CN116710082A - 用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的hica - Google Patents
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Abstract
公开了用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的2‑羟基‑异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本公开涉及用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的2-羟基-异己酸(HICA)。
背景技术
骨关节炎(OA)是最普遍的关节疾病，其导致关节软骨退变、软骨下骨重塑和不同程度的滑膜炎症。关节炎的常见类型是骨关节炎，其是退行性关节疾病。它是一种常见的慢性进行性肌肉骨骼疾病，特征是逐渐和部分丧失关节软骨。OA和相关的退行性和/或炎症性关节疾病可以定义为一组异质性病症，其特征是关节症状和体征的组合，这些症状和体征源于任何关节的关节软骨缺陷和邻近组织(如其骨骼、滑膜、关节囊、肌肉及韧带)的变化。
关节骨的末端覆盖着1-4mm厚的光滑、发白的组织层，即关节软骨。它是低细胞、无血管、无神经和无淋巴的组织。它本质上是充满水的胶原纤维网络，被带高电荷的大分子和其他分子渗透。按体积计，水占软骨组织的约70％(Jahn和Klein 2018)。关节软骨是无血管组织，其中软骨细胞是主要的细胞组分。透明关节软骨的基质主要包括胶原、蛋白多糖和水分子(Guilak,Nims等人，2018)。正常关节软骨中的软骨细胞约占组织体积的5％，而细胞外基质(ECM)占组织的剩余的95％。II型胶原是软骨ECM中最丰富的胶原蛋白，其具有为关节软骨提供拉伸强度的骨架作用。最丰富的蛋白多糖是聚集蛋白聚糖(aggrecan)，它由结合到线性核心蛋白透明质酸主链的硫酸角质素和硫酸软骨素组成(Guilak、Nims等人，2018)。聚集蛋白聚糖为软骨提供可压缩性，胶原蛋白为其提供弹性(Malfait和Tortorella2019)。软骨在关节中的功能之一是让骨骼能够顺畅地连结在一起。因此，关节软骨的损失造成骨骼相互摩擦，导致疼痛和活动能力丧失，并且是各种疾病的标志，在这些疾病中，类风湿性关节炎(RA)和OA最为突出。关节软骨的损失可能导致软骨下骨重塑和疼痛。
软骨退变是OA的标志，它在关节软骨的机械损伤中发作。虽然创伤可能是OA的第一因果事件，但宿主炎症反应可能在关节炎的发病机制中发挥作用，炎症可能是有症状的OA的驱动因素(Berenbaum 2013，Felson 2014)。
病理生理学
OA不仅仅是机械性“磨损”疾病，更确切来说，其是一种明确定义的生化介导通路导致关节软骨损伤的病症(Malfait和Tortorella，2019)。导致临床OA的过程可能由某种形式的外伤触发，其导致了炎症，伴随炎症介质和基质降解酶释放到关节间隙中(Anderson，Chubinskaya等人，2011)。这可能是由于生物力学应力改变导致软骨细胞代谢改变(Karsdal,Madsen等人，2008)。患上OA是多因素的，环境因素的影响很大。软骨的改变可能是导致这种病理发生的事件，随后是滑膜炎症和软骨下骨损伤(Honorati，Bovara等人，2002)。除软骨退变外，OA患者还可能患有滑膜疾病(Dougados，2001)。
在OA和RA中，ECM的降解超过其合成，导致软骨基质的量发生净减少，甚至导致在关节表面处覆盖在骨骼上的软骨的完全侵蚀。聚集蛋白聚糖的损失可被认为是关节炎的早期事件，最初发生在关节表面并发展到更深的区域。随后是胶原纤维的降解和组织的机械故障(Nagase和Kashiwagi 2003)。生理条件下的蛋白多糖可以比胶原更容易重塑。对软骨外植体的研究表明，胶原降解仅在聚集蛋白聚糖从组织中消失后发生，并且聚集蛋白聚糖的存在保护胶原免于降解。此外，虽然聚集蛋白聚糖的损失可以被逆转，但胶原的降解是不可逆的，一旦胶原损失，软骨就无法修复。(Troeberg和Nagase 2012)。换言之，一旦在进行基质金属蛋白酶(MMP)介导的降解，则II型胶原合成的修复能力完全丧失，而蛋白多糖的合成则被大大减弱。相反，在聚集蛋白聚糖酶活性最大时，蛋白多糖损失是完全可逆的。体内研究表明，只要进展不太严重，聚集蛋白聚糖的损失是可逆的(Karsdal、Madsen等人，2008)。MMP-13在相同位点的球间结构域IGD中切割聚集蛋白聚糖(Fosang,Last等人1996)。
作为蛋白水解酶的胶原酶和聚集蛋白聚糖酶可在关节软骨和下层软骨下骨的退变过程中发挥作用(Martel-Pelletier，Tardif等人2000，Pelletier，Martel-Pelletier等人2000)。在OA的进展中，参与软骨ECM破坏的主要蛋白酶是胶原的MMP-13和聚集蛋白聚糖的ADAMTS-4和-5(Flannery、Little等人1999；Singh、Marcu等人2019)。不过，滑膜也会导致软骨破裂(Dougados1999,Dougados 2001)。关节炎症及其介质被证明在症状和进展中也发挥作用(Pelletier，Martel-Pelletier等人，2001)。IL-1β和TNF-α是参与OA发病机制的两种主要促炎细胞因子(Huang,Ding等人，2018)。继发性炎症、关节周围肌腱和韧带过程中的刺激、关节囊拉伸、刺激后积液、软骨下骨压力增加和微骨折均被归为OA疼痛爆发的原因(Steinmeyer和Konttinen 2006)。滑膜成纤维细胞也可在RA的发病机制中发挥作用，并参与关节破坏(Hou,Li等人2001)。然而，凋亡细胞的异常频率可损害正常的组织结构，从而导致细胞活力丧失。在解释滑膜关节的关节炎病症(例如RA和OA)中软骨细胞活力丧失时尤其如此(Malemud 2018)。
MMP和ADAMTS(具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶)是锌依赖性蛋白水解内肽酶，在各种形式的关节炎和其他疾病中的膜结合受体分子的脱落以及细胞外基质蛋白的破坏中起着至关重要的作用。在促炎细胞因子的影响下，MMP和ADAMTS的产生增加。它们在维持正常器官和组织稳态方面发挥作用(Malemud 2019)。
MMP-13或胶原酶-3是间质胶原降解酶，由于其会积极分解II型胶原，因此与RA和OA中的关节软骨退变有关。在关节炎组织中发现了高水平的MMP-13。ADAMTS-5是在动物和人OA关节软骨中发现的主要“聚集蛋白聚糖酶”。II型胶原和聚集蛋白聚糖的降解可在RA和OA进展至关节衰竭过程中构成分子和细胞事件(Malemud 2019)。因此，在体外软骨外植体系统中，负责降解聚集蛋白聚糖的初始酶是聚集蛋白聚糖酶，随后是后期的MMP(Nagase和Kashiwagi 2003)。
疼痛是OA的最突出症状。在OA中，疼痛可能由机械和化学刺激引起。关节软骨没有痛觉感受器，因此无法感知疼痛。OA患者的疼痛可能来源包括滑膜、关节囊、关节周围韧带、关节周围肌肉痉挛、骨膜和软骨下骨(Creamer和Hochberg 1997)。与骨相关的疼痛原因包括与骨赘形成相关的骨膜炎、软骨下微骨折、由于血流减少和骨内压升高以及骨髓引起的骨绞痛。疼痛的滑膜方面的原因包括骨赘对滑膜内感觉神经末梢的刺激和至少部分由于前列腺素、白三烯和细胞因子的释放引起的滑膜炎症。
除了关节磨损外，OA还与由促炎和基质降解细胞因子引起的低度全身和关节炎症有关。慢性炎症促使RA和OA发展为滑膜关节衰竭。两种肌肉骨骼疾病的炎症状态都与关节滑液中促炎细胞因子水平显著升高有关，IL-17的增加是最好的例证(Malemud 2018)。通过抑制IL-17活性，可以防止软骨细胞凋亡(Schminke,Trautmann等人，2016)。DEL-1可以保护软骨细胞免于响应内在或外在途径的激活剂以及失巢凋亡而发生细胞凋亡。(Wang、Tran等人2016，Wang、Boyko等人2018)。
发明内容
公开了用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的2-羟基-异己酸(HICA)、或其酯或酰胺衍生物、其对映异构体或药学上可接受的盐。
进一步地，公开了一种用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的药物组合物。所述药物组合物可以包括2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
进一步地，公开了2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐在改善关节代谢和/或增加关节健康中的用途。
进一步地，公开了一种用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的方法。所述方法可以包括向患者给予治疗有效量的2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐。
附图说明
包括的附图提供了对本说明书中所述的实施方式的进一步理解，附图构成本说明书的一部分，例示了实施方式并且与说明书一起帮助解决本发明的原理。在附图中：
图1例示了10％外消旋D,L-α-羟基异己酸(HICA)对重组人ADAMTS-5和人基质金属蛋白酶13(MMP-13)介导的聚集蛋白聚糖分解的抑制作用。
图2例示了HICA对基质金属蛋白酶13(MMP-13)介导的胶原分解的抑制作用。
图3A例示了L-HICA和D-HICA对MMP-8介导的DEL-1片段化的抑制作用。
图3B例示了D-HICA对MMP-8介导的DEL-1片段化的剂量依赖性的抑制作用。
图4例示了关节代谢的标志物C2C和HA在给予(HICA)或安慰剂前后4周的体内血清浓度。
具体实施方式
公开了用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐。
2-羟基异己酸(HICA)也称为亮氨酸、2-羟基-4-甲基戊酸、α-羟基-异己酸或2-羟基-4-甲基戊酸，分子量为132.16g/摩尔且CAS编号为498-36-2。HICA是必需氨基酸亮氨酸的2-羟基类似物，是一种生理物质。其是亮氨酸-乙酰-CoA通路的副产物，特别是哺乳动物(包括人)组织，例如肌肉和结缔组织的亮氨酸代谢的终产物。HICA无毒。
除非另有说明或示出，2-羟基异己酸还意在包括该结构的所有立体化学(例如，对映异构)形式，例如，每个不对称中心的D和L构型。因此，2-羟基异己酸的单个立体化学异构体以及外消旋、对映异构体混合物在本公开的范围内。除非另外说明，否则2-羟基异己酸的所有互变异构形式或同位素变体在本公开的范围内。
