CN116685691A - 用细胞死亡诱导dffa样效应b(cideb)抑制剂治疗肝病 - Google Patents
用细胞死亡诱导dffa样效应b(cideb)抑制剂治疗肝病 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供治疗患有肝病的受试者的方法，以及鉴定患肝病的风险提高的受试者的方法。
Description
对序列表的引用
本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件命名为18923806202SEQ，于2021年12月21日创建，大小为2,576千字节。所述序列表以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开一般涉及用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂、含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂或羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂或其任何组合治疗患有肝病的受试者，以及鉴定患肝病的风险提高的受试者的方法。
背景技术
慢性肝病和肝硬化是美国发病率和死亡率的主要原因，并且2014年导致38,170人死亡(占总死亡人数的1.5％)(Kochanek等人,Nat'l.Vital Stat.Rep.,2016,65,1-122)。在美国，最常见的肝硬化病因是酒精性肝病、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，在2004年至2013年期间，所述疾病共占等待肝移植患者的80％(Wong等人,Gastroenterology,2015,148,547-555)。NAFLD在美国的估计患病率在19％与46％之间(Browning等人,Hepatology,2004,40,1387-1395；Lazo等人,Am.J.Epidemiol.,2013,178,38-45；和Williams等人,Gastroenterology,2011,140,124-131)，并且随着时间的推移一直在上升(Younossi等人,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,2011,9,524-530)，可能与肥胖患病率增加有关，肥胖是其主要风险因素之一(Cohen等人,Science,2011,332,1519-1523)。虽然丙型肝炎的治疗取得了重大进展，但目前还没有针对酒精性或非酒精性肝病或肝硬化的循证治疗方法。鉴定可保护免受肝损伤和肝病结果的自然发生的遗传变异可能是鉴定肝病新治疗靶点的途径(Abul-Husn等人N.Engl.J.Med.,2018,378,1096-106)。
CIDEB在肝脏和小肠中表达，并已被证明在调节脂质代谢的各个方面发挥作用。CIDEB可能通过与ApoB相互作用调节脂滴融合和极低密度脂蛋白(VLDL)脂化来参与脂质代谢。CIDEB也是VLDL转运囊泡的生物发生和小肠中乳糜微粒脂化所必需的。另外，CIDEB通过选择性促进SREBP/SCAP复合物从ER传递到高尔基体来调节肝脏SREBP激活(脂质代谢的主要调节因子)。甾醇耗竭诱导SCAP与CIDEB相互作用，CIDEB也结合Sec12，即Sar1的GEF，从而在ER出口位点处富集SCAP/SREBP，并增加SREBP/SCAP向COPII包被的囊泡中的包装。
发明内容
本公开提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用CIDEB抑制剂。
本公开还提供用CIDEB抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；和对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含CIDEB变体核酸分子的基因型；和向CIDEB参考受试者施用或继续施用标准剂量的CIDEB抑制剂；以及向对CIDEB变体核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用等于或小于标准剂量的剂量的CIDEB抑制剂；其中具有CIDEB变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患肝病的风险降低或患更严重形式的肝病的风险降低。
本公开还提供鉴定受试者患肝病的风险提高的方法，所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样品中CIDEB变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者为CIDEB参考时，受试者患肝病的风险提高；并且当受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合或纯合时，受试者患肝病的风险降低或患更严重形式肝病的风险降低。
本公开还提供治疗或抑制肝病的治疗性组合物，所述治疗性组合物用于治疗具有包含以下的CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
本公开还提供包含CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合的组合物，用于治疗具有包含以下的CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中所述受试者对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子呈杂合或纯合，所述方法包括向所述受试者施用：i)CIDEB抑制剂；ii)CIDEB抑制剂和PNPLA3抑制剂的组合；iii)CIDEB抑制剂和HSD17B13抑制剂的组合；或iv)CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和HSD17B13抑制剂的组合。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中：当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用：i)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；ii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂的组合；iii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；或iv)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、aPNPLA3抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；并且当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用：i)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；ii)小标准剂量的量的CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂的组合；iii)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；或iv)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、aPNPLA3抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合。
本公开还提供用CIDEB抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；和对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含PNPLA3变体核酸分子的基因型；和向对PNPLA3变体呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂核酸分子，或与HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合；其中具有编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子的基因型的存在指示受试者是用CIDEB抑制剂治疗的候选者。
本公开还提供用CIDEB抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码参考HSD17B13多肽的核酸分子或功能性HSD17B13多肽：从受试者获得或已经获得生物样品；和对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的基因型；以及向对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂或与HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂组合；其中具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的基因型的存在指示受试者是用CIDEB抑制剂治疗的候选者。
本公开还提供治疗受试者的方法，其中受试者超重、肥胖、身体质量指数(BMI)增加、肝脏脂肪百分比高或具有高肥胖症，所述方法包括向受试者施用CIDEB抑制剂，或CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂的组合。
附图说明
并入本专利说明书中且构成其一部分的附图示出若干个方面，并连同说明书一起用于解释本公开的原理。
图1显示了CIDEB中的罕见编码变体与肝病风险的关联。该图显示了CIDEB中的罕见pLOF变体(上图)、CIDEB中的罕见编码变体(中图)和HSD17B13剪接变体(灰色，与参考纯合基因型相比的杂合变体基因型；空心圆，与参考纯合基因型相比的纯合变体基因型)在病因学和严重程度范围内与肝病的关联。缩写：OR；比值比，CI，置信区间。
图2显示了CIDEB中的罕见编码变体与减肥手术患者的肝组织病理学表型的关联。图a显示了CIDEB中的罕见编码(即pLOF和错义)变体的携带者与非携带者之间肝组织病理学类别(即正常肝脏、单纯性脂肪变性、NASH或纤维化)的细分。图b显示了CIDEB中的罕见编码(即pLOF加错义)变体的携带者和非携带者之间肝组织病理学的非酒精性脂肪肝病活动评分的分布。数据来自GHS减肥手术队列参与者的围手术期肝活检。缩写：pLOF，预测功能缺失；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；NALD，非酒精性脂肪性肝病。
图3显示了CIDEB中的罕见编码变体与代谢性状的关联。呈蓝色的关联估计是针对罕见编码(pLOF和错义)变体，而呈红色的关联估计仅针对罕见pLOF变体。图a显示了与连续性状的关联，而图b显示了与二元结果性状的关联。缩写：HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；BMI，身体质量指数；WHRadjBMI，根据BMI调整的腰臀比；DBP，舒张压；SBP，收缩压；pLOF，预测功能缺失；CI，置信区间；kg/m2，千克每平方米；mg/DL，毫克每分升；以及mmHg，毫米汞柱。
图4显示了CIDEB中的罕见编码变体的负荷与丙氨酸转氨酶水平的身体质量指数之间相互作用的可视化。与身体质量指数较低的个体相比，当个体具有较高身体质量指数时，CIDEB罕见编码(pLOF和错义)变体(图a)和单独的CIDEB罕见pLOF变体(图b)与ALT的较大幅度下降相关。相互作用p值用于确定BMI与ALT相关的这种差异是否具有统计显著性。缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；BMI，身体质量指数；pLOF，预测功能缺失；AAF，交替等位基因频率；SD，标准差；U/L，单位每升。
图5显示了CIDEB中的罕见编码变体与身体质量指数之间相互作用的可视化。图a显示了CIDEB基因型(即罕见pLOF变体)和身体质量指数对丙氨酸转氨酶水平的相互作用。图b显示了CIDEB基因型(即罕见pLOF和错义变体)和身体质量指数对丙氨酸转氨酶水平的相互作用。缩写：pLOF，预测功能缺失；SD，标准差；P，p值；ALT，丙氨酸转氨酶；BMI，身体质量指数；U/L，单位每升。
图6显示了跨身体质量指数类别的CIDEB罕见编码变体携带者和非携带者中非酒精性肝病的比例。非酒精性肝病的百分比显示为罕见编码CIDEB变体的携带者与非携带者，按身体质量指数分层。图a显示了仅pLOF变体的携带者，且图b显示了pLOF和错义变体的携带者。缩写：BMI，身体质量指数pLOF，预测功能缺失；AAF，交替等位基因频率。每个条形图上方的数字表示在所述条形图所代表的组内观察到的样本量。
图7显示了CIDEB中的罕见编码变体与PNPLA3 Ile148Met之间相互作用的可视化。图a显示了CIDEB基因型(即罕见pLOF变体)和Ile148Met对丙氨酸转氨酶水平的相互作用。图b显示了CIDEB基因型(即罕见pLOF和错义变体)和Ile148Met对丙氨酸转氨酶水平的相互作用。缩写：pLOF，预测功能缺失；SD，标准差；P，p值；ALT，丙氨酸转氨酶；BMI，身体质量指数；U/L，单位每升。
图8显示了跨组织(图a)和肝细胞类型(图b)的CIDEB表达模式。图a使用来自基因型组织表达(GTEx)联盟(GTEx Portal 2021.2021年6月1日通过万维网访问gtexportal.org/)的数据显示了每个组织的CIDEB标准化mRNA表达值，以每百万计数(CPM)表示。图b显示了从人类蛋白质图谱(HPA)获得的肝脏内标准化的细胞类型特异性表达水平，以每百万蛋白质编码基因(pTPM)的转录本表示(Nat.Biotechnol.,2010,28,1248-50)。箱形图描绘了每个组织跨个体的中位数(黑色粗竖条)、四分位间距以及最小和最大CPM值。
图9显示了CIDEB中的罕见pLOF变体通过肝脏中有缺陷的mRNA处理而导致功能缺失。图a显示了来自GHS(左)、两个Lys153*杂合携带者(中间)和两个c.336+1G>A杂合携带者(右)的减肥手术患者肝脏中CIDEB的mRNA表达水平。图b显示了映射至变体位点(左；红色虚线表示变体位点，并且箭头表示读段携带突变等位基因的罕见情况)以及在有或没有突变等位基因的情况下比较读段计数(右)的RNA序列读段中两个Lys153*杂合携带者的等位基因特异性表达结果。图c显示了两个c.336+1G>A杂合携带者的等位基因特异性表达结果。左图显示了映射至变体位点的RNA序列读段(红色虚线表示变体位点，并且箭头表示读段携带突变等位基因的罕见情况)。中图显示了两个携带者中剪接和未剪接读段的数量，其中未剪接读段的出现频率较低。右图显示了未剪接读段中的等位基因特异性表达，所述读段不成比例地携带变体等位基因。缩写：pLOF，预测功能缺失；CPM，每百万计数；P，p值；mRNA，成熟信使RNA。
图10显示了siRNA介导的CIDEB敲低防止脂滴在HepG2细胞中积聚。图A显示了在基础条件(无油酸)或存在400μM油酸的情况下通过免疫荧光染色将内源性CIDEB细胞内定位至脂滴界面。图B显示了在用对照siRNA(上图)而非CIDEB siRNA(下图)处理的细胞中可检测到CIDEB蛋白染色，证明了在基础条件(左)和油酸处理(右)中使用的CIDEB抗体的特异性。紫色，CIDEB抗体染色；绿色，BODIPY染色的中性脂质；蓝色，DAPI染色的细胞核；比例尺，10μm。图C显示了对照或CIDEB siRNA处理的HepG2细胞中CIDEB蛋白表达的蛋白质印迹分析(左和中)和CIDEB mRNA表达的Taqman分析(右)。数据以独立孔的平均值±标准差表示，并进行Welch氏t检验以确定统计显著性，其中*表示p<0.05。图D显示了油酸处理和CIDEBsiRNA对脂滴大小和分布的影响的代表性图像。红色，AdipoRed染色的中性脂质；蓝色，DAPI染色的细胞核；比例尺，20μm。图E、F和H显示了成像衍生的脂滴特征的量化，条形图显示了4个独立孔的平均值±标准差，根据条件描绘为单个点。图E显示了每个细胞的平均脂滴数；图F显示了平均脂滴大小(从单个脂滴的三维体积量化)；图H显示了平均细胞脂滴染色(量化为每个细胞中脂滴染色的总面积)。图G显示了使用酶促测定量化的每个细胞的平均甘油三酯浓度；数据是九个独立孔的平均值±标准差，根据条件描绘为单个点。图I显示了通过免疫测定量化的分泌至细胞培养基中的促炎细胞因子IL-8的浓度；数据为平均值±标准差。使用双向方差分析评估E-I的差异；Tukey氏多重比较检验与Sidak校正用于评估CIDEBsiRNA或油酸处理的成对比较(ns，不显著；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001)。图J显示了中性脂质的AdipoRed染色，表明油酸浓度的增加导致脂滴大小和细胞脂滴染色的剂量依赖性增加(左)。相对于对照siRNA预处理，CIDEB siRNA预处理减小了脂滴大小(右)。红色，AdipoRed染色的中性脂质；蓝色，4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色的细胞核；比例尺，20μm。缩写：DAPI，4′,6-二脒基-2-苯基吲哚；OA，油酸；LD，脂滴。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另有说明，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其它特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“约”表示所列举的数值是近似值，并且小的变化不会显著影响公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％并且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，根据需要，在特定实施方案中，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还指其互补物。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如，马、牛、猪)、伴侣动物(例如，狗、猫)、实验室动物(例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(例如猿和猴子)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
根据本公开，已经观察到特定CIDEB变异(即，CIDEB变体核酸分子)的基因负荷与患肝病的风险降低相关。据信，在先前的外显子组测序关联研究中，CIDEB基因或蛋白质的变异与肝病或肝损伤标志物没有显著关联。因此，据信患有肝病或有患肝病的风险的人可用CIDEB抑制剂治疗。因此，本公开提供用于鉴定不具有此类保护性CIDEB变体核酸分子，因此有患肝病的风险的受试者的方法，并且对此类受试者患肝病的风险进行分层，使得有风险的受试者或患有活动性疾病的受试者可用CIDEB抑制剂治疗。
在本文所述的任何实施方案中，CIDEB变体核酸分子可为编码具有部分功能缺失、完全功能缺失、预测部分功能缺失或预测完全功能缺失的CIDEB多肽，或编码错义多肽，或导致编码的多肽缺失，或对CIDEB mRNA序列或表达有影响的任何CIDEB核酸分子(例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，CIDEB变体核酸分子可为本文所述的任何CIDEB变体核酸分子。CIDEB变体核酸分子可为预测导致CIDEB多肽过早截短的变体(包括但不限于移码突变、插入或缺失、终止获得、终止损失、起始损失、剪接位点变体或影响CIDEB基因的大染色体或亚染色体重排)。CIDEB变体核酸分子可包括但不限于CIDEB基因中的框内插入或缺失或CIDEB基因非翻译区中的变体。错义变体是预测导致CIDEB多肽的氨基酸序列改变的变体。
出于本公开的目的，任何特定受试者，例如人可归类为具有三种CIDEB基因型之一：i)CIDEB参考；ii)对CIDEB变体核酸分子呈杂合，和iii)对CIDEB变体核酸分子呈纯合。当受试者不具有CIDEB变体核酸分子的拷贝时，所述受试者是CIDEB参考。当受试者具有CIDEB变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合。CIDEB变体核酸分子是编码具有部分功能缺失、完全功能缺失、预测部分功能缺失或预测完全功能缺失的CIDEB多肽，或编码错义多肽，或对CIDEB mRNA序列有影响的任何CIDEB核酸分子(例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能缺失(或预测部分功能缺失，或错义)的CIDEB多肽的受试者是CIDEB的亚形态(与参考序列版本相比，基因的丰度或功能较低)。CIDEB变体核酸分子可为本文所述的任何变体核酸分子。当受试者具有任何CIDEB变体核酸分子的两个拷贝时，所述受试者对CIDEB变体核酸分子呈纯合。
对于基因分型或确定为对CIDEB变体核酸分子呈杂合或纯合的受试者，与CIDEB参考受试者相比，此类受试者患肝病的风险降低。对于基因分型或确定为CIDEB参考的受试者，与前述CIDEB变体的携带者相比，此类受试者患肝病的风险提高。对于基因分型或确定为CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合的受试者，可用一种或多种CIDEB抑制剂治疗此类受试者。也可使用用于治疗肝病的治疗剂来治疗此类受试者。对于基因分型或确定为CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合的受试者，也可用CIDEB抑制剂和PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂的组合治疗此类受试者。
对于基因分型或确定为CIDEB参考并且是编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met的PNPLA3变体核酸分子的携带者的受试者，与作为CIDEB参考或前述CIDEB变体类型的携带者，但不携带编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met的PNPLA3变体核酸分子(PNPLA3参考)的受试者相比，此类受试者患肝病的风险提高。对于基因分型或确定为CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合并且是编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met的PNPLA3变体核酸分子的携带者的受试者，此类受试者可用一种或多种CIDEB抑制剂和/或一种或多种PNPLA3抑制剂的组合进行治疗。也可使用用于治疗肝病的治疗剂来治疗此类受试者。也可用HSD17B13抑制剂来治疗此类受试者。
对于基因分型或确定为CIDEB参考并且是编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的携带者的受试者，与作为CIDEB参考或前述CIDEB变体的杂合携带者，但不携带编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的受试者相比，此类受试者患肝病的风险提高。对于基因分型或确定为CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合并且是编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的携带者的受试者，可用一种或多种CIDEB抑制剂和/或一种或多种HSD17B13抑制剂的组合治疗此类受试者。也可使用用于治疗肝病的治疗剂来治疗此类受试者。也可用PNPLA3抑制剂来治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，CIDEB变体核酸分子可为编码具有部分功能缺失、完全功能缺失、预测部分功能缺失或预测完全功能缺失的CIDEB多肽，或编码错义多肽，或对CIDEB mRNA序列有影响的任何核酸分子(例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是引起或预计引起CIDEB中的非同义氨基酸取代的变体，并且其等位基因频率小于从中选择受试者的群体中等位基因的1/100。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是任何罕见的错义变体(等位基因频率<1％；或100个等位基因中有1个)或预测或证明无论频率如何均导致CIDEB多肽序列、折叠、结构、丰度或功能改变的任何错义变体，或任何剪接位点、终止获得、起始损失、终止损失、移码或帧内插入缺失，或其它移码CIDEB变体或预测或证明会导致CIDEB多肽的氨基酸序列改变的任何其它变体。在一些实施方案中，受试者具有一种或多种以下CIDEB变体核酸分子：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。
在本文所述的任一实施方案中，CIDEB变体核酸分子在使用CIDEB参考基因组核酸分子的核苷酸序列的14号染色体的指定位置具有一个或多个变异(SEQ ID NO:1；GRCh38/hg38人类基因组组装中的ENSG00000136305.11，其中14号染色体的位置24,311,422是SEQID NO:1中的第一个核苷酸)。
在本文所述的任何实施方案中，CIDEB变体核酸分子可为具有关于参考基因组序列相应变体位置作为参考序列的mRNA和cDNA分子。
通过可变剪接产生的CIDEB参考mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:2-12中列出。基于根据SEQ ID NO:2-12的CIDEB参考mRNA序列，本文所述的变体基因组核酸分子在其各自变体位置处的变体核苷酸还具有变体mRNA分子在其各自变体位置处的对应变体核苷酸。这些CIDEB变体mRNA分子中的任一者可用本文所述的任何方法检测。
通过可变剪接产生的CIDEB参考cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:13-23中列出。基于根据SEQ ID NO:13-23的CIDEB参考cDNA序列，本文所述的变体基因组核酸分子在其各自变体位置处的变体核苷酸还具有变体cDNA分子在其各自变体位置处的对应变体核苷酸。这些CIDEB变体cDNA分子中的任一者可用本文所述的任何方法检测。
CIDEB参考多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:24中列出。使用CIDEB mRNA或cDNA分子的翻译的核苷酸序列，CIDEB变体多肽在变体位置处具有对应的翻译的变体氨基酸。这些CIDEB预测功能缺失多肽中的任一者可在本文所述的任何方法中检测。
所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。所述核苷酸序列遵循从序列的5’端开始并且前进(即在每一行中从左到右)到3’端的标准惯例。仅示出了每一个核苷酸序列的一条链，但应理解的是，互补链是通过对所展示链的任何参考而被包括在内的。所述氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始并前进(即在每一行中从左到右)到羧基末端的标准惯例。
如本文所用，当在特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的上下文中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列比较时对指定参考序列的编号。换句话讲，特定聚合物的残基(例如像，核苷酸或氨基酸)号或残基(例如像，核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而非通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号相对于它所比对的参考序列来进行。存在多种计算算法，它们可用于进行序列比对以鉴定一个聚合物分子中对应于另一个聚合物分子中的核苷酸或氨基酸位置的核苷酸或氨基酸位置。例如，通过使用NCBI BLAST算法(Altschul等人,Nucleic AcidsRes.,1997,25,3389-3402)或CLUSTALW软件(Sievers和Higgins,Methods Mol.Biol.,2014,1079,105-116)，可进行序列比对。然而，序列也可手动地进行比对。
本文所叙述的任何一种或多种(即，任何组合)变体可用于本文所述的任何方法以确定受试者患肝病的风险是提高还是降低。特定变体的组合可形成基因负荷或“掩码”，用于统计分析CIDEB与患肝病或肝损伤的更高或更低风险之间的特定相关性(例如，通过肝脏生物标志物或成像相关变量进行量化)。
在本文所述的任何实施方案中，CIDEB预测功能缺失多肽可为具有部分功能缺失、完全功能缺失、预测部分功能缺失或预测完全功能缺失的任何CIDEB多肽，或错义多肽。
在本文所述的任何实施方案中，肝病是脂肪肝病(例如酒精性脂肪肝病(AFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、肝硬化、肝纤维化、肝酶升高(例如丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST))、单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、实质性肝病、病毒性肝炎或肝细胞癌，或任何此类病况的并发症(包括但不限于与NASH或NAFLD相关的心脏或代谢疾病、门静脉高压症或血栓形成、食管或胃底静脉曲张或这些静脉曲张所致的出血以及其它与肝病相关的合并症)。在一些实施方案中，肝病是脂肪肝病。在一些实施方案中，肝病是AFLD。在一些实施方案中，肝病是NAFLD。在一些实施方案中，肝病是NASH。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。在一些实施方案中，肝病是肝纤维化。在一些实施方案中，肝病是肝酶升高。在一些实施方案中，肝病是ALT升高。在一些实施方案中，肝病是AST升高。在一些实施方案中，肝病是单纯性脂肪变性。在一些实施方案中，肝病是脂肪性肝炎。在一些实施方案中，肝病是实质性肝病。在一些实施方案中，肝病是病毒性肝炎。在一些实施方案中，肝病是肝细胞癌。在一些实施方案中，肝病是通过肝脏生物标志物(例如，肝脏转氨酶)、肝脏生物标志物的变化、通过肝脏成像或通过肝脏组织学量化的肝脏损伤。
