CN116670513A - 利用单个校准品的临床实验室自动化系统 - Google Patents

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托马斯·W·罗斯科
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    • G01N2035/00702—Curve-fitting; Parameter matching; Calibration constants

Abstract

外部校准曲线依赖于包含已知浓度的目标分析物的外部校准品，校准品可能随着时间推移而劣化，导致不准确的结果。生成新的校准曲线通常需要准备若干种校准品，以获得生成校准曲线所需的校准点。准备多点校准曲线所需的校准品需要操作员准备时间，并可能引入操作误差。目前要求保护和描述的技术提供一种临床实验室自动化系统，包括流体处理系统、分析仪部件和质谱仪。临床实验室自动化系统可以提供使用一种校准品来制备一种或更多种校准品稀释液的自动化校准，一种或更多种校准品稀释液用于生成用于样品中目标分析物的定量测量的校准曲线。临床实验室自动化分析仪还可以提供移液器分配体积的自动化评估和移液器致动器的调节以递送准确的分配体积。

Description

利用单个校准品的临床实验室自动化系统
相关申请
本专利申请要求于2020年12月30日提交的序列号为63/131,927的美国临时专利申请的优先权权益，通过引用将该美国临时专利申请的全部内容并入本公开内容中。
技术领域
本公开内容的各个方面涉及使用一种校准品来制备一种或更多种校准品稀释液的自动化校准，一种或更多种校准品稀释液用于生成用于样品中目标分析物的定量测量的校准曲线。本发明的其他方面提供了移液器分配体积的自动化评估和移液器致动器的调节，以递送准确的分配体积。
背景技术
质谱(MS)是一种分析技术，其用于确定样品的元素组成、量化颗粒和分子的质量，并阐明分子的化学结构。各种类型的具有高特异性的质谱，诸如液相色谱(LC-MS)、气相色谱(GC-MS)和基质辅助激光解吸/电离/飞行时间(MALDLTOF MS)，越来越多地用于临床诊断。这些MS技术克服了免疫测定的许多局限性(例如，分析物的非特异性结合和交叉反应性)，并提供了许多优点。
可以使用外部校准曲线通过MS进行定量。外部校准曲线依赖于包含已知浓度的目标分析物的外部校准品。这些校准品可能随着时间的推移而劣化，导致不准确的结果。生成新的校准曲线通常需要准备若干种校准品，以获得生成校准曲线所需的校准点。准备多点校准曲线所需的校准品需要操作员准备时间，并可能引入操作误差。例如，一些测定需要至少五点外部校准曲线。
本发明的实施方式单独地和集体地解决这些校准挑战和其他挑战。
通过将这样的系统与如在本申请的其余部分中参照附图所阐述的本公开内容的一些方面进行比较，常规方法和传统方法的另外的限制和缺点对于本领域技术人员将变得明显。
发明内容
一个方面提供了使用一种校准品来制备一种或更多种校准品稀释液的自动化校准，一种或更多种校准品稀释液用于生成用于样品中目标分析物的定量测量的校准曲线。本发明的一些方面提供了移液器分配体积的自动化评估和移液器致动器的调节，以递送准确的分配体积。
其他方面涉及一种临床实验室自动化系统，包括：(i)流体处理系统，其包括容器处理器(container handler)、至少一个流体容器和移液器装置，(ii)分析部件，以及(iii)质谱仪。流体处理系统被配置成将至少一种流体从移液器装置分配至至少一个流体容器中。质谱仪被配置成至少评估至少一种流体的特性，并且由此产生对应组的值。对应组的值可以用于校准分析部件。临床实验室自动化系统可以包括控制系统，该控制系统被配置成控制流体处理系统、分析仪部件和质谱仪。
一些方面可以包括集成的临床实验室自动化系统，该集成的临床实验室自动化系统包括与质谱仪集成的分析部件和与分析部件和/或质谱仪集成的流体处理系统。在一些实施方式中，分析部件包括免疫测定分析仪、临床化学分析仪、蛋白质化学分析仪、血液分析仪或尿液分析分析仪。
另一方面涉及一种校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪的方法，该方法由临床实验室自动化系统执行，该临床实验室自动化系统包括：(i)流体处理系统，其包括容器处理器、至少一个流体容器和移液器装置，(ii)分析仪部件，和(iii)质谱仪。在一个实施方式中，该方法包括：从流体处理系统的移液器装置中的第一移液器将第一所需体积的稀释流体分配至流体容器中，以及从流体处理系统的移液器装置中的第二移液器将第二所需体积的校准品分配至相同的流体容器中，以产生包括校准品的至少一种稀释液的稀释液系列；通过质谱仪对来自稀释液系列中的校准品的至少一种稀释液的浓度执行评估，并且生成对应组的值，从而生成RLU-剂量校准曲线；以及至少部分地使用RLU-剂量校准曲线来校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪。在替选方法中，免疫测定分析仪或临床化学分析仪包括RLU-剂量主校准曲线，并且对应的值用于调节RLU-剂量主校准曲线，从而校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪。
又一方面涉及一种校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪的方法，该方法由临床实验室自动化系统执行，该临床实验室自动化系统包括：(i)流体处理系统，其包括容器处理器、至少一个流体容器和移液器装置，(ii)样品移液器站，(iii)分析仪部件，以及(iv)质谱仪。该方法包括：从流体处理系统的移液器装置中的第一移液器将第一所需体积的稀释流体分配至流体容器中，以及从样品移液器站将所需体积的校准品分配至相同的流体容器中，以产生包括校准品的至少一种稀释液的稀释液系列；通过质谱仪对来自稀释液系列中的校准品的至少一种稀释液的浓度执行评估，并且生成对应组的值，从而生成RLU-剂量校准曲线；以及至少部分地使用RLU-剂量校准曲线来校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪。
另一方面涉及一种调节移液器分配体积的方法，该方法由临床实验室自动化系统执行，该临床实验室自动化系统包括：(i)流体处理系统，该流体处理系统包括容器处理器、至少一个流体容器和移液器装置，该移液器装置包括至少第一移液器和第二移液器，以及至少一个泵，该泵由致动器驱动并且与第一移液器和/或第二移液器相关联，(ii)分析仪部件，以及(iii)质谱仪。该方法包括从第一移液器将第一所需体积的包含分析物的第一诊断试剂分配至流体容器中，以及从第二移液器将第二所需体积的包含抗体的第二诊断试剂分配至相同的流体容器中；通过质谱仪对诊断试剂的混合物进行定量并且生成对应组的值；使用至少对应组的值来评估移液器分配不准确性；并且，如果确定了分配不准确性，则根据需要调节致动器以分配准确的移液器分配体积。
另一方面涉及一种用于提供流体的可变稀释液的方法，该方法由临床实验室自动化系统执行，该临床实验室自动化系统包括流体处理系统，该流体处理系统包括容器处理器、至少第一流体容器和移液器装置，该移液器装置包括至少第一移液器和第二移液器，该流体处理系统被配置成产生校准品的一组稀释液系列。该方法包括：提供校准品，提供稀释剂，从第一移液器将第一所需体积的稀释剂分配至第一流体容器中，以及从第二移液器将第一所需体积的校准品分配至相同的流体容器中。
