存容器转移至经蒸汽灭菌的不锈钢调配器皿中。可组合多个帕妥珠单抗SC药物物质批次以供药品制造。
基于添加至调配器皿中的帕妥珠单抗的量(取决于所转移的帕妥珠单抗SC药物物质质量、密度和帕妥珠单抗含量)，定义曲妥珠单抗的靶标量(例如在维持剂量中为1:1API比率)。然后将曲妥珠单抗SC药物物质添加(基于密度和曲妥珠单抗含量)至调配器皿中。可组合多个曲妥珠单抗SC药物物质批次以供FDC药品制造。
基于添加至调配器皿中的帕妥珠单抗SC药物物质和曲妥珠单抗SC药物物质的体积(取决于质量和密度)，将所需量的解冻rHuPH20添加至调配器皿中(基于rHuPH20溶液含量和活性)。可组合多个rHuPH20批次以供药品制造。
在将所有组分都转移至调配器皿中之后，然后通过混合将溶液均质化。
实例17:用以测定FDC含量的RP-UPHLC测定的研发
设备
可使用等效仪器和适当操作条件。
HPLC系统：配备有数据采集软件的HPLC系统(具有在线真空除气器)
检测器：UV/可见光吸亮度检测器或光二极管数组检测器
膜过滤器：0.2μm过滤器(例如Corning目录号：430049)
柱：TSK-Gel G3000SWXL,7.8×300mm,5μm(Tosoh Bioscience，目录号：08541)；或BioSuite 250,7.8×
300mm,5μm(Waters，目录号：186002165)
试剂
·纯化水(经Milli-Q处理的水)
·三氟乙酸(TFA)(Fluka,Cat.Nr.40967)
·乙腈(Merck,Cat.Nr.1.00030.2500)
·无水L-组氨酸(Sigma,Cat.Nr.H8000)
·蔗糖(Merck,Cat.Nr.1.07687)
·L-甲硫氨酸(Sigma,Cat.Nr.64319)
·冰乙酸(Merck.Cat.Nr.1.00063.1000)
·聚山梨醇酯20(Sigma,Cat.Nr.93773)
溶剂A： 在Milli-Q水中的0.1％TFA
溶剂B： 在乙腈中的0.1％ TFA
制剂缓冲液：20mM乙酸组氨酸、240mM蔗糖、10mM甲硫氨酸和聚山梨醇酯20，0.02％[w/v]，pH 5.7±0.2
稀释缓冲液：20mM乙酸组氨酸，pH5.5
柱储存溶液：60％乙腈(v/v)
样品溶液：使用制剂缓冲液将样品稀释至大约10mg/mL。使用稀释缓冲液将10mg/mL测试样品溶液稀释至大约1
mg/mL。
空白： 未经稀释即注入制剂缓冲液和稀释缓冲液。
流速： 0.4mL/min
最大压力： 400巴/6000psi
波长： 280nm
运行时间： 29min
柱温度设置： 60℃
自动采样仪温度设置： ≤10℃
注入量： 样品和参考标准品：25μg蛋白质(标称)空白和流动相：注入体积与参考标准相同
梯度
| 时间(分钟) | 溶剂A(％) | 溶剂B(％) |
| 0.0 | 64 | 36 |
| 2.0 | 64 | 36 |
| 20.0 | 40 | 60 |
| 20.5 | 5 | 95 |
| 21.0 | 5 | 95 |
| 22.0 | 64 | 36 |
| 29.0 | 64 | 36 |
尽管使用此方法可充分分离帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的峰，但上述方法的主要遗留问题变得较为明显。在注入5个空白样品(制剂缓冲液)之后，仍可检测到痕量Herceptin/帕捷特。因此，需要进一步研发方法。测试不同色谱技术且选择反相色谱(RPC)作为用于蛋白质含量分析的最适合的方法。针对方法准确度和重复性评估多个参数。
柱类型对分离的影响
针对帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC测试不同类型的柱。
表11：经测试用于RP-UHPLC蛋白质含量方法的柱、其所测试各别温度
发现用于帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC的几个潜在柱。例如，BEH300C4展示良好分离，但需要高柱温度(90℃)。Agilent AdvanceBio RP mAb与Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl具有类似分离，但整体拆分度较低。经测定，最合适的柱为Agilent Zorbax RRHD300-Diphenyl(2.1×100mm)柱，其与初始方法相比展现低残留且改良了两种抗体的分离。
Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl柱的DoE (实验设计)
在Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl(2.1×100mm)柱上测试流动相、流速、梯度和柱室温度。使用设定用于研发反相蛋白质含量方法的DoE。在DoE范围内测试的因素的汇总列示于表12中。
表12：经测定用于DoE筛选的各种因素。
| 名称 | 缩写 | 单位 | 类型 | 设置 | 精度 |
| 流动 | Flow | mL/min | 量化 | 0.6-0.8mL/min | 0.005mL/min |
| 温度 | Temp | ℃ | 量化 | 70-90℃ | 0.5℃ |
| 保持时间 | Hold | Min | 量化 | 0-3min | 0.05min |
| 梯度 | Grad | Min | 量化 | 10-20min | 0.3min |
| 开始 | Start | ％B | 量化 | 20-30％B | 0.05％B |
“曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的拆分”的评估：
总而言之，用于蛋白质含量测定的反相色谱方法的拆分度受流速和梯度长度强烈影响。较低流速和较长梯度长度可改良拆分度。柱室温度和起始条件对方法具有较弱但不显著的影响。70℃的温度和30％B的相对较高起始条件已证实可产生最佳结果。增加额外保持时间对拆分度并无效应。
“次要形式的总和”的评估：
次要形式的总和高度取决于起始浓度(高)和柱温度(低)。流速和梯度时间仅具有微小影响。单独的保持时间无足轻重，但在与流速和柱温度组合后展示一定效应。
“曲妥珠单抗高度比”的评估：
为达成较高高度比(即曲妥珠单抗主峰无额外肩部)，必须降低温度。流速分析并不明确。梯度时间和起始条件理想地应处于较高范围内。同样，额外保持时间并不展示效应。
“帕妥珠单抗USP拖尾”的评估：
为减小帕妥珠单抗主峰的拖尾，应增加流速且降低梯度以及起始条件。同样，额外保持时间并不展示效应。
根据DoE结果，选择下列参数：
流速：0.8mL/min
波长：280nm
柱温度：70℃
自动采样仪温度：10℃
运行时间：20min
表13：DoE梯度
基于这些结果，进一步优化柱温度、梯度和流速。
柱温度对分离的影响
反相色谱中的高温可对峰分离、拖尾效应和系统压力具有显著效应。选择三个不同温度以在Agilent Zorbax RRHD 300Diphenyl柱上进行测试。温度测试是在DoE范围内执行(结果未展示)。总而言之，随着柱室温度的升高，滞留时间移向较早洗脱。这是预料之中的，这是因为洗脱剂粘度和二级柱相互作用随着温度升高而降低。然而，随着柱室温度升高，整体拆分度有所降低。因此，实验范围内的最合适柱室温度为70℃。
梯度型态对分离的影响
梯度对分析物分离具有显著影响。对于通过反相色谱测定蛋白质含量而言，在Agilent Zorbax RRHD 300Diphenyl柱上测试4个主要梯度(参见表14)。为直接比较梯度，始终将柱室温度设定于70℃且将流速设定于0.6mL/min。在最终流速已设定后，必须再评估梯度。RP蛋白质含量方法的最终梯度列示于表14的梯度5中。改变初始DoE梯度(表13)以使用新流速(0.3mL/min)获得最佳分离和平衡时间。
表14：所筛选5个梯度的型态。使用0.6mL/min的流速筛选梯度1-4，而使用一半流速(0.3mL/min)筛选梯度5。
观察：
所有5个测试梯度都展示充分蛋白质滞留和精选的起始条件(介于20-30％ B之间)。此范围内的任何起始条件都适用于帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC分离。然而，为缩短梯度和运行时间，选择30％的起始条件。考虑梯度时间，所测试范围(10-20min)是精选的。因梯度时间也由流速显著影响，故最终选择在0.3mL/min的流速下15min的分离时间。
使用10-分钟分离时间、尤其使用30％ B的梯度陡度，两种抗体都在仅1-2分钟的窗口内洗脱出。然而，20-分钟分离和20％ B梯度陡度会产生较宽洗脱型态和较小强度的检测器信号。
将最终15min分离时间与15％ B梯度陡度组合。与缓慢流速(0.3mL/min)一起，其展示两种抗体的良好基线分离且并不损失过多信号强度。
流速对分离的影响
最后，必须测定最适合的流速。较迅速流速通常意味着较早洗脱，但可损失拆分度。使用0.6或0.8mL/min的流速执行初始实验。随后发现，较低流速更有益于该特定RP蛋白质含量方法。在Agilent Zorbax RRHD 300Diphenyl柱上使用含有单一mAb的样品测试四个不同流速(0.3mL/min至0.6mL/min)。为直接比较，将柱室温度始终设定于70℃且使用表13中所列示的梯度较小所有分离。
降低流速会产生较窄峰形和较高信号强度。滞留时间位向较晚洗脱。拆分(尤其针对侧峰)随着流速降低而改良，因此，对于此方法而言，0.3mL/min的流速较为理想。将梯度运行时间设定于30min且在0.3mL/min下展示充分的柱再平衡。
基于这种实验发现，此方法的最关键参数为柱类型、柱温度和流速。使用基于苯基的柱可改良拆分度且并无残留问题。测试64℃-76℃和66℃-74℃的温度且其对方法性能并无显著影响。在III期和BLA/MAA方法验证的稳健性实验的范围内，测试0.4mL/min和0.2mL/min的流速且发现其对方法性能并无显著影响。
实例18:用以测定FDC中的含量的RP-UPHLC测定
注：可使用等效仪器、适当操作条件和具有等效质量的溶剂、化学品和试剂。
通过RP-UHPLC使用UV检测来测定FDC药品中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的含量。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是基于其疏水性差异来分离。自外部校准曲线为计算帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的各自的含量，该外部校准曲线是在每一分析序列中通过注入不同体积的FDC参考标准品所生成。将相同方法应用于FDC药品LD和MD。针对相应参考标准品测量每一剂型。
设备和材料
·配备有UV检测器的UHPLC系统(Thermo Ultimate 3000RS或等效系统)