肝病的症状包括但不限于肝脏肿大、疲劳、右上腹部疼痛、腹部肿胀(腹水)、皮肤表面下的血管增大、男性乳房增大、脾脏肿大、手掌发红、皮肤和眼睛发黄(黄疸)、瘙痒、尿色深、粪便颜色苍白、恶心或呕吐、食欲不振以及容易瘀伤。肝病检测可包括血液检测、肝脏成像和肝脏活组织检查。如果受试者具有至少一个已知的风险因素(例如遗传因素，如致病突变)，使得具有所述风险因素的个体患肝病的风险相比于没有所述风险因素的个体统计显著更高，则所述个体患肝病的风险提高。肝病的风险因素也是众所周知的，并且包括例如过量饮酒、肥胖、高胆固醇、血液中甘油三酯水平高、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停、2型糖尿病、甲状腺功能低下(甲状腺功能减退症)、垂体功能低下(垂体功能减退症)和代谢综合征，包括血脂升高。
本公开提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用CIDEB抑制剂。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中所述受试者对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met的核酸分子呈杂合或纯合，所述方法包括施用：i)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；ii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂的组合；iii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；或iv)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、aPNPLA3抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中：当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用：i)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；ii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂的组合；iii)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；或iv)等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、aPNPLA3抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；并且当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用：i)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；ii)小标准剂量的量的CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂的组合；iii)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合；或iv)小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、aPNPLA3抑制剂与HSD17B13抑制剂的组合。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中受试者对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子呈杂合或纯合并且对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈杂合或纯合，所述方法包括向受试者施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂的组合。
在这些方法中，受试者可能患有本文公开的任何一种或多种肝病。在一些实施方案中，肝病是脂肪肝病。在一些实施方案中，肝病是NAFLD或NASH。在一些实施方案中，肝病是NAFLD。在一些实施方案中，肝病是NASH。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。在一些实施方案中，肝病是纤维化。在一些实施方案中，肝病是肝酶升高。在一些实施方案中，肝酶是ALT。在一些实施方案中，肝酶是AST。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，所述方法包括确定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(或NASH-CRN非酒精性脂肪性肝病活动评分或NAS(NASH-CRN非酒精性脂肪肝病活动评分))，并且当NAFLD活动评分大于预定评分时，向受试者施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合，如本文所述。NAFLD活动评分由肝活检的组织学检查定义，并根据NASH临床研究网络系统评分：0级脂肪变性(<5％实质受累)、1级脂肪变性(5至<34％)、2级脂肪变性(34至<67％)以及3级脂肪变性(>67％)；0级小叶炎症(无病灶)、1级小叶炎症(轻度，每200X视野<2个病灶)、2级小叶炎症(中度，每200X视野2-4个病灶)、3级小叶炎症(严重，每200X视野>4个病灶)；0级鼓胀(无)、1级鼓胀(很少鼓胀细胞)、2级鼓胀(许多细胞/显著鼓胀)；0期纤维化(无)、1期纤维化(窦周或门静脉周围纤维化)、2期纤维化(窦周和门静脉周围纤维化)、3期纤维化(桥接纤维化)和4期纤维化(肝硬化)。5)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)定义为脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和鼓胀(0-2)评分的未加权总和，因此范围为0-8。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于0。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于1。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于2。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于3。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于4。在一些实施方案中，预定NAFLD活动评分大于5。
在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类抑制性核酸分子可设计成靶向CIDEB mRNA的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与CIDEB基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中CIDEB多肽的表达。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含与CIDEB基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中CIDEB多肽的表达的反义RNA。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含与CIDEB基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中CIDEB多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含与CIDEB基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中CIDEB多肽的表达的shRNA。
本文所述的抑制性核酸分子可靶向多种CIDEB转录本。例如，本文所述的抑制性核酸分子可靶向表1中的CIDEB转录本(源自14号染色体；Ensembl基因标识＝ENSG00000136305；hgnc符号＝CIDEB；从上到下＝转录本A、转录本B、转录本C、转录本D、转录本E和转录本F)。
表1
其它CIDEB转录本包括但不限于以下Ensembl基因标识的转录本＝ENST00000555471、ENST00000555817、ENST00000556756、ENST00000258807、ENST00000336557和ENST00000554411。
在一些实施方案中，靶向转录本A的反义核酸分子包含表2中所示的核苷酸序列或由其组成。
表2
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在一些实施方案中，靶向转录本B的反义核酸分子包含表3中所示的核苷酸序列或由其组成。
表3
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在一些实施方案中，靶向转录本C的反义核酸分子包含表4中所示的核苷酸序列或由其组成。
表4
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在一些实施方案中，靶向转录本D的反义核酸分子包含表5中所示的核苷酸序列或由其组成。
表5
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在一些实施方案中，靶向转录本E的反义核酸分子包含表6中所示的核苷酸序列或由其组成。
表6
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在一些实施方案中，靶向转录本F的反义核酸分子包含表7中所示的核苷酸序列或由其组成。
表7
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在一些实施方案中，靶向转录本A的siRNA分子包含表8中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表8
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在一些实施方案中，靶向转录本B的siRNA分子包含表9中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表9
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在一些实施方案中，靶向转录本C的siRNA分子包含表10中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表10
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在一些实施方案中，靶向转录本D的siRNA分子包含表11中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表11
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在一些实施方案中，靶向转录本E的siRNA分子包含表12中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表12
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在一些实施方案中，靶向转录本F的siRNA分子包含表13中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由其组成。
表13
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在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、siRNA和shRNA。此类抑制性核酸分子可设计成靶向PNPLA3mRNA的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与PNPLA3基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中PNPLA3多肽的表达。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含与PNPLA3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中PNPLA3多肽的表达的反义RNA。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含与PNPLA3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中PNPLA3多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含与PNPLA3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中PNPLA3多肽的表达的shRNA。
本文所述的抑制性核酸分子可靶向多种PNPLA3转录本。例如，本文所述的抑制性核酸分子可靶向PNPLA3转录本(源自22号染色体；Ensembl基因标识＝ENSG00000100344.11；hgnc符号＝PNPLA3)。
在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、siRNA和shRNA。此类抑制性核酸分子可设计成靶向HSD17B13 mRNA的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与HSD17B13基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中HSD17B13多肽的表达。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含与HSD17B13基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中HSD17B13多肽的表达的反义RNA。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含与HSD17B13基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中HSD17B13多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含与HSD17B13基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者细胞中HSD17B13多肽的表达的shRNA。
本文所述的抑制性核酸分子可靶向多种HSD17B13转录本。例如，本文所述的抑制性核酸分子可靶向HSD17B13转录本(源自4号染色体；Ensembl基因标识＝ENSG00000170509.8；hgnc符号＝HSD17B13)。
本文公开的抑制性核酸分子可包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，本文所公开的抑制性核酸分子可在载体中或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(例如，荧光团)或间接可检测的(例如，半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号产生。术语“标记”还可指“标签”或半抗原，其可选择性地结合缀合分子，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于产生可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物酶(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以结合标签，并使用量热底物(例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来有助于纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis(SEQ ID NO:10045)或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。多种标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶以及其量热、荧光和化学发光底物和其它标记。
本文公开的抑制性核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，例如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如，5-溴)、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其它修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改进寡核苷酸的药物动力学特性的基团或用于改进寡核苷酸的药效学特性的基团，以及具有类似特性的其它取代基。还可在糖上的其它位置进行类似的修饰，特别是糖在3’末端核苷酸上或在2’-5’连接的寡核苷酸中的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。修饰的糖还可包括那些在桥接环氧处含有修饰的糖，例如CH2和S。核苷酸糖类似物还可具有糖模拟物，例如环丁基部分代替呋喃戊糖。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于如下的那些：可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯(包括3’-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯)、磷酰胺(包括3’-氨基磷酰胺和氨基烷基磷酰胺、硫代磷酰胺)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯和硼代磷酸盐。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，例如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
在一些实施方案中，反义核酸分子是间隙体(gapmer)，其中5’和3’端的前一至七个核苷酸各自具有2’-甲氧基乙基(2’-MOE)修饰。在一些实施方案中，5’和3’端的前五个核苷酸各自具有2’-MOE修饰。在一些实施方案中，5’和3’端的前一至七个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，5’和3’端的前五个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个主链键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5’端被磷酸化。在一些实施方案中，使用不能水解的5’-磷酸酯类似物，例如5’-(E)-乙烯基膦酸酯。
在一些实施方案中，siRNA分子具有主链修饰。在一些实施方案中，连接连续核糖核苷的修饰的磷酸二酯基团已被证明可增强siRNA的稳定性和体内生物可用性。磷酸二酯键的非酯基团(-OH、＝O)可被硫、硼或乙酸酯取代，得到硫代磷酸酯、硼磷酸酯和膦酰基乙酸酯键。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清成分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，糖被去质子化(由外切和内切核酸酶催化的反应)，由此2’-羟基可充当亲核试剂并攻击磷酸二酯键中相邻的磷。此类替代方案包括2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-氟修饰。
在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可被修饰的碱基，例如假尿苷、5’-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷取代。
在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可缀合至siRNA的5’或3’端，通过允许它们与血清脂蛋白结合来提高它们的体内生物可用性。代表性脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，例如棕榈酸酯和生育酚。
在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：
有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
其中：“N”为碱基；“2F”为2’-F修饰；“m”为2’-O-甲基修饰，“I”为内部碱基；并且“*”为硫代磷酸酯主链键联。
本公开还提供包含本文公开的任何一种或多种抑制性核酸分子的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的任何一种或多种抑制性核酸分子和异源核酸。所述载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，所述载体是质粒或粘粒(例如，可将额外的DNA区段连接至其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，所述载体是病毒载体，其中额外DNA区段可连接至病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其它表达载体。
本公开还提供了包含本文公开的抑制性核酸分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，例如PBS、HBSS等。
在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶剂或与CIDEB基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。识别序列可位于CIDEB基因的编码区内，或位于影响基因表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调控区或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近CIDEB基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶剂或与PNPLA3基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。识别序列可位于PNPLA3基因的编码区内，或位于影响基因表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调控区或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近PNPLA3基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含在识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶剂或与HSD17B13基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。识别序列可位于HSD17B13基因的编码区内，或位于影响基因表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调控区或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近HSD17B13基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
作为另一实例，可使用两种或更多种核酸酶剂，每种核酸酶剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，并且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶剂的切割可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。可在所需识别序列中诱导切口或双链断裂的任何核酸酶剂均可用于本文公开的方法和组合物中。结合所需识别序列的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇规则散布的短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，并且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp并且对于CRISPR/Cas向导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的CIDEB基因组核酸分子、PNPLA3基因组核酸分子或HSD17B13基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可通过将CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的向导RNA(gRNA))用于CIDEB核酸分子、PNPLA3核酸分子或HSD17B13核酸的定点切割来使用CRISPR-Cas系统分子。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合域。Cas蛋白还可包含核酸酶域(例如，DNA酶或RNA酶域)、DNA结合域、解旋酶域、蛋白质-蛋白质相互作用域、二聚化域和其它域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(例如，FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全切割活性以在CIDEB基因组核酸分子、PNPLA3基因组核酸分子或HSD17B13基因组核酸分子中产生双链断裂，或其可为在CIDEB基因组核酸分子、PNPLA3基因组核酸分子或HSD17B13基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的另外实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、Cas12a、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和Cu1966以及其同源物或修饰型式。在一些实施方案中，Cas系统，例如Cas12a可具有编码成单个crRNA的多个gRNA。Cas蛋白也可作为融合蛋白与异源多肽可操作地连接。例如，Cas蛋白可与切割域、表观遗传修饰域、转录激活域或转录抑制域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白质，例如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。替代地，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，例如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中，可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生CIDEB基因组核酸分子的靶向遗传修饰，所述gRNA与在CIDEB基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQ ID NO:1的区域内。例如，gRNA识别序列可位于距对应于以下任何一个或多个位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305671、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。gRNA识别序列可包括或接近于CIDEB基因组核酸分子的起始密码子或CIDEB基因组核酸分子的终止密码子。例如，gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
CIDEB基因组核酸分子中靶基因组基因座内的gRNA识别序列可位于原间隔序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。规范的PAM是序列5'-NGG-3'，其中“N”是任何核碱基，接着是两个鸟嘌呤(“G”)核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人体细胞的高效非经典PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在3’端被PAM侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在5’端被PAM侧接。例如，Cas蛋白的切割位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对，或3个碱基对处。在一些实施方案中(例如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可以是5'-NGG-3'，其中N是任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。因而，互补链的PAM序列将是5'-CCN-3'，其中N是任何DNA核苷酸并紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA是与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向CIDEB基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA是有效指导Cas酶结合或切割CIDEB基因组核酸分子的gRNA，其中gRNA包含与CIDEB基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段，所述gRNA识别序列包括或接近对应于以下位置的位置：14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。例如，可选择gRNA以使其与gRNA识别序列杂交，所述gRNA识别序列位于距对应于以下各者的位置约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处：14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。其它示例性gRNA包含与包括或接近起始密码子或终止密码子的CIDEB基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于人CIDEB参考基因内的合适的gRNA识别序列的实例在表14中作为SEQ ID NO:25-37列出。