另一方面涉及一种用于提供流体的可变稀释液的方法，该方法由临床实验室自动化系统执行，该临床实验室自动化系统包括样品移液器站和流体处理系统，该流体处理系统包括容器处理器，至少第一流体容器和移液器装置，该移液器装置包括至少第一移液器，该流体处理系统被配置成产生校准品的一组稀释液系列。该方法包括：提供校准品，提供稀释剂，从第一移液器将第一所需体积的稀释剂分配至第一流体容器中，以及从样品移液器站将所需体积的校准品分配至相同的流体容器中。
下面参照附图更详细地描述本发明的这些和其他实施方式。
附图说明
现在将参照附图仅以示例的方式描述本公开内容的实施方式，在附图中：
图1示出了根据本发明的实施方式的临床实验室自动化系统的框图。
图2A示出了根据本发明的实施方式的临床实验室自动化系统中的分析仪部件的图。
图2B示出了根据本发明的另一实施方式的临床实验室自动化系统中的分析仪部件的替选实施方式的图。
图3示出了显示用于操作流体处理系统以制备校准稀释液系列的操作过程的说明性流程图。
图4示出了显示用于操作流体处理系统以制备用于评估移液器分配体积的试剂混合物的操作过程的说明性流程图。
图5示出了质谱仪的框图。
图6示出了使用电喷雾方法的质谱仪的一部分。
图7示出了质谱仪中使用的离子检测器的结构。
图8示出了说明根据本发明的实施方式的校准曲线形成处理的流程图。
图9示出了说明根据本发明的实施方式的用于评估和调节移液器分配体积的处理的流程图。
图10A示出了单个促甲状腺激素校准品稀释液曲线的校准信号如何随时间推移而劣化。
图10B示出了根据本发明的实施方式制备的单个促甲状腺激素校准稀释液曲线。
图10C示出了根据本发明的替选实施方式的主校准曲线的调节。
图11示出了在质谱仪上的诊断试剂分析。
具体实施方式
将参照附图详细描述各种实施方式，其中，贯穿若干视图，相同的附图标记表示相同的部分和组件。应当理解，本公开内容不限于本文描述的特定方法、方案和试剂并且因此可以变化。还应当理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，而不旨在限制本公开内容或所附权利要求书的范围。
除非上下文另有明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。
一些实施方式可以用于校准用于检测生物或化学样品中分析物的存在、不存在或浓度的分析仪。生物样品诸如生物流体可以包括但不限于血液、血浆、血清或其他体液或排泄物，例如但不限于唾液、尿液、脑脊液、泪液、汗液、胃肠液、羊水、粘膜液、胸膜液、皮脂油、呼出气体等。化学样品可以包括任何合适类型的样品，包括化学品，包括水样。
在讨论若干实施方式之前，可以更详细地描述一些术语。
术语“分析仪”或“分析部件”可以包括能够分析成分、流体或样品诸如生物样品的任何合适的仪器。分析仪或分析部件的示例包括质谱仪、免疫测定分析仪、血液分析仪、微生物分析仪和/或分子生物学分析仪。
在一些实施方式中，分析仪可以是免疫测定分析仪(通常检测标记(化学发光、电化学发光荧光、放射性、同位素、DNA等))或无标签系统。其他类型的分析仪可以包括血液分析仪、微生物分析仪、化学分析仪、尿液分析仪、生化分析仪和/或分子生物学分析仪。当分析生物样品时，可以以任何合适的组合将这些类型的分析仪中的一个或更多个分析仪用于分析生物样品。
血液分析仪可以用于执行全血细胞计数、红细胞沉降率(ESR)和/或凝血测试。自动化细胞计数器对血液进行采样，并使用电学和光学技术对细胞群进行量化、分类和描述。
微生物分析仪可以用作用于确定生物有机体的身份的诊断工具。在一些实施方式中，微生物分析仪可以识别感染性微生物。这样的分析仪可以在多孔板(multi-wellpanel)中或在包含不同底物的离心转子中的多个小样品测试微孔中使用生化物质，这取决于所执行的试验类型。
分子生物学分析仪可以是可以在分子水平上分析生物样品的设备。分子生物学分析仪的示例可以包括核酸分析仪，诸如DNA分析仪。
化学分析仪可以对临床样品诸如血清、血浆、尿液和脑脊液进行测定，以检测与疾病或药物相关的分析物的存在。化学分析仪可以使用光度法。在光度法中，使样品与适当的试剂混合以产生反应，从而产生颜色。分析物的浓度决定所产生颜色的强度。光度计向样品照射适当波长的光并测量被吸收的光的量，这与样品中分析物的浓度直接相关。化学分析仪中使用的另一分析方法是使用离子选择性电极(ISE)来测量离子，诸如Na+、K+、Ca+、F-、Cl-和Li+。ISE是通过测量流经离子选择性膜的电流来确定溶液中的离子浓度的传感器。
术语“分析物”可以包括要根据本发明的实施方式确定其存在、不存在或浓度的物质。典型的分析物可以包括但不限于有机分子、激素(诸如甲状腺激素、雌二醇、睾酮、孕酮、雌激素)、代谢物(诸如葡萄糖或乙醇)、蛋白质、脂质、碳水化合物和糖、类固醇(诸如维生素D)、肽(诸如降钙素原)、核酸区段、生物标志物(药品诸如抗生素、苯二氮卓类)、药物(诸如免疫抑制药物、麻醉剂、阿片类药物等)、在酶促过程中具有调节作用的分子(诸如促进剂、活化剂、抑制剂或辅因子)、微生物(诸如病毒(包括EBV、HPV、HIV、HCV、HBV、流感、诺如病毒、轮状病毒、腺病毒等)、细菌(幽门螺旋杆菌、链球菌、MRSA、C.diff、军团菌等)、真菌、寄生虫(疟原虫等)、细胞、细胞成分(诸如细胞膜)、孢子、核酸(例如DNA和RNA)等)。本发明的实施方式还使得能够同时分析多种分析物在相同类别中或者在不同类别中(例如，同时分析代谢物和蛋白质)。在本发明的实施方式中，对特定分析物(诸如生物标志物)的分析可以指示特定状况(例如疾病)与包含该分析物的样品相关联。
术语“免疫测定法”是指用于测定样品中分析物的量的实验室方法。它可以基于抗体与抗原的相互作用，并且由于分析物(抗原或抗体)的选择性程度，免疫测定法可以用于定量测定试验样品中非常低浓度的分析物。“免疫分析仪”或“免疫测定分析仪”可以包括免疫测定在其上已经被自动化的仪器。各种免疫测定分析仪可在商业上获得，包括DxlTM系统(Beckman Coulter，CA)、AD VIATM和CENTAURTM系统(Siemens Healthcare，德国)、COB ASTM系统(Roche Diagnostic，德国)、ARCHITECTTM系统(Abbott，IL)、VITROSTM系统(Ortho-clinical Diagnostic，NJ)和VIDASTM系统(Biomerieux，法国)。
“质谱仪”是可以测量原子和分子的质量和相对浓度的仪器。质谱仪的一个示例利用运动带电粒子上的基本磁力。基本上，该仪器电离样品，然后基于离子的质荷比使离子偏转通过磁场。质谱分析则可以用于确定样品的元素或同位素特征(isotopic signature)、粒子和分子的质量，以及阐明分子诸如肽和其他化合物的化学结构。可以基于商业上可获得的质谱仪如何进行扇区质量选择来对其进行分类，包括飞行时间、四极MS、离子阱(包括3D四极、圆柱形离子阱、线性四极离子阱、轨道阱)、傅立叶变换离子回旋共振(FTMS)等。可替选地，可以基于离子源(激光解吸、基质辅助激光解吸、热电离、等离子体、火花源等)或检测器(电子倍增器(诸如法拉第杯和离子-光子检测器)、电感式检测器等)对商业上可获得的质谱仪进行扇区分区(sectored)。在优选实施方式中，质谱仪可以是三重四极质谱仪。
术语“校准”是指用于确定仪器响应(测量的响应)与已知的分析物浓度之间的关系以确保样品的有效定量的过程。
术语“校准曲线”是指测量的响应与已知的分析物浓度之间的数学关系。校准曲线用于将样品的相对光单位(RLU)测量结果转换成具体的定量分析物浓度。
在下面提供的具体示例中，详细描述了包括流体处理系统、免疫测定分析仪和质谱仪的临床实验室自动化系统。然而，本发明的实施方式不限于此。代替免疫测定分析仪，可以使用其他类型的分析仪诸如化学分析仪取代免疫测定分析仪。免疫测定分析仪中的许多功能和特征也可以存在于化学分析仪中(例如，试剂存储、等分站、样品制备站等)。此外，诸如样品引入装置的附加部件也可以与临床实验室自动化系统中的化学分析仪和质谱仪一起使用。