HICA可以是酯或酰胺衍生物的形式。HICA的酯或酰胺衍生物可以是药学上可接受的并且拥有期望的HICA的药理活性。此类酯或酰胺衍生物无毒。该酯或酰胺衍生物可以通过HICA与醇或胺反应形成。HICA的酯或酰胺衍生物可以是生理学上可接受的；其还可以拥有期望的HICA的药理活性。
本领域技术人员能够选择合适的酯或酰胺衍生物来实现所要求的HICA功效。
HICA的酯衍生物可以在HICA分子上的两个反应性羟基基团上(即，在2-羟基基团和/或羧基基团上)形成或合成。这样的酯衍生物可以是药学上和/或生理学上可接受的，并且/或者具有HICA的药理活性。HICA前药可以是药学上可接受的HICA的酯衍生物(在HICA分子上的所述两个反应性羟基基团上形成)，该HICA前药可以自发或酶促产生HICA。HICA的酯衍生物可以是烷基酯(例如，如C1-C6烷基酯)。HICA的酯衍生物可以通过HICA与C1-C6醇之间的酯化反应(即，HICA的羧基与醇之间的反应)或者HICA与C1-C6羧酸之间的酯化反应(即，HICA的2-羟基与羧酸之间的反应)形成。
HICA的酰胺衍生物可以HICA羧酸(即，HICA的羧基)上形成或合成，该HICA的酰胺衍生物是药学上可接受的并且/或者具有HICA的药理活性。HICA前药可以是药学上可接受的HICA的酰胺衍生物(在HICA羧酸上形成，即，在HICA的羧基上形成)，该HICA前药可以自发或酶促产生(游离)HICA。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且拥有期望的HICA药理活性的HICA的盐。这类盐无毒，并且可以是无机或有机酸加成盐和/或碱加成盐。HICA的酯衍生物的实例包括但不限于：钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。合适的盐可以包括生理学上可接受的无机盐，例如，铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和/或类似盐、和/或生理学上可接受的有机盐。然而，药物组合物除了包括HICA或其药学上可接受的盐外，还可以包括任何其他可接受的载体、赋形剂和/或添加剂，它们对于最终的HICA制剂的配制来说是必要的。合适的添加剂可以包括缓冲剂、调味剂、芳香剂、甜味剂等。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症是骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症。
在一个实施方式中，所述疾病或病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、软骨发育不全、派杰士(Paget)病、泰齐氏(Tietze)综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、地方性关节炎，如变形性骨关节炎地方病、姆塞莱尼(Mseleni)病和Handigodu病；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退变。在一个实施方式中，所述疾病或病症是骨关节炎。在一个实施方式中，所述疾病或病症是骨关节炎或包括创伤后关节炎或由其任何损伤引起的创伤性关节软骨损伤的骨关节炎。
在一个实施方式中，HICA用于减轻受影响关节的症状，包括关节疼痛(pain)、僵硬和酸痛(ache)。关节可以是对象的任何关节。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症由ADAMTS-5和/或MMP-13和/或DEL-1介导。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过抑制ADAMTS-5得到预防和/或治疗。
在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症通过抑制ADAMTS-5得到预防和/或治疗。
聚集蛋白聚糖是存在于软骨(特别是关节软骨)、肌腱、主动脉壁、脊椎动物椎间盘和神经元周围网络中的大蛋白聚糖。在软骨中，聚集蛋白聚糖与连接蛋白和透明质酸形成聚集体。分泌型锌金属蛋白酶的ADAMTS家族包括19个成员，已知它们能够结合并降解细胞外软骨基质(ECM)组分(Shiomi,Lemaitre等人，2010)。已经发现ADAMTS家族的几个成员能裂解聚集蛋白聚糖——软骨的主要蛋白聚糖组分。
ADAMTS-5消融可以在通过手术导致的内侧半月板不稳定(DMM)发生的骨关节炎诱导后，防止软骨损伤和聚集蛋白聚糖损失(Glasson,Askew等人，2005)。已经开发出以ADAMTS-5为靶标的抗体(Chiusaroli、Visintin等人，2017)，其能够测量滑液以及从啮齿类动物到人类的血液中聚集蛋白聚糖酶衍生的软骨新表位水平。该方法揭示了半月板撕裂引起软骨退变的大鼠关节以及OA患者关节中ADAMTS-5衍生的新表位水平的升高(Chockalingam,Sun等人，2011；Larsson,Lohmander等人，2014)。
ADAMTS-5的抑制可以预防和/或治疗软骨损伤和聚集蛋白聚糖损失。ADAMTS-5是一种导致聚集蛋白聚糖降解的蛋白酶，阻断其活性会抑制聚集蛋白聚糖和胶原响应IL-1的降解。阻断ADAMTS-5的活性还可以具有镇痛作用(Malfait和Tortorella 2019)。阻断ADAMTS-5的活性还可以维持正常的器官和组织稳态。HICA可以通过抑制聚集蛋白聚糖酶活性来防止聚集蛋白聚糖蛋白水解，从而减缓进行性软骨侵蚀。HICA还可以抑制结构损伤、预防或减少长久残疾和/或缓解症状。作为ADAMTS-5抑制剂的HICA能够到达关节软骨，并可以在涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏(例如OA)的疾病或病症中对软骨发挥保护作用。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过抑制MMP-13得到预防和/或治疗。在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症通过抑制MMP-13得到预防和/或治疗。
OA的病理特征是关节软骨严重损伤(Wang,Sampson等人2013)。基质金属蛋白酶(MMP)是钙依赖性和含锌内切蛋白酶家族，它们具有相似的结构域，但在底物特异性、细胞定位、激活和诱导性方面不同。MMP属于metzincins蛋白酶超家族。它们具有更广泛的底物特异性，除了ECM和基底膜(BM)化合物外，还包括生物活性非基质蛋白，其中绝大多数是具有靶向功能的生物活性分子。MMP是锌依赖性内肽酶，可有效降解ECM和BM的组分。MMP还从其原体(proform)或其隐蔽位点处理和释放细胞因子、趋化因子和生长因子(Vilen、Salo等人，2013)。关节软骨破坏的患者具有高MMP-13表达(Roach,Yamada等人，2005)。
胶原酶是多效性锌内肽酶/金属蛋白酶，它们可以裂解核心基质蛋白和非基质生物活性底物，包括细胞因子、趋化因子、粘附分子、生长因子及其受体(Yoshihara、Nakamura等人，2000；Mohan、Talmi-Frank等人，2016)。属于所有类别蛋白酶的许多蛋白酶在RA和OA患者的关节组织中表达。其中，MMP可在关节炎的关节破坏中发挥作用。
软骨的细胞称为软骨细胞，其维持着软骨组织的稳态。它们控制结构ECM组装并调节破坏、重塑和修复过程。在OA中，位于软骨的软骨细胞产生蛋白酶，例如基质金属蛋白酶(例如，MMP-13和MMP-9)，代谢失衡可能导致软骨稳态丧失和病理性软骨破坏，并最终导致软骨损失(Barreto、Soininen等人，2015)。
MMP-13的抑制也可以预防和/或治疗软骨损伤和聚集蛋白聚糖损失。
MMP-13的抑制可以预防和/或治疗软骨损伤和聚集蛋白聚糖损失。MMP-13的抑制可以防止MMP介导的退变。MMP-13是一种蛋白水解/胶原溶解酶，以成熟软骨为目标使其退变。与其他MMP相比，MMP-13的表达更局限于结缔组织(Vincenti和Brinckerhoff，2002)。它以软骨中的II型胶原为目标进行降解，并且还降解软骨中的蛋白聚糖、IV型和IX型胶原、骨粘连蛋白和基底膜聚糖(Shiomi,Lemaitre等人，2010)。阻断MMP-13的活性也可以维持正常的器官和组织稳态和/或完整性。
MMP-13的抑制减缓了关节软骨的损失。这预防了骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性疾病的进展。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过防止DEL-1片段化得到预防和/或治疗。
发育内皮基因座-1(DEL-1)是一种由内皮细胞分泌的52-kDa糖蛋白，可与内皮细胞表面和细胞外基质缔合。DEL-1是白细胞-内皮粘附的内源性抑制剂，限制炎症中性粒细胞的募集。它是中性粒细胞外渗的负调节因子，拮抗β2-整合素依赖性的血管内皮粘附(Choi,Chavakis等人，2008)。
DEL-1是一种ECM相关的整合素结合蛋白，在软骨细胞中具有强大的生物学功能，可作为抗凋亡因子(Wang,Tran等人，2016)。通过组织形态计量学测量，删除DEL-1会导致软骨数量减少。DEL-1敲除的小鼠对OA的易感性也增加，这与软骨细胞凋亡增加有关。删除DEL-1已被证明会增加OA的严重程度(Wang,Tran等人，2016)。
DEL-1可以抗炎方式起作用(Choi,Chavakis等人，2008)。DEL-1抑制牙周组织产生IL-17A，而内皮细胞中DEL-1的表达又被IL-17A抑制。DEL-1可充当白细胞募集和炎症的把关者。DEL-1可以抑制炎症的另一种机制是通过其促进内皮细胞清除血小板衍生的微泡的能力。DEL-1可以抑制浸润性中性粒细胞通过释放趋化因子介导的炎症细胞募集的放大。DEL-1通过与细胞内粘附分子1(ICAM-1)依赖性的牢固粘附和中性粒细胞的迁移竞争，以及与ICAM-1依赖性化趋化因子释放能力竞争，抑制表达DEL-1的组织中的局部炎症，所述ICAM-1依赖性化趋化因子释放可以增强炎性细胞的募集。(Shin、Hosur等人，2013年)。
DEL-1可以提供组织自我调节局部炎症反应以预防免疫病理的机制(Eskan,Jotwani等人，2012)。DEL-1可以是炎性牙周骨损失的稳态抑制所必需的，这涉及淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)依赖性中性粒细胞募集和IL-17R信号传导。DEL-1是组织免疫可塑性和炎性疾病情况下的典型局部调节因子(Hajishengallis和Chavakis，2019)。
