CN116635025A - 用于缩短covid-19和其他病毒感染患者的症状消退时间的烟酰胺、烟酰胺前体和烟酰胺代谢物及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及烟酰胺(尼克酰胺)或其合适的前体或代谢物以及它们的组合物，其用于缩短COVID‑19患者或其他病毒感染患者的一个或多个症状消退的时间。

Description

用于缩短COVID-19和其他病毒感染患者的症状消退时间的烟 酰胺、烟酰胺前体和烟酰胺代谢物及其组合物
发明领域
本发明涉及烟酰胺(nicotinamide)(尼克酰胺(niacinamide))或其合适的前体或代谢物以及它们的组合物，其用于缩短2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者或其他病毒感染患者的症状缓解或消退的时间。
背景技术
感染2型冠状病毒严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndromecoronavirus type 2，SARS-CoV-2)后的病程是多变的，范围从无症状感染到发展严重急性呼吸综合征与住院治疗，最终需要辅助通气以及死亡。绝大多数最终发展COVID-19的SARS-CoV-2感染患者患有不需要医院护理的症状。医院护理的主要触发因素是换气和通风问题，而一般疾病起着次要作用。由于未知原因，在轻度和重度病程后的患者中在从急性COVID-19恢复后器官功能下降可能在感染急性期后持续数周至数月。这种综合征有不同的术语，诸如急性期后COVID-19综合征(PACS)、SARS-CoV-2感染急性期后后遗症(PASC)或“长COVID”。与具有类似症状(例如咳嗽、发热或疲劳)的常见呼吸道病毒感染如流感相比，持续性躯体症状在COVID-19患者中远远更为常见和严重，特别是在住院后(Marshall2020,Nature 585:339；Groff等人2021,JAMA Netw.Open 4:e2128568；Jiang等人2021,JACCBasic Transl.Sci.6:796)。持续性躯体症状表示一个涵盖性术语，以描述主观上令人痛苦的躯体不适(无论其病因如何)，其在从疾病中康复后至少数月内在大多数的日子里都存在。持续性躯体症状可以通过患者的主观躯体症状严重程度的重复测量来实施，并且因此包括疲劳和其他痛苦测量。在COVID-19中，疾病急性期后的症状或组织损伤的持续存在是常态而非例外：例如，在一项COVID-19患者研究中，88％的参与者在其出院后6周时仍然具有可见的肺损伤，并且在56％的参与者中损伤在12周时仍然存在(Marshall 2020,Nature585:339)。在另一项研究中，超过70％的患者在出院后一个月仍然出现气短(Marshall2020,Nature585:339)。在又一项研究中，25％的患者在3个月后具有异常肺功能，并且16％仍然感到疲劳(Marshall 2020,Nature 585:339)。最近的大型荟萃分析表明，“超过一半的COVID-19幸存者在康复后6个月经历了PASC”(Groff等人2021,JAMANetw.Open 4:e2128568)。对于相关冠状病毒如SARS-CoV-1，还描述了症状持续存在并且已显示持续数年(Marshall 2020,Nature 585:339)。在约100天的纵向随访中，这种症状的持续存在被认为与抗体和免疫反应的持久性有关(Chen等人2020,Cell 183:1)。无论如何，症状的持续存在并不局限于如上所述的患有重度COVID-19的住院患者，而是以类似的方式发生在轻症患者上。例如，在来自爱尔兰的128名患者组群中，COVID-19后的持续疲劳与疾病严重程度无关，其中52.3％在最初COVID-19症状后10周(中位数)时报告了持续疲劳(Townsend等人2020,PloS ONE 15:e0240784)。
在一项针对从COVID-19中康复后从罗马(意大利)的医院出院的患者的急性期后门诊的随访研究中，纳入了143名患者，并且在首次COVID-19症状发作后平均60.3天进行评估(Carfi等人2020,JAMA 324:604)。此时，87.4％的患者报告了至少1种COVID-19相关症状的持续存在，其中32.2％报告了1种或2种症状，并且55.2％报告了3种以上的症状。最常见的剩余症状是疲劳(53.1％)、呼吸困难(43.3％)和关节痛(27.3％)(Carfi等人2020,JAMA324:604)。