表14：CIDEB变异附近的向导RNA识别序列
| 链 | gRNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | AGCTGAGAGGTACTCCATGGTGG | 25 |
| + | CAGAGCTGAGAGGTACTCCATGG | 26 |
| + | GTCACCTGAGTAAGTCACTGGGG | 27 |
| + | AGTCACCTGAGTAAGTCACTGGG | 28 |
| + | CAGTCACCTGAGTAAGTCACTGG | 29 |
| + | GCTTATATTAGATACTGACCTGG | 30 |
| - | GTCAGTATCTAATATAAGCTCGG | 31 |
| - | ATATAAGCTCGGAGTTTGGACGG | 32 |
| + | CAGACACGGAAAGGTCGCTGGGG | 33 |
| + | TTGTGATCACAGACACGGAAAGG | 34 |
| - | TCCGTGTCTGTGATCACAAGCGG | 35 |
| - | TCCGCTTGTGATCACAGACACGG | 36 |
| + | AGCTGTCAGGCCTTTCCGGATGG | 37 |
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶CIDEB基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶CIDEB基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的CIDEB基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如，距所述核酸序列1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50个或更多个碱基对以内)一条或两条链的切割。
此类方法可产生例如其中SEQ ID NO:1的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏或编码序列被破坏或缺失的CIDEB基因组核酸分子。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与CIDEB基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如，与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生PNPLA3基因组核酸分子的靶向遗传修饰，所述gRNA与在PHPLA3基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQ ID NO:43的区域内。例如，gRNA识别序列可位于距对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。其它示例性gRNA包含与包括或接近起始密码子或终止密码子的PNPLA3基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA包含20个核苷酸。
位于PNPLA3参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表15中作为SEQ ID NO:75-94列出。
表15：PNPLA3向导RNA识别序列
| 链 | gRNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | TCGGTCCAAAGACGAAGTCG | 75 |
| - | CCTTCCGCACAAGATCTGAG | 76 |
| - | TGTCGTACTCCCCATAGAAG | 77 |
| - | ATGCATCCAAATATCCTCGA | 78 |
| - | ACAACATGCGCGCGTCGCGG | 79 |
| - | GGCATTTGCAGAGACCCTGT | 80 |
| + | TTAAGCAAGTTCCTCCGACA | 81 |
| - | GCGTCCCCAGACGCACCCAG | 82 |
| - | CTCAGGATCCATCCCTTCTG | 83 |
| + | TCTTACCAGAGTGTCTGATG | 84 |
| - | AAGCTCTCGAGAGAAGGTAG | 85 |
| - | GCAGAGGCGTAGACTGAGCT | 86 |
| + | TAAAAGCGATATGTGGATGG | 87 |
| - | CGAACAACATGCGCGCGTCG | 88 |
| + | CTGGGAGAGATATGCCTTCG | 89 |
| + | AGGTCCTCTCAGATCTTGTG | 90 |
| - | CCAACTCACCTTGAGATCCG | 91 |
| - | GGAGATGAGCTGGTGGACAT | 92 |
| + | TCAGTCTACGCCTCTGCACA | 93 |
| - | TCCAGGATGCTCTCATCCCA | 94 |
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶PNPLA3基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶PNPLA3基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的PNPLA3基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如，距所述核酸序列1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50个或更多个碱基对以内)一条或两条链的切割。
此类方法可产生例如其中SEQ ID NO:43的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏或编码序列被破坏或缺失的PNPLA3基因组核酸分子。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与PNPLA3基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如，与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，HSD17B13基因组核酸分子的靶向遗传修饰可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生，所述一种或多种gRNA与所述PHPLA3基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可与包括或接近起始密码子或终止密码子的HSD17B13基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向区段。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA包含20个核苷酸。
位于HSD17B13参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表16中作为SEQ ID NO:95-114列出。
表16：HSD17B13向导RNA识别序列
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶HSD17B13基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶HSD17B13基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将结合的HSD17B13基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如，来自所述核酸序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、50个或更多个碱基对内)的一条或两条链的切割。
此类方法还可产生例如HSD17B13基因组核酸分子，其中SEQ ID NO:52的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏，或者编码序列被破坏或缺失。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与HSD17B13基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如，与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，CIDEB抑制剂是小分子。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂是抗体。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子，例如反义核酸分子、siRNA或shRNA。
在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂是小分子。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂是抗体。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂包含抑制性核酸分子，例如反义核酸分子、siRNA或shRNA。示例性PNPLA3抑制剂是AZD2693。
在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂是小分子。例如，PCT公开案WO2019/183329、WO2019/183164和WO2020/061177中描述了许多HSD17B13抑制剂。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂是抗体。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂包含抑制性核酸分子，例如反义核酸分子、siRNA或shRNA。HSD17B13抑制剂的额外实例包括但不限于ARO-HSD或ALN-HSD。
在一些实施方案中，与作为CIDEB参考的受试者(可接受标准剂量)相比，对一种或多种CIDEB变体核酸分子呈杂合的受试者的CIDEB抑制剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为CIDEB参考的受试者相比，对一种或多种CIDEB变体核酸分子呈杂合的受试者的CIDEB抑制剂的剂量可以较低频率施用。剂量也可根据BMI、肝脏脂肪百分比、肝寿命、年龄、性别等进行更改。
在一些实施方案中，与作为PNPLA3参考的受试者(可接受标准剂量)相比，对一种或多种PNPLA3变体核酸分子呈杂合的受试者的PNPLA3抑制剂的剂量可增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，PNPLA3抑制剂的剂量可增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为PNPLA3参考的受试者相比，对一种或多种PNPLA3变体核酸分子呈杂合的受试者的PNPLA3抑制剂的剂量可以较高频率施用。
在一些实施方案中，与作为HSD17B13参考的受试者(可接受标准剂量)相比，对一种或多种HSD17B13变体核酸分子呈杂合的受试者的HSD17B13抑制剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，HSD17B13抑制剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为HSD17B13参考的受试者相比，对一种或多种HSD17B13变体核酸分子呈杂合的受试者的HSD17B13抑制剂的剂量可以较低频率施用。
在一些实施方案中，所述方法还包括检测来自受试者的生物样品中CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是基因组核酸分子。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是mRNA分子。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止获得变体、起始损失变体、终止损失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短或突变的CIDEB多肽的变体。在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子包含14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。
检测来自受试者的生物样品中CIDEB变体核酸分子的存在或不存在和/或确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，检测步骤包括从所述受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否具有CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽。在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括对生物样品中的CIDEB基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括对生物样品中的CIDEB mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括对生物样品中的由mRNA分子产生的CIDEB cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与引物接触，所述引物与CIDEB核酸分子的核苷酸序列中接近CIDEB变体核酸分子位置的一部分杂交；b)使引物至少延伸通过CIDEB变体核酸分子位置；以及c)确定引物的延伸产物是否在CIDEB变体核酸分子位置包含变体核苷酸。在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的整个核酸分子进行测序。
在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括：a)扩增生物样品中的CIDEB核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含CIDEB变体核酸分子位置；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)使标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及d)检测可检测标签。在一些实施方案中，生物样品中的CIDEB核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括：使生物样品中的CIDEB核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列，以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，测定是用于检测CIDEB预测功能缺失多肽的存在的免疫测定。在一些实施方案中，质谱法用于检测CIDEB预测功能缺失多肽的存在。
在一些实施方案中，方法还包括确定受试者具有CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽的基因负荷。当受试者具有较低基因负荷时，以标准剂量向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂。当受试者具有较高基因负荷时，以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂。在一些实施方案中，受试者的基因负荷代表与保护免于患肝病相关的多个遗传变体的加权和。在一些实施方案中，使用至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约100、至少约120、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300，至少约400、至少约500或至少约1,000种与肝病相关的遗传变体。在一些实施方案中，基因负荷可分为五分位数，例如，最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中基因负荷的最高五分位数对应于最低风险组，并且基因负荷的最低五分位数对应于最高风险组。
可通过本文所述的任何方法进行序列分析以确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，方法还包括检测来自受试者的生物样品中编码PNPLA3Ile148Met或PNPLA3 Ile144Met多肽和/或PNPLA3Ile148Met或PNPLA3 Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子的存在或不存在。在一些实施方案中，PNPLA3变体核酸分子是基因组DNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置处的鸟嘌呤；mRNA分子，其包含对应于SEQ ID NO:46的位置444的位置处的鸟嘌呤，或包含对应于根据SEQ ID NO:47的位置432的位置处的鸟嘌呤；由mRNA分子产生的cDNA分子，其中cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：对应于SEQ ID NO:50的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于SEQ ID NO:51的位置432的位置处的鸟嘌呤。
检测来自受试者的生物样品中编码PNPLA3 Ile148Met或PNPLA3 Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子的存在或不存在和/或确定受试者是否具有编码PNPLA3 Ile148Met或PNPLA3 Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子可通过本文所述的任何方法来进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，检测步骤包括获得或已经获得来自受试者的生物样品，以及对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有：i)PNPLA3基因组核酸分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；ii)PNPLA3 mRNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；或iii)PNPLA3 cDNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与引物接触，所述引物与以下各者杂交：i)PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列或其互补序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置；ii)PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列或其互补序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:46的位置444或根据SEQ ID NO:47的位置432的位置；或iii)PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列或其互补序列的一部分，其接近对应于根据SEQ IDNO:50的位置444或根据SEQ ID NO:51的位置432的位置；b)将引物至少延伸通过：i)对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置的PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列或其互补序列的位置；ii)对应于根据SEQ ID NO:46的位置444，或根据SEQ ID NO:47的位置432的PNPLA3mRNA分子的核苷酸序列或其互补序列的位置；或iii)对应于根据SEQ ID NO:50的位置444，或根据SEQ ID NO:51的位置432的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列或其互补序列的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括a)扩增以下的至少一部分：i)PNPLA3基因组核酸分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；ii)PNPLA3 mRNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；或iii)PNPLA3 cDNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)使标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子包含：i)对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；ii)对应于SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的鸟嘌呤，或对应于SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的鸟嘌呤；或iii)对应于根据SEQ IDNO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，测定是序列分析，所述序列分析包括使生物样品中的PNPLA3核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与以下各者杂交的核苷酸序列：i)PNPLA3基因组核酸分子，其包含对应于根据SEQ IDNO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；ii)PNPLA3 mRNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；或iii)PNPLA3 cDNA分子，其包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及检测可检测标记。
可通过本文所述的任何方法进行序列分析以确定受试者是否具有编码PNPLA3预测功能缺失多肽的PNPLA3变体核酸分子。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定是用于检测PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met变体多肽的存在的免疫测定。在一些实施方案中，质谱法用于检测PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met变体多肽的存在。
在一些实施方案中，方法还包括检测来自受试者的生物样品中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子和/或参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子包含：基因组核酸分子，其包含根据SEQ ID NO:52的核苷酸序列或与SEQ ID NO:52具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；mRNA分子，其包含根据SEQ ID NO:53-62中的任一者的核苷酸序列或与SEQ ID NO:53-62具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；或cDNA分子，其包含根据SEQ ID NO:63-72中的任一者的核苷酸序列或与SEQ ID NO:63-72具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽。
检测存在或不存在编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子和/或确定受试者是否具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子可通过本文所述的方法来进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，检测步骤包括获得或已经获得来自受试者的生物样品；以及对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有：i)HSD17B13基因组核酸分子，其包含SEQ ID NO:52或与SEQ ID NO:52具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；ii)HSD17B13 mRNA分子，其包含SEQ ID NO:53-62中的任一者或与SEQ ID NOs:53-62中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列多肽，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13；或iii)HSD17B13 cDNA分子，其包含SEQID NO:63-72中的任一者或与SEQ ID NO:63-72中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽。
在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的由mRNA分子产生的HSD17B13基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，测定是用于检测HSD17B13野生型或参考多肽的存在的免疫测定。在一些实施方案中，质谱法用于检测HSD17B13野生型或参考多肽的存在。
在本文所述的任何实施方案中，当受试者是CIDEB参考时，可向受试者施用标准剂量的CIDEB抑制剂。当受试者对编码CIDEB预测功能缺失多肽的CIDEB变体核酸分子呈杂合时，可以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用CIDEB抑制剂。CIDEB抑制剂也可与一种或多种PNPLA3抑制剂和/或一种或多种HSD17B13抑制剂组合施用。
在本文所述的任何实施方案中，当受试者是CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合并且还是编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子的携带者时，此类受试者可用一种或多种CIDEB抑制剂、一种或多种PNPLA3抑制剂和/或一种或多种HSD17B13抑制剂的组合治疗。
在本文所述的任何实施方案中，当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合。当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合。
在一些实施方案中，当受试者是CIDEB参考时，还以标准剂量向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合时，还以等于或低于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中CIDEB预测功能缺失多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有CIDEB预测功能缺失或多肽时，还以标准剂量向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有CIDEB预测功能缺失多肽时，还以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者具有CIDEB预测功能缺失多肽和PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽时，还以等于或大于标准剂量的剂量向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合。当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合。
本公开还提供用CIDEB抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险。方法包括通过以下方式确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述CIDEB变体核酸分子的基因型。当受试者是CIDEB参考时，方法还包括以标准剂量向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂。当受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合时，方法还包括以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂。具有CIDEB变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患肝病的风险降低或患更严重形式的肝病的风险降低。确定受试者是否具有包含CIDEB变体核酸分子的基因型可如本文所述地进行。