DEL-1可以抑制IL-17介导的炎性骨损失。它还可以抑制LFA-1依赖性中性粒细胞募集和IL-17触发的炎症病理学(Eskan,Jotwani等人，2012)。IL-17是一种细胞因子，其能够诱导其他细胞因子的释放，进而导致组织损伤。据报道，风湿性疾病患者的滑液中具有可检测的IL-17水平(Kotake、Udakawa等人，1999)。IL-17可能是一种促炎细胞因子，能够诱导人软骨细胞和滑膜成纤维细胞释放趋化因子。IL-17可以提供额外的步骤来阐明表征OA中软骨基质退变激活的自分泌和旁分泌途径所涉及的机制(Honorati,Bovara等人，2002)。
在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症通过抑制DEL-1的片段化得到预防和/或治疗。DEL-1抑制IL-17介导的炎性骨损失。它还可以抑制LFA-1依赖性中性粒细胞募集和IL-17触发的炎症病理学。DEL-1可以调节导致炎症性骨质流失的上游(炎症细胞募集)和下游(破骨细胞生成)事件。IL-17是一种细胞因子，其能够诱导其他细胞因子的释放，进而导致组织损伤。
通过防止DEL-1的片段化，HICA可以防止炎症进展，例如急性和/或慢性炎症和/或低度系统炎症和/或骨关节炎中的关节炎症或影响关节的相关退行性和/或炎性病症。
通过防止DEL-1片段化，HICA可以防止骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症中的软骨退变。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过抑制MMP-13和/或ADAMTS-5和/或通过防止DEL-1片段化得到预防和/或治疗。
HICA可被认为是相关酶抑制剂。其可以通过多种途径阻止关节炎症来发挥作用。HICA还可以减缓关节软骨退变以及随后的软骨下骨损失。HICA也可以被视为一种症状调节剂，例如止痛药，因为关节炎症是退行性和炎性关节病症的原因之一。HICA是包括人类在内的哺乳动物体内的生理物质。
在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症的症状得到了预防或治疗。症状的实例包括但不限于疼痛、功能下降、肿胀、僵硬、关节增大、畸形、磨削、喀喇声、关节不稳定或屈曲、肌肉萎缩、虚弱、关节积液、骨擦音、骨压痛和增大、步态改变、运动受限、畸形、不稳定等。
在一个实施方式中，疼痛是局部和/或系统疼痛。在一个实施方式中，疼痛是关节疼痛，例如急性关节疼痛、慢性关节疼痛、炎性关节疼痛和/或机械性关节疼痛。
HICA可以减轻任何关节的疼痛、僵硬和酸痛和/或增加对象的活动能力。
本公开中使用的术语“治疗”、“治疗的”或“治疗性”其他语法等同物可以包括缓解、抑制或减轻疾病或病症的症状，减轻或抑制疾病或病症的症状的严重性，降低疾病或病症的复发，预防疾病或病症，使疾病或病症延迟发作、延迟复发，减轻或改善或疾病或病症症状，改善症状的原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，导致疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或终止疾病或病症的症状。该术语还可以包括达到治疗效益。治疗益处是指所治疗的潜在疾病或病症的根除或改善，和/或与潜在障碍相关的一种或多种生理症状的根除或改善，使得在对象中观察到改善。
本文使用的术语“防止”、“防止的”或“防止性”以及其他语法等同物可以包括预防另外的症状、预防症状的原因、抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发生，并且旨在包括预防。该术语还可以包括达到预防效益。对于预防益处，任选地，向处于患上特定疾病或症状风险的对象，报告疾病的一种或多种生理或病理症状的对象，或处于疾病复发风险的对象给予组合物，以阻止创伤性关节软骨损伤的进展。
本文所用术语“对象”指全部或任何的哺乳动物，包括人。对象的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔子。
本公开还涉及包含用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症是骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、软骨发育不全、派杰士(Paget)病、泰齐氏(Tietze)综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、地方性关节炎，如变形性骨关节炎地方病、姆塞莱尼(Mseleni)病和Handigodu病；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退变。在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症由ADAMTS-5和/或MMP-13和/或DEL-1介导。在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过抑制MMP-13和/或ADAMTS-5和/或通过防止DEL-1片段化得到预防和/或治疗。在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症的症状得到了预防或治疗。在一个实施方式中，所述药物组合物用于减轻任何关节的疼痛、僵硬和酸痛和/或增加对象的活动能力。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种附加治疗剂。
这些治疗剂可以包括但不限于任何形式的免疫调节剂、非甾体抗炎药、类固醇、人单克隆抗体、解热药、透明质酸、硫酸软骨素或葡萄糖胺。
药物组合物可通过本领域已知的任何方式制造，例如，通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣丸、水飞、乳化、封装、包封或压制工艺进行。“药学上可接受的载体”可以指可以与HICA一起给予对象的赋形剂、载体或添加剂，并且其不破坏HICA的药理活性并且通常是安全、无毒的，并且当以足以递送治疗量的HICA的剂量给予时，其在生物学上和其他方面都不会是不合希望的。合适的添加剂可以包括缓冲剂、调味剂、芳香剂、甜味剂等。
在一个实施方式中，向需要预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的对象给予治疗有效量的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐。
本公开涉及2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或生理学上可接受的盐在改善关节代谢和/或增加关节健康中的用途。用于改善关节代谢和/或增加关节健康的用途可以被视为非医治性、非治疗性用途或视为营养补充剂。
在一个实施方式中，向需要改善关节代谢和/或增加关节健康的对象给予生理学有效量的2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐。
可以任何合适的途径给予2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐。这些途径包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、经皮途径、皮下途径、鼻内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、关节内、血管内或输注)、局部和直肠给予。口服给予的合适剂型可以是固体剂型，例如，片剂、储库型片剂、胶囊、颗粒剂、微颗粒剂或粉末或者液体剂型，例如溶液剂或混悬剂。在某些实施方式中，本文所述的HICA或组合物通过口服给予。用于口服给予的一种固体剂型包括压制片或包衣片。用于口服给予的其他固体剂型是颗粒剂或粉末，其在使用时可溶于合适的液体，例如水、果汁、奶等。或者，本文所述的HICA或组合物可以为饮料混合物、棒和软凝胶等。在某些实施方式中，本文所述的HICA或组合物通过经皮给予。经皮给予的形式是膏剂、乳液或贴剂等。对于关节内、肌内或静脉内给予，可以将HICA溶解在适合注射的溶剂中，例如生理盐水和/或醇。HICA还可以以缓释形式给予或由缓释药物递送系统给予。
在一个实施方式中，将向对象口服给予HICA。在一个实施方式中，将向对象经皮给予HICA。在一个实施方式中，将向对象注射给予HICA。
本文所用术语“给予”、“给予的”、“给药”等是指可以使用以能够将HICA或组合物递送到期望的生物学作用部位的方法。
在一个实施方式中，以5-100mg/kg/天的量向对象给予2-羟基异己酸或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐。然而，剂量可以高于或低于这些量，因为合适的剂量当然取决于单独的对象、个人饮食、年龄、性别和其他因素，例如影响胃肠道的疾病。在一个实施方式中，向对象给予一定量的HICA，所述量足以到达关节尤其是关节软骨。在一个实施方式中，向对象给予一定量的HICA，所述量足以到滑膜。
在一个实施方式中，向对象给予10-40mg/kg/天的量的HICA。
在一个实施方式中，向对象给予15-20mg/kg/天的量的HICA。
在一个实施方式中，向对象给予约20mg/kg/天的量的HICA。
本公开还涉及一种用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的方法，其中，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐。
在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症是骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病症。在一个实施方式中，所述疾病或病症是选自下组的疾病或病症：骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、软骨发育不全、派杰士(Paget)病、泰齐氏(Tietze)综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、地方性关节炎，如变形性骨关节炎地方病、姆塞莱尼(Mseleni)病和Handigodu病；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退变。在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症受ADAMTS-5和/或MMP-13和/或DEL-1调节。在一个实施方式中，涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症通过抑制MMP-13和/或ADAMTS-5和/或通过防止DEL-1片段化得到预防和/或治疗。在一个实施方式中，骨关节炎或影响关节的相关退行性和/或炎性病的症状得到了预防或治疗。在一个实施方式中，所述方法用于减轻任何关节的疼痛、僵硬和酸痛和/或增加对象的活动能力。