具体实施方式可以包括可以与分析部件分离或集成的流体处理系统。流体处理系统也可以与质谱仪分离或至少部分地与质谱仪集成。在一些实施方式中，流体处理系统、分析部件和质谱仪是模块化实验室自动化系统中的独立部件。模块化实验室自动化系统可以具有这样的工作流程，该工作流程包括预分析(pre-analytical)部分、后分析(post-analytical)部分以及与分析部件的至少一个连接。预分析部分可以包括批量装载部件、至少一个离心机和/或样品质量检测部件。预分析部分还可以包括流体处理系统。后分析部分可以包括体积检测部件和/或存储及检索部件。所述检索可以是自动的或手动的。直接跟踪取样可以用于连接至例如免疫测定分析仪或凝集仪器。支架-构建器单元可以用于连接至例如临床化学分析仪或血液分析仪。质谱仪可以相对于该工作流程离线或通过本领域已知的其他分析连接器连接。
在一些实施方式中，流体处理系统、分析部件和质谱仪可以是完全集成的平台。在一些实施方式中，流体处理系统是样品制备站的一部分。在一些实施方式中，自动化系统包括样品引入站，该样品引入站可以将样品转移至质谱仪进行分析。临床实验室自动化系统还包括能够控制流体处理系统、分析仪部件和质谱仪的控制系统。
图1示出了根据本发明的实施方式的临床实验室自动化系统的高级框图。临床实验室自动化系统100包括分析仪部件(例如，免疫测定分析仪)102、质谱仪106和流体处理系统104。在一些实施方式中，流体处理系统(fluid handling system)104可以与样品处理系统(sample processing system)集成。自动化样品处理系统在于2018年11月29日公布的PCT申请第WO2018/217778号中详细描述，该PCT申请通过引用整体并入本文。流体处理系统104可以物理地和/或操作地耦接至分析仪102和质谱仪106，并且在一些实施方式中，流体处理系统104、分析仪部件102和质谱仪106可以形成单个仪器。流体处理系统104可以用于制备用于分析仪部件的定量校准的校准品稀释液和/或制备用于评估移液器分配体积的试剂混合物。校准品稀释液和试剂混合物可以被转移至质谱仪106进行分析。
分析仪部件102可以包括免疫测定分析仪、临床化学分析仪、蛋白质化学分析仪、血液分析仪或尿分析分析仪。分析仪部件102可以包括多个样品等分试样处理装置以用于形成经处理的样品等分试样以供分析。这样的处理装置可以以任何合适的方式处理样品或样品等分试样。样品等分试样处理装置的示例包括试剂添加站(例如，试剂移液站)、样品移液站、培养箱、清洗站(例如，磁性清洗站)、样品存储单元等。分析仪部件102可以是自动化分析仪部件400。
控制系统108也可以存在于临床实验室自动化系统100中。控制系统108可以控制分析仪部件102、流体处理系统104和/或质谱仪106。控制系统108可以包括数据处理器108A、非暂态计算机可读介质108B以及耦接至数据处理器108A的数据存储器108C。非暂态计算机可读介质108B可以包括可由数据处理器108A执行以执行本文中描述的功能的代码。数据处理器108C可以存储用于处理样品的数据、样品数据或用于分析样品数据的数据。
数据处理器108A可以包括任何合适的数据计算设备或这样的设备的组合。示例性数据处理器可以包括一个或更多个一起工作以完成所需功能的微处理器。数据处理器108A可以包括CPU，CPU包括至少一个高速数据处理器，该高速数据处理器足以执行用于执行由用户和/或系统生成的请求的程序组件。CPU可以是微处理器，诸如AMD的Athlon、Duron和/或Opteron；IBM和/或摩托罗拉的PowerPC；IBM和索尼的手机处理器；苹果的M1、英特尔的赛扬(Celeron)、安腾(Itanium)、奔腾(Pentium)、至强(Xeon)和/或XScale和/或类似的处理器。
计算机可读介质108B和数据存储器108C可以是能够存储电子数据的任何合适的一个或多个设备。存储器的示例可以包括一个或更多个存储器芯片、磁盘驱动器等。这样的存储器可以使用任何合适的电、光和/或磁操作模式来操作。
计算机可读介质108B可以包括可由数据处理器108A执行以执行任何合适方法的代码。例如，计算机可读介质108B可以包括这样的代码，所述代码可由处理器108A执行，以使得临床实验室自动化系统使用来自质谱仪106的对校准稀释液的测量结果自动生成校准曲线。在其他实施方式中，计算机可读介质108B可以包括可由数据处理器108A执行以使临床实验室自动化系统执行下述方法的代码，该方法包括：使流体处理系统制备试剂混合物，诸如分析物和抗体或抗原的混合物，所述试剂混合物用于基于分子量偏移来评估移液器分配体积中是否存在不准确性。如果检测到不准确性，数据处理器108A可以使流体处理系统104调节移液器的分配体积。
流体处理系统104包括容器处理器101、至少一个流体容器103和移液器装置421。容器处理器101可以是用于处理或运送容器的任何装置。合适的容器处理器的示例包括但不限于：拾取和放置设备诸如拾取和放置转移架(transfer gantry)，转移梭(transfershuttle)诸如延伸式线性反应梭，或者拾取和放置转移架和延伸式线性反应梭的组合。流体容器103可以是比色皿、管、小瓶、包(pack)中的孔等。在一些实施方式中，流体处理系统104包括多个流体容器103、103a、103b、103c，诸如两个容器、三个容器或者四个或更多个容器。移液器装置421包括至少一个移液器404(见图2A和图2B)，其将所测量体积的至少一种流体分配至流体容器103中。在一些实施方式中，移液器装置421可以包括第二移液器405，或者可以具有多于两个移液器。每个移液器可以包括超声波换能器和吸头(probe)。超声波换能器将超声波振动施加至吸头的尖端，以混合试剂包中的试剂、混合流体容器中的内容物、在每次使用后清洁吸头以及感测流体容器中的液位。每个移液器还可以包括流体泵414和相关联的阀，以将稀释剂、校准品和试剂抽吸至吸头中。流体泵414可以由致动器415诸如电机驱动。在一些实施方式中，电机是步进电机，其使得能够精确调节由移液器分配的流体的体积。
由移液器装置421分配的流体可以是校准品、诊断试剂、稀释剂或其混合物，以及患者样品。在一些实施方式中，可以使用单独的样品移液器站来分配患者样品。在一些实施方式中，还可以使用单独的样品移液器分配校准品。在一些实施方式中，校准品和/或诊断试剂包括分析物。可以在临床实验室自动化系统中分析的分析物的示例包括促甲状腺激素(TSH)、前列腺特异性抗原(PSA)、肌钙蛋白、维生素D和游离甲状腺素(T4)。诊断试剂也可以包括抗体或抗原。可以用于制备校准品稀释液或患者样品的稀释剂包括TRIS缓冲液和牛血清白蛋白(BSA)缓冲液。
图2A示出了可以在根据实施方式的临床实验室自动化系统中使用的自动化分析仪部件400的框图。自动化分析仪部件400的基本结构和功能模块可以包括：样品呈递单元401；包括主样品移液站402的等分站；批量器皿馈送器403；包括移液器装置421的流体处理系统，其可以包括第一对双试剂移液器404和405以及第二对双试剂移液器406和407；容器处理器，其可以包括第一拾取和放置夹持器408、第二拾取和放置夹持器409以及第三拾取和放置夹持器410；培养箱/清洗/读取站412；样品存储器411以及试剂存储器413。可选地，样品和/或试剂存储器可以被冷藏。样品呈递单元401可以用于装载校准品和基质及试剂包并将其运送至移液器装置。