美国疾病控制和预防中心(CDC)的COVID-19应急小组进行一项大型研究，所述研究包括CDC人员对在13个州的14个学术医疗保健系统之一的门诊就诊时首次检测为SARS-CoV-2阳性的特定地点的随机成人样本进行电话访问(Tenforde等人2020,MMWR 69:993)。在2020年4月至6月期间，在该测试日期后14-21天进行了访问。在292名受访者中，94％(274名)在最初检测时具有一种或多种COVID-19症状，并且进行了进一步分析。有症状的受访者的中值年龄为42.5岁，52％为女性，并且53％的具有可得相应数据的受访者(264名中的141名)具有一种或多种慢性医学病况。从检测到访问日期的中值间隔为16天。在274名具有可得相应数据的有症状受访患者中的270名中，95名(35％)在访问时尚未恢复到其通常的健康状态。这样的患者的比例随着年龄和慢性病数量的增加而增加：分别为从26％(18-34岁)到47％(≥50岁)以及从28％(无慢性病或一种慢性病)到57％(三种以上)。总体而言，最常报告的症状是疲劳(71％)、咳嗽和头痛(均为61％)，其中咳嗽和疲劳最不可能在检测呈阳性后14-21天消退(分别为43％和35％)。重要的是，除了35％的患者(270名中的95名)当时尚未恢复到其通常的健康状态以外，报告已经恢复到其通常的健康状态的那些也并非全部没有症状：34％(175名中的59名)仍然具有所查询的17种COVID-19相关症状中的一种或多种。综上，CDC的研究表明，270名患者中有154名(95+59)(57％)在SARS-CoV-2的最初阳性检测后14-21天为无症状的。此外，在调查中甚至未报告在测试日期后开始的症状(Tenforde等人2020,MMWR 69:993)。
在2020年3月至6月，在法国的图尔大学医院患者被检测呈SARS-CoV-2阳性后第7天、第30天和第60天，对患有非重症COVID-19的150名COVID-19患者进行描述性临床随访(Carvalho-Schneider等人2021,Clin.Microbiol.Infect.27:258)。发现68％(150名中的103名)患者在第30天保留了其COVID-19疾病的至少一种症状，并且甚至更显著地，66％(130名中的86名)患者在第60天保留了其COVID-19疾病的至少一种症状。第30天/第60天的主要持续症状是乏力(49.3％/40％)、呼吸困难(36.7％/30％)和嗅觉丧失/味觉丧失(28％/23％)。作者得出结论，“症状发作后多达2个月，三分之二的非重症COVID-19成人具有不适，主要是嗅觉丧失/味觉丧失、呼吸困难或乏力”(Carvalho-Schneider等人2021,Clin.Microbiol.Infect.27:258)。
补充数据来自384名COVID-19患者的随访组群，其中在出院后54天(中位数)，53％报告持续气喘，34％报告咳嗽并且69％报告疲劳(Mandal等人2021,Thorax 76:396)。
在来自日内瓦(瑞士)的669名不卧床患者组群中，至少32％的患者在诊断后30至45天(平均43天)报告一种或多种症状。疲劳、呼吸困难以及味觉或嗅觉丧失是主要的持续症状(Nehme等人2021,Ann.Intern.Med.174:723)。
除了众所周知的呼吸道症状以外，COVID-19的胃肠道表现也越来越受到关注，因为新出现的流行病学数据表明SARS-CoV-2感染引起的胃肠道损伤与COVID-19的临床特征、预后和疾病严重程度之间存在关联(Mitsuyama等人2020,J.Clin.Med.9:3630)。典型的胃肠道症状包括食欲丧失、恶心、呕吐、腹泻和腹痛，其可能由小肠和大肠壁增厚、充满流体的结肠、肠积气、气腹、肠套叠和腹水引起并伴有它们[Lui等人2021,Abdom.Radiol.(NY)46:1249综述]。在COVID-19住院患者组群中，45.6％表现出急性粘膜损伤，并且33.3％表现出缺血样结肠炎(Vanella等人2021,BMC Open Gastroenterol.8:e000578)。此外，肠道微生物群组成的紊乱(生态失调)已被证明反映COVID-19患者的疾病严重程度和免疫反应功能障碍(Yeoh等人2021,Gut 70:698)。在具有风险因素诸如超重、肥胖或其他并存病的美国患者中，在大多数(61.3％)患者中观察到胃肠道症状，其中食欲丧失(34.8％)、腹泻(33.7％)和恶心(26.4％)是最常见的症状(Redd等人2020,Gastroenterology 159:765)。具有胃肠道症状的患者也明显更容易出现其他COVID-19症状，诸如疲劳(65.1％，相比于无胃肠道症状的患者中的45.5％)或肌痛(49.2％相对于22％)(Redd等人2020,Gastroenterology159:765)。