在一个实施方式中，2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐用于制造预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的药物。
在一个实施方式中，提供了一种用于预防和/或治疗有需要的对象的涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的方法，所述方法包括：向对象给予有效量的本文提供的药物组合物。
实施例
实施例1
ADAMTS-5
进行本实验是为了证明在pH 7.4下，通过10％外消旋D,L-α-羟基异己酸(HICA，Leios爱沙尼亚塔林)抑制重组人ADAMTS-5(聚蛋白聚糖酶2，#CC1034，Chemicon国际股份有限公司)和人基质金属蛋白酶13(MMP-13，#30100802，BioTeZ公司，德国柏林，柏林布赫)介导的蛋白聚糖(CC1890，西格玛奥德里奇，德国达姆施塔特)的分解。使用伊洛马司他(Ilomastat/Ilo，CC1010，密理博公司(Millipore))和氯己定(CHX，/>[2mg/ml](葛兰素史克公司，丹麦布隆德比)作为阳性抑制剂对照，以及使用50mM Tris-HCl缓冲液(TNC):pH 7.5；0.2M NaCl；1.0mM CaCl2)作为中性测定缓冲液。
将MMP-13与乙酸对氨基苯汞(APMA,A9563，西格玛-奥德里奇公司)在37℃下预孵育1小时，以最佳地激活(pro)MMP-13。添加聚集蛋白聚糖底物，然后添加ADAMTS-5或激活的MMP-13作为催化/蛋白水解酶和TNC作为中性对照，以及添加10％HICA、CHX或Ilo作为蛋白酶/MMP抑制剂，将它们一起孵育1小时(h)到2天(d)。通过用改良的Laemmli缓冲液煮沸来终止酶反应。通过8％ SDS-PAGE分析样品，电泳后使用Silver Stain 使聚集蛋白聚糖的碎片可视化。
样品浓度符合：
1. 0,25μl分子量标准品,伯乐公司(Bio-Rad)
2. 4,2μl聚集蛋白聚糖(0,5μg/μl)
3.4μl ADAMTS-5(0,1μg/μl)
4.4,2μl聚集蛋白聚糖+4μl ADAMTS-5+6μl TNC-缓冲液,孵育:2d(天)
5.4,2μl聚集蛋白聚糖+4μl ADAMTS-5+6μl 10％HICA,孵育:2d
6.4,2μl聚集蛋白聚糖+4μl ADAMTS-5+6μl CHX(2mg/ml),孵育:2d
7.1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl TNC
8.4,2μl聚集蛋白聚糖+1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl TNC,孵育:1h(小时)
9.4,2μl聚集蛋白聚糖+1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl TNC,孵育:2d
10.4,2μl聚集蛋白聚糖+1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl CXH,孵育:2d
11.4,2μl聚集蛋白聚糖+1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl 10％HICA,孵育:2d
12.4,2μl聚集蛋白聚糖+1μl MMP-13(0,2μg/μl)+3μl 2mM APMA+6μl Ilo.孵育:2d。
图1示出了10％的HICA抑制ADAMTS-5和MMP-13蛋白酶对聚集蛋白聚糖的分解(分别是第5道和第11道)。图1显示出HICA防止聚集蛋白聚糖分解。因此，在本研究中，ADAMTS-5和MMP-13可被认为调节酶活性而不是像氯己定那样阻止酶活性。
实施例2
进行本实施例是为了测试MMP-13的催化活性的抑制。MMP-13活性的测定如前所述(Hanemaaijer，Visser等，1998)。简而言之，使用MMP-13特异性单克隆抗体涂覆的96孔板从生物流体中捕获MMP-13。用PBS-T(含有0.05％[v/v]Tween-20的磷酸盐缓冲盐溶液)洗涤孔三次，并与125-pl测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.6，150mM NaCl,5mM CaCl2,1μM ZnCl2和0.01％[v/v]Brij-35)一起孵育，向其中加入15μl(50μg/ml)修饰尿激酶原(UKcol)和10pl(6mM储液)显色底物S-2444。使用Titertek Multiskan 8通道光度计(Verheijen、Nieuwenbroek等人，1997)测量A405，由此记录显色情况。为了测量生物流体中的总活性(已经有活性的加上潜在的MMP-13)，将固定的MMP-13与含有0.5mM APMA的测定缓冲液一起孵育2小时，之后添加UKcol和S-2444，记录活性。(Hanemaaijer、Sier等人，1999)。
本实验的方案：用0.5nM APMA(乙酸对氨基苯汞，获自西格玛-奥德里奇公司#A9563)激活MMP-13，然后稀释MMP-13并与指定抑制剂混合。让溶液在37℃下孵育30分钟。添加检测酶和底物并及时测量A405(测量之间在加湿室中于37℃下孵育)。计算ΔA/t∧2*1000。
图2示出了外消旋α-羟基异己酸(HICA)对MMP-13介导的胶原分解的抑制作用。发现HICA在25μg/ml的浓度水平下可有效抑制MMP-13的活性。在24ng/ml MMP-13浓度下，注意到活性降低了73％，在1.5ng/ml浓度下，活性降低了72％。
实施例3
进行本实施例是为了测试D-HICA和L-HICA对MMP-8介导的DEL-1片段化的抑制(研究A)以及D-HICA的剂量依赖性抑制效果(研究B)。
MMP-8对DEL-1的降解按照与所述类似的方法确定(DeCarlo 1994，Sorsa，Salo等人1997)。将人重组纯MMP-8(#30100702，Proteaimmun公司)与乙酸对氨基苯汞(APMA)和不同的HICA异构体(D-HICA，#CAS 20312-37-2，Santa Cruz Biotechnology公司；L-HICA,#219827，西格到-奥德里奇公司)在37℃下预孵育1小时。这之后添加DEL-1作为底物。使其在+37℃下孵育过夜。使用Silver Stain α-羟基异戊酸(HMB)、Ilomastat(Ilo)在11％SDS-PAGE上进行分析。作为测定组织液的是50mM Tris-HCl-缓冲液(TNC):pH 7,5；0,2M NaCl；1,0mM CaCl2(Tervahartiala,Ingman等人，1995)。用1mM APMA处理的MMP-8诱导的DEL-1片段化被认为是100％。(Sorsa、Salo等人，1997)。
样品浓度符合：
研究A：
1. 1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)
2. 1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl TNC 3.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl TNC
4.,5.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+10％4μlD-HICA
6.,7.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+10％4μlL-HICA
8.,9.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+10％4μlD-HMB
10.,11.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+10％4μlL-HMB
12.,13.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl Ilo
研究B：
1. 1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)
2. 1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl TNC
3.,4.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl TNC
6.,7.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+7μl 1,4mM APMA+2μl10％D-HICA
8.,9.,10.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl10％D-HICA
11.,12.,13.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+1μl 10mM APMA+8μl 10％D-HICA
14.1,7μl DEL-1(0,2μg/μl)+1μl MMP-8(0,1μg/μl)+5μl 2mM APMA+4μl Ilo
图3A显示出两种HICA异构体均抑制MMP-8的蛋白水解活性或DEL-1降解(A)。图3B显示出D-HICA剂量依赖性地抑制MMP-8。这证明D-HICA和L-HICA均能够通过抑制MMP-8而防止DEL-1片段化。因此，HICA通过抑制MMP-8可维持DEL-1的作用和/或促进DEL-1对炎症的作用。
实施例4
为了评估HICA对健康成人体内II型胶原和透明质酸的影响，进行了研究，其中，15名健康男性运动员(年龄21.3±2.8岁)自愿参加为期4周的双盲设计研究(表1)。他们被随机分为两个平行组。第1组对象(n＝8，年龄22.8±4.6岁，身高179±6cm，体重76.2±6.9kg，脂肪％14.1±3.7％)每天接受三次的583.2mg的HICA钠盐(相当于500mg的HICA)持续4周，第2组(n＝7，年龄21.3±3.0岁，身高178±5cm，体重73.5±5.0kg，脂肪％11.1±3.0％)每天接受三次安慰剂(650mg麦芽糖糊精)，持续相同时间。对象和对照接受等体积(1.5ml)重新包装的物质，建议将它们与液体混合。对象和对照在研究期间保持身体训练不变，并且每天进行训练。在基线和治疗结束时获取血清样本。将样本等分并立即冷冻；收集血清并在-70℃下冷冻。