移液器装置421的移液器404、405、406、407中的一个或更多个移液器可以用于制备校准品稀释液以供在校准分析仪部件中使用。移液器404、405、406、407也可以用于制备诊断试剂混合物，诊断试剂混合物可以被用于评估移液器分配体积。四个移液器404、405、406、407可以被布置为两个双移液器，并且可以彼此独立。四个移液器404、405、406、407各自可以具有其自己的流体泵和阀、观察塔(watch tower)、反应器皿托架和吸头。流体泵各自可以由致动器驱动，所述致动器诸如为电机，优选地为步进电机。尽管示出了四个移液器404、405、406、407，但是应当理解，本发明的实施方式可以包括更多或更少的移液器。
三个拾取和放置夹持器408、409、410可以用于在分析仪部件的各种模块之间运送样品和反应器皿(流体容器)。第一拾取和放置夹持器408可以用于在批量器皿馈送器403或样品储存器411与移液器装置421之间运送流体容器。第二拾取和放置夹持器409可以用于在移液器装置421与培养箱/清洗/读取站412之间运送流体容器。第三拾取和放置夹持器410可以用于在培养箱/清洗/读取站412的培养箱与清洗轮(清洗站的示例)之间运送流体容器。在美国专利第7,128,874号中提供了对拾取和放置夹持器408、409、410的配置和功能的详细描述，该美国专利的全部内容通过引用并入本文。应当理解，本发明的实施方式可以具有更多或更少的拾取和放置夹持器。在公开的PCT申请第WO2018/217778号中提供了对自动化分析仪部件的进一步详细描述，该申请的全部内容通过引用并入本文。
图2B示出了自动化分析仪部件400a的替选实施方式的框图，其中相同的附图标记表示与图2A中示出的结构相同的结构。在该实施方式中，主样品移液器站402a不仅用于分配患者样品以供处理，而且还可以用于分配用于制备校准品稀释液的校准品。在该实施方式中，移液器404、405、406或407中的一个或更多个移液器分配用于制备校准品稀释液的试剂，而样品移液器站402a分配校准品。如在图2A的实施方式中，拾取和放置夹持器408、409和410可以用于在分析仪部件的各个模块之间运送样品和流体容器。测定培养、清洗和读取步骤可以在培养站412a、清洗站412b和读取站412c中执行。
图3示出了显示用于操作流体处理系统以制备校准品稀释液系列的基本操作过程的说明性流程图。在该过程中，参照图1、图2A和图2B，操作者将包含用于需要校准的测定的适当稀释剂的基质包(matrix pack)装载至临床实验室自动化系统中。操作者还将装有高浓度适当校准品的校准品瓶或其他流体容器装载至支架上。校准品可以包含单个分析物或可以包含多个分析物。如果校准品中存在需要不同的稀释剂或试剂的多个分析物，则可以通过基质包中不同的孔来提供不同的稀释剂或试剂。与校准品相关联的校准品卡针对校准品的每次稀释提供标识符，诸如条形码。在一些实施方式中，操作者手动扫描条形码信息以将该信息传送至控制系统。在优选实施方式中，校准卡可以被直接附接至支架，使得分析仪部件可以直接读取校准品信息并将其传送至控制系统108。校准品支架被推进至移液器装置421，在移液器装置421处读取校准品瓶上的标识符以识别需要校准的测定。同时，制备校准稀释液所需的流体容器由容器处理器诸如拾取和放置夹持器408递送至移液器装置421。
在移液器装置421中，通过从移液器404、405、406、407中的一个移液器将来自基质包的所需体积的稀释剂分配到流体容器103中来制备生成校准曲线所需的多个稀释液。在图2A的实施方式中，则是将所需体积的高浓度校准品从移液器404、405、406、407中的一个移液器分配到相同的流体容器中。在图2B的实施方式中，流体容器103被从移液器装置移动至主样品移液器站402a，主样品移液器站402a将所需体积的高浓度校准品分配到相同的流体容器中。如果需要校准品的第二稀释液(或更多稀释液)，可以以与通过相应实施方式制备的第一稀释液相同的方式在第二流体容器103a中制备第二稀释液，不同之处在于：由移液器分配到第二流体容器103a中的稀释剂的所需体积不同，使得校准品的第二稀释液不同于第一稀释液。取决于针对特定测定的校准曲线所需的校准点的数量，可以制备另外的校准品稀释液。每种制备的稀释液具有不同浓度的校准品，从而产生一组或一系列校准品稀释液。稀释液系列的示例可以是1/1、1/2、1/5、1/10、1/15、1/20。在实施方式中，每种稀释液将落在1/1至1/200的范围内。在一些实施方式中，每种稀释液体积足以支持至少三次测定重复。一组稀释液系列可以被传送至质谱仪106用于校准品测量。来自质谱仪106的测量值可以用于生成RLU-剂量校准曲线。其他两个稀释液系列可以被传送至分析仪部件102以用于测定试验。
图4示出了显示用于操作流体处理系统以制备用于评估移液器分配体积的诊断试剂混合物的基本操作过程的说明性流程图。在该过程中，参照图1和图2A，操作者将试剂包装载到临床实验室自动化系统中。试剂包包括至少两种诊断试剂，一种诊断试剂包括分析物，第二种诊断试剂包括抗体或抗原。试剂包被转移至移液器装置421。同时，容器处理器101诸如拾取和放置夹持器408将流体容器呈递给移液器装置421以用于将诊断试剂分配到流体容器103中。在试剂包和流体容器103就位的情况下，可以是移液器404、405、406、407中的任何一个移液器的第一移液器利用精密泵将第一所需体积的分析物分配到流体容器103中，并且作为移液器404、405、406、407中的另一移液器的第二移液器利用精密泵将第二所需体积的抗体或抗原分配到相同的流体容器103中。使得诊断试剂发生免疫反应并形成混合物。该混合物可以被转移至质谱仪进行评价。
根据各种实施方式，可以在临床实验室自动化系统中使用形成质谱仪的一部分的各种质量分析仪系统。合适的质量分析仪系统包括两个质量分离器，其中离子碎裂器(ionfragmentor)设置在两个质量分离器之间的离子飞行路径中。合适的质量分离器的示例包括但不限于四极、RF多极、离子阱、飞行时间(TOF)以及TOF与定时离子选择器结合。合适的离子碎裂器包括但不限于根据碰撞诱导离解(collision-induced dissociation，CID，也称为碰撞辅助离解(collisionally assisted dissociation，CAD))、光诱导离解(photoinduced dissociation，PID)、表面诱导离解(surface-induced dissociation，SID)、通过与电子束相互作用的源后衰变(例如，电子诱导离解(electron-induceddissociation，BID)、电子捕获离解(electron capture dissociation，BCD))、与热辐射相互作用(例如，热/黑体红外辐射离解(thermal/black body infrared radiativedissociation，BIRD))、源后衰变或其组合的原理操作的离子碎裂器。
合适的质谱仪的示例包括但不限于包括三重四极、四极-线性离子阱(例如4000QEC/MS/MS系统、Q/>LC/MS/MS系统)、四极TOF(例如/>LC/MS/MS系统)和TOF-TOF中的一个或更多个的质谱仪。
质谱仪可以包括三重四极质谱仪以用于选择母离子并检测其碎片子离子。在该实施方式中，第一四极选择母离子。第二四极保持在足够高的压力和电压下使得发生多次低能碰撞，从而致使一些母离子碎裂。第三四极被选择用于将所选择的子离子传输至检测器。在各种实施方式中，三重四极质谱仪可以包括设置在离子源与三重四极之间的离子阱。离子阱可以被设置为收集离子(例如，所有离子、具有特定m/z范围的离子等)以及在填充时间之后通过将脉冲信号应用于端电极来将所选择的离子传输至第一四极，以允许所选择的离子离开离子阱。例如，可以基于离子的数量、离子阱内的电荷密度、不同特征肽(signaturepeptides)的洗提之间的时间、占空比、激发态物质的衰变率、多重带电离子或其组合来确定所需的填充时间。