在一些实施方案中，受试者是CIDEB参考，并且向受试者施用或继续施用标准剂量的CIDEB抑制剂。在一些实施方案中，受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且向受试者施用或继续施用等于或小于标准剂量的剂量的CIDEB抑制剂。
在一些实施方案中，受试者是CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且受试者是编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子的携带者，向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂，并且还施用PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂。
在一些实施方案中，受试者是CIDEB参考或对CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且受试者是编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的携带者，向受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂，并且还施用HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂。
在本文所述的任何实施方案中，方法还可包括向受试者施用用于治疗肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，正在用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合治疗的受试者体重过重、BMI升高、肥胖、体脂量升高、肝脏脂肪百分比升高、体脂百分比升高、体脂体积升高和/或食物摄入过多。在一些实施方案中，受试者肥胖。在一些实施方案中，受试者体重过重。在一些实施方案中，受试者的BMI升高。在一些实施方案中，受试者的体脂量升高。在一些实施方案中，受试者的体脂百分比升高。在一些实施方案中，受试者的肝脏脂肪百分比升高。在一些实施方案中，受试者的体脂体积升高。在一些实施方案中，受试者食物摄入过多。在此类受试者中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂、HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝损伤的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝脏脂肪堆积的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝脏炎症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防纤维化的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，测量BMI、测定体脂或测定脂肪分布以确定是否必须使用或以不同剂量或施用模式使用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，测量BMI。在一些实施方案中，测定体脂。在一些实施方案中，测定脂肪分布。在一些实施方案中，CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合的剂量可随着体重、BMI、肥胖、体脂量、肝脏脂肪百分比、体脂百分比、体脂体积和/或食物摄入量中的任何一者或多者的增加而增加。
在一些实施方案中，正在用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂治疗的受试者对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子呈杂合或纯合。在一些实施方案中，向正在接受治疗并具有PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的受试者施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝脏脂肪堆积的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂、HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝脏炎症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防纤维化的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，方法还包括对PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽进行基因测试以确定PNPLA3抑制剂是否必须使用或以不同的施用剂量或模式使用。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险并且对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子呈杂合或纯合的受试者的方法，所述方法包括施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂。
两种参考PNPLA3多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39中列出。具有SEQ ID NO:38的参考PNPLA3多肽的长度为481个氨基酸，而具有SEQ ID NO:39的参考PNPLA3多肽的长度为477个氨基酸。具有SEQ ID NO:38的参考PNPLA3多肽在位置148处具有异亮氨酸。具有SEQ ID NO:39的参考PNPLA3多肽在位置144处具有异亮氨酸。
PNPLA3 Ile148Met多肽包含SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列，其中位置148处的异亮氨酸被甲硫氨酸取代。PNPLA3 Ile144Met多肽包含SEQ ID NO:41中列出的氨基酸序列，其中位置144处的异亮氨酸被甲硫氨酸取代。
编码参考PNPLA3多肽的PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:42中列出。具有SEQ ID NO:42的参考PNPLA3基因组核酸分子在位置5109处包含胞嘧啶。具有SEQID NO:42的参考PNPLA3基因组核酸分子在位置5107至5109处包含ATC密码子。
编码PNPLA3 Ile148Met和Ile144Met多肽的PNPLA3变体基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:43中列出，其中对应于参考PNPLA3基因组核酸分子(根据SEQ ID NO:42)的位置5109的位置处的胞嘧啶被鸟嘌呤取代，并且对应于参考PNPLA3基因组DNA分子(根据SEQ ID NO:42)的位置5107至5109的位置处的ATC密码子被ATG密码子取代。
编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:44中列出。编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的mRNA分子在位置444处包含胞嘧啶。编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的mRNA分子在位置442至444处包含AUC密码子。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:45中列出。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的mRNA分子在位置432处包含胞嘧啶。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的mRNA分子在位置430至432处包含AUC密码子。
编码PNPLA3 Ile148Met多肽的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:46中列出，其中对应于PNPLA3参考mRNA分子(根据SEQ ID NO:44)的位置444的位置处的胞嘧啶被鸟嘌呤取代，并且对应于PNPLA3参考mRNA分子(根据SEQ ID NO:44)的位置442至444的位置处的AUC密码子被AUG密码子取代。编码PNPLA3Ile144Met多肽的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:47中列出，其中对应于PNPLA3参考mRNA分子(根据SEQ ID NO:45)的位置432的位置处的胞嘧啶被鸟嘌呤取代，并且对应于PNPLA3参考mRNA分子(根据SEQ ID NO:45)的位置430至432的位置处的AUC密码子被AUG密码子取代。
编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:48中列出。编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的cDNA分子在位置444处包含胞嘧啶。编码具有SEQ ID NO:38的PNPLA3参考多肽的cDNA分子在位置442至444处包含ATC密码子。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:49中列出。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的cDNA分子在位置432处包含胞嘧啶。编码具有SEQ ID NO:39的PNPLA3参考多肽的cDNA分子在位置430至432处包含ATC密码子。
编码PNPLA3 Ile148Met多肽的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:50中列出，其中对应于PNPLA3参考cDNA分子(根据SEQ ID NO:48)的位置444的位置处的胞嘧啶被鸟嘌呤取代，并且对应于PNPLA3参考cDNA分子(根据SEQ ID NO:48)的位置442至444的位置处的ATC密码子被ATG密码子取代。编码PNPLA3Ile144Met多肽的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:51中列出，其中对应于PNPLA3参考cDNA分子(根据SEQ ID NO:49)的位置432的位置处的胞嘧啶被鸟嘌呤取代，并且对应于PNPLA3参考cDNA分子(根据SEQ ID NO:49)的位置430至432的位置处的ATC密码子被ATG密码子取代。
本公开还提供用CIDEB抑制剂和/或PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子的基因型；以及向对编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用CIDEB抑制剂和/或PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂；其中具有编码Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3核酸分子的基因型的存在指示受试者是用CIDEB抑制剂和/或HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂治疗的候选者。在一些实施方案中，PNPLA3核酸分子编码PNPLA3Ile148Met。在一些实施方案中，PNPLA3核酸分子编码PNPLA3Ile144Met。在一些实施方案中，还向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，编码Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3核酸分子是：基因组核酸分子，其具有包含对应于SEQ ID NO:43的位置5109的位置处的鸟嘌呤的核苷酸序列；mRNA分子，其具有包含对应于根据SEQ ID NO:46的位置444的位置处的鸟嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:47的位置432的位置处的鸟嘌呤的核苷酸序列；或由mRNA分子产生的cDNA分子，其中cDNA分子具有包含对应于SEQ ID NO:50的位置444的位置处的鸟嘌呤或对应于SEQ ID NO:51的位置432的位置处的鸟嘌呤的核苷酸序列。
任何PNPLA3基因组核酸分子、mRNA分子、cDNA分子或多肽的检测方法可通过基因芯片测定、珠粒测定、测序或免疫测定来进行。
在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置。在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444，或根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置。在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444，或根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ IDNO:43的位置5109的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于SEQ ID NO:43的位置5109的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:46的位置444，或根据SEQ ID NO:47的位置432的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:46的位置444或根据SEQ ID NO:47的位置432的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于根据SEQ ID NO:46的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:50的位置444，或根据SEQ ID NO:51的位置432的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:50的位置444或根据SEQ ID NO:51的位置432的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于根据SEQ ID NO:50的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括对整个核酸分子进行测序。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；以及检测可检测标记。在一些实施方案中，序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及检测可检测标记。在一些实施方案中，序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及检测可检测标记。
在一些实施方案中，正在用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂治疗的受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈杂合或纯合。在一些实施方案中，向接受治疗并具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的受试者施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤、肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、纤维化、肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝损伤的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝脏脂肪堆积的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂、HSD17B13抑制剂或其任何组合以治疗或预防肝脏炎症的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防纤维化的并发症。在一些实施方案中，施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂以治疗或预防肝硬化或其合并症的并发症。在一些实施方案中，方法还包括对参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽进行基因测试以确定CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂是否必须使用或以不同剂量或施用模式使用。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险并且对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸呈杂合或纯合的受试者的方法，所述方法包括施用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂。
两种参考HSD17B13多肽的氨基酸序列在SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:74中列出。具有SEQ ID NO:73的参考HSD17B13多肽的长度为264个氨基酸，而具有SEQ ID NO:74的参考HSD17B13多肽的长度为300个氨基酸。
编码参考HSD17B13多肽的基因组核酸分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:52中列出(根据GRCh38/hg38人类基因组组装，对应于位于chr4:87,303,789-87,322,906的ENSG00000170509.8)。
编码参考HSD17B13多肽的mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:53中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:54中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:55中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:56中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:57中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:58中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ IDNO:59中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:60中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:61中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一mRNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:62中列出。
编码参考HSD17B13多肽的cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:63中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:64中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:65中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:66中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:67中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:68中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ IDNO:69中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:70中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:71中列出。编码参考HSD17B13多肽的另一cDNA分子的核苷酸序列在SEQ ID NO:72中列出。
本公开还提供用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；以及对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有：i)HSD17B13基因组核酸分子，其包含SEQ ID NO:52，或与SEQ ID NO:52具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；ii)HSD17B13mRNA分子，其包含SEQ ID NO:53-62中的任一者或与SEQ ID NO:53-62中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；或iii)HSD17B13 cDNA分子，其包含SEQ ID NO:63-72中的任一者或与SEQ ID NO:63-72中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列多肽，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13，其中具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的基因型的存在表明受试者是用CIDEB抑制剂、HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂治疗的候选者。在一些实施方案中，还向受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。
在一些实施方案中，编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子是：基因组核酸分子，其包含根据SEQ ID NO:52的核苷酸序列或与SEQ ID NO:52具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；mRNA，其包含根据SEQ ID NO:53-62中的任一者的核苷酸序列或与SEQ ID NO:53-62中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；或cDNA，其包含根据SEQ ID NO:63-72中的任一者的核苷酸序列或与SEQ ID NO:63-72中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽。
任何HSD17B13基因组核酸分子、mRNA分子、cDNA分子或多肽的检测方法可通过基因芯片测定、珠粒测定、测序或免疫测定来进行。
在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的HSD17B13基因组DNA、mRNA或由mRNA分子产生的cDNA的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，序列分析包括对整个核酸分子进行测序。
在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包括与CIDEB核酸分子杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。
治疗或抑制肝病的治疗剂的实例包括但不限于：双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、泼尼松、硫唑嘌呤、青霉胺、曲恩汀、去铁胺、环丙沙星、诺氟沙星、头孢曲松、氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、植物甲萘醌、布美他尼(bumetanide)、呋塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、阿米洛利(amiloride)、氨苯蝶啶、螺内酯、奥曲肽、阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)和卡维地洛(carvedilol)，或其任何组合。
肝病治疗剂(例如，用于慢性丙型肝炎治疗)的其它实例包括但不限于利巴韦林(ribavirin)、帕利普韦(paritaprevir)、(西米普韦(simeprevir))、格拉瑞韦(grazoprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、奥比他韦(ombitasvir)、依巴司韦(elbasvir)、(达卡他韦(daclatasvir))、达拉他韦(dasabuvir)、利托那韦(ritonavir)、索非布韦(sofosbuvir)、维帕他韦(velpatasvir)、伏西瑞韦(voxilaprevir)、格卡瑞韦(glecaprevir)、哌仑他韦(pibrentasvir)、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和干扰素α-2b，或其任何组合。
肝病治疗剂(例如，用于非酒精性脂肪肝)的其它实例包括但不限于体重减轻诱导剂，例如奥利司他(orlistat)或西布曲明(sibutramine)；胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮(TZD)、二甲双胍和格列奈类；降脂剂，如他汀类药物、贝特类药物和ω-3脂肪酸；抗氧化剂，例如维生素E、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、卵磷脂、水飞蓟素和β-胡萝卜素；抗TNF剂，例如己酮可可碱；益生菌，例如VSL#3；和细胞保护剂，例如熊去氧胆酸(UDCA)，或其任何组合。其它合适的治疗包括ACE抑制剂/ARB、低聚果糖和肠促胰岛素类似物。
肝病治疗剂(例如，用于NASH)的其它实例包括但不限于(奥贝胆酸)、司隆色替(Selonsertib)、艾拉菲诺(Elafibranor)、塞尼维罗(Cenicriviroc)、GR_MD_02、MGL_3196、IMM124E、ARAMCHOLRM(花生酰氨基胆酸)、GS0976、恩利卡生(Emricasan)、伏昔巴特(Volixibat)、NGM282、GS9674、托匹非索(Tropifexor)、MN_001、LMB763、BI_1467335、MSDC_0602、PF_05221304、DF102、沙罗格列扎(Saroglitazar)、BMS986036、拉尼兰诺(Lanifibranor)、索马鲁肽(Semaglutide)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、GRI_0621、EYP001、VK2809、纳美芬(Nalmefene)、LIK066、MT_3995、依洛西巴特(Elobixibat)、纳莫德森(Namodenoson)、福雷芦单抗(Foralumab)、SAR425899、索格列净(Sotagliflozin)、EDP_305、艾萨布特(Isosabutate)、吉卡宾(Gemcabene)、TERN_101、KBP_042、PF_06865571、DUR928、PF_06835919、NGM313、BMS_986171、那马珠单抗(Namacizumab)、CER_209、ND_L02_s0201、RTU_1096、DRX_065、IONIS_DGAT2Rx、INT_767、NC_001、Seladepar、PXL770、TERN_201、NV556、AZD2693、SP_1373、VK0214、Hepastem、TGFTX4、RLBN1127、GKT_137831、RYI_018、CB4209-CB4211和JH_0920，或其任何组合。
CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合和/或治疗或抑制肝病的治疗剂的施用可例如在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月之后重复。重复施用可为相同剂量或不同剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受长时间段的疗法，例如6个月、1年或更长时间。
CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂或HSD17B13抑制剂或其任何组合和/或治疗或抑制肝病的治疗剂的施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即单次施用的剂量)提供。药物组合物可使用一种或多种生理上和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。配制物取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或助剂与配制物的其它成分相容，并且对其接受者基本上无害。
在本文所述的任何实施方案中，受试者可能患有或有风险患上本文所述的任何一种或多种肝病。在一些实施方案中，受试者是CIDEB参考。在一些实施方案中，受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合。在一些实施方案中，受试者对CIDEB变体核酸分子呈纯合。