表1：使用HICA或安慰剂4周前后对象的特征(平均值±SD)
HICA＝DL-α-羟基-异己酸
研究中使用C2C和透明质酸(HA)作为血清标记物。
C2C
软骨生物标志物可用于测量软骨基质更新，并可揭示退行性关节疾病患者的差异。C2C是软骨退变和重塑的生物标志物，软骨退变和重塑过程存在于患有OA和RA的成人和儿童中。C2C测定测量血清中实时胶原降解量。在各种退行性关节病症中，II型胶原因胶原酶的活性而被普遍裂解和破坏，导致II型胶原蛋白的损失。胶原酶-3(MMP-13)涉及II型胶原三螺旋的裂解，并因此生成胶原新表位C2C(Manicourt,Azria等人，2006)。关节炎患者血清中C2C的确定可用于检测氧化相关的软骨退变事件。此外，这些标志物可用于监测抗炎或抗氧化药物对软骨退变的影响(Deberg、Labasse等人，2005)。
C2C可用作软骨代谢早期变化的指标，其预测OA的放射学变化特征的隐藏发生，即软骨胶原II的关节炎前变化(Chu,Lopez等人，2002)。关节损伤后不久，软骨的胶原II型网络的完整性也可能受到损害。
穆兰等人(Mullan，Matthews等人，2007)证明，在糜烂性炎性关节炎患者的前瞻性队列中，生物治疗过程中I型胶原和软骨II型胶原更新的血清生物标志物的早期变化与随后的放射学进展显著相关。与进展缓慢的患者相比，放射学进展快速的患者中胶原降解的生物标志物(C2C)(而不是软骨胶原合成的生物标志物)显著升高。诊断后最初几年放射性损伤的发展可以反映胶原降解的增加和蛋白聚糖更新的提高，而不是缺乏新合成的软骨胶原，即，修复性新胶原蛋白II基质的产生(Verstappen,Poole等人，2006)。
HA是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交替单元形成的糖胺聚糖。它是由葡萄糖醛酸乙酰氨基葡萄糖的重复二糖组成的高分子量(1000-5000kD)阴离子多糖。它是滑膜和软骨的组成部分，被认为有助于滑液的润滑机制。使滑液淋巴变得独特的成分是HA和润滑素，其是滑液衬里细胞主动分泌的两种生物聚合物。来自患病关节(尤其是RA)的滑液中的HA被解聚，并且流体不再表现出非牛顿流动行为，这可能不利于润滑机制(Garnero、Rousseau等人，2000)。
作为滑膜细胞的主要产物，HA被认为是滑膜炎的标志物。HA可以通过测定与其特异性结合的聚集蛋白聚糖的G1结构域来测量。
已经证实，RA、OA、强直性脊柱炎和反应性关节炎患者的发炎滑膜中的HA产生局部升高(Wells、Klareskog等，1992)。RA患者的HA水平升高，并且发现在大关节(髋关节)和小关节(手脚关节)患有侵袭性疾病的患者中水平最高(Krueger,Fields等人1990,Fex,Eberhardt等人1997)。加速疾病和软骨破坏的基线水平较高。因此，血清HA水平可能是RA和OA关节破坏的有效预后标志物(Garnero,Rousseau等人，2000)。血清HA水平可以预测膝部OA的疾病结果。据报道，OA患者的血清HA水平升高(Georges，Vigneron等人，1997)，其可用于预测膝部OA的疾病结果(Sharif,George等，1995)和髋关节OA的疾病结果(Mazieres,Garnero等人，2006)。这些与OA在不同疾病阶段的关联表明，HA可作为OA治疗干预研究中的生物标志物。尽管低于RA，但也发现膝部OA患者的HA水平有所升高。加速疾病和软骨破坏的基线水平较高(Sharif、George等人，1995)。血清HA水平可以是RA和OA关节破坏的有效预后标志(Garnero,Rousseau等人，2000)。它还可与症状的严重程度相关。
HA的血浆水平与PMN/中性粒细胞弹性蛋白酶的血浆水平没有显著相关性。HA是关节炎的标志物，因为它反映了滑膜参与和炎症，而不仅仅是炎症(Goldberg，Huff等人，1991)。HA水平与客观功能能力评分以及基于相关关节软骨总量的关节指数相关(Pelletier,Martel-Pelletier等人，2001)。
血清分析
用于确定II型胶原C2C新表位的试剂盒由Ibex Technologies公司(加拿大魁北克省蒙特利尔)提供。它通过酶联免疫吸附测定(ELISA)进行测量(Kojima,Mwale等人，2001)。它使用单克隆抗体来识别3/4片段羧基末端附近的序列(Hunter，Li等人，2007)。测定范围为10-500ng/ml，血清C2C测定的测定内和测定间变异系数分别为6.7％和6.7％，正常范围为5-20ng/ml。
血清HA通过透明质酸酶联免疫吸附测定试剂盒，HA-ELISA(Echelon Bio-sciences公司，美国盐湖城)测定。血清HA测定的测定内和测定间变异系数分别为3.2％和4.42％。测定范围为15–1,000ng/ml，测定内CV<4％，测定间CV<6％。
方差分析(ANOVA)用于评估治疗组之间的统计差异。数据被处理为治疗前后测量值之间的变化。此外，配对t检验用于比较治疗前后的值。小于0.05的概率被认为具有统计显著性。使用Windows软件程序Systat(Statistics，第9版，美国伊利诺州艾文斯顿，1992)进行统计分析。结果以平均值±SEM表示。
各组的特征之间没有差异(表1)。
表2示出了使用HICA或安慰剂4周之前和之后骨代谢和关节软骨标志物的血清浓度(平均值±SEM)。
表2
图2和图4显示，在给予HICA的4周期间，血清HA浓度下降了29％，而给予安慰剂的相同时间后，血清HA浓度下降了10％(组间p＝0.066，ANOVA)。类似地，HICA组的C2C下降了8％，安慰剂组下降了2％(组间p＝0.069，ANOVA)。给予HICA后，血清HA和C2C下降。与安慰剂相比，结果未达到p<0.05的常规显著性极限，但表明治疗之间存在显著趋势。
研究组由健康的男性运动员组成，他们没有关节炎病史，也没有出现任何骨关节炎或相关疾病的症状。因此，可以假设它们没有刺激退变的关节代谢。他们的关节软骨没有处于退变过程中。HA的血浆水平与人中性粒细胞弹性蛋白酶的血浆水平或红细胞沉降率没有显著相关性。因此，HICA通过MMP抑制和/或通过保护DEL-1免于片断化而增强的抗炎作用来介导其作用。HICA还通过ADAMTS-5抑制和/或通过抗炎作用来介导其作用，抗炎作用是通过保护DEL-1免于片断化而增强的。
治疗OA和相关退行性关节疾病的主要目标是减轻症状、尽量减少功能障碍并限制结构变化的进展和发展。通过这种方式，给予HICA可以预防早期关节炎前的潜行症状。透明质酸是一种独特的标志物，因为它反映了任何类型关节炎中滑膜参与和炎症，而不仅仅是炎症(Goldberg，Huff等人，1991)。据报道，OA中的HA升高，并且发现HA水平与客观功能能力评分以及基于相关关节软骨总量的关节指数相关(Pelletier、Martel-Pelletier等人，2001)。因此，降低HA和C2C浓度可降低退行性关节疾病和关节疼痛等症状的风险。
HA可以限制疼痛触发分子，从而增强滑膜部位HA的正常产生。为了增加HA和抑制炎症，可能还涉及其他机制(Pelletier,Martel-Pelletier等人，2001)。
前文所述的实施方式彼此可作为任何组合使用。其中几个实施方式可组合在一起以形成另外的实施方式。与本发明相关的用途或方法的产品可以包括上文描述的实施方式中的至少一个实施方式。应当理解，上述益处和优点可以涉及一个实施方式或者可以涉及几个实施方式。实施方式不限于解决任何或所有所述问题的实施方式或那些具有任何或所有所述益处和优点的实施方式。还应理解，提到的“一个/种”物品是指一个或多个该物品。本说明书中使用的术语“包括”意指包括随后的特征或动作，但不排除一个或多个附加特征或动作的存在。
对本领域技术人员显而易见的是，随着科技的发展，本发明的基本理念可以以各种方式实施。因此，本发明及其实施方式不限于上文所述实施例；相反，它们可以在权利要求的范围内变化。
参考文献
Anderson,D.D.,S.Chubinskaya,F.Guilak,J.A.Martin,T.R.Oegema,S.A.Olson和J.A.Buckwalter(2011)."Post-traumatic osteoarthritis:improved understandingand opportunities for early intervention(创伤后骨关节炎：提高对早期干预的理解和机会)"J Orthop Res 29(6):802-809。
Barreto,G.,A.Soininen,P.Ylinen,J.Sandelin,Y.T.Konttinen,D.C.Nordstrom和K.K.Eklund(2015).“Soluble biglycan:a potential mediator of cartilagedegradation in osteoarthritis(可溶性双糖链蛋白聚糖：骨关节炎中软骨退变的潜在介质)”，Arthritis Res Ther 17:379。
Berenbaum,F.(2013).“Osteoarthritis as an inflammatory disease(osteoarthritis is not osteoarthrosis！)(骨关节炎是一种炎症性疾病(骨关节炎不是骨关节炎！))”，Osteoarthritis Cartilage(《骨关节炎软骨》)21(1):16-21。
Chiusaroli,R.,M.Visintin,G.Caselli和L.C.Rovati(2017).抗ADAMTS-5抗体、其衍生物和用途，谷歌专利。
Chockalingam,P.,W.Sun,M.Rivera-Bermudez,W.Zeng,D.Dufield,S.Larsson,L.S.Lohmander,C.Flannery,S.Glasson和K.Georgiadis(2011).“Elevated aggrecanaseactivity in a rat model of joint injury is attenuated by an aggrecanasespecific inhibitor(软骨聚集蛋白聚糖酶特异性抑制剂减弱大鼠关节损伤模型中软骨聚集蛋白聚糖酶活性的升高)”Osteoarthritis and cartilage 19(3):315-323。