三重四极质谱仪中的四级中的一个或更多个四极可以被配置为线性离子阱(例如，通过添加端电极以在四极内提供基本长形的圆柱形俘获体积)。在各种实施方式中，第一四极选择母离子。第二四极保持在足够高的碰撞气体压力和电压下使得发生多次低能碰撞，从而致使一些母离子碎裂。第三四极被选择用于俘获碎片离子以及在填充时间之后通过将脉冲信号应用于端电极来将所选择的子离子传输至检测器，以允许所选择的子离子离开离子阱。例如，可以基于碎片离子的数量、离子阱内的电荷密度、不同特征肽的洗提之间的时间、占空比、激发态物质的衰变率、多重带电离子或其组合来确定所需的填充时间。
在一些实施方式中，质谱仪可以包括两个四极质量分离器和TOF质谱仪以用于选择母离子并检测其碎片子离子。在各种实施方式中，第一四极选择母离子。第二四极保持在足够高的压力和电压下使得发生多次低能碰撞，从而致使离子中的一些离子碎裂，并且TOF质谱仪选择子离子以用于通过例如下述方式进行检测：通过在包含感兴趣的子离子和所生成的提取离子色谱图的质量范围内监测离子，通过使出现在所选择的子离子的时间窗口之外的离子偏转离开检测器，通过将检测器时间选通至所选择的子离子的到达时间窗口，或者其组合。
在一些实施方式中，质谱仪可以包括两个TOF质量分析仪和离子碎裂器(例如，CID或SID)。在各种实施方式中，第一TOF选择母离子(例如，通过使出现在所选择的母离子的时间窗口之外的离子偏转离开碎裂器)以用于引入到离子碎裂器中，并且第二TOF质谱仪选择子离子以用于通过例如下述方式进行检测：通过在包含感兴趣的子离子和所生成的提取离子色谱图的质量范围内监测离子，通过使出现在所选择的子离子的时间窗口之外的离子偏转离开检测器，通过将检测器时间选通至所选择的子离子的到达时间窗口，或其组合。TOF分析仪可以是线性分析仪或反射式分析仪。
质谱仪可以包括串联MS-MS仪器，串联MS-MS仪器包括第一无场漂移区，第一无场漂移区具有用于选择感兴趣的母离子的定时离子选择器、用于产生子离子的碎裂室(或离子碎裂器)和用于传输所选择的子离子以供检测的质量分离器。在各种实施方式中，定时离子选择器包括脉冲式离子偏转器。在各种实施方式中，离子偏转器可以用作脉冲式离子偏转器。质量分离器可以包括离子反射器。在各种实施方式中，碎裂室(fragmentationchamber)是被设计成引起离子碎裂和延迟提取的碰撞室(collision cell)。在各种实施方式中，碎裂室还可以用作延迟提取离子源以用于通过飞行时间质谱来分析碎片离子。
在一些实施方案中，电离可以用于产生结构特异性碎片离子和Q3MRM离子。标记试剂可以全部或部分包含在结构特异性碎片离子中。该方法可以提供Q3 MRM离子的灵敏度和特异性。在一些实施方案中，电离可以用于产生占优势的中性损失碎片离子，其可以在Q3中被选择并且然后被碎裂以产生结构特异性离子。然后，这些碎片离子可以在被称为MSS的过程中用于鉴定和定量。
图5示出了示例性质谱仪600和用于将校准品稀释液或诊断试剂混合物引入质谱仪的引入装置601的框图。在一些实施方式中，引入装置601可以在分析仪部件中。引入装置601可以通过连接管602耦接至质谱仪600。引入装置601可以通过连接管602将校准品稀释液引入离子源603。离子源603可以由离子源电源604通过信号线605A控制。由离子源603生成的与校准品分子有关的离子被引入质量分析区域606并进行质量分析。通过真空系统607将质量分析区域606抽真空。经上述质量分析的离子由离子检测器608检测。检测信号通过信号线605B馈送至数据处理单元609。数据处理单元609可以是单独的单元，或者可以是前述控制系统的一部分。
图6示出了使用电喷雾方法的质谱仪的一部分的图。图6是示出耦接至电喷雾离子源的引入装置619的结构的剖视图。从引入装置619提供的校准品稀释液或试剂混合物通过连接管622和连接器630引入毛细管621以进行雾化。通过在雾化毛细管621与对电极(counter electrode)632之间施加kV量级的电压，校准品稀释液或试剂混合物的小的带电液滴被从雾化毛细管的端部锥形雾化，即，发生所谓的电喷雾现象。在电喷雾方法中，提供用于使气体雾化的输出623，使得诸如氮气的气体被从雾化毛细管621周围注入，从而加速小的带电液滴的蒸发。此外，从设置在对电极632侧的用于使气体蒸发的出口624朝向所生成的小的带电液滴喷吹诸如氮气的气体以加速小的带电液滴的蒸发。所生成的离子被通过离子取样孔625引入真空626并在高真空下由质量分析区域626进行质量分析。
图7示出了离子检测器的结构。图7所示的结构可以用于改善质谱仪中的信噪比(SIN)。离子偏转电极646可以设置在质量分析区域648的后部，以用于在高频电场下进行质量分离使经质量分离的离子偏转。偏转的离子在kV量级的电压下加速，并与倍增器电极657碰撞以产生次级电子。次级电子从与离子碰撞的次级电子产生倍增器电极657发出。所发出的次级电子由电子检测器658诸如电子倍增器检测。通过图7所示的结构，防止离子检测器648将不带电的中性分子、带电液滴或不带电的液滴检测为信号，从而获得S/N的改善。
图8示出了说明根据示例性实施方式的用于生成校准曲线的处理步骤的流程图。可以参照图2A和图2B中的自动化分析仪部件。在步骤802中，基质包和校准品被加载到自动化分析仪部件400中的呈递单元401中。在步骤804中，移液器404、405、406、407中的一个移液器将所需体积的稀释剂递送到由批量器皿馈送器403提供的流体容器103中。在步骤806中，在自动化分析仪部件的图2A的实施方式中，移液器404、405、406、407中的相同移液器或另一移液器将所需体积的校准品递送到相同流体容器103中。在图2B的实施方式中，分配校准品的步骤806由样品移液器站402a完成。针对要制备的每个校准品稀释液，重复步骤804和806。在步骤808中，将一系列校准品稀释液转移至质谱仪106进行测量。在步骤810中，来自质谱仪106的测量值被用于自动生成RLU-剂量校准曲线。此后，可以基于在步骤810中生成的校准曲线在分析仪部件102中分析实际样品，从而可以获得样品中分析物的定量值。
应当理解，取决于待校准的特定测定试验，可能需要执行额外的处理步骤。例如，可以添加磁性微珠或磁性粒子，并且可以执行培养、分离和/或清洗步骤。其他处理步骤可以包括免疫纯化处理步骤。在免疫纯化过程中，在分析物被抗体捕获后，任何未结合的分子在清洗过程中被洗掉。在随后的洗脱步骤中，随后使用缓冲液和洗脱剂将分析物从抗体中释放。含有“经纯化”目标物的洗脱剂可以被表征为经处理的样品等分试样，其随后由质谱仪收集并进行分析。其他处理步骤可以包括蛋白质沉淀处理和SISCAPA型处理步骤。SISCAPA利用蛋白水解消化(例如，使用胰蛋白酶)将样品蛋白质切割成更小的肽，非常适合通过质谱法进行定量，而不是直接通过质谱法测量完整蛋白质。通过选择其序列仅出现在所选择的靶蛋白中的靶肽(所谓的“蛋白型”肽)，靶肽可以作为靶蛋白的直接定量替代物。
图9示出了说明根据本发明的实施方式的用于制备诊断试剂混合物的处理步骤的流程图，诊断试剂混合物可以被用于评估所选择的移液器的分配体积。可以参照图1和图2A。在步骤902中，包含含有分析物的第一诊断试剂和包含抗体或抗原的第二诊断试剂的试剂包被装载到自动分析仪400中的呈递单元401中。在步骤904中，移液器404、405、406、407中的一个移液器将所需体积的第一诊断试剂递送到由批量器皿馈送器403提供的流体容器103中。在步骤906中，移液器404、405、406、407中的另一移液器将所需体积的第二诊断试剂递送到相同的流体容器103中。可以使用任何合适的混合过程来混合流体容器103中的诊断试剂的混合物。在步骤908中，可以对包含试剂混合物的流体容器103进行培养以形成分析物-抗体或分析物-抗原复合物。在步骤910中，将分析物-抗体复合物或分析物-抗原复合物转移至质谱仪106以通过分子量来量化分析物-抗体或分析物-抗原复合物的数量。在步骤912中，基于来自质谱仪的测量信号与预期信号的比率来计算偏置。如果测量信号不满足特定阈值诸如预期信号的90％，则在正评估的所选择的移液器中检测到分配体积不准确性。如果检测到不准确性，则需要调节所选择的移液器的分配体积。在步骤914中，将因子1/偏置值应用于与目标移液器相关联的分配泵的致动器，并且根据需要调节致动器以校正检测到的分配体积不准确性。在一些实施方式中，致动器415可以是步进电机。