·UHPLC柱(Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl,2.1mm×100mm，粒度：1.8μm或等效粒度)
试剂
·2-丙醇
·乙腈
·TFA
·无水L-组氨酸
·L-组氨酸单盐酸盐单水合物
·蔗糖
·海藻糖
·L-甲硫氨酸
·聚山梨醇酯20
·氢氧化钠
·盐酸
·纯化水(例如MilliQ)
溶液
药物产物稀释缓冲液
20mM L-组氨酸/L-组氨酸单盐酸盐、105mM海藻糖、100mM蔗糖、10mM甲硫氨酸、0.04％(w/v)聚山梨醇酯20，pH 5.5±0.2
流动相A
2％(v/v)2-丙醇、0.1％(v/v)TFA/水
流动相B
70％(v/v)2-丙醇、20％(v/v)乙腈、10％(v/v)流动相A
参考标准品溶液的制备
注：为测量FDC药品LD和MD样品，必须分别制备FDC LD参考标准品和FDC MD参考标准品。必须一式两份来制备相应的参考溶液(参考A溶液和参考B溶液)。使用药品稀释缓冲液将相应的参考标准品稀释至总蛋白质浓度为1mg/mL。
样品溶液的制备
使用药品稀释缓冲液稀释FDC药品以制备含有1mg/mL的总蛋白质浓度的样品溶液。
程序
在注入第一样品之前，使用70％流动相A/30％流动相B冲洗柱直至获得稳定基线为止。任选地，注入用于柱条件化目的的参考溶液直至色谱图的目测评估显示至少两个连续注入具有连续型态为止。
操作参数
·检测波长：280nm
·注入体积：参见下文的注入方案
·流速：0.3mL/min
·柱温度：70℃±2℃
·自动采样仪温度：10℃±4℃
·运行时间：30min
梯度
表15：二元梯度
注入方案
对于每一剂型，必须使用相应参考标准品执行单独序列。按表16中所展示的顺序来注入样品。
表16：注入方案
注意：对于10个以上样品而言，将每10个样品注入液与对照溶液置于
一起(参考B)。
结果
典型色谱型态展示于图15(FDC药品LD)和图16(FDC药品MD)中。
使用最终方法(实例18)，可实质性改良初始蛋白质含量方法，包括改良整体拆分/峰分离并消除样品残留，即在后续分析中残留不超过0.2％。另外，最终方法容许对维持剂量和负荷剂量中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗进行量化蛋白质含量测定。基于苯基的不同RP柱展示关于两种抗体的改良的特异性，仅检测到少量样品残留且容许准确地测定蛋白质含量。用于测定帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC中的蛋白质含量的最终反相U-HPLC方法在70℃下于基于苯基的反相柱(Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl)上使用水–2-丙醇/乙腈梯度和0.1％ TFA来分离两种分子。
图15示出用以分析FDC LD参考标准品的蛋白质含量的实例性RP-UHPLC色谱图，图16示出用以分析FDC MD参考标准品的蛋白质含量的实例性RP-UHPLC色谱图。
数据分析
对参考A和B溶液和样品溶液的色谱图中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗峰进行积分。在图15(FDC药品LD)和图16(FDC药品MD)中的代表性色谱图的帮助下来定义积分。
通过将峰面积对每一标准等级的注入量(μg)绘图来生成每一抗体的标准曲线。使用线性回归拟合标准曲线数据。勿强制曲线穿过零。
使用标准曲线方程式且使用每一样品溶液和参考B注入的各别峰面积，计算帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的量。
斜率校准曲线
为计算帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的含量，将该量除以各自注入体积并乘以稀释因子。
实例19:用以测定FDC中的含量的HI-HPLC
评估疏水性相互作用色谱(HI-HPLC)。HI-HPLC是用于分析抗体、尤其用以鉴别其分子变体(例如翻译后修饰或抗体-药物结合物质)的常用方法。另外，可鉴别错误折叠的蛋白质或构象变化，这是因为HI-HPLC为非变性色谱方法。
与RP-UHPLC相比，HI-HPLC的主要差异如下：
·HI-色谱是非破坏性且蛋白质保持折叠
·因天然蛋白质折叠，蛋白质-柱相互作用仅源自位于蛋白质表面上的氨基酸。
·洗脱不能通过增加有机溶剂浓度来促进，但可通过降低例如硫酸铵的量以弱化蛋白质与固定相之间的疏水性-疏水性相互作用来促进。因此，疏水性较小的物质较早洗脱出。
测试用于HIC-HPLC的两种柱：
-TSKgel Ether柱，75mm×7.5mm，10μm粒度
-TSKgel Butyl柱，35mm×4.6mm，2.5μm粒度
流动相测试：
-洗脱剂A：50mM磷酸钠，pH 7.0±0.05，5％(v/v)乙醇
-洗脱剂B：50mM磷酸钠、2M硫酸铵，pH 7.0±0.05
结果：
HI-HPLC能够使用任一柱类型分离帕妥珠单抗/曲妥珠单抗FDC的分子。对于共调配样品而言，Butyl柱的拆分度远优于Ether柱(数据未展示)。就RP-UHPLC和HI-HPLC对比(尤其用于蛋白质含量分析)而言，RPUHPLC优于HI-HPLC。HI-色谱可分离两种抗体，但缺乏整体拆分且展示明显拖尾效应。
反相色谱较HI-HPLC可改良帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的拆分。特别地，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的肩峰在RPC上的拆分优于HIC。另外，RPC中所产生的水平基线优于HIC中的倾斜基线。另外，较高–低盐梯度，在HPLC系统上更易于使用水-有机溶剂梯度。
表18：用于HI-HPLC测试方法的工作条件和HIC梯度
尽管本发明的某些实施例已展示和描述于本文中，但本领域技术人员将会理解，这些实施例仅仅是作为实例方式提供的。本领域技术人员将构想出诸多变化、改变和取代，这并不背离本发明。应理解，本文所描述的本发明实施例的各种替代形式可用于实践本发明。下列权利要求旨在限定本发明范围，且意欲由此涵盖这些权利要求及其等效形式的范围内的方法和结构。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司；基因泰克公司
<120> 用于固定剂量组合的测定
<130> P36263-WO
<160> 35
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 195
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg
195
<210> 2
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr
1 5 10 15
Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His
20 25 30
Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu
35 40 45
Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser
50 55 60
Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr
65 70 75 80
Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu
85 90 95
Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln
100 105 110
Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val
115 120
<210> 3
<211> 169
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
1 5 10 15
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
20 25 30
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
35 40 45
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
50 55 60
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
65 70 75 80
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
100 105 110
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
115 120 125
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
130 135 140
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
145 150 155 160
Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala
165
<210> 4
<211> 142
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr
1 5 10 15
Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu
20 25 30
Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg
35 40 45
His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val
50 55 60
Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr
65 70 75 80
Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro
85 90 95
Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala
100 105 110
Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp
115 120 125
Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr
130 135 140