Choi,E.Y.,E.Chavakis,M.A.Czabanka,H.F.Langer,L.Fraemohs,M.Economopoulou,R.K.Kundu,A.Orlandi,Y.Y.Zheng,D.A.Prieto,C.M.Ballantyne,S.L.Constant,W.C.Aird,T.Papayannopoulou,C.G.Gahmberg,M.C.Udey,P.Vajkoczy,T.Quertermous,S.Dimmeler,C.Weber和T.Chavakis(2008).“Del-1,an endogenousleukocyte-endothelial adhesion inhibitor,limits inflammatory cell recruitment(Del-1：一种内源性白细胞内皮粘附抑制剂，限制炎症细胞的募集)”，Science(《科学》)322(5904):1101-1104。
Chu,Q.,M.Lopez,K.Hayashi,M.Ionescu,R.C.Billinghurst,K.A.Johnson,A.R.Poole和M.D.Markel(2002)，“Elevation of a collagenase generated type IIcollagen neoepitope and proteoglycan epitopes in synovial fluid followinginduction of joint instability in the dog(在诱导狗关节不稳定后，胶原酶产生的II型胶原新表位和蛋白聚糖表位在滑液中升高)”Osteoarthritis Cartilage 10(8):662-669。
Creamer,P.和M.C.Hochberg(1997)，“Osteoarthritis(骨关节炎)”，Lancet(《柳叶刀》)，350(9076):503-508。
Deberg,M.,A.Labasse,S.Christgau,P.Cloos,D.Bang Henriksen,J.P.Chapelle,B.Zegels,J.Y.Reginster和Y.Henrotin(2005).“New serum biochemicalmarkers(Coll 2-1and Coll 2-1NO2)for studying oxidative-related type IIcollagen network degradation in patients with osteoarthritis and rheumatoidarthritis(新的血清生化标志物(Coll 2-1和Coll 2-1NO2)用于研究骨关节炎和类风湿关节炎患者氧化相关的II型胶原网络降解)”，Osteoarthritis Cartilage13(3):258-265。
Dougados,M.(1999).“Evaluation of disease progression duringnonsteroidal antiinflammatory drug treatment:imaging by arthroscopy(非甾体抗炎药治疗期间疾病进展的评估：关节镜成像)”，Osteoarthritis Cartilage 7(3):345-347。
Dougados,M.(2001).“The role of anti-inflammatory drugs in thetreatment of osteoarthritis:a European viewpoint(抗炎药在骨关节炎治疗中的作用：欧洲观点)”，Clin Exp Rheumatol 19(6Suppl 25):S9-14。
Eskan,M.A.,R.Jotwani,T.Abe,J.Chmelar,J.H.Lim,S.Liang,P.A.Ciero,J.L.Krauss,F.Li,M.Rauner,L.C.Hofbauer,E.Y.Choi,K.J.Chung,A.Hashim,M.A.Curtis,T.Chavakis和G.Hajishengallis(2012).“The leukocyte integrin antagonist Del-1inhibits IL-17-mediated inflammatory bone loss(白细胞整合素拮抗剂Del-1抑制IL-17介导的炎性骨损失)”，Nat Immunol 13(5):465-473。
Felson,D.T.(2014).“Osteoarthritis:priorities for osteoarthritisresearch:much to be done(骨关节炎：骨关节炎研究的重点：任重道远)”，Nat RevRheumatol 10(8):447-448。
Fex,E.,K.Eberhardt和T.Saxne(1997)，“Tissue-derived macromolecules andmarkers of inflammation in serum in early rheumatoid arthritis:relationshipto development of joint destruction in hands and feet(早期类风湿性关节炎血清中组织源性大分子和炎症标志物：与手脚关节破坏发展的关系)”，Br J Rheumatol36(11):1161-1165。
Flannery,C.R.,C.B.Little,C.E.Hughes和B.Caterson(1999)，“Expression ofADAMTS homologues in articular cartilage(ADAMTS同源物在关节软骨中的表达)”，Biochemical and biophysical research communications(《生物化学和生物物理研究通讯》)260(2):318-322。
Fosang,A.J.,K.Last,V.G.Murphy和P.J.Neame(1996)，“Degradationof cartilage aggrecan by collagenase-3(MMP-13)(胶原酶-3(MMP-13)降解软骨聚集蛋白聚糖)”，FEBS letters(《FEBS快报》)380(1-2):17-20。
Garnero,P.,J.C.Rousseau和P.D.Delmas(2000)，“Molecular basis andclinical use of biochemical markers of bone,cartilage,and synovium in jointdiseases(骨、软骨和滑膜生化标志物在关节疾病中的分子基础和临床应用)”，ArthritisRheum(《关节炎和风湿病学》)43(5):953-968。
Georges,C.,H.Vigneron,X.Ayral,V.Listrat,P.Ravaud,M.Dougados,M.Sharif,P.Dieppe和T.Saxne(1997)，“Serum biologic markers as predictors of diseaseprogression in osteoarthritis of the knee(血清生物标志物作为膝骨关节炎疾病进展的预测因子)”，Arthritis Rheum 40(3):590-591。
Glasson,S.S.,R.Askew,B.Sheppard,B.Carito,T.Blanchet,H.-L.Ma,C.R.Flannery,D.Peluso,K.Kanki和Z.Yang(2005)，“Deletion of activeADAMTS5prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis(删除活性ADAMTS5防止小鼠骨关节炎模型中的软骨退变)”，Nature(《自然》)434(7033):644。
Goldberg,R.L.,J.P.Huff,M.E.Lenz,P.Glickman,R.Katz和E.J.Thonar(1991)，“Elevated plasma levels of hyaluronate in patients with osteoarthritis andrheumatoid arthritis(骨关节炎和类风湿关节炎患者血浆透明质酸水平升高)”，Arthritis Rheum 34(7):799-807。
Guilak,F.,R.J.Nims,A.Dicks,C.-L.Wu和I.Meulenbelt(2018)，“Osteoarthritis as a disease of the cartilage pericellular matrix(骨关节炎：一种软骨细胞周围基质的疾病)”，Matrix Biology(《基质生物学》)71:40-50。
Hajishengallis,G.和T.Chavakis(2019)，“DEL-1-Regulated ImmunePlasticity and Inflammatory Disorders(DEL-1调节的免疫可塑性和炎症性疾病)”，Trends in molecular medicine(《分子医学发展趋势》)。
Hanemaaijer,R.,H.Visser,Y.T.Konttinen,P.Koolwijk和J.H.Verheijen(1998)，“A novel and simple immunocapture assay for determination ofgelatinase-B(MMP-9)activities in biological fluids:saliva from patients withSjogren's syndrome contain increased latent and active gelatinase-B levels(一种新颖且简单的免疫捕获测定法用于测定生物体液中的明胶酶B(MMP-9)活性：干燥综合征患者的唾液中潜在和活性明胶酶B水平升高)”，Matrix Biol 17(8-9):657-665。
Honorati,M.C.,M.Bovara,L.Cattini,A.Piacentini和A.Facchini(2002)，“Contribution of interleukin 17to human cartilage degradation and synovialinflammation in osteoarthritis(白细胞介素17对骨关节炎中人软骨退变和滑膜炎症的影响)”，Osteoarthritis Cartilage 10(10):799-807。
Hou,W.S.,Z.Li,R.E.Gordon,K.Chan,M.J.Klein,R.Levy,M.Keysser,G.Keyszer和D.Bromme(2001)，“Cathepsin k is a critical protease in synovial fibroblast-mediated collagen degradation(组织蛋白酶k是滑膜成纤维细胞介导的胶原蛋白降解中的关键蛋白酶)”，Am J Pathol 159(6):2167-2177.