根据各种实施方式的临床实验室自动化系统100可以用于测量或确定一个或更多个样品中各种分析物诸如激素、滥用药物和肿瘤标记物的存在性。对于这些分析物中的许多分析物，临床实验室自动化系统100可以提供使用单个校准品来制备一种或更多种校准品稀释液以用于生成针对目标分析物的定量测量的校准曲线的自动化校准。
下面提供了更多的示例。
示例
示例1：单个促甲状腺激素校准品稀释液
测量促甲状腺激素(TSH)可用于评估甲状腺功能以及监测接受甲状腺替代疗法的患者。TSH是下丘脑-垂体-甲状腺轴的一部分，调节身体的新陈代谢。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素(TRH)，从而刺激脑垂体分泌TSH。TSH引起控制细胞内的代谢功能的甲状腺激素T3(三碘甲状腺原氨酸)和T4(甲状腺素)的释放。当过量的T3或T4循环时，TRH的产生停止，从而致使该过程受负反馈回路控制。
对患者样品中TSH的定量分析需要对用于检测被分析样品中TSH的量的仪器和设备的仪器响应进行初步校准。校准通常利用待分析样品中存在的目标分析物的已知浓度进行。该已知浓度可以用于构建校准曲线，该校准曲线以图形方式绘制所测量响应与已知分析物浓度之间的数学关系。可能出现的一个困难是校准信号(即，相对光单位)可能随着时间的推移而劣化，而指定的剂量值保持不变。该困难在图10A中示出。
可以通过以下方法来制备新的校准曲线。将单个校准品TSH装载在与免疫测定分析仪集成的流体处理系统上。通过首先分配稀释剂并且然后分配校准品来产生一系列稀释液。然后将稀释的TSH校准品送到质谱仪。在质谱仪上对每个校准品稀释液的浓度进行定量，并且在免疫测定分析仪上提供每个校准品稀释液的指定测量浓度。然后在免疫测定分析仪上绘制新的校准曲线，如图10B所示。
示例2：主校准曲线调节
对于一些实施方式，制造商可以在制造设施处针对临床实验室自动化系统创建主校准曲线。制造商向客户提供特定的校准信息诸如附在试剂包装上的条形码或2D码，以及一个或两个调节校准品。用户可以在其自己的分析仪上测试这些校准品，并且然后根据针对这些校准品生成的值在现场调节RLU剂量校准曲线。图10C示出了这种调节。
示例3：移液器分配体积调节
流体处理器将两种诊断试剂装载至免疫测定分析仪上。第一诊断试剂包括分析物，第二诊断试剂包括抗体。产生两种诊断试剂的混合物，其中两种诊断试剂中的一种诊断试剂的量明显大于另一种诊断试剂的量。然后将混合物送到质谱仪。质谱仪通过分子量偏移来定量分析物-抗体复合物的数量(图11)，并计算测量信号/预期信号的偏置。如果测量结果不在预定阈值内，则将因子(＝1/偏置)应用于目标移液器步进电机。
示例4：睾酮
Access睾酮测定试剂盒(可从Beckman Coulter公司，Brea，CA商购获得)可以用于生物样品中睾酮的初次试验。测定可以在样品处理系统的免疫分析分析仪上运行。Access睾酮测定是竞争性结合免疫酶测定，其使用小鼠单克隆抗睾酮抗体、睾酮碱性磷酸酶缀合物和包被有山羊抗小鼠多克隆抗体的顺磁性粒子(paramagnetic particles)。样品中的睾酮从载体蛋白中释放出来，并与睾酮碱性磷酸酶缀合物竞争有限数量的特异性抗睾酮单克隆抗体上的结合位点。然后，通过捕获抗体将所得到的抗原-抗体复合物结合至固相。在反应容器中进行培养后，与固相结合的材料保持在磁场中，而未结合的材料被洗掉。然后，将化学发光底物Lumi-Phos*530加入容器中，利用光度计测量通过反应所生成的光。光产量与样品中睾酮的浓度成反比。样品中分析物的量根据所存储的多点校准曲线来确定，该多点校准曲线根据由Access睾酮试剂盒中的高浓度校准品制备的校准品稀释液系列的质谱仪测量结果而生成。
示例5：安非他明(Amphetamines)
根据本公开内容的实施方式的临床实验室自动化系统可以用于测试滥用药物。滥用类型的一个示例性药物是安非他明。安非他明是中枢神经系统兴奋剂，产生清醒、警觉、增加能量、减少饥饿感和整体幸福感。
安非他明在任何类型的给药后三小时内出现在尿液中，并且可以在最后一次给药后长达24小时至48小时内通过II加安非他明测定(/>II plus amphetaminesassay)(可从Beckman Coulter公司，Brea，CA商购获得)检测到。/>II加安非他明测定是均相酶免疫测定。该测定基于抽样(specimen)中的药物与用酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PDH)标记的药物之间对抗体结合位点的竞争。酶活性在与抗体结合时降低，因此抽样中的药物浓度可以根据酶活性来测量。活性酶将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)转化为NADH，从而导致用分光光度法测量的吸光度变化。内源性血清G6PDH不干扰，因为辅酶NAD仅与测定中使用的细菌(肠膜明串珠菌)酶一起发挥作用。
试验中使用的试剂可以包括针对d-安非他明(61μg/mL)和d-甲基安非他明(10μg/mL)、葡萄糖-6-磷酸(5.5mM)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(3.5mM)、牛血清白蛋白、用细菌G6PDH标记的安非他明(0.72U/mL)、Tris缓冲液、防腐剂和稳定剂的小鼠单克隆抗体。根据示例性实施方式，对过程样品进行分析并将其与根据由测定试剂盒中的校准品制备的校准品稀释液的质谱仪测量结果所生成的测定阈值进行比较。
示例6：心脏病和中风
在一些实施方式中，临床实验室自动化系统可以用于检测患有心脏病或中风的风险。许多形式的心血管疾病始于动脉粥样硬化，这是由于动脉壁周围的斑块堆积而使动脉变硬和变窄的疾病。斑块由胆固醇、脂肪物质、细胞废物、钙和纤维蛋白组成，可能会部分或完全阻塞血液流经心脏、脑、骨盆、腿部、手臂或肾脏中的动脉。这种阻塞可能发展成严重的疾病，诸如冠心病、胸痛、颈动脉疾病、外周动脉疾病(PAD)和慢性肾脏疾病。更糟糕的是，如果一块斑块脱落或在斑块表面形成血块(血栓)，可能会导致心脏病发作或中风。
许多脂蛋白标记物是心脏病的良好生物标记物，并且可以使用质谱仪根据从患者收集的体液样品(例如血液、血浆、血清)来测量中风。这些标志物包括B型利钠肽(BNP)、proBNP(产生BNP的非活性激素原)、人C反应蛋白(hs-CRP)和妊娠相关血浆蛋白-a(PAPP-A)。这些利钠肽中的许多利钠肽可以帮助确定斑块进展和中风发病风险。其他标记物包括甘油三酯与HDLp(高密度脂蛋白)的比率、脂磷蛋白(lipophorins)-胆固醇比率、脂质-脂磷蛋白比率、LDL胆固醇水平、HDLp和载脂蛋白水平、脂磷蛋白与LTPs比率、鞘脂、Omega-3指数和ST2水平，其可以使用自动化系统的质谱仪或分析仪部件来测定。定量测量可以基于从校准品稀释的质谱仪测量结果生成的校准曲线来确定。可以根据预先建立的规则将测量结果与参考范围进行比较，以确定心脏病或中风的风险。