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 5
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser His Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 119
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Arg Ile Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Val Gly Tyr Ser Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 15
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val
20 25 30
Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile
85 90 95
Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 16
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
多肽”
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<220>
<221> 变体
<222> (10)..(10)
<223> /代替="Ser"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> /备注 =“序列中给出的残基对于所述位置的
注释中的残基没有偏好”
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<400> 18
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<400> 19
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /代替="Leu"
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> /代替="Glu"
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> /代替="Ser"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(7)
<223> /备注 =“序列中给出的残基对于所述位置的
注释中的残基没有偏好”
<400> 21
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注 =“人工序列的说明：合成
肽”
<400> 22
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 23
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr
1 5 10 15
Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His
20 25 30
Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu
35 40 45
Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser
50 55 60
Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr
65 70 75 80
Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu
85 90 95
Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln
100 105 110
Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
115
<210> 24
<211> 483
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro
195 200 205
Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly
210 215 220
Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly
225 230 235 240
Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr
245 250 255
Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser
260 265 270
Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser
275 280 285
Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp
290 295 300
Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val
<210> 25
<211> 725
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 25
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro
195 200 205
Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly
210 215 220
Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly
225 230 235 240
Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr
245 250 255
Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser
260 265 270
Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser
275 280 285
Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp
290 295 300
Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
485 490 495
Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
500 505 510
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
515 520 525
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
530 535 540
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
545 550 555 560
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
565 570 575
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
580 585 590
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
595 600 605
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
610 615 620
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
625 630 635 640
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
645 650 655
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
660 665 670
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
675 680 685
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
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Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
705 710 715 720
Ser Arg Thr Pro Gly
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<210> 26
<211> 756
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 26
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro Val Leu Asp Gln Leu Leu Glu Ser Thr
20 25 30
Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro
35 40 45
Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val
50 55 60
Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala
85 90 95
His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg
100 105 110
Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn
115 120 125
Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly
130 135 140
Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile
165 170 175
Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu
180 185 190
Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys
195 200 205
Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu
210 215 220
Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu
225 230 235 240
Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro
245 250 255
Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile
260 265 270
Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe
275 280 285
Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys
290 295 300
Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys
305 310 315 320
Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly
325 330 335
Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr
340 345 350
Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala
355 360 365
Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala
370 375 380
Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro
385 390 395 400
Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr
405 410 415
Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser
420 425 430
Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn Gly
435 440 445
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450 455 460
Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn
465 470 475 480
Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg
485 490 495
Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu
500 505 510
Cys Val Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly
515 520 525
Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu
530 535 540
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val
545 550 555 560
Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
565 570 575
Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val
580 585 590
Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser
595 600 605
Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met
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740 745 750
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<210> 27
<211> 757
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获剂
<400> 27
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Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala
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Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn
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Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly
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Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly
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Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile
165 170 175
Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu
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Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys
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Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys
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Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly
325 330 335
Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr
340 345 350
Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala
355 360 365
Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala
370 375 380
Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro
385 390 395 400
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435 440 445
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Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn
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485 490 495
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500 505 510
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val
545 550 555 560
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580 585 590
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595 600 605
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<210> 28
<211> 136
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
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115 120 125
Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln
130 135
<210> 29
<211> 624
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 29
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
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20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
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165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Lys
180 185 190
Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg Gly
195 200 205
Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr
210 215 220
Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp Glu
225 230 235 240
Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro Thr
245 250 255
Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly Ala
260 265 270
Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His Gly
275 280 285
Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu Asp
290 295 300
Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
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340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly
485 490 495
His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe
500 505 510
Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu
515 520 525
Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu
530 535 540
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545 550 555 560
Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala
565 570 575
Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp
580 585 590
Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys
595 600 605
Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln
610 615 620
<210> 30
<211> 866
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 30
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Lys
180 185 190
Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg Gly
195 200 205
Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr
210 215 220
Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp Glu
225 230 235 240
Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro Thr
245 250 255
Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly Ala
260 265 270
Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His Gly
275 280 285
Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu Asp
290 295 300
Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly
485 490 495
His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe
500 505 510
Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu
515 520 525
Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu
530 535 540
Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp
545 550 555 560
Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala
565 570 575
Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp
580 585 590
Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys
595 600 605
Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln
610 615 620
Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
625 630 635 640
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
645 650 655
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
660 665 670
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
675 680 685
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
690 695 700
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
705 710 715 720
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
725 730 735
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
740 745 750
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
755 760 765
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
770 775 780
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
785 790 795 800
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
805 810 815
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
820 825 830
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
835 840 845
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
850 855 860
Pro Gly
865
<210> 31
<211> 899
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 31
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro Val Leu Asp Gln Leu Leu Glu Ala Ala
20 25 30
Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala
35 40 45
Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys
50 55 60
Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala
65 70 75 80
Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu
85 90 95
Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile
100 105 110
Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu
115 120 125
Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser
130 135 140
Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu
145 150 155 160
Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp
165 170 175
Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu
180 185 190
Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro
195 200 205
Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln
210 215 220
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
225 230 235 240
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
245 250 255
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
260 265 270
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
275 280 285
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
290 295 300
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
305 310 315 320
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
325 330 335
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
340 345 350