本公开还提供治疗受试者的方法，其中受试者超重、肥胖、身体质量指数(BMI)增加、肝脏脂肪百分比高或具有高肥胖症，所述方法包括向受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或CIDEB抑制剂与PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂的组合。在一些实施方案中，受试者肥胖。在一些实施方案中，受试者超重。在一些实施方案中，受试者的BMI增加。在一些实施方案中，受试者具有高肥胖症。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发所需生物反应，例如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，在施用所述药剂或包含所述药剂的组合物后，治疗效果包括以下中的一者或多者：肝病的降低和/或减轻、肝病的严重程度的降低和/或减轻、症状和肝病相关效应的降低和/或减轻、延迟症状和肝病相关效应的发作、减轻肝病相关效应的症状的严重程度、减少症状和肝病相关效应的数目、减少症状和肝病相关效应的潜伏期、症状和肝病相关效应的改善、减少继发性症状、减少继发性感染、预防肝病复发、降低复发发作的次数或频率、增加症状发作间隔的潜伏期、增加持续进展的时间、加速恢复、或增加替代治疗剂的功效或降低对替代治疗剂的抗性、和/或增加受影响宿主动物的存活时间。预防性作用可包括，在治疗方案的施用后完全或部分避免和/或抑制或延迟肝病发展/进展(例如完全或部分避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。肝病的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的肝病的受试者，延迟肝病的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻肝病的严重程度。
本公开还提供鉴定患肝病的风险提高的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定从受试者获得的生物样品中CIDEB变体核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)的存在或不存在。当受试者缺少CIDEB变体核酸分子(即，受试者基因型分类为CIDEB参考)时，则受试者患肝病的风险提高。当受试者具有CIDEB变体核酸分子(即，受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合或纯合)时，则与作为CIDEB参考的受试者相比，受试者患肝病的风险降低。
具有CIDEB变体核酸分子的单个拷贝比没有CIDEB变体核酸分子的拷贝更能保护受试者免于患肝病。不期望受限于任何特定的理论或作用机制，据信CIDEB变体核酸分子的单个拷贝(即，对CIDEB变体核酸分子呈杂合)保护受试者免于患肝病，并且还据信具有CIDEB变体核酸分子的两个拷贝(即，对CIDEB变体核酸分子呈纯合)相对于具有单个拷贝的受试者可更能保护受试者免于患肝病。因此，在一些实施方案中，CIDEB变体核酸分子的单个拷贝可能不具完全保护性，而是可能部分或不完全地保护受试者免于患肝病。虽然不希望受任何特定理论束缚，但可能存在涉及患肝病的其它因子或分子，其仍存在于具有CIDEB变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，因此导致对患肝病的保护不太完全。
在来自受试者的样品中确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子和/或确定受试者是否具有CIDEB变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
本公开还提供鉴定患肝病如脂肪肝、实质性肝病、肝硬化和/或纤维化的风险提高的受试者的方法，其中所述方法包括确定或已经确定受试者的基因负荷具有一种或多种本文所述的CIDEB变体基因组核酸分子、一种或多种本文所述的CIDEB变体mRNA分子、或一种或多种本文所述的变体cDNA分子和/或一种或多种本文所述的CIDEB预测功能缺失多肽或错义多肽。受试者的基因负荷越大，患肝病的风险就越低。受试者的基因负荷越小，患肝病的风险就越高。
在一些实施方案中，受试者的具有多个(或所有)CIDEB变体核酸分子的基因负荷代表与保护免于患肝病相关的多个遗传变体的加权和。在一些实施方案中，使用至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约100、至少约120、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300，至少约400、至少约500或至少约1,000种与肝病相关的遗传变体。在一些实施方案中，当受试者具有大于阈值分数的基因负荷时，受试者患肝病的风险降低。在一些实施方案中，当受试者具有小于阈值分数的基因负荷时，受试者患肝病的风险提高。
在一些实施方案中，基因负荷是通过考虑以下变体中的一者或多者或每一者来确定的：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。
在一些实施方案中，基因负荷可分为五分位数，例如，最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中基因负荷的最高五分位数对应于最低风险组，并且基因负荷的最低五分位数对应于最高风险组。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为患肝病的风险提高时，受试者进一步如本文所述用治疗或抑制肝病的治疗剂和/或CIDEB抑制剂治疗。例如，当受试者是CIDEB参考，并且因此患肝病的风险提高时，可向受试者施用标准剂量的CIDEB抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或抑制肝病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合时，以等于或小于标准剂量的剂量向受试者施用CIDEB抑制剂，并且还可施用治疗或抑制肝病的治疗剂。在一些实施方案中，受试者是CIDEB参考。在一些实施方案中，受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合。
本公开还提供在本文所述的任何方法中检测或确定来自受试者的生物样品中CIDEB变体基因组核酸分子、CIDEB变体mRNA分子和/或由mRNA分子产生的CIDEB变体cDNA分子的存在。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文公开的CIDEB变体核酸分子的本文提供的序列仅是示例性序列。CIDEB变体核酸分子的其它序列也是可能的。
本公开还提供在本文所述的任何方法中检测或确定来自受试者的生物样品中编码PNPLA3 Ile148Met多肽或PNPLA3 Ile144Met多肽的基因组核酸分子、编码PNPLA3Ile148Met多肽或PNPLA3Ile144Met多肽的mRNA分子、编码PNPLA3 Ile148Met多肽或PNPLA3Ile144Met多肽的cDNA分子和/或PNPLA3 Ile148Met多肽或PNPLA3 Ile144Met多肽的存在。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文公开的PNPLA3变体核酸分子的本文提供的序列仅是示例性序列。PNPLA3变体核酸分子的其它序列也是可能的。PNPLA3变体核酸分子的存在的检测或确定描述于例如美国专利第10,961,583号中。
本公开还提供在本文所述的任何方法中检测或确定来自受试者的生物样品中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的基因组核酸分子、编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的mRNA分子、编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的cDNA分子和/或参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的存在。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文公开的HSD17B13变体核酸分子的本文提供的序列仅是示例性序列。HSD17B13核酸分子的其它序列也是可能的。HSD17B13核酸分子的存在的检测或确定描述于例如美国专利第10,961,583号中。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的样品将基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何核酸分子时，可采用被设计为针对基因组DNA来分离或富集样品的初步处理。各种已知技术可用于此目的。当检测任何CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13 mRNA分子的存在或水平时，可使用不同的技术使生物样品富集mRNA。可使用检测mRNA的存在或水平或者特定变体基因组DNA基因座的存在的各种方法。
在一些实施方案中，检测受试者中的CIDEB变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或进行序列分析以确定生物样品中的CIDEB基因组核酸分子、CIDEBmRNA分子或由mRNA分子产生的CIDEB cDNA分子是否为CIDEB变体核酸分子。
在一些实施方案中，检测受试者中CIDEB变体核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)的存在或不存在的方法包括：对从受试者获得的生物样品进行测定，所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。
在一些实施方案中，检测受试者中编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或进行序列分析以确定生物样品中的PNPLA3基因组核酸分子、PNPLA3 mRNA分子或由mRNA分子产生的PNPLA3 cDNA分子是否编码Ile148Met或Ile144Met多肽。
在一些实施方案中，检测受试者中编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)的存在或不存在的方法包括：对从受试者获得的生物样品进行测定，所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。
在一些实施方案中，检测编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或进行序列分析以确定生物样品中的HSD17B13基因组核酸分子、HSD17B13 mRNA分子或由mRNA分子产生的HSD17B13 cDNA分子是否编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽。
在一些实施方案中，检测受试者中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)的存在或不存在的方法包括：对从受试者获得的生物样品进行测定，所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括例如从受试者获得包含CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果包含mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括例如确定特定CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13核酸分子在这些位置的同一性。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13基因组核酸分子，CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13 mRNA分子，或由mRNA分子产生的CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序的部分包含一种或多种引起功能缺失或错义(部分或完全)或预期引起功能缺失或错义(部分或完全)的变异，例如本文所述的CIDEB、PNPLA3和/或HSD17B13核酸分子中的任何一者或多者。
在本文所述的任何方法中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的CIDEB或PNPLA3核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序的部分包含对应于变体核酸分子位置的位置，其中当检测到变体核酸分子位置处的变体核苷酸时，生物样品中的CIDEB或PNPLA3核酸分子为CIDEB或PNPLA3变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使生物样品与引物接触，所述引物与CIDEB核酸分子的核苷酸序列中接近变体核酸分子位置的一部分杂交；b)将引物至少延伸通过变体核酸分子位置；以及c)确定引物的延伸产物是否在变体核酸分子位置包含变体核苷酸。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析CIDEB基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析CIDEB mRNA。在一些实施方案中，仅分析由CIDEB mRNA获得的CIDEB cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)扩增编码CIDEB多肽的CIDEB核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含变体核酸分子位置；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)使标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及d)检测可检测标签。
在本文所述的任何方法中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分核苷酸序列进行测序，其中测序的部分包含对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109(即，变体核酸分子位置)的位置。在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444(即，变体核酸分子位置)，或根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432(即，变体核酸分子位置)的位置。在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444(即，变体核酸分子位置)，或根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432(即，变体核酸分子位置)的位置。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:43的位置5109的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ IDNO:43的位置5109的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于SEQ ID NO:43的位置5109的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3mRNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:46的位置444，或根据SEQ ID NO:47的位置432的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:46的位置444或根据SEQ ID NO:47的位置432的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于根据SEQ ID NO:46的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:47的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)使生物样品与和PNPLA3cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交的引物接触，所述部分接近对应于根据SEQ ID NO:50的位置444，或根据SEQ ID NO:51的位置432的位置；b)将引物至少延伸通过PNPLA3 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:50的位置444或根据SEQ ID NO:51的位置432的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含对应于根据SEQ ID NO:50的位置444的位置处的鸟嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:51的位置432的位置处的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析PNPLA3基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析PNPLA3 mRNA。在一些实施方案中，仅分析由PNPLA3mRNA获得的PNPLA3 cDNA。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:43或其互补序列的位置5109的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:46或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:47或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，序列分析包括：a)对编码PNPLA3多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:50或其互补序列的位置444的位置处的鸟嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:51或其互补序列的位置432的位置处的鸟嘌呤；以及d)检测可检测标记。
在本文所述的任何方法中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括获得或已经获得来自受试者的生物样品；以及对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有：i)HSD17B13基因组DNA，其包含SEQ ID NO:52；或与SEQ ID NO:52具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽；ii)HSD17B13 mRNA，其包含SEQ ID NO:53-62中的任一者或与SEQ ID NOs:53-62中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列多肽，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13；或iii)HSD17B13cDNA，其包含SEQ ID NO:63-72中的任一者或与SEQ ID NO:63-72中的任一者具有至少90％序列同一性的核苷酸序列，并且编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽。
在一些实施方案中，序列分析包括对生物样品中的HSD17B13基因组DNA、mRNA或由mRNA分子产生的cDNA的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，核酸分子是mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及检测可检测标记。
本文所述的改变特异性探针或改变特异性引物包含与CIDEB变体核酸分子互补和/或杂交或特异性杂交的核酸序列，或其互补序列。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约1个、至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个或至少约50个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物在严格条件下与CIDEB变体基因组核酸分子、CIDEB变体mRNA分子和/或CIDEB变体cDNA分子杂交。
本文所述的改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子互补和/或杂交或特异性杂交的核酸序列，或其互补序列。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约1个、至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个或至少约50个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含至少15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物与编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的基因组核酸分子、编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的mRNA分子、和/或编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的cDNA分子在严格条件下杂交。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，例如SNP。因为当与模板存在失配时，DNA聚合酶将不延伸，所以可使用改变特异性引物。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定包括使生物样品与引物或探针，例如改变特异性引物或改变特异性探针接触，所述引物或探针在严格条件下与CIDEB变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列特异性杂交，而不与相应的CIDEB参考序列特异性杂交，并确定是否已经发生杂交。
在一些实施方案中，测定包括使生物样品与引物或探针，例如改变特异性引物或改变特异性探针接触，所述引物或探针在严格条件下与编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的基因组核酸分子、编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的mRNA分子和/或编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的cDNA分子特异性杂交，并确定是否已经发生杂交。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括例如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，所述方法利用具有足够核苷酸长度的探针和引物结合靶核苷酸序列并特异性检测和/或鉴定包含CIDEB变体基因组核酸分子、变体mRNA分子或变体cDNA分子，和/或编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子、编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的mRNA分子和/或编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以实现此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文描述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
核酸测序技术的例示性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其它方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性示例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其它方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其它非靶标序列的杂交大相对于背景例如至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍，包括大相对于背景超过10倍。严格的条件是序列依赖性的并且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件(例如，6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，在约45℃下，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的并且可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其它盐)，并且温度对于短探针(例如，10至50个核苷酸)是至少约30℃，并且对于较长探针(例如，大于50个核苷酸)是至少约60℃。还可通过添加例如甲酰胺等去稳定剂来实现严格条件。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％ SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少是足以达到平衡的时间长度。
在一些实施方案中，检测预测功能缺失多肽或错义多肽的存在包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者中的CIDEB多肽是否含有使得多肽具有功能缺失(部分或完全)或预测功能缺失(部分或完全)或错义变体的一个或多个变异。在一些实施方案中，测定包括对包含变体位置的CIDEB多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，检测步骤包括对整个多肽进行测序。在CIDEB多肽的变体位置处鉴定出变体氨基酸表明CIDEB多肽是预测功能缺失或错义CIDEB多肽。在一些实施方案中，测定包括用于检测包含变体的多肽的存在的免疫测定。在CIDEB多肽的变体位置处检测到变体氨基酸表明CIDEB多肽是CIDEB预测功能缺失或错义多肽。
在一些实施方案中，检测PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的存在包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者中的PNPLA3多肽是否含有Ile148Met或Ile144Met变异。在一些实施方案中，测定包括对包含变体位置的PNPLA3多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，检测步骤包括对整个多肽进行测序。在一些实施方案中，测定包括用于检测包含变体的多肽的存在的免疫测定。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与CIDEB变体核酸分子、编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子或编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子(例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)在严格条件下杂交。此类核酸分子例如可用作本文所描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中每一者都在本文他处被更详细地描述，并且可在本文所述的任何方法中使用。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与CIDEB变体基因组核酸分子、CIDEB变体mRNA分子和/或CIDEB变体cDNA分子至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3基因组核酸分子、编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3 mRNA分子和/或编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3 cDNA分子至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的HSD17B13基因组核酸分子、编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的HSD17B13 mRNA分子和/或编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的HSD17B13 cDNA分子至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子特异性杂交的核苷酸序列，或其互补序列。在一些实施方案中，所述探针和引物在严格条件下与本文公开的核酸分子中的任一者特异性杂交。
在一些实施方案中，引物(包括改变特异性引物)可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，可修饰引物，包括改变特异性引物。特别地，引物可包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。在所述过程的几个步骤中可使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用生物素酰化的引物，并且在珠粒装载步骤和检测步骤中使用荧光标记的引物。通常使用双端测序标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度约为135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR(emulsion PCR)中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚物寡核苷酸。衔接子可含有用于将DNA文库固定至链酶亲和素包被的珠粒上的5'-生物素标签。