如果根据质谱仪数据，肿瘤标记物的一个小子集被指示为阳性，则样品处理系统中的控制系统则指示免疫测定分析仪中的样品制备模块制备样品的第二等分试样并对其进行处理。然后，免疫测定分析仪使用多重的、基于荧光的夹心免疫测定来检测肿瘤标记物的该子集。该测定可以涉及向样品等分试样添加对该子集中的相应肿瘤标记物特异的一抗(primary antibody)以及与荧光团结合并且可以辨识一抗中的每种一抗的检测抗体。荧光团具有不同的激发和发射波长，使得来自检测抗体的荧光信号不会相互干扰。测量来自每种检测抗体的荧光信号，其代表样品中每种相应肿瘤标记物的量。然后报告由免疫测定分析仪确定为阳性的肿瘤标记物的结果。
以上描述是说明性的，而不是限制性的。在阅读本公开内容后，本发明的许多变型对于本领域技术人员来说将变得明显。因此，本发明的范围不应参照上述描述来确定，而是应参照所附权利要求及其全部范围或等同物来确定。
上面提到的所有专利、专利申请、出版物和描述通过引用整体并入本文。

Claims (42)

1.一种临床实验室自动化系统(100)，包括：
流体处理系统(104)，其包括容器处理器(101)、至少一个流体容器(103)和移液器装置(421)，所述流体处理系统(104)被配置成将至少一种流体分配至所述至少一个流体容器中；
分析部件(102)；以及
质谱仪(106)，其被配置成至少评估所述至少一种流体的特性，并且由此产生对应组的值，
其中，至少部分地使用所述对应组的值来校准所述分析部件(102)。
2.根据权利要求1所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述临床实验室自动化系统(100)还被配置成使用至少所述对应组的值来评估所述移液器装置(421)中的分配不准确性。
3.根据权利要求1或2所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述分析部件(102)包括免疫测定分析仪。
4.根据权利要求1或2所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述分析部件(102)包括临床化学分析仪、蛋白质化学分析仪、血液分析仪或尿液分析分析仪。
5.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述临床实验室自动化系统还包括样品移液器站(402a)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述移液器装置(421)包括泵(414)，其中，所述泵(414)由致动器(415)驱动。
7.根据权利要求6所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述致动器是电机。
8.根据权利要求7所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述电机是步进电机。
9.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述至少一种流体选自由校准品、诊断试剂、稀释剂或其混合物构成的组。
10.根据权利要求9所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述校准品包含至少一种类型的分析物或抗体。
11.根据权利要求9所述的临床实验室自动化系统，其中，所述校准品包含多种不同类型的分析物和/或抗体。
12.根据权利要求9所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述校准品或所述诊断试剂包括分析物，所述分析物独立地选自由促甲状腺激素(TSH)、前列腺特异性抗原(PSA)、肌钙蛋白、维生素D和游离甲状腺素(T4)构成的组。
13.根据权利要求9所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述诊断试剂包括抗体或抗原。
14.根据权利要求9所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述稀释剂是TRIS缓冲液或牛血清白蛋白(BSA)缓冲液。
15.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述对应组的值包括单个值。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述移液器装置还包括至少第一移液器(404)，其中，所述第一移液器(404)被配置成分配至少一种所需体积的流体。
17.根据权利要求16所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述流体处理系统(104)被配置成分配至少两种流体，优选地为第一流体和第二流体。
18.根据权利要求17所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述第一移液器(404)被配置成将第一所需体积的第一流体或第二所需体积的第二流体分配至相同的所述流体容器中。
19.根据权利要求16或17所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述移液器装置还包括至少第二移液器(405)，其中，所述第一移液器(404)被配置成将第一所需体积的第一流体分配至流体容器中，并且所述第二移液器(405)被配置成将第二所需体积的第二流体分配至相同的流体容器中。
20.根据权利要求16所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述第一移液器(404)被配置成将第一所需体积的第一流体分配至流体容器中，并且所述样品移液器站(402a)被配置成将第二所需体积的第二流体分配至相同的流体容器中。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述第一流体是所述稀释剂，所述第二流体是所述校准品。
22.根据权利要求21所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述流体处理系统(104)被配置成产生所述校准品的稀释液系列，所述稀释液系列包括所述校准品的至少一种稀释液。
23.根据权利要求22所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所评估的特性是来自所述校准品的一组稀释液系列中的所述校准品的至少一种稀释液的浓度。
24.根据权利要求23所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，从所述对应组的值生成RLU-剂量转换曲线，并且至少部分地使用所述RLU-剂量转换曲线校准所述分析部件。
25.根据权利要求23所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述临床实验室自动化系统(100)包括RLU-剂量主校准曲线，并且所述对应组的值被用于生成经调节的校准曲线。
26.根据权利要求17至19中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述第一流体是第一诊断试剂，所述第二流体是第二诊断试剂。
27.根据权利要求26所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述第一诊断试剂包括分析物，所述第二诊断试剂包括抗体或抗原。
28.根据权利要求27所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所评估的特性是所述第一诊断试剂和所述第二诊断试剂的混合物的定量。