Huang,Z.,C.Ding,T.Li和S.P.Yu(2018)，“Current status and futureprospects for disease modification in osteoarthritis(骨关节炎疾病改变的现状和未来前景)”，Rheumatology(《风湿病学》)(牛津)57(suppl_4):iv108-iv123.
Hunter,D.J.,J.Li,M.LaValley,D.C.Bauer,M.Nevitt,J.DeGroot,R.Poole,D.Eyre,A.Guermazi,D.Gale和D.T.Felson(2007)，“Cartilage markers and theirassociation with cartilage loss on magnetic resonance imaging in kneeosteoarthritis:the Boston Osteoarthritis Knee Study(软骨标记物及其与膝骨关节炎磁共振成像软骨损失的关系：波士顿骨关节炎膝关节研究)”，Arthritis Res Ther 9(5):R108。
Jahn,S.和J.Klein(2018)，“Lubrication of articular cartilage(关节软骨的润滑)”，Physics Today(《今日物理》)71(4):48-54。
Karsdal,M.A.,S.H.Madsen,C.Christiansen,K.Henriksen,A.J.Fosang和B.C.Sondergaard(2008)，“Cartilage degradation is fully reversible in thepresence of aggrecanase but not matrix metalloproteinase activity(在软骨聚集蛋白聚糖酶存在的情况下，软骨降解是完全可逆的，但在基质金属蛋白酶活性的情况下则不可逆)”，Arthritis Res Ther 10(3):R63。
Kojima,T.,F.Mwale,T.Yasuda,C.Girard,A.R.Poole和S.Laverty(2001)，“Earlydegradation of type IX and type II collagen with the onset of experimentalinflammatory arthritis(IX型和II型胶原随着实验性炎症关节炎的发生的早期降解)”，Arthritis Rheum 44(1):120-127。
Krueger,R.C.,Jr.,T.A.Fields,J.t.Hildreth和N.B.Schwartz(1990)，“Chickcartilage chondroitin sulfate proteoglycan core protein.I.Generation andcharacterization of peptides and specificity for glycosaminoglycan attachment(鸡软骨硫酸软骨素蛋白聚糖核心蛋白。I.肽的生成和表征以及糖胺聚糖附着的特异性)”，J Biol Chem 265(20):12075-12087。
Larsson,S.,L.Lohmander和A.Struglics(2014)，“An ARGS-aggrecan assay foranalysis in blood and synovial fluid(用于分析血液和滑液中的ARGS-聚集蛋白聚糖测定)”，Osteoarthritis and cartilage 22(2):242-249。
Malemud,C.J.(2018)，“Pharmacologic Interventions for PreventingChondrocyte Apoptosis in Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis(预防类风湿关节炎和骨关节炎软骨细胞凋亡的药物干预)”，Drug Discovery:Concepts to Market(《药物发现：从构思到市场》)45:77。
Malemud,C.J.(2019)，“Inhibition of MMPs and ADAM/ADAMTS(MMP和ADAM/ADAMTS的抑制)”，Biochem Pharmacol 165:33-40。
Malfait,A.和M.Tortorella(2019)，“The“elusive DMOAD”:Aggrecanaseinhibition from laboratory to clinic(‘难以捉摸的DMOAD’：从实验室到临床的聚集蛋白聚糖酶抑制)”，Clin Exp Rheumatol 37(Suppl 120):S130-134。
Manicourt,D.H.,M.Azria,L.Mindeholm,E.J.Thonar和J.P.Devogelaer(2006)，“Oral salmon calcitonin reduces Lequesne's algofunctional index scores anddecreases urinary and serum levels of biomarkers of joint metabolism in kneeosteoarthritis(口服鲑鱼降钙素可降低Lequesne的算法功能指数评分，并降低膝骨关节炎关节代谢生物标志物的尿液和血清水平”)，Arthritis Rheum 54(10):3205-3211.