COVID-19中的有症状的痛苦可以是广泛的，并且大多数患者报告其痛苦主要由躯体症状状态引起(等人2020,Global Psychiatry 3:201)。迄今为止，还没有药物或其他干预可以大大缩短国内检疫或初级护理中大部分轻度至中度COVID-19患者的症状持续时间。相比之下，(如果在疾病早期给予)抗炎疗法如强的松与恶化的病程有关(Brenner等人2020,Gastroenterology 159:481)，这不同于急性呼吸窘迫综合征期间给予的地塞米松(The RECOVERY Collaborative Group 2021,N.Engl.J.Med.384:693)。
因此，对没有副作用或副作用最小的活性物质和组合物存在大量未满足的需求，这些活性物质和组合物可以缩短COVID-19症状缓解或消退的时间。鉴于COVID-19的病理生理学，在病毒复制导致细胞损伤并且因此导致一系列病理生理事件(包括内皮细胞死亡和凝血激活)的情况下，这样的药剂最可能需要的不只是抗炎或抗病毒活性。
术语维生素B3包括烟酸和烟酰胺。除了作为关键且普遍存在的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)及其磷酸化衍生物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的前体以外，烟酰胺还参与肠上皮细胞的能量稳态信号传导通路和维持抗菌肽从这些细胞的分泌(Hashimoto等人2012,Nature487:477)。在维持肠上皮细胞和肠道微生物群的健康和功能方面，烟酰胺的功效与其前体必需氨基酸色氨酸类似(Hashimoto等人2012,Nature487:477)。因此，足量的色氨酸或烟酰胺不仅对快速复制细胞如上皮细胞以促进能量代谢是特别重要的，而且补充烟酰胺还防止肠道微生物群失调和肠道炎症，特别是当将烟酰胺通过适当的制剂或组合物局部递送至微生物群所在的小肠下段和大肠时(Hashimoto等人2012,Nature 487:477；Waetzig&Seegert 2013,PCT/EP2013/062363；Bettenworth等人2014,Mol.Nutr.FoodRes.58:1474；&Seegert 2015,PCT/EP2014/077637；/>&Seegert 2015,PCT/EP2014/077646)。此外，补充NAD前体如烟酰胺已被认为有益于对抗冠状病毒感染(Heer等人2020,J.Biol.Chem.295:17986)。然而，使用烟酰胺并不是一个明显的选择，因为烟酰胺核苷被认为在提高NAD水平方面更有效(Bogan-Brown等人2021,J.Diet.Suppl.,DOI:10.1080/19390211.2021.1881686)。烟酰胺获准用于食品[法规(EC)1925/2006号,经委员会法规修订(EC)1170/2009号]、食品补充剂(指令2002/46/EC)以及婴儿和后续配方、婴儿食品和特殊营养用途食品(法规(EU)609/2013号)。烟酰胺主要以膳食补充剂的形式销售，尽管也存在用于治疗维生素B3缺乏症的烟酰胺处方药。烟酰胺具有出色的安全性能，导致12.5mg/kg/d或900mg/d的高可耐受最高摄入量(Tolerable Upper Intake Level，UL)或终身每日允许摄入量(Acceptable Daily Intake，ADI)，如欧洲食品安全局所限定的(EFSA2002,SCF/CS/NUT/UPPLEV/39；EFSA 2014,EFSAJ.12:3759)。
关于多种病毒类型的证据表明，烟酰胺可以减少病毒复制并且支持身体的防御机制，例如，在痘苗病毒(Child等人1988,Virus Res.9:119)、人类免疫缺陷病毒(Murray2003,Clin.Infect.Dis.36:453)、肠病毒(Moell等人2009,J.Med.Virol.81:1082)或乙型肝炎病毒(Li等人2016,Arch.Virol.161:621)的情况下。由于其公认的有利风险/收益比，建议在COVID-19患者中充分补充烟酰胺，因为它具有抗病毒活性以及对肺损伤和细菌性肺部感染的保护作用(Shi等人2020,Cell Death Differ.27:1451；Gharote 2020,Ind.J.Med.Sci.72:25；Zhang等人2020,J.Med.Virol.92:479；Mehmel等人2020,Nutrients12:1616；Shakoor等人2021,Maturitas 144:108)。通过NAM补充剂补充NAD水平被认为恢复抗病毒先天免疫功能，并且重新平衡对SARS-CoV-2感染的适应不良的高炎症免疫反应(Mehmel等人2020,Nutrients 12:1616)。