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
355 360 365
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
370 375 380
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
385 390 395 400
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
405 410 415
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
420 425 430
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
435 440 445
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
450 455 460
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
465 470 475 480
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
485 490 495
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
500 505 510
Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg
515 520 525
Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln
530 535 540
Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly
545 550 555 560
Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro
565 570 575
Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala
580 585 590
Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val
595 600 605
Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile
610 615 620
Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn
625 630 635 640
Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu
645 650 655
Gln Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
660 665 670
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
675 680 685
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
690 695 700
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
705 710 715 720
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
725 730 735
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
740 745 750
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
755 760 765
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
770 775 780
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
785 790 795 800
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
805 810 815
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
820 825 830
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
835 840 845
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
850 855 860
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
865 870 875 880
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
885 890 895
Thr Pro Gly
<210> 32
<211> 900
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗 HER2 抗体的捕获试剂
<400> 32
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro Val Leu Asp Gln Leu Leu Glu Ala Ala
20 25 30
Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala
35 40 45
Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys
50 55 60
Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala
65 70 75 80
Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu
85 90 95
Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile
100 105 110
Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu
115 120 125
Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser
130 135 140
Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu
145 150 155 160
Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp
165 170 175
Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu
180 185 190
Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro
195 200 205
Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln
210 215 220
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
225 230 235 240
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
245 250 255
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
260 265 270
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
275 280 285
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
290 295 300
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
305 310 315 320
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
325 330 335
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
340 345 350
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
355 360 365
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
370 375 380
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
385 390 395 400
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
405 410 415
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
420 425 430
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
435 440 445
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
450 455 460
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
465 470 475 480
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
485 490 495
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
500 505 510
Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg
515 520 525
Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln
530 535 540
Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly
545 550 555 560
Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro
565 570 575
Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala
580 585 590
Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val
595 600 605
Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile
610 615 620
Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn
625 630 635 640
Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu
645 650 655
Gln Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
660 665 670
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
675 680 685
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
690 695 700
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
705 710 715 720
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
725 730 735
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
740 745 750
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
755 760 765
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
770 775 780
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
785 790 795 800
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
805 810 815
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
820 825 830
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
835 840 845
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
850 855 860
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
865 870 875 880
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
885 890 895
Thr Pro Gly Lys
900
<210> 33
<211> 191
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln
180 185 190
<210> 34
<211> 164
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
1 5 10 15
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
20 25 30
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
35 40 45
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
50 55 60
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
65 70 75 80
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
100 105 110
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
115 120 125
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
130 135 140
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
145 150 155 160
Asp Glu Cys Val
<210> 35
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Fc 结构域
<400> 35
Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
1 5 10 15
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
20 25 30
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
35 40 45
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
50 55 60
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
165 170 175
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
180 185 190
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
195 200 205
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
210 215 220
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
225 230 235 240
Pro Gly
<210> 36
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 36
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
1 5 10 15
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
20 25 30
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
35 40 45
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
50 55 60
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
65 70 75 80
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
85 90 95
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
100 105 110
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
115 120 125
Claims (57)
1.一种用于两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的结合测定，其包括：
a.将所述FDC与包含经修饰的HER2 ECD亚结构域的捕获试剂接触；
b.将样品与可检测抗体接触；
c.使用针对所述可检测抗体的检测手段来量化结合至所述捕获试剂的抗体的水平。
2.根据权利要求1所述的结合测定，其中所述固定剂量组合包含与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体和与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的结合测定，其中对与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的结合进行量化。
4.根据权利要求1至3所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域II。
5.根据权利要求4所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:23。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域I、II、III。
7.根据权利要求6所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含SEQ IDNO:24。
8.根据权利要求3至6中任一项所述的结合测定，其中所述捕获试剂不包含HER2亚结构域IV。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的结合测定，其中对与HER2亚结构域IV结合的抗体的结合进行量化。
10.根据权利要求9所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域IV。
11.根据权利要求10所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含SEQ IDNO:4或SEQ IDNO:28。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的结合测定，其中所述捕获试剂不包含HER2亚结构域II。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含重组HER2细胞外结构域I、III、IV以及EGFR的结构域II。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的结合测定，其中所述捕获试剂包含SEQ IDNO.29。
15.根据前述权利要求中任一项所述的结合测定，其用于分析所述抗HER2抗体中的一者的效力。
16.根据权利要求15所述的结合测定，其中通过将结合至所述捕获试剂的抗体的所述水平与在基于细胞的测定中测量的分离抗体的生物活性相关联来量化效力。
17.根据前述权利要求中任一项所述的结合测定，其中将所述捕获试剂包被在微量滴定板上。