Martel-Pelletier,J.,G.Tardif,J.Fernandes和J.-P.Pelletier(2000).Metalloproteases and their modulation as treatment in osteoarthritis(金属蛋白酶及其在骨关节炎治疗中的调节)新泽西州托托华，Humana出版社。
Mazieres,B.,P.Garnero,A.Gueguen,M.Abbal,L.Berdah,M.Lequesne,M.Nguyen,J.P.Salles,E.Vignon和M.Dougados(2006)，“Molecular markers of cartilagebreakdown and synovitis at baseline as predictors of structural progressionof hip osteoarthritis.The ECHODIAH Cohort(基线时软骨破坏和滑膜炎的分子标记物可作为髋骨关节炎结构进展的预测因子，ECHODIAH队列)”，Ann Rheum Dis 65(3):354-359。
Mohan,V.,D.Talmi-Frank,V.Arkadash,N.Papo和I.Sagi(2016)，“Matrixmetalloproteinase protein inhibitors:highlighting a new beginning formetalloproteinases in medicine(基质金属蛋白酶蛋白抑制剂：凸显金属蛋白酶在医学领域的新起点)”，Metalloproteinases in Medicine(医学中的金属蛋白酶)3:31。
Mullan,R.H.,C.Matthews,B.Bresnihan,O.FitzGerald,L.King,A.R.Poole,U.Fearon和D.J.Veale(2007)，“Early changes in serum type II collagen biomarkerspredict radiographic progression at one year in inflammatory arthritispatients after biologic therapy(血清II型胶原生物标志物的早期变化预测炎症性关节炎患者生物治疗后一年内的放射学进展)”,Arthritis Rheum 56(9):2919-2928。
Nagase,H.和M.Kashiwagi(2003)，“Aggrecanases and cartilage matrixdegradation(聚集蛋白聚糖酶和软骨基质降解)”，Arthritis Res Ther 5(2):94。
Pelletier,J.P.,J.Martel-Pelletier和S.B.Abramson(2001)，“Osteoarthritis,an inflammatory disease:potential implication for theselection of new therapeutic targets(骨关节炎，一种炎症性疾病：对选择新治疗靶点的潜在影响)”，Arthritis Rheum 44(6):1237-1247。
Pelletier,J.P.,J.Martel-Pelletier和D.Howell(2000)，Etiopathogenesis ofosteoarthritis(骨关节炎的发病机制)，巴尔的摩，Lippincott Williams&Wilkins出版社。
Roach,H.I.,N.Yamada,K.S.Cheung,S.Tilley,N.M.Clarke,R.O.Oreffo,S.Kokubun和F.Bronner(2005)，“Association between the abnormal expression ofmatrix-degrading enzymes by human osteoarthritic chondrocytes anddemethylation of specific CpG sites in the promoter regions(人骨关节炎软骨细胞基质降解酶的异常表达与启动子区域特异性CpG位点的去甲基化之间的关联)”，Arthritis Rheum 52(10):3110-3124。
Schminke,B.,S.Trautmann,B.Mai,N.Miosge和S.Blaschke(2016)，“Interleukin17inhibits progenitor cells in rheumatoid arthritis cartilage(白细胞介素17抑制类风湿性关节炎软骨中的祖细胞)”，Eur J Immunol 46(2):440-445。
Sharif,M.,E.George,L.Shepstone,W.Knudson,E.J.Thonar,J.Cushnaghan和P.Dieppe(1995)，“Serum hyaluronic acid level as a predictor of diseaseprogression in osteoarthritis of the knee(血清透明质酸水平作为膝骨关节炎疾病进展的预测因子)”，Arthritis Rheum 38(6):760-767。
Shin,J.,K.B.Hosur,K.Pyaram,R.Jotwani,S.Liang,T.Chavakis和G.Hajishengallis(2013)，“Expression and function of the homeostatic moleculeDel-1in endothelial cells and the periodontal tissue(内皮细胞和牙周组织中稳态分子Del-1的表达和功能)”，Clinical and developmental immunology(《临床和发育免疫学》)2013。
Shiomi,T.,V.Lemaitre,J.D'Armiento和Y.Okada(2010)，“Matrixmetalloproteinases,a disintegrin and metalloproteinases,and a disintegrin andmetalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases(非肿瘤疾病中的基质金属蛋白酶、解整合素和金属蛋白酶、以及具有血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶)”，Pathol Int 60(7):477-496。
Singh,P.,K.B.Marcu,M.B.Goldring和M.Otero(2019)，“Phenotypicinstability of chondrocytes in osteoarthritis:on a path to hypertrophy(骨关节炎中软骨细胞的表型不稳定性：走向肥大)”，Annals of the New York Academy ofSciences(纽约科学院年鉴)1442(1):17-34。
Sorsa,T.,T.Salo,E.Koivunen,J.Y.T.Konttinen,U.Bergmann,A.Tuuttila,E.Niemi,O.Teronen和P./>(1997)，“Activation of type IVprocollagenases by human tumor-associated trypsin-2(人类肿瘤相关胰蛋白酶2激活IV型原胶原酶)”，Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)272(34):21067-21074。
Tervahartiala,T.,T.Ingman,T.Sorsa,Y.Ding,P.Kangaspunta和Y.T.Konttinen(1995)，“Proteolytic enzymes as indicators of periodontal health in gingivalcrevicular fluid of patients with Sjogren's syndrome(蛋白水解酶：干燥综合征患者龈沟液中牙周健康的指标)”，Eur J Oral Sci 103(1):11-16.
Troeberg,L.和H.Nagase(2012)，“Proteases involved in cartilage matrixdegradation in osteoarthritis(参与骨关节炎中软骨基质的降解蛋白酶)”，BiochimBiophys Acta 1824(1):133-145。
Wang,M.,E.R.Sampson,H.Jin,J.Li,Q.H.Ke,H.J.Im和D.Chen(2013)，“MMP13 isa critical target gene during the progression of osteoarthritis(MMP13是骨关节炎进展过程中的关键靶基因)”，Arthritis Res Ther 15(1):R5。
Wang,Z.,T.Boyko,M.C.Tran,M.LaRussa,N.Bhatia,V.Rashidi,M.T.Longaker和G.P.Yang(2018)，“DEL1 protects against chondrocyte apoptosis through integrinbinding(DEL1通过整合素结合防止软骨细胞凋亡)”，J Surg Res.231:1-9.(doi):10.1016/j.jss.2018.1004.1066.Epub 2018年5月1030。
Wang,Z.,M.C.Tran,N.J.Bhatia,A.W.Hsing,C.Chen,M.F.LaRussa,E.Fattakhov,V.Rashidi,K.Y.Jang,K.J.Choo,X.Nie,J.A.Mathy,M.T.Longaker,R.H.Dauskardt,J.A.Helms和G.P.Yang(2016)，“Del1 Knockout Mice Developed More SevereOsteoarthritis Associated with Increased Susceptibility of Chondrocytes toApoptosis(Del1基因敲除小鼠出现更严重的骨关节炎，与软骨细胞凋亡的敏感性增加有关)”，PLoS One 11(8):e0160684。
Wells,A.F.,L.Klareskog,S.Lindblad和T.C.Laurent(1992)，“Correlationbetween increased hyaluronan localized in arthritic synovium and the presenceof proliferating cells.A role for macrophage-derived factors(关节炎滑膜中透明质酸的增加与增殖细胞的存在之间的相关性。巨噬细胞衍生因子的作用)”，ArthritisRheum 35(4):391-396。
Verstappen,S.M.,A.R.Poole,M.Ionescu,L.E.King,M.Abrahamowicz,D.M.Hofman,J.W.Bijlsma和F.P.Lafeber(2006)，“Radiographic joint damage inrheumatoid arthritis is associated with differences in cartilage turnover andcan be predicted by serum biomarkers:an evaluation from 1to 4years afterdiagnosis(类风湿性关节炎的放射学关节损伤与软骨更新的差异相关，可以通过血清生物标志物进行预测：诊断后1至4年的评估)”，Arthritis Res Ther 8(1):R31。
Vilen,S.-T.,T.Salo,T.Sorsa和P.Nyberg(2013)，“Fluctuating roles ofmatrix metalloproteinase-9in oral squamous cell carcinoma(基质金属蛋白酶9在口腔鳞状细胞癌中的作用波动)”，The Scientific World Journal(《科学世界杂志》)2013。
Vincenti,M.P.和C.E.Brinckerhoff(2002)，“Transcriptional regulation ofcollagenase(MMP-1,MMP-13)genes in arthritis:integration of complex signalingpathways for the recruitment of gene-specific transcription factors(关节炎中胶原酶(MMP-1、MMP-13)基因的转录调控：整合复杂的信号通路以招募基因特异性转录因子)”，Arthritis Res 4(3):157-164.
Yoshihara,Y.,H.Nakamura,K.Obata,H.Yamada,T.Hayakawa,K.Fujikawa和Y.Okada(2000)，“Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors ofmetalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritisor osteoarthritis(类风湿性关节炎或骨关节炎患者滑液中的基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂)”，Ann Rheum Dis 59(6):455-461。
Claims (14)
1.2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症。
2.根据权利要求1所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗骨关节炎或者影响关节的相关退行性和/或炎性病症。
3.根据权利要求1或2所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其中，所述疾病或病症是选自下组的疾病或病症：骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、软骨发育不全、派杰士病、泰齐氏综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、地方性关节炎，如变形性骨关节炎地方病、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎引起的退变。
4.根据权利要求1-3中任一项所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其中，所述疾病是骨关节炎或包括创伤后关节炎或由其任何损伤引起的创伤性关节软骨损伤的骨关节炎。
5.根据权利要求1-4中任一项所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其中，所述疾病或病症通过抑制ADAMTS和/或通过抑制MMP-13和/或通过防止DEL-1片断化而得到预防和/或治疗。
6.根据权利要求1-5中任一项所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，其用于减轻关节疼痛、僵硬和酸痛，并因此使得关节无症状。
7.一种药物组合物，其包含2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，所述组合物用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症。
8.根据权利要求7所用的药物组合物，其中，所述疾病或病症是骨关节炎或者影响关节的相关退行性和/或炎性病症。
9.根据权利要求7或8所用的药物组合物，其还包括附加治疗剂。
10.2-羟基异己酸(HICA)或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐在改善关节代谢和/或增加关节健康中的用途。
11.根据权利要求1-6中任一项所用的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的用途，其中，2-羟基-异己酸或者其酯或酰胺衍生物、立体异构体、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐以5-100mg/kg/天的量给予。
12.一种用于预防和/或治疗涉及软骨退变和/或软骨稳态和/或完整性破坏的疾病或病症的方法，其中，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的2-羟基-异己酸(HICA)、或者其酯或酰胺衍生物、对映异构体或药学/生理学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所用的方法，其中，所述疾病或病症是骨关节炎或者影响关节的相关退行性和/或炎性病症。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述疾病或病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、软骨发育不全、派杰士病、泰齐氏综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、地方性关节炎，如变形性骨关节炎地方病、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退变。
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