本文所述的探针和引物还可用于检测本文公开的CIDEB变体基因组核酸分子、CIDEB变体mRNA分子和/或CIDEB变体cDNA分子中的任一者内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增CIDEB变体基因组核酸分子、CIDEB变体mRNA分子或CIDEB变体cDNA分子或其片段。
在一些实施方案中，探针(例如，改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基质的支持物。固体支持物是固态基底或支持物，例如本文公开的任何探针的分子可与之结合。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测物。阵列检测物是多种不同的探针以阵列、网格或其它组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基底的一种形式是微量滴定皿，例如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
本公开还提供治疗或抑制肝病的治疗性组合物，所述治疗性组合物用于治疗具有包含以下各者的一个或多个CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。
本公开还提供包含治疗或抑制肝病的治疗剂的组合物，用于制备供治疗具有包含以下各者的一个或多个CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病用的药剂：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。
本公开还提供包含一种或多种CIDEB抑制剂、一种或多种PNPLA3抑制剂或一种或多种HSD17B13抑制剂或其任何组合的组合物，用于治疗具有包含以下各者的一个或多个CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂可以是本文所述的任何CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂。
本公开还提供一种或多种CIDEB抑制剂、一种或多种PNPLA3抑制剂和/或一种或多种HSD17B13抑制剂，用于制备供治疗具有包含以下各者的一个或多个CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病用的药剂：14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C(根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标)。CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂可以是本文所述的任何CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂。
本公开还提供治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，其中：当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂和HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合；并且当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂。CIDEB抑制剂、PNPLA3抑制剂和/或HSD17B13抑制剂可以是本文所述的任何CIDEB抑制剂和/或HSD17B13抑制剂。
本公开还提供用CIDEB抑制剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的基因型；并且当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合时，向受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用CIDEB抑制剂与HSD17B13抑制剂和/或PNPLA3抑制剂的组合；并且当受试者对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合(即，是功能缺失HSD17B13的携带者)时，向受试者施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂；其中具有编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的基因型的存在指示受试者是用CIDEB抑制剂治疗的候选者。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其它出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，则意指与本申请的有效提交日期的登录号相关的版本。有效提交日期意指实际提交日期或优先权申请的提交日期中较早的日期，如果适用，则参考登录号。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间公布，除非另有说明，否则意指在申请的有效提交日期最近公布的版本。除非另有明确说明，否则本公开的任何特征、步骤、元素、实施方案或方面可与任何其它特征、步骤、元素、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的并且不意图限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(诸如例如，量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：跨人群的CIDEB中的罕见编码变体的一般方法和频率
研究参与者
在英国生物样本库(UKB)队列和格伊辛格卫生系统(GHS)的MyCode CommunityHealth Initiative中进行了发现全外显子组关联分析。UKB是一个基于人群的队列，包括2006-2010年间在英国22个测试点招募的40-69岁的个体。包括411,926名欧洲血统、9,830名南亚血统、8,544名非洲血统、2,108名东亚血统和587名美国血统参与者，所述参与者具有可用全外显子组测序和转氨酶数据。MyCode是2007-2021年从美国宾夕法尼亚州农村招募的基于卫生系统的患者队列。包括109,909名具有可用全外显子组测序和转氨酶数据的欧洲血统参与者。肝病结果关联分析还包括至多28,948名来自马尔默饮食与癌症研究(MDCS)的参与者。来自University of Pennsylvania PennMedicine BioBank(UPENN-PMBB)的13,418名参与者和来自Mount Sinai BioMe BioBank队列(BioMe)的23,849名参与者。还对来自GHS的3,599名减肥手术患者进行了肝组织病理学关联分析，所述患者未包括于主要发现分析中。
DNA外显子组测序
NimbleGen VCRome探针(对于GHS的一部分)或可从Integrated DNATechnologies获得的xGen设计的修改型式(IDT；对于GHS的其余部分和其它队列)用于捕获外显子组序列。捕获后，在Illumina v4HiSeq 2500(对于GHS队列的一部分)或NovaSeq(对于GHS的其余部分和其它队列)仪器上使用75bp配对末端读段对平衡池进行测序。测序在96％的VCRome样品中实现了超过85％的目标碱基的20倍覆盖率，并且在99％的IDT样品中实现了超过90％的目标碱基的20倍覆盖率。测序后，使用Illumina软件对混合样品进行多路分解，使用BWA-mem将测序读段与GRCh38人类基因组参考序列进行比对，并使用GLnexus生成队列级基因型文件。
使用snpEff软件和Ensembl v85基因定义对变体进行注释。基于每个基因的最有害功能效应，基于以下层次结构(从最有害到最不有害)对蛋白质编码转录本的注释进行优先排序：移码、终止获得、终止损失、剪接受体、剪接供体、框内插入缺失、错义、其它注释。预测的LOF遗传变体包括：a)导致移码的插入或缺失，b)导致引入提前终止密码子或转录起始位点或终止位点损失的插入、缺失或单核苷酸变体，和c)供体或受体剪接位点的变体。根据使用SIFT、Polyphen2_HDIV和Polyphen2_HVAR、LRT以及MutationTaster预测有害性的计算机预测算法的数量，对错义变体进行可能的功能影响分类。对于每个基因，每个变体的替代等位基因频率(AAF)和功能注释确定包含在这7次基因负荷暴露中：1)AAF<1％的pLOF变体；2)通过5/5算法预测为有害的，AAF<1％的pLOF或错义变体；3)通过5/5算法预测为有害的，AAF<0.1％的pLOF或错义变体；4)通过至少1/5算法预测为有害的，AAF<1％的pLOF或错义变体；5)通过至少1/5算法预测为有害的，AAF<0.1％的pLOF或错义变体；6)AAF<1％的pLOF或任何错义；7)AAF<0.1％的pLOF或任何错义变体。
表型定义
对于连续性状，通过去除非生理实验室值或源自无效或受污染标本的结果来进行数据清理。在格伊辛格卫生系统(GHS)中，每个人的转氨酶中值是从电子健康记录中提取的。在英国生物样本库(UKB)中，在基线研究访视时使用Beckman Coulter AU5800测量了转氨酶。
基于以下一项或多项标准定义二元肝病结果病例：i)通过数字问卷或与受过培训的护士面谈获得的自我报告疾病，ii)根据国际疾病分类第九版(ICD-9)或第十版(ICD-10)诊断代码的疾病住院或疾病临床问题列表条目，iii)因疾病导致的医疗程序或手术，iv)因疾病导致的死亡，以及v)在不同日历日两次或更多次门诊就诊输入的疾病诊断码。表17详细描述了用于定义不同类型的肝病的特定条目。对照被定义为不符合任何病例状态标准的个体。为尽量减少错误分类，以下各者被排除在对照组之外：i)诊断患有任何类型的肝病(不限于所讨论的肝病类型)的非病例，ii)只有一次门诊就诊与所讨论的肝病类型相关的非病例，iii)诊断为可能与肝功能衰竭相关的腹水的非病例，以及iv)与丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高(男性>33IU/L，女性>25IU/L)相关的非病例。
表17：基于健康调查和电子健康记录的肝病结果的定义
ICD10表示第10次修订的国际疾病和相关健康问题统计分类；OPCS4表示人口普查和调查办公室(OPCS)干预和手术分类版本4；NOMESCO表示北欧医学统计委员会手术代码。如果参与者符合以下条件，则他们被排除在对照人群之外：i)被诊断患有“任何肝脏疾病”结果代码(如表中所定义)，ii)可能与肝衰竭相关的腹水(ICD10 R18(腹水)，不包括具有其它潜在腹水原因的个体；C16(胃恶性肿瘤)、C17(小肠恶性肿瘤)、C18(结肠恶性肿瘤)、C20(直肠恶性肿瘤)、I42(心肌病)、I50(心力衰竭))，或iii)如果男性>33U/L以及女性>25U/L，则他们的ALT升高。
GHS减肥手术队列中的肝组织病理学表型定义
GHS减肥队列由3,599名欧洲人后裔组成，他们接受了减肥手术，并参加了GHS的MyCode和GHS-Regeneron Genetics Center(RGC)DiscovEHR合作。在进行任何肝脏收缩或胃部手术之前，外科医生按照标准化方案对镰状韧带左侧10cm处的肝脏进行楔形活检。活检被分成几部分，主要部分交给临床病理学家进行肝脏组织学检查(固定在10％中性缓冲福尔马林中，并用苏木精和伊红染色用于常规组织学检查，并用马松三色染色用于纤维化评估)，并将其余部分储存在研究生物样本库(使用RNAlater组织收集系统(ThermoFisherScientific)稳定或冷冻在液氮中)。一位经验丰富的病理学家进行了组织学检查，随后由第二位病理学家重新审查，并基于NASH临床研究网络系统进行评分：脂肪变性0级(<5％实质受累)、1级(5至<34％)、2级(34至<67％)和3级(>67％)；小叶炎症0级(无病灶)、1级(轻度，每200X视野<2个病灶)、2级(中度，每200X视野2-4个病灶)、3级(严重，每200X视野>4个病灶)；鼓胀0级(无)、1级(很少的鼓胀细胞)、2级(许多细胞/显著鼓胀)；纤维化0期(无)、1期(窦周或门静脉周围纤维化)、2期(窦周和门静脉周围纤维化)、3期(桥接纤维化)和4期(肝硬化)。这些组织学诊断用于定义以下表型：1)正常肝脏：没有脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或纤维化的迹象；2)单纯性脂肪变性：没有NASH或纤维化的迹象的脂肪变性(无论等级)；3)NASH：任何存在的小叶炎症或肝细胞鼓胀(无论等级)，或任何存在的纤维化(无论分期)；4)纤维化：任何存在的纤维化(无论分期)；5)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)定义为脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和鼓胀(0-2)评分的未加权总和，因此范围为0-8。
统计学分析
通过使用REGENIE v2+(10.1038/s41588-021-00870-7)或R中的logistf函数拟合线性(对于数量性状)或Firth偏差校正逻辑(对于二元性状)回归模型来估计基因型与表型之间的关联。分析按队列和血统分层，并根据年龄、年龄2、性别、年龄-性别和年龄2-性别交互项、实验批次相关协变量、前10个常见变体衍生遗传主成分(PC)、前20个罕见变体衍生PC以及由REGENIE生成的解释相关性、种群结构和多基因性的多基因评分(10.1038/ng.257)进行调整。为了确保罕见与常见变体信号之间的独立性，如前所述，对通过精细定位鉴定的常见变体信号的发现全外显子组分析进行了额外调整。跨研究的结果通过固定效应逆方差加权荟萃分析进行合并。
通过跨血统外显子组测序鉴定的CIDEB编码变体的频率
如上所述使用跨血统组的外显子组测序，在跨血统组的测序个体中确定纯合参考基因型(参考-参考，RR)、杂合替代等位基因携带者基因型(参考-替代，RA)和纯合替代等位基因携带者基因型(替代-替代，AA)的频率。在每个血统组中，在遗传分析中与较高肝脏脂肪、损伤和肝病风险相关的RR基因型是最常见的基因型(表18)。
表18：通过跨血统外显子组测序鉴定的CIDEB预测功能缺失或错义变体的基因型频率
| 血统 | RR基因型，％ | RA基因型，％ | AA基因型，％ |
| 非洲 | 98.6％ | 1.4％ | 0.001％ |
| 美国 | 98.7％ | 1.3％ | 0.01％ |
| 欧洲 | 99.3％ | 0.7％ | 0.001％ |
| 东亚 | 98.8％ | 1.2％ | 0％ |
| 南亚 | 97.8％ | 2.2％ | 0.02％ |
缩写：RR，参考-参考基因型；RA，参考-替代基因型；AA，CIDEB中预测功能缺失或错义变体的替代-替代基因型。由于四舍五入，百分比之和可能与100％不同。
GTEx RNA-seq
使用从GTEx portal下载的GTEx v8原始表达矩阵获得每个组织的TMM标准化基因表达矩阵。在每个组织中，我们将GTEx v8分析中包含的样品子集冻结，并使用下文描述的相同质量控制过滤器过滤至基因。
减肥队列样品中的肝脏RNA-seq
对来自GHS的2,304名患者进行了肝脏RNA-seq，所述患者接受了围手术期肝脏楔形活检，作为减肥手术的一部分。
RNA浓度通过UV吸光度测定，并且将500ng总RNA用于处理。根据制造商的建议，使用NEBNext Poly(A)mRNA磁分离模块和Illumina用NEB NEBNext Ultra II DirectionalRNA Library Prep Kit(New England Biolabs)处理样品。使用Kapa HiFi聚合酶(Roche)和定制条形码引物(IDT)通过10个循环的PCR扩增样品。样品在Illumina NovaSeq 6000平台上具有配对末端75bp读段的S2流通池上进行测序。每个样品的平均读段数为7200万，并且中位数为6800万；93％的样品至少有5000万个读段，并且99％的样品有超过4500万个读段，反映了高覆盖率测序。接着使用edgeR中实施的m值方法(TMM)的截尾均值跨样品对所有样品的基因表达值进行标准化。
RNA-seq数据按照GTEx v8分析协议(万维网上的gtexportal.org/home/documentationPage#staticTextAnalysisMethods)进行广泛处理。简而言之，将测序样品与具有STAR v2.5.3a的人类参考基因组GRCh38/hg38进行比对。使用像素距离设置OPTICAL_DUPLICATE_PIXEL_DISTANCE＝15000，仅用Picard将重复标记应用于光学副本。
mRNA的量化是基于GENCODE Release 32注释(万维网上的gencodegenes.org/human/release_32.html)，折叠为每个基因的单个转录本模型。使用RNA-SeQC进行基因水平表达量化。使用以下读段水平过滤器生成基因水平读段计数和TPM值：1)读段被唯一映射；2)读段以正确的对进行比对；3)读段比对距离≤6；4)读段完全包含在外显子边界内。
所有样品的基因表达值均已标准化：1)使用TMM对样品之间的读段计数进行了标准化；2)基于≥20％样品中≥0.1TPM和≥20％样品中≥6个读段(未标准化)的表达阈值选择基因。
等位基因特异性读段计数和分析
通过计算与变体位置重叠并携带感兴趣的等位基因(参考或替代)的读段的数量来生成每个等位基因的读段计数。观察到的每个等位基因的读段计数不平衡程度的P值是基于在R版本4.0.5中的binom.test函数中实施的精确二项式检验，假设在空值(null)下成功的概率为50％。
HepG2细胞中的CIDEB敲低
HepG2(ATCC)细胞在含有补充有10％ FBS、1％青霉素-链霉素和1％L-谷氨酰胺的厄尔盐(Earle’s salt)的MEM中培养。对于siRNA敲低，用CIDEB siRNA(Smartpool，Dharmacon L-004410-00-0050)或对照siRNA(非靶向池，Dharmacon D-001810-10-50)转染细胞48小时。对于OA处理，从转染后24小时开始，用400μM OA处理细胞24小时。
为了用脂滴定位CIDEB，将细胞在3％ PFA中固定20分钟，接着在0.1％皂苷中透化，在1％ BSA中封闭，并与针对CIDEB的一抗(1:1000，Abnova H00027141-M01)一起培育过夜。在二抗培育期间使用了Alexa Fluor 594山羊抗小鼠IgG(Thermo)。
BODIPY493/503在二抗培育步骤期间培育1小时，然后与DAPI一起培育10分钟以染色细胞核。洗涤后，将PBS替换为荧光显微镜的封固剂(Ibidi 50001)，接着使用Zeiss LSM880共聚焦显微镜成像。
对于蛋白质印迹，细胞在RIPA裂解缓冲液加蛋白酶和磷酸酶抑制剂中裂解。将裂解物澄清、定量、电泳并转移至PVDF膜。膜在Superblock T20 TBS缓冲液(Thermo 37536)中封闭，接着在一抗(CIDEB: Abnova H00027141-M01 1:1000；GAPDH:HRP缀合的SigmaG9295)中培育。对于CIDEB，通过与抗小鼠IgG、HRP二抗(Cell Signaling 7076，1:10000稀释度一起培育来检测结合抗体。Supersignal West Pico Plus ChemiluminescentSubstrate (Thermo 4579)和Supersignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo 34094)用于产生化学发光信号。通过在ImageJ上量化CIDEB和GAPDH条带来确定相对蛋白质表达。使用GAPDH和对照细胞对数据进行标准化。
根据制造商说明书，使用RNeasy迷你试剂盒(QIAGEN 74104)与DNase I消化(QIAGEN 79254)进行RNA分离。使用SuperScript IV VILO cDNA合成试剂盒(Thermo11754050)，将总共1μg RNA用于cDNA合成。使用Taqman基因表达测定(Applied Biosystems测定标识：CIDEB(Hs00205339_m1)、GAPDH(Hs02786624_g1))，使用Taqman Fast AdvancedMaster Mix(Thermo 4444963)与QuantStudio 6仪器测定基因表达水平。使用GAPDH和对照细胞对数据进行标准化。
对于脂滴可视化，将细胞与AdipoRed(Lonza PT-7009)一起培育10分钟，接着在4％多聚甲醛(PFA)中固定10分钟。洗涤细胞，接着与4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)一起培育10分钟以染色细胞核。洗涤后，将PBS替换为荧光显微镜的封固剂(Ibidi 50001)，接着使用Zeiss LSM 880共聚焦显微镜成像。
对于脂滴的量化，使用Laplacian-of-Gaussian blob检测在红色通道(485nm激发和572nm发射)中检测到脂滴，如在Scikit-Image Python包中所实现。为了调整blob检测算法的检测阈值参数，从每个实验组的三个图像中为六个随机小区域(250×250像素)手动标记脂滴。每个视野中的细胞数量是从DAPI通道估计的。对于每个实验组，得出以下定量终点：平均脂滴大小(量化为脂滴体积)、每个细胞核的平均脂滴数和平均细胞脂滴染色(量化为每个细胞核的总脂滴面积)。
根据制造商说明书，使用甘油三酯测定试剂盒(Abcam ab65336)测量细胞内甘油三酯含量水平。甘油三酯含量标准化为总蛋白含量，如通过DC蛋白测定(BioRad 5000111)所确定。使用Meso Scale Diagnostics Proinflammatory Panel测量细胞培养基中的IL8蛋白浓度，并将其标准化为总蛋白含量。
双向方差分析(ANOVA)用于确定油酸与CIDEB siRNA的影响之间是否存在相互作用，Tukey氏多重比较检验与Sidak校正用于确定以下各者的成对效应：1)在对照siRNA存在下的0μM与400μM油酸；2)在CIDEB siRNA存在下的0μM与400μM油酸；3)在0μM油酸存在下的对照与CIDEB siRNA；4)在400μM油酸存在下的对照与CIDEB siRNA。由于不存在油酸处理，Welch氏t检验用于通过蛋白质印迹和Taqman分析比较对照siRNA与CIDEB siRNA对CIDEB表达的影响。使用Prism 9进行统计测试。
实施例2：CIDEB中的功能缺失与降低肝转氨酶和预防肝病相关
为了确定导致慢性肝病易感性或预防慢性肝病的遗传因素，对来自英国生物样本库(UKB)队列和格伊辛格卫生系统(GHS)的MyCode Community Health Initiative的的超过500,000人进行了丙氨酸转氨酶(ALT)的外显子组测序分析，ALT是一种广泛使用的肝损伤生物标志物。UKB是一个基于人群的队列，包括2006-2010年间在英国22个测试点招募的40-69岁的个体(PLoS Med 2015；12:e1001779)。包括411,926名欧洲血统、9,830名南亚血统、8,544名非洲血统、2,108名东亚血统和587名美国血统参与者，所述参与者具有可用全外显子组测序和转氨酶数据(表19)。MyCode是2007-2021年从美国宾夕法尼亚州农村招募的基于卫生系统的患者队列(Genet Med2016；18:906-13.)。包括109,909名具有可用全外显子组测序和转氨酶数据的欧洲血统参与者(表19)。
表19：全外显子组关联分析中包括的个体的基线特征
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缩写：UKB，英国生物样本库；GHS，格伊辛格卫生系统；SD，标准偏差；N，参与者数目；WHO，世界卫生组织(World Health Organization)；kg/m2，千克/平方米；mg/dL，毫克/分升；mmHg，毫米汞柱；IQR，四分位间距。
对于基因组中的每个基因，针对通过外显子组测序鉴定的罕见预测功能缺失(pLOF)和错义变体的负荷，估计了与ALT的关联(参见实施例1中的方法)。随后评估了CIDEB基因中新关联的统计显著发现与以下各者的关联：1)天冬氨酸转氨酶(AST)，另一种通常与肝损伤相关的转氨酶，2)肝病临床结果，以及3)肝组织病理学(参见实施例1中的方法)。
在全外显子组分析中，CIDEB基因中的罕见(替代等位基因频率(AAF)<1％)预测功能缺失(pLOF)或错义遗传变体的负荷在全外显子组统计显著性水平上与较低ALT密切相关(p<3.6×10-7，对20,000个基因和七个变体选择模型的Bonferroni校正，表20)，这是一种新的关联。CIDEB中的罕见pLOF或错义变体也与较低的AST水平相关(表20)。
表20：较低转氨酶水平与CIDEB基因中的罕见pLOF加错义变体负荷的关联(基因＝CIDEB；遗传暴露＝pLOF加任何错义，AAF<1％)
缩写：CI，置信区间；SD，标准差；U/L，单位升；AAF，替代等位基因频率；RR，参考-参考基因型；RA，参考-替代杂合基因型；AA，替代-替代纯合基因型；pLOF，预测功能缺失。
还观察到单独的罕见CIDEB pLOF变体(不包括错义变体)与较低转氨酶的关联(表21)，表明罕见pLOF加错义变体的关联反映了CIDEB中的功能缺失。
表21：较低转氨酶水平与CIDEB基因中罕见pLOF变体负荷的关联(基因＝CIDEB；遗传暴露＝pLOF，AAF<1％)
缩写：CI，置信区间；SD，标准差；U/L，单位升；AAF，替代等位基因频率；RR，参考-参考基因型；RA，参考-替代杂合基因型；AA，替代-替代纯合基因型；pLOF，预测功能缺失。
我们估计的CIDEB罕见编码变体与不同病因和严重程度谱的肝病结果风险之间的关联。CIDEB中的罕见编码变异与以下各者相关：1)降低任何原因(酒精性和非酒精性)肝病的风险，2)降低任何原因(酒精性和非酒精性)肝硬化的风险，以及3)降低病毒性肝炎的风险。与非携带者相比，罕见编码变体的杂合携带者出现这些结果的几率低29-53％(图1)。在对数线性标度和同一组个体中，CIDEB中的罕见编码变体的保护性关联比HSD17B13基因中的rs72613567剪接LOF变体大3至7倍，此前报道所述剪接LOF变体与预防肝病相关(N.Engl.J.Med.,2018,378,1096-106)(图1)。
在3,599名接受围手术期肝活检的减肥手术患者中估计了与肝组织病理学表型的关联(参见实施例1中的方法)。与非携带者相比，携带CIDEB中的罕见pLOF或错义变体的个体发生活检定义的肝脏脂肪变性、NASH或纤维化的几率较低(每个等位基因比值比(OR)，0.34；95％置信区间，0.14至0.79；p＝0.012；图2，图a)。这种关联是由携带者中较低比例的患有单纯性脂肪变性的减肥患者和较低比例的患有NASH或纤维化的患者驱动的(表22)。CIDEB中的罕见pLOF或错义变体也与活检时较低的NASH-CRN非酒精性脂肪肝病活动评分(NAS)相关(评分标准差单位的每个等位基因β，-0.56，95％CI-0.88至-0.24；未转化评分单位的每个等位基因β，-0.98；95％CI-1.54至-0.41；p＝7×10-4，图2，图b和表22)。
表22：CIDEB中的罕见pLOF或罕见错义变体与肝组织病理学表型之间的关联
缩写：OR，比值比；SD，标准差；CI，置信区间；Ref，纯合参考基因型；Het，CIDEB中的罕见pLOF或错义变体的杂合携带者；Hom，CIDEB中的罕见pLOF或错义变体的纯合携带者；NASH；非酒精性脂肪性肝炎；NAFLD，非酒精性脂肪性肝病。
估计了超过500,000人的CIDEB中的罕见编码变体与脂质、血糖和人体测量性状的关联(图3)。未发现CIDEB pLOF或错义变异与这些性状的统计显著关联，除了名义上与2型糖尿病风险较低的显著关联(每个等位基因比值比，0.87；95％ CI，0.79至0.97；p＝0.011)。
此外，在GHS、UKB的全表型组分析或这两个队列的荟萃分析中，探讨了CIDEB中的罕见pLOF或错义变异是否与6,040种临床表型中的任一者相关。在此分析中，在对所执行的统计测试的数量进行校正后，除了与较低肝酶和上述结果的关联之外，未观察到与临床表型的统计显著关联(p<8.3×10-6)。
CIDEB与肝脏表型之间的关联是由CIDEB基因中的多个罕见pLOF或错义变体驱动的(表23)。
表23：通过外显子组测序鉴定并包含在基因负荷关联分析中的CIDEB的错义或pLOF变体
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C:P:R:A表示遗传变体的基因组坐标，包括染色体(C)、碱基对中的物理基因组位置(P)、参考等位基因(R)和替代等位基因(A)，相对于人类基因组参考联盟的人类基因组序列的构建38。编码DNA和蛋白质变化遵循人类基因组变异协会命名法，并参考Ensembl数据库(URL：https://useast.ensembl.org/index.html)中注释的三个CIDEB转录本。这三个转录本的注释按以下顺序报告在表23中：ENST00000258807、ENST00000554411、ENST00000336557。AAF表示替代等位基因频率。pLOF表示预测功能变体损失。
实施例3：CIDEB罕见编码变体与身体质量指数的相互作用
据推测，CIDEB中的罕见编码变体可通过防止肝脏脂肪过度堆积成增大且易发炎的脂滴来预防肝病。如果情况确实如此，则CIDEB罕见pLOF和错义变体的保护性关联可能在肥胖程度较高、肝脏脂肪变性和损伤风险较高的个体中更强。因此，估计了CIDEB中的罕见编码变体与身体质量指数(BMI)(肝脏脂肪变性的主要流行病学风险因素)的相互作用。当BMI被建模为连续变量时，CIDEB罕见编码变体与较低ALT的关联在BMI较高的个体中被放大(CIDEB中的罕见pLOF加错义变体的p相互作用＝4.5×10-7，并且CIDEB中的pLOF变体的P相互作用＝0.0046，如图4中所示)。
确定了CIDEB中的罕见编码变体与BMI临床类别之间ALT的相互作用。具体而言，CIDEB罕见编码变体与非超重个体的ALT水平无关(以U/L为单位的每个等位基因β，0.1；95％ CI，-0.7至0.8；p＝0.85)，但与肥胖个体的-2.8U/L较低ALT相关(95％ CI，-3.6至-2.1；p＝1.7×10-13；与BMI类别的p相互作用＝2.9×10-8；图5，图a和表24)。对于CIDEB pLOF变体也观察到这种相互作用(图5，图b和表24)。因此，在CIDEB中观察到的罕见pLOF变体携带者对肝损伤的保护作用在身体质量指数较高或被明确归类为超重或肥胖的个体中更大。表24：CIDEB中的罕见pLOF或错义变体与ALT水平上的BMI之间的相互作用(前三个数据线的遗传暴露＝CIDEB中的pLOF或错义变体的负荷，AAF<1％；后三个数据线的遗传暴露＝CIDEB中的pLOF
变体的负荷，AAF<1％)