18.根据前述权利要求中任一项所述的结合测定，其中所述可检测抗体靶向所述抗HER2抗体的F(ab')2部分。
19.根据前述权利要求中任一项所述的结合测定，其中所述固定剂量组合还包含透明质酸酶。
20.一种经分离的蛋白质，其包含SEQ ID NO:24。
21.一种经分离的蛋白质，其包含SEQ ID NO.29。
22.一种试剂盒，其用于在与HER2细胞外亚结构域II结合的第一抗体和第二抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)中特异性量化与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的结合，所述试剂盒包括：
a.容器，其含有作为捕获试剂的蛋白质，所述蛋白质包含SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:34，
b.用于量化与HER2细胞外亚结构域II结合的抗体的所述结合的说明书。
23.一种试剂盒，其用于在与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体和第二抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)中特异性量化与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的结合，所述试剂盒包括：
a.容器，其含有作为捕获试剂的蛋白质，所述蛋白质包含SEQ IDNO:33、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4，
b.用于量化与HER2细胞外亚结构域IV结合的抗体的所述结合的说明书。
24.一种用于评估包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的固定剂量组合物的方法，所述方法包括：
a.使用上样缓冲液将所述抗体与离子交换材料结合，其中所述上样缓冲液的pH为约pH7.5与约pH 7.65之间，
b.用洗脱缓冲液洗脱所述抗体，其中所述洗脱缓冲液的pH为约pH 7.5与约pH 7.7之间。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述离子交换材料为阳离子交换材料。
26.根据权利要求25所述的方法，其中阳离子交换层析材料为强阳离子交换材料。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述阳离子交换材料包含磺酸根基团。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中步骤b以盐梯度进行。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述洗脱缓冲液包含钠。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述洗脱缓冲液包含氯化钠。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其还包括下列步骤：
c.选择性检测所述组合物中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的电荷变体。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中所述方法于32℃至40℃的温度进行。
33.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的所述固定剂量组合还包含透明质酸酶。
34.提供一种用于制造组合物的方法，其包括：(1)生产固定剂量组合物，所述固定剂量组合物包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及它们的一个或多个变体，及(2)对如此生产的所述组合物进行分析测定以评估其中所述变体的量，其中所述变体包含：(i)在HC-Asn-391处脱酰胺的帕妥珠单抗、帕妥珠单抗FC唾液酸变体和帕妥珠单抗赖氨酸糖化变体，(ii)帕妥珠单抗天然抗体，(iii)曲妥珠单抗天然抗体，(vi)在一条重链处将HC-Asp-102单异构化为异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
35.根据权利要求35所述的方法，其中所述分析测定为权利要求24至33中任一项的测定。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述固定剂量组合还包含透明质酸酶。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述组合物包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60至80mg/mL帕妥珠单抗。
38.一种包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其包含少于23％的酸性帕妥珠单抗变体以及在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗变体和在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体，所述酸性帕妥珠单抗变体选自HC-Asn-391的脱酰胺、Fc唾液酸及赖氨酸糖化；至少28％的帕妥珠单抗天然抗体；至少16％的曲妥珠单抗天然抗体；以及少于12％的在一条重链处将HC-Asp-102单异构化为异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
39.根据权利要求38所述的组合物，其包含少于23％的酸性帕妥珠单抗变体以及在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗变体和在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体，所述酸性帕妥珠单抗变体选自HC-Asn-391的脱酰胺、Fc唾液酸及赖氨酸糖化；至少38％的帕妥珠单抗天然抗体；至少16％的曲妥珠单抗天然抗体；以及少于9％的在一条重链处将HC-Asp-102单异构化为异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
40.根据权利要求38所述的组合物，其包含少于21％的酸性帕妥珠单抗变体以及在LC-Asn-30处脱酰胺的曲妥珠单抗变体和在HC-Asn-55处脱酰胺的曲妥珠单抗变体，所述酸性帕妥珠单抗变体选自HC-Asn-391的脱酰胺、Fc唾液酸及赖氨酸糖化；至少28％的帕妥珠单抗天然抗体；至少23％的曲妥珠单抗天然抗体；以及少于12％的在一条重链处将HC-Asp-102单异构化为异天冬氨酸的曲妥珠单抗。
41.一种包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合物，其包含小于23％的峰1至3的总和的峰面积、至少28％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积及小于12％的峰8的峰面积，如在根据权利要求24至33所述的方法中所确定。
42.根据权利要求41所述的组合物，其包含小于23％的峰1至3的总和的峰面积、至少38％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少16％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积及小于9％的峰8的峰面积，如在根据权利要求24至33所述的方法中所确定。
43.根据权利要求41所述的组合物，其包含小于21％的峰1至3的总和的峰面积、至少28％的峰4(帕妥珠单抗天然抗体)的峰面积、至少23％的峰7(曲妥珠单抗天然抗体)的峰面积及小于12％的峰8的峰面积，如在根据权利要求24至33所述的方法中所确定。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的组合物，其还包含rHuPH20。
45.根据权利要求38至44中任一项所述的组合物，其包含40至60mg/mL曲妥珠单抗和60至80mg/mL帕妥珠单抗。
46.根据权利要求38至45中任一项所述的组合物，其能够通过以下获得
a.将预定义的量的帕妥珠单抗添加到调配器皿
b.以1:1的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗比率或以1:2的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗比率添加曲妥珠单抗
c.添加rHuPH20
47.一种用于分析两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)的蛋白质含量的方法，其包括
a.提供RP-HPLC苯基柱，
b.将所述两种抗HER2抗体的固定剂量组合(FDC)装载于RP-HPLC柱上
c.以0.2至0.4mL/min的流速分离所述两种抗HER2抗体，其中柱温度为64℃至76℃。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述固定剂量组合包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的所述固定剂量组合还包含透明质酸酶。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述分离是以水-2-丙醇/乙腈梯度实现。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述流速为约0.3mL/min。
52.根据权利要求47至51中任一项所述的方法，其中将所述抗体分离10至20分钟。
53.根据权利要求52所述的方法，其中将所述抗体分离15分钟。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中将所述抗体以0.3mL/min的流速分离15分钟。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述柱温度为70℃+-2℃。
56.根据权利要求47至55中任一项所述的方法，其中所述苯基柱为选自以下组的柱：Acclaim苯基-1(戴安公司)、XRs二苯基、/>联苯、/>Plus己基苯基、Ascentis苯基及Agilent AdvanceBio RP mAb二苯基和Agilent ZorbaxRRHD 300-二苯基柱。
57.基本上如前文所述的方法、试剂盒和组合物。
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