色氨酸(烟酰胺的前体)的肠道摄取取决于肠上皮细胞上的血管紧张素转换酶-2(ACE2)的存在(Hashimoto等人2012,Nature 487:477)。ACE2是SARS-CoV-2进入人体细胞所必需的，并且在肠道中的表达水平比在呼吸道上皮细胞中的表达水平高得多(Mitsuyama等人2020,J.Clin.Med.9:3630)。SARS-CoV-2感染不可避免地降低ACE2的细胞表面表达，其导致色氨酸吸收障碍、肠道生态失调和肠道炎症症状(Hashimoto等人2012,Nature 487:477；Mitsuyama等人2020,J.Clin.Med.9:3630；Yeoh等人2021,Gut 70:698；Vanella等人2021,BMC Open Gastroenterol.8:e000578)。这可以通过施用烟酰胺来补偿，烟酰胺的摄取不依赖于ACE2并且在维持肠道健康和健康肠道微生物群方面同样有效(Hashimoto等人2012,Nature487:477)。
然而，有人提议使用许多其他不同的活性物质来缓解SARS-CoV-2相关症状。
其他病毒感染也导致色氨酸代谢的变化。例如，在流感中，通过吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)的色氨酸向犬尿氨酸(烟酰胺的前体)的代谢增加，其是潜在地经由对病毒感染的直接反应(van der Sluijs等人2006,J.Infect.Dis.193:214；Lin等人2020,ActaOtolaryngol.140:149)。增强的IDO1活性和色氨酸去除与IL-6相关的炎症生物标志物(即新蝶呤)和患者预后密切相关(Pizzini等人2019,Influenza Other Respir.Viruses 13:603；Pett等人2018,Open Forum Infect Dis.5:ofx228)。似乎干扰素释放在将色氨酸连续导向犬尿氨酸的IDO1诱导中起着特殊作用(Gaelings等人2017,FEBS J.284:222)。在最近爆发的H1N1流感期间，色氨酸的降解是预测急性呼吸窘迫综合征发展的最有益的标志物之一(Ferrarini等人2017,Electrophoresis 38:2341)。在肠道和肺部免疫微生物组相互作用之间已提出了有趣的交叉联系，其中益生菌产生的D-色氨酸似乎经由肠道微生物组的变化而影响过敏性气道疾病(Kepert等人2017,J.Allergy Clin.Immunol.139:1525)。在严重的流感病例中，如在慢性炎症中，观察到色氨酸降解增加以及因此犬尿氨酸水平增加，并且色氨酸降解的抑制在动物模型中具有积极作用(Boergeling&Ludwig 2017,FEBS J.284:218；Pizzini等人2019,Influenza Other Respir.Viruses 13:603)。
综上，现有技术表明，烟酰胺可能作为施用至COVID-19患者的营养或药物制剂中的天然但非特异性的抗病毒活性物质而作用于免疫机制。有证据表明烟酰胺核苷可能比烟酰胺更适合。色氨酸和白细胞介素-6的阻断可能通过调节干扰素γ而协同发挥其抗病毒活性(Belladonna&Orabona2020,Front.Pharmacol.11:959)。除了强效抗炎药如地塞米松或白细胞介素-6阻断剂托珠单抗(tocilizumab)(其功效有限且强烈依赖疾病阶段)以外(Hermine等人2021,JAMA Intern.Med.181:32；Gupta等人2021,JAMA Intern.Med.181:41；Stone等人2020,N.Engl.J.Med.383:2333；Gordon等人2021,N.Engl.J.Med.384:1491；Rosas等人2021,N.Engl.J.Med.384:1503)，唯一获批的COVID-19的靶向抗病毒治疗药是瑞德西韦(remdesivir)，其靶向冠状病毒RNA聚合酶。