BMI表示身体质量指数。根据世界卫生组织定义的BMI类别如下：“非超重”(BMI<25kg/m2)、“超重”(BMI≥25且<30kg/m2)、“肥胖”(BMI≥30)。RR表示在CIDEB中不携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(纯合非携带者)；RA表示在单个CIDEB等位基因中携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(杂合携带者)；AA表示在两个CIDEB等位基因中携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(纯合携带者)；SD表示标准差单位；AAF表示替代等位基因频率；pLOF表示预测功能缺失；CI表示置信区间；kg/m2表示千克每平方米。
表24显示了GHS和UKB队列的荟萃分析中BMI类别内的CIDEB中罕见pLOF或错义变体与ALT水平的关联以及线性相互作用分析的估计。
鉴于CIDEB与BMI(此实施例)和PNPLA3(实施例4)对ALT的显著相互作用以及CIDEB通过实验证据影响肝脏脂肪的可能性(实施例5)，假设CIDEB中的罕见编码变体与肝脏脂肪相关并且所述关联在超重个体中更明显。CIDEB中的罕见编码变体与MRI测量的肝脏脂肪显著相关(表25)：罕见pLOF变体与超重或肥胖个体的较低肝脏脂肪相关(以肝脏脂肪分数的％单位计的每个等位基因β，-1.5％；95％CI，-3.0％至-0.1％；p＝0.04)。另外，在CIDEB中的罕见pLOF或错义变体与MRI测量的肝脏脂肪的BMI之间发现了显著相互作用(p-相互作用＝0.02)。
表25：CIDEB中的罕见编码变体携带者与MRI测量的肝脏脂肪超重或肥胖个体之间相互作用的关联结果
在非超重和超重或肥胖个体中分别对PDFF和CIDEB罕见编码变体进行线性回归。相互作用估计是在完整模型中对每个血统分别计算的并进行荟萃分析(与发现分析相同)。缩写：pLOF，预测功能缺失；SD，标准差；P，p值；AAF，交替等位基因频率。
还估计了CIDEB基因型和BMI类别的肝病比例，并且发现CIDEB罕见编码变异携带者与非携带者的肝病比例差异在肥胖类别中最高(图6)。
实施例4：CIDEB中的罕见编码变体与PNPLA3基因型相互作用并显示与HSD17B13基因型的附加关联
编码PNPLA3蛋白中的p.Ile148Met(dbSNP rsID，rs738409；C>G取代)错义变化的含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)基因中的一种常见错义变体是肝损伤(通过ALT水平测量)、酒精性和非酒精性肝病和肝硬化的最常见和最强遗传风险因素之一(Nat.Genet.,2008,40,1461-5；和Nat.Genet.,2010,42,21-3)。在外显子组测序数据集中，148Met风险等位基因与较高ALT水平密切相关(以ALT的SD单位计的每个等位基因β，0.11；95％置信区间，0.10，0.11；p<1.0×10-300)，与先前的文献一致。
在CIDEB中的罕见编码变体与ALT上的常见PNPLA3 148Met风险等位基因之间观察到统计显著相互作用(表26和图7)。
表26：CIDEB中的罕见pLOF或错义变体与ALT水平上的PNPLA3Ile148Met之间的相互作用
RR表示在CIDEB中不携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(纯合非携带者)；RA表示在单个CIDEB等位基因中携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(杂合携带者)；AA表示在两个CIDEB等位基因中携带罕见错义或pLOF变体的个体数量(纯合携带者)；SD表示标准差单位；AAF表示替代等位基因频率；pLOF表示预测功能缺失；CI表示置信区间。
表26的第一部分将AAF<1％的CIDEB中的pLOF或错义变体的负荷描述为遗传暴露；第二部分将AAF<1％的CIDEB中的仅pLOF变体的负荷描述为遗传暴露。表26显示了GHS和UKB队列的荟萃分析中PNPLA3 rs738409Ile148Met基因型类别内CIDEB基因型与ALT水平的关联以及来自线性相互作用分析的估计。
CIDEB中的罕见pLOF变体与较低ALT水平的关联在148Met风险等位基因的纯合携带者(G/G组)中最强，在保护方向上的估计效应量是在PNPLA3 148Ile等位基因的纯合携带者(C/C组；表26)中观察到的效应量的5倍。因此，在携带常见PNPLA3 148Met风险等位基因的个体中，在CIDEB中的罕见pLOF或错义变体的携带者中观察到的针对肝损伤的保护性关联更大。
CIDEB中的罕见编码变体与剪接变体rs72613567之间没有发现显著相互作用，后者会引起HSDB17B13中的功能缺失，并已被证明可预防肝病(N.Engl.J.Med.,2018,378,1096-106)(表27)。这些结果表明CIDEB中的罕见编码变体与HSD17B13中的rs72613567-TA的编码变体具有附加保护关联。
表27：CIDEB中的罕见pLOF或错义变体(AAF<1％)与ALT水平上的rs72613567(HSD17B13剪接变体)之间的相互作用
实施例5：CIDEB在肝细胞中的脂滴表面处表达，CIDEB中的预测功能缺失变体与肝脏中的较低基因表达相关，并且通过siRNA抑制CIDEB表达会降低脂滴大小并减少HepG2细胞中的脂质堆积
CIDEB的mRNA表达在基因型组织表达联盟(GTEx)的人类组织中进行了检查，并发现CIDEB在GTEx组织当中的肝脏中表达最高(图8)。还在人类蛋白质图谱(HPA)的数据中检查了细胞类型中CIDEB的mRNA表达，并发现CIDEB在肝细胞中表达最高(图8)。
鉴于CIDEB在肝脏中表达，使用来自GHS的减肥手术患者的肝脏RNASeq数据研究了基因中的预测功能缺失(pLOF)变体的影响。使用肝脏RNASeq，评估了两个pLOF变体(c.336+1G>A和Lys153*)的影响。这些是GHS中进行RNASeq的2,304名减肥手术患者中仅有的两个pLOF变体。发现了两个变体位点各有两个杂合携带者，并且在四个携带者中的每一者中观察到CIDEB的表达水平低于第25百分位数(图9)。Lys153*变体的两个携带者表达含有终止获得突变的读段的频率均远低于携带参考等位基因的读段(假设无影响的预期比例，50％；携带者1比例，9.9％；观察到的不平衡的p二项式＝1.8×10-89；携带者2比例，11.9％；p二项式＝5.2×10-51；图9)，表明变体受无义介导的衰变影响并导致CIDEB拷贝丢失。在c.336+1G>A变体的携带者中，任何具有与变体位置重叠的剪接序列的RNASeq读段均不携带剪接供体等位基因。然而，与参考等位基因相比，其未剪接序列与剪接位点位置重叠的RNAseq读段富集了剪接供体变体(假设无影响的预期比例，50％；携带者3比例，78.0％；p二项式＝4.1×10-06；携带者4比例，76.5％；p二项式＝2.0×10-04；图9)，表明变体导致内含子保留。
鉴于CIDEB中的保护性功能缺失变体与此基因的较低肝脏表达相关，在用和不用油酸处理的人肝细胞癌HepG2细胞中研究了siRNA介导的CIDEB敲低的影响，油酸是通常用于模拟体外脂肪变性条件的单饱和ω-9脂肪酸。特别地，HepG2人肝癌细胞用对照siRNA或靶向CIDEB的siRNA处理。siRNA转染后24小时，细胞用0μM或400μM油酸处理24小时。在用非靶向对照siRNA池处理的细胞中，在两种情况下，内源性CIDEB蛋白均点状定位于脂滴表面上和相邻脂滴界面处(图10，图A)；在用CIDEB siRNA处理以抑制CIDEB表达的细胞中未观察到CIDEB染色(图10，图B)，证明了所用CIDEB抗体的特异性。对于每次处理，左侧图像显示所有三种染色的合并，并且右侧图像仅显示CIDEB染色。进一步的量化表明，CIDEB siRNA抑制了71％的CIDEB mRNA表达，并抑制了89％的CIDEB蛋白表达(图10，图C)。GAPDH用作上样和标准化对照。
CIDEB的沉默不影响基础条件下的脂滴数量或平均脂滴大小、细胞甘油三酯含量或细胞脂滴染色(图10，图D、E、F、G和H)。CIDEB siRNA处理的细胞分泌较少的IL-8(图10，图I)，这是一种与NAFLD进展相关的促炎细胞因子，与显示炎症性肝病(如NASH和肝硬化)风险降低的遗传关联一致。接下来用油酸处理细胞以诱导脂肪堆积。油酸导致以与施用的油酸量(图10，图J)、平均脂滴大小、细胞甘油三酯含量和细胞脂滴染色增加(图10，图E、F、G和H)成比例的方式在用对照siRNA处理的细胞中出现较大脂滴。在CIDEB siRNA处理的细胞中观察到平均细胞甘油三酯含量或细胞脂滴染色的数值上非统计显著降低(图10，图G和H)，与肝脏脂肪分数的遗传关联结果一致。然而，与用对照siRNA处理的细胞相比，在油酸处理前抑制CIDEB表达导致较小脂滴的数量增加，平均脂滴大小显著降低(p<0.0001)并且每个细胞的脂滴数量增加(p<0.01)(图10，图D、E和F)。
根据前面的描述，除了本文描述的修改以外，对所描述的主题的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此类修改也旨在落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公开案、国际专利申请公开案、基因库登录号等)均通过引用整体并入本文中。
Claims (152)
1.一种治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肝病是脂肪肝病。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述脂肪肝病是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述肝病是肝硬化。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述肝病是纤维化。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪肝病是肝酶升高。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述肝酶是丙氨酸转氨酶(ALT)。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述肝酶是天冬氨酸转氨酶(AST)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，所述方法还包括施用含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法还包括施用羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂包含抑制性核酸分子。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂包含抑制性核酸分子。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与PNPLA3 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与HSD17B13mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与CIDEB mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
17.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与CIDEB基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
18.如权利要求9所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与PNPLA3基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
19.如权利要求10所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与HSD17B13基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
20.如权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或接近以下位置中的任一者：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距以下位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857。
23.如权利要求17至22中任一项所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列位于所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
24.如权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
25.如权利要求17至24中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:25-37、SEQ ID NO:75-94和SEQ ID NO:95-104中的任一者的核苷酸序列。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽或错义多肽的存在或不存在。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是基因组核酸分子。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是mRNA分子。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止获得变体、起始损失变体、终止损失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的CIDEB多肽的变体。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子包含根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
32.如权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述检测步骤包括：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；以及
对所述生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否具有所述CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽或错义多肽。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述测定是序列分析，所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CIDEB基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述测定是序列分析，所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CIDEB mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述测定是序列分析，所述序列分析包括对由所述生物样品中的mRNA分子产生的所述CIDEB cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述CIDEB核酸分子的核苷酸序列中接近CIDEB变体核酸分子位置的一部分杂交；
b)使所述引物至少延伸通过所述CIDEB变体核酸分子位置；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在所述CIDEB变体核酸分子位置包含变体核苷酸。
38.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的整个核酸分子进行测序。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述测定是序列分析，所述序列分析包括：
a)扩增所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含CIDEB变体核酸分子位置；
b)用可检测标记来标记所扩增的核酸分子；
c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及
d)检测所述可检测标记。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述测定是序列分析，所述序列分析包括：
使所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及
检测所述可检测标记。
42.如权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
43.如权利要求26所述的方法，所述方法包括通过免疫测定检测CIDEB预测功能缺失多肽或错义多肽的存在。
44.如权利要求1至25中任一项所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者具有CIDEB变体核酸分子和/或CIDEB预测功能缺失多肽或错义多肽的基因负荷。
45.如权利要求26至44中任一项所述的方法，其中所述受试者是CIDEB参考，并且向所述受试者施用标准剂量的所述CIDEB抑制剂。
46.如权利要求26至44中任一项所述的方法，其中所述受试者对CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且向所述受试者施用等于或小于标准剂量的剂量的所述CIDEB抑制剂。
47.如权利要求9至46中任一项所述的方法，所述方法还包括检测编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met的PNPLA3变体核酸分子的存在或不存在。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述受试者具有编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met的PNPLA3变体核酸分子，并且向所述受试者施用所述PNPLA3抑制剂。
49.如权利要求10至48中任一项所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂是AZD2693。
50.如权利要求10至46中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子和/或参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的存在或不存在。
51.如权利要求10至50中任一项所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂是ARO-HSD或ALN-HSD。
52.如权利要求47至51中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗肝病的治疗剂。
54.一种用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有CIDEB变体核酸分子：
获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；和
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述CIDEB变体核酸分子的基因型；和
向CIDEB参考受试者施用或继续施用标准剂量的所述CIDEB抑制剂；以及
向对所述CIDEB变体核酸分子呈杂合的受试者施用或继续施用等于或小于标准剂量的剂量的所述CIDEB抑制剂；
其中具有所述CIDEB变体核酸分子的基因型的存在表明所述受试者患所述肝病的风险降低或患更严重形式的所述肝病的风险降低。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述受试者是CIDEB参考，并且向所述受试者施用或继续施用标准剂量的所述CIDEB抑制剂。
56.如权利要求54所述的方法，其中所述受试者对所述CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且向所述受试者施用或继续施用等于或小于标准剂量的剂量的所述CIDEB抑制剂。
57.如权利要求54所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是基因组核酸分子。
58.如权利要求54所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是mRNA分子。
59.如权利要求54所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。
60.如权利要求54所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止获得变体、起始损失变体、终止损失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的CIDEB多肽的变体。
61.如权利要求54所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子包含根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
62.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CIDEB基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
63.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CIDEB mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
64.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对由所述生物样品中的mRNA分子产生的所述CIDEB cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
65.如权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述CIDEB核酸分子的核苷酸序列中接近CIDEB变体核酸分子位置的一部分杂交；
b)使所述引物至少延伸通过所述CIDEB变体核酸分子位置；以及
c)确定所述引物的延伸产物是否在所述CIDEB变体核酸分子位置包含变体核苷酸。
66.如权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的整个核酸分子进行测序。
67.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)扩增所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含CIDEB变体核酸分子位置；
b)用可检测标记来标记所扩增的核酸分子；
c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及
d)检测所述可检测标记。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
69.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
使所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与CIDEB变体核酸分子位置杂交的核苷酸序列；以及
检测所述可检测标记。
70.如权利要求54至69中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
71.如权利要求54至70中任一项所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者具有CIDEB变体核酸分子的基因负荷。
72.如权利要求54至71中任一项所述的方法，所述方法还包括施用含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂。
73.如权利要求54至72中任一项所述的方法，所述方法还包括施用羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂。
74.如权利要求72所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子的存在或不存在。
75.如权利要求72至74中任一项所述的方法，其中所述受试者具有编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的PNPLA3变体核酸分子，并且向所述受试者施用PNPLA3抑制剂。
76.如权利要求72至75中任一项所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂是AZD2693。
77.如权利要求73至76中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子和/或参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的存在或不存在。
78.如权利要求73至77中任一项所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂是ARO-HSD或ALN-HSD。
79.如权利要求72至78中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
80.如权利要求54至79中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗肝病的治疗剂。
81.一种鉴定患肝病的风险提高的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定从所述受试者获得的生物样品中细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)变体核酸分子的存在或不存在；
其中：
当所述受试者是CIDEB参考时，则所述受试者患所述肝病的风险提高；并且
当所述受试者对所述CIDEB变体核酸分子呈杂合或纯合时，则所述受试者患所述肝病的风险降低。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是基因组核酸分子。
83.如权利要求81所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是mRNA分子。
84.如权利要求81所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是由mRNA分子产生的cDNA分子。
85.如权利要求81所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止获得变体、起始损失变体、终止损失变体、移码变体或框内插入缺失变体，或编码截短的CIDEB多肽的变体。
86.如权利要求81所述的方法，其中所述CIDEB变体核酸分子包含根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
87.如权利要求81至86中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
88.根据权利要求81至86任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857；
其中当所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子的所测序部分包含：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C时，则所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子是CIDEB变体核酸分子。
89.根据权利要求81至86中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述CIDEB核酸分子的核苷酸序列中接近对应于以下位置的位置的一部分杂交：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857；
b)使所述引物至少延伸通过所述CIDEB核酸分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857；以及
c)确定所述引物的所述延伸产物是否包含：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
90.如权利要求88或权利要求89所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
91.如权利要求81至86中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)扩增所述生物样品中的所述CIDEB核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C；
b)用可检测标记来标记所扩增的核酸分子；
c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与包含以下各者的所扩增的核酸分子的核酸序列杂交：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C；以及
d)检测所述可检测标记。
92.如权利要求81至86中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
使所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与包含以下各者的所扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C；以及
检测所述可检测标记。
93.如权利要求81至92中任一项所述的方法，其中所述CIDEB核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