29.根据权利要求28所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述诊断试剂的混合物的定量包括通过分子量偏移来定量所述第一诊断试剂和所述第二诊断试剂的混合物。
30.根据权利要求29所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，如果确定了所述分配不准确性，则根据需要调节所述致动器(107)的电机步进以分配相应的体积。
31.根据权利要求29所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，如果确定了所述分配不准确性，则至少部分地利用所述相应组的值校准所述移液器装置。
32.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述流体处理系统(104)的至少一部分与所述分析部件(102)集成。
33.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述流体处理系统(104)的至少一部分与所述质谱仪(106)集成。
34.根据前述权利要求中任一项所述的临床实验室自动化系统(100)，其中，所述临床实验室自动化系统(100)还包括控制系统(108)，所述控制系统被配置成控制所述流体处理系统(104)、所述分析部件(102)和/或所述质谱仪(106)。
35.一种校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪的方法，所述方法包括以下步骤：
提供临床实验室自动化系统(100)，所述临床实验室自动化系统(100)包括：
(a)流体处理系统(104)，其包括容器处理器(101)、至少一个流体容器(103)和移液器装置(421)，所述移液器装置(421)包括至少第一移液器(404)和至少第二移液器(405)，
其中，所述第一移液器(404)被配置成将第一所需体积的第一流体分配至流体容器(103)中，并且所述第二移液器(405)被配置成将第二所需体积的第二流体分配至相同的流体容器(103)中；
其中，所述第一流体是稀释剂，所述第二流体是校准品；
所述流体处理系统(104)被配置成产生至少所述第二流体的稀释液系列，所述稀释液系列包括至少所述第二流体的至少一种稀释液；
(b)免疫测定分析仪或临床化学分析仪；以及
(c)质谱仪(106)，其被配置成评估来自所述校准品的一组稀释液系列中的至少一种稀释液的浓度，并且产生对应组的值；
其中，从所述对应组的值生成RLU-剂量转换曲线，并且至少部分地使用所述RLU-剂量转换曲线校准所述免疫测定分析仪或所述临床化学分析仪。
36.一种调节移液器分配体积的方法，所述方法包括以下步骤：
提供临床实验室自动化系统(100)，所述临床实验室自动化系统(100)包括：
(a)流体处理系统(104)，其包括容器处理器(101)、至少一个流体容器(103)和移液器装置(421)，所述移液器装置(421)包括至少第一移液器(404)、至少第二移液器(405)和泵(414)，其中，所述泵(414)由致动器(415)驱动；
其中，所述第一移液器(404)被配置成将第一所需体积的第一流体分配至流体容器中，并且所述第二移液器(405)被配置成将第二所需体积的第二流体分配至相同的流体容器(103)中；
其中，所述第一流体是第一诊断试剂，所述第二流体是第二诊断试剂，所述第一诊断试剂包括分析物，所述第二诊断试剂包括抗体或抗原；
(b)免疫测定分析仪或临床化学分析仪；以及
(c)质谱仪(106)，其被配置成对所述第一诊断试剂和所述第二诊断试剂的混合物进行定量，并且由此产生对应组的值；以及
所述临床实验室自动化系统(100)还被配置成使用至少所述对应组的值来评估所述移液器装置(421)中的分配不准确性，其中，如果确定了所述分配不准确性，则根据需要调节所述致动器(415)以分配相应的体积。
37.一种用于提供流体的可变稀释液的方法，所述方法包括：
提供流体处理系统(104)，其中，所述流体处理系统(104)包括容器处理器(101)、至少第一流体容器(103)和移液器装置(421)，所述移液器装置包括至少第一移液器(404)和第二移液器(405)，所述流体处理系统(104)被配置成产生校准品的一组稀释液系列；
提供校准品；
提供稀释剂；
通过以下方式将所述校准品稀释成稀释液：
利用所述移液器装置(421)将所需第一体积的所述稀释剂分配至第一流体容器(103)中；以及
利用所述移液器装置(421)将所需第一体积的所述校准品分配至所述第一流体容器(103)中。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述流体处理系统(104)包括至少第二流体容器(103a)，其中，所述方法还包括：
利用所述移液器装置(421)将所需第二体积的所述稀释剂分配至第二流体容器中；以及
利用所述移液器装置(421)将所需第二体积的所述校准品分配至所述第二流体容器(103a)中。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述流体处理系统(104)包括至少第三流体容器(103b)，其中，所述方法还包括：
利用所述移液器装置(421)将所需第三体积的所述稀释剂分配至第三流体容器(103b)中；以及
利用所述移液器装置(421)将所需第三体积的所述校准品分配至所述第三流体容器(103b)中。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述流体处理系统(104)包括至少第四流体容器(103c)，其中，所述方法还包括：
利用所述移液器装置(421)将所需第四体积的所述稀释剂分配至第四流体容器(103c)中；以及
利用所述移液器装置(421)将所需第四体积的所述校准品分配至所述第四流体容器(103c)中。
41.一种校准免疫测定分析仪或临床化学分析仪的方法，所述方法包括以下步骤：
提供临床实验室自动化系统(100)，所述临床实验室自动化系统(100)包括：
(a)流体处理系统(104)，其包括容器处理器(101)、至少一个流体容器(103)和移液器装置(421)，所述移液器装置(421)包括至少第一移液器(404)，
(b)样品移液器站(402a)；
(c)免疫测定分析仪或临床化学分析仪；以及
(d)质谱仪(106)；
从所述移液器装置(421)中的第一移液器(404)将第一所需体积的稀释流体分配至流体容器(103)中，
从所述样品移液器站(402a)将所需体积的校准品分配至相同的流体容器中，以产生包括所述校准品的至少一种稀释液的稀释液系列；
通过所述质谱仪(106)对来自所述稀释液系列中的所述校准品的至少一种稀释液的浓度执行评估，并且生成对应组的值，从而生成RLU-剂量校准曲线；
以及至少部分地使用所述RLU-剂量校准曲线来校准所述免疫测定分析仪或所述临床化学分析仪。
42.一种用于提供流体的可变稀释液的方法，所述方法包括：
提供样品移液器站(402a)和流体处理系统(104)，其中，所述流体处理系统(104)包括容器处理器(101)、至少第一流体容器(103)和移液器装置(421)，所述移液器装置包括至少第一移液器(404)，所述流体处理系统(104)被配置成产生校准品的一组稀释液系列；
提供校准品；
提供稀释剂；
通过以下方式将所述校准品稀释成稀释液：
利用所述移液器装置(421)中的第一移液器(404)将所需第一体积的所述稀释剂分配至第一流体容器(103)中；以及
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