94.如权利要求81至193中任一项所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者具有CIDEB变体核酸分子的基因负荷。
95.如权利要求81至94中任一项所述的方法，其中所述受试者是CIDEB参考，并且向所述受试者施用标准剂量的CIDEB抑制剂。
96.如权利要求81至94中任一项所述的方法，其中所述受试者对所述CIDEB变体核酸分子呈杂合，并且向所述受试者施用等于或小于标准剂量的剂量的CIDEB抑制剂。
97.如权利要求81至96中任一项所述的方法，所述方法还包括施用含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂。
98.如权利要求81至97中任一项所述的方法，所述方法还包括施用羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂。
99.如权利要求97所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子的存在或不存在。
100.如权利要求97至99中任一项所述的方法，其中所述受试者具有编码PNPLA3Ile148Met或Ile144Met多肽的核酸分子，并且向所述受试者施用所述PNPLA3抑制剂。
101.如权利要求97至100中任一项所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂是AZD2693。
102.如权利要求98至101中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子的存在或不存在。
103.如权利要求97至102中任一项所述的方法，其中所述受试者具有参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽，并且向所述受试者施用HSD17B13抑制剂。
104.如权利要求98至103中任一项所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂是ARO-HSD或ALN-HSD。
105.如权利要求97至104中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
106.如权利要求81至105中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗肝病的治疗剂。
107.一种治疗或抑制肝病的治疗性组合物，所述治疗性组合物用于治疗具有包含以下各者的CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
108.一种包含细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂、含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂或羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂或其任何组合的组合物，所述组合物用于治疗具有包含以下各者的CIDEB变体核酸分子的受试者的肝病：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635:A:AGTAG、14:24305641:A:C、14:24305650:G:A、14:24305657:C:A、14:24305662:G:T、14:24305667:T:C、14:24305671:C:A、14:24305671:C:G、14:24305701:A:T、14:24305709:C:T、14:24305718:A:G、14:24305721:T:C、14:24305728:G:GGCCTT、14:24305743:T:C、14:24305948:T:C、14:24305966:C:T、14:24305974:T:C、14:24305980:TCA:T、14:24305988:C:T、14:24306014:C:T、14:24306034:A:C、14:24306041:C:G、14:24306044:G:A、14:24306047:G:A、14:24306051:T:G、14:24306064:T:C、14:24306074:A:G、14:24306077:G:C、14:24306082:A:G、14:24306083:T:A、14:24306095:G:A、14:24306122:A:G、14:24306134:C:G、14:24306373:C:G、14:24306379:T:C、14:24306382:G:A、14:24306383:G:T、14:24306426:T:G、14:24306437:C:G、14:24306439:G:C、14:24306442:A:G、14:24306444:A:G、14:24306457:C:T、14:24306463:C:T、14:24306469:C:T、14:24306480:A:G、14:24306486:A:C、14:24306504:A:G、14:24306519:A:G、14:24307382:G:C、14:24307405:A:G、14:24307417:A:T、14:24307421:T:A、14:24307441:C:A、14:24307444:A:C、14:24307444:A:G、14:24307450:C:CGCTG、14:24307461:TG:T、14:24307469:AG:A、14:24307474:C:T、14:24307475:A:G、14:24307833:G:C、14:24307851:T:TAC、14:24306426:T:C、14:24307849:G:C、14:24307448:G:T、14:24305671:C:T、14:24305663:C:T、14:24305686:C:G、14:24307829:A:C、14:24307818:CTGAG:C、14:24307856:C:T、14:24306423:T:C、14:24306061:AC:A、14:24307390:C:T、14:24306382:G:T、14:24306373:C:T、14:24305733:T:C、14:24307858:T:C、14:24306387:C:T、14:24305637:T:C、14:24306062:C:T、14:24307853:C:G、14:24307450:C:G、14:24306052:TG:T、14:24305673:G:A、14:24306043:C:T、14:24307834:G:A、14:24306417:C:T、14:24307451:G:A、14:24307436:A:C、14:24305953:ACTTT:A、14:24306489:G:T、14:24307441:C:T、14:24306375:C:T、14:24305657:C:G、14:24306427:C:T、14:24306524:C:T、14:24307516:C:A、14:24307840:G:C、14:24307501:A:G、14:24305968:A:C、14:24305986:C:T、14:24307441:C:G、14:24307459:G:T、14:24306017:T:A、14:24307424:G:A、14:24306072:G:T、14:24307423:C:T、14:24307450:C:T、14:24306420:G:A、14:24307454:G:A、14:24305653:C:T、14:24307442:G:A、14:24306002:C:T、14:24306076:C:T、14:24305664:C:T、14:24305961:TG:T、14:24305706:A:G、14:24305946:C:T、14:24306455:G:C、14:24307468:G:A、14:24307825:A:C、14:24306110:G:A、14:24305710:C:T、14:24307483:C:T、14:24306459:A:G、14:24305754:C:T、14:24305650:G:C、14:24305691:C:T、14:24306508:G:C、14:24306039:G:T、14:24306139:T:C、14:24306391:T:C、14:24306373:C:A、14:24307498:C:T、14:24307415:G:A、14:24306138:CTG:C、14:24307453:T:C、14:24305692:G:A、14:24305683:C:G、14:24307484:G:A、14:24307385:C:T、14:24306519:A:T、14:24307839:A:C、14:24305965:C:T、14:24305988:CAT:C、14:24306087:C:G、14:24307439:C:T、14:24307477:A:C、14:24306436:G:T、14:24306507:A:G、14:24307397:C:T、14:24307495:G:A、14:24306034:A:T、14:24306013:G:A、14:24307381:A:G、14:24306383:G:C、14:24305638:A:G、14:24307420:G:A、14:24306020:C:T、14:24306470:A:C、14:24307435:C:T、14:24306469:C:G、14:24306451:C:T、14:24306403:G:A、14:24307515:C:G、14:24307489:A:G、14:24307414:C:T、14:24306483:A:G、14:24305755:G:A、14:24305766:C:T、14:24306064:T:G、14:24307516:C:G、14:24305766:C:G、14:24306489:G:A、14:24306097:T:C、14:24305763:T:G、14:24307447:G:A、14:24307402:G:A、14:24305972:C:G、14:24306423:T:G、14:24305974:T:TG、14:24307411:T:C、14:24306121:T:C、14:24307516:C:T、14:24306424:C:T、14:24306039:G:C、14:24307853:C:A、14:24306388:A:G、14:24305990:T:C、14:24307822:G:GT、14:24305640:G:A、14:24307418:T:C、14:24305758:G:C、14:24306131:C:T、14:24305953:A:G、14:24305730:C:A、14:24306418:A:G、14:24306059:AC:A、14:24307842:G:A、14:24307837:T:G、14:24306095:G:T、14:24306109:C:T、14:24307822:G:A、14:24306077:G:A、14:24307824:A:T、14:24306080:C:T、14:24305649:C:T、14:24306433:G:GA、14:24306420:G:C、14:24305658:T:G、14:24306472:C:T、14:24307412:TC:T、14:24306062:C:A、14:24306044:G:C、14:24306047:G:T、14:24306126:CAG:C、14:24306449:C:G、14:24307391:G:A或14:24307857:A:C。
109.如权利要求108所述的组合物，其中所述CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。
110.如权利要求108所述的组合物，其中所述PNPLA3抑制剂包含抑制性核酸分子。
111.如权利要求108所述的组合物，其中所述HSD17B13抑制剂包含抑制性核酸分子。
112.如权利要求109所述的组合物，其中所述抑制性核酸分子包括与CIDEB mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
113.如权利要求110所述的组合物，其中所述抑制性核酸分子包括与PNPLA3 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
114.如权利要求111所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与HSD17B13 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
115.如权利要求108所述的组合物，其中所述CIDEB抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与CIDEB基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
116.如权利要求108所述的组合物，其中所述PNPLA3抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与PNPLA3基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
117.如权利要求108所述的组合物，其中所述HSD17B13抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与HSD17B13基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
118.如权利要求115至117中任一项所述的组合物，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
119.如权利要求115所述的组合物，其中所述gRNA识别序列包括或接近以下位置中的任一者：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857。
120.如权利要求115所述的组合物，其中所述gRNA识别序列位于距以下位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据GRCh38/hg38人类基因组组装坐标的14:24305635、14:24305641、14:24305650、14:24305657、14:24305662、14:24305667、14:24305671、14:24305701、14:24305709、14:24305718、14:24305721、14:24305728、14:24305743、14:24305948、14:24305966、14:24305974、14:24305980、14:24305988、14:24306014、14:24306034、14:24306041、14:24306044、14:24306047、14:24306051、14:24306064、14:24306074、14:24306077、14:24306082、14:24306083、14:24306095、14:24306122、14:24306134、14:24306373、14:24306379、14:24306382、14:24306383、14:24306426、14:24306437、14:24306439、14:24306442、14:24306444、14:24306457、14:24306463、14:24306469、14:24306480、14:24306486、14:24306504、14:24306519、14:24307382、14:24307405、14:24307417、14:24307421、14:24307441、14:24307444、14:24307444、14:24307450、14:24307461、14:24307469、14:24307474、14:24307475、14:24307833、14:24307851、14:24306426、14:24307849、14:24307448、14:24305663、14:24305686、14:24307829、14:24307818、14:24307856、14:24306423、14:24306061、14:24307390、14:24306382、14:24306373、14:24305733、14:24307858、14:24306387、14:24305637、14:24306062、14:24307853、14:24307450、14:24306052、14:24305673、14:24306043、14:24307834、14:24306417、14:24307451、14:24307436、14:24305953、14:24306489、14:24307441、14:24306375、14:24305657、14:24306427、14:24306524、14:24307516、14:24307840、14:24307501、14:24305968、14:24305986、14:24307441、14:24307459、14:24306017、14:24307424、14:24306072、14:24307423、14:24307450、14:24306420、14:24307454、14:24305653、14:24307442、14:24306002、14:24306076、14:24305664、14:24305961、14:24305706、14:24305946、14:24306455、14:24307468、14:24307825、14:24306110、14:24305710、14:24307483、14:24306459、14:24305754、14:24305650、14:24305691、14:24306508、14:24306039、14:24306139、14:24306391、14:24306373、14:24307498、14:24307415、14:24306138、14:24307453、14:24305692、14:24305683、14:24307484、14:24307385、14:24306519、14:24307839、14:24305965、14:24305988、14:24306087、14:24307439、14:24307477、14:24306436、14:24306507、14:24307397、14:24307495、14:24306034、14:24306013、14:24307381、14:24306383、14:24305638、14:24307420、14:24306020、14:24306470、14:24307435、14:24306469、14:24306451、14:24306403、14:24307515、14:24307489、14:24307414、14:24306483、14:24305755、14:24305766、14:24306064、14:24307516、14:24305766、14:24306489、14:24306097、14:24305763、14:24307447、14:24307402、14:24305972、14:24306423、14:24305974、14:24307411、14:24306121、14:24307516、14:24306424、14:24306039、14:24307853、14:24306388、14:24305990、14:24307822、14:24305640、14:24307418、14:24305758、14:24306131、14:24305953、14:24305730、14:24306418、14:24306059、14:24307842、14:24307837、14:24306095、14:24306109、14:24307822、14:24306077、14:24307824、14:24306080、14:24305649、14:24306433、14:24306420、14:24305658、14:24306472、14:24307412、14:24306062、14:24306044、14:24306047、14:24306126、14:24306449、14:24307391或14:24307857。
121.如权利要求115至119中任一项所述的组合物，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列位于所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
122.如权利要求115至121中任一项所述的组合物，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
123.如权利要求115至122中任一项所述的组合物，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:25-37、SEQ ID NO:75-94和SEQ ID NO:95-104中的任一者的核苷酸序列。
124.一种治疗患有肝病或有患肝病的风险并且对编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)变体核酸分子呈杂合或纯合的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂。
125.一种用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)变体核酸分子：
获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；和
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述PNPLA3变体核酸分子的基因型；以及
向对所述PNPLA3变体核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用所述CIDEB抑制剂；
其中具有编码PNPLA3 Ile148Met或Ile144Met多肽的所述PNPLA3变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者是用所述CIDEB抑制剂治疗的候选者。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述PNPLA3变体核酸分子编码PNPLA3Ile148Met。
127.根据权利要求124至126中任一项所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与CIDEB核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
129.根据权利要求124至128中任一项所述的方法，所述方法还包括施用含patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)抑制剂。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂包含抑制性核酸分子。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与PNPLA3 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
132.根据权利要求124至126中任一项所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与CIDEB基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
133.如权利要求129所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与PNPLA3基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
134.如权利要求132或权利要求133所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
135.如权利要求132至134中任一项所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列位于所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
136.如权利要求132至135中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
137.如权利要求132至136中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:25-37、SEQ ID NO:75-94和SEQ ID NO:95-104中的任一者的核苷酸序列。
138.如权利要求129所述的方法，其中所述PNPLA3抑制剂是AZD2693。
139.一种治疗患有肝病或有患肝病的风险的受试者的方法，所述方法包括：
向对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子呈纯合的受试者施用等于或大于标准剂量的量的CIDEB抑制剂，或施用CIDEB抑制剂和HSD17B13抑制剂的组合；或
向对编码参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的核酸分子不呈纯合的受试者施用小于标准剂量的量的CIDEB抑制剂。
140.一种用细胞死亡诱导DFFA样效应B(CIDEB)抑制剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有肝病或有患肝病的风险，所述方法包括：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码功能性羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)多肽的核酸分子：
获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；和
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含编码所述参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的所述核酸分子的基因型；以及
向对编码所述参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的所述核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用所述CIDEB抑制剂；
其中具有编码所述参考HSD17B13多肽或功能性HSD17B13多肽的所述核酸分子的基因型的存在表明所述受试者是用所述CIDEB抑制剂治疗的候选者。
141.根据权利要求139或权利要求140所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含抑制性核酸分子。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与CIDEB核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
143.根据权利要求139至142中任一项所述的方法，所述方法还包括施用羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂包含抑制性核酸分子。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与HSD17B13 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
146.根据权利要求139或权利要求140所述的方法，其中所述CIDEB抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与CIDEB基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
147.如权利要求143所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂包含Cas蛋白和向导RNA(gRNA)，所述gRNA与PNPLA3基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。
148.如权利要求146或权利要求147所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
149.如权利要求146至148中任一项所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列位于所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
150.如权利要求146至149中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
151.如权利要求146至150中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:25-37、SEQ ID NO:75-94和SEQ ID NO:95-104中的任一者的核苷酸序列。
152.如权利要求139至143中任一项所述的方法，其中所述HSD17B13抑制剂是ARO-HSD或ALN-HSD。
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| CN202180087219.8A Pending CN116685691A (zh) | 2020-12-23 | 2021-12-22 | 用细胞死亡诱导dffa样效应b(cideb)抑制剂治疗肝病 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116685691A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117813383A (zh) * | 2022-11-21 | 2024-04-02 | 广州必贝特医药股份有限公司 | 用于抑制CIDEB基因表达的siRNA、药物及其应用 |
-
2021
- 2021-12-22 CN CN202180087219.8A patent/CN116685691A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117813383A (zh) * | 2022-11-21 | 2024-04-02 | 广州必贝特医药股份有限公司 | 用于抑制CIDEB基因表达的siRNA、药物及其应用 |
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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