瑞德西韦已被证明显著缩短重病住院成人的中位康复时间(从15天到10天)(Beigel等人2020,N.Engl.J.Med.383:1813；Goldman等人2020,N.Engl.J.Med.383:1827)。其低功效可以通过将其与Janus激酶抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)组合来改善(Kalil等人2021,N.Engl.J.Med.384:795)，但是在临床常规中没有实际影响。最近，Merck和Ridgeback Therapeutics向媒体发布了研究抗病毒药莫努匹韦(molnupiravir)的MOVe-OUT试验的中期分析的令人鼓舞的关键结果，表明在轻度或中度COVID-19患者中，与安慰剂相比，莫努匹韦可以将住院或死亡风险降低大约50％。Pfizer最近向媒体发布了EPIC-HR试验的甚至更令人鼓舞的中期结果，描述了与安慰剂相比，在处于进展为重病的高风险下的非住院COVID-19患者接受SARS-CoV-2-3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332和低剂量利托那韦的组合(名为PAXLOVIDTM的组合)时在住院和死亡方面的89％降低。在这两项试验和许多其他目前正在进行的试验中，纳入的患者过去和现在都需要具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况。
然而，在大多数这些试验以及使用生物制剂的其他干预试验中应用的康复定义是根据进展为重度COVID-19的WHO定义，并且意思绝非不是不存在COVID-19相关的一般症状(即健康)，而是关注于按7点(Goldman等人2020,N.Engl.J.Med.383:1827)或8点(Beigel等人2020,N.Engl.J.Med.383:1813)顺序量表评估的临床状态评分类别。例如，Goldman等人2020(N.Engl.J.Med.383:1827)使用的7点顺序量表由以下类别构成：1，死亡；2，住院、接受有创机械通气或体外膜氧合；3，住院、接受无创通气或高流量氧装置；4，住院、需要低流量补氧；5，住院、不需要补氧但是接受持续的医疗护理(与Covid-19相关或无关)；6，住院、既不需要补氧也不需要持续的医疗护理(瑞德西韦施用方案中指定的除外)；以及7，未住院。当前标准是世界卫生组织(World Health Organization，WHO)COVID-19临床改善的顺序量表(可获自：https://wwwwhoint/publications/i/item/covid-19-therapeutic-trial-synopsis)。这样的措施反映了抗病毒药物的开发范围和赋予能力，其通过减少病毒载量而将对疾病恶化产生影响，并且既无意也无法提供症状缓解。单独的瑞德西韦并未显著缩短中度住院COVID-19患者的康复时间(Spinner等人2020,JAMA 324:1048)，并且由于瑞德西韦在WHO SOLIDARIT试验中的无效及其风险-收益比而被质疑其有用性(Hsu 2020,BMJ371:m4457)。瑞德西韦和巴瑞替尼的组合提供更快的10天恢复时间(相对于使用安慰剂的15天)，但是仅在接受无创高流量氧通气的患者中，并且限制为恢复不定义为症状消退，而是包括在无需氧气的情况下住院的情况(Kalil等人2021,N.Engl.J.Med.384:795)。针对SARS-CoV-2的单克隆抗体如单独或与埃特司韦单抗(etesevimab)组合的巴尼韦单抗(bamlanivimab)(Chen等人2021,N.Engl.J.Med.384:229；NCT04427501)以及casirivimab和imdevimab的组合(Weinreich等人2021,N.Engl.J.Med.384:238)在限制早期COVID-19中显示某种希望，美国食品和药物管理局的紧急使用授权反映了这一点。然而，其功效非常有限并且这些疗法可能面临风险/收益和收益/成本问题。因此，除了-可能很快-莫努匹韦和PAXLOVIDTM，目前既不存在可用的具有成本效益的疗法来有效减轻COVID-19的一般痛苦的症状，也不存在可靠地降低患者从住院到严重病程的百分比的疗法。
类似的抗病毒药如靶向流感RNA聚合酶的法匹拉韦(Udwadia等人2021,Int.J.Infect.Dis.103:62)同样显示出希望，但没有明确证明对COVID-19的疗效。总体而言，不同抗病毒药的非靶向施用表明使用任何抗病毒药的早期治疗可以加快病毒清除并且降低COVID-19严重病程的可能性(Yu等人2020,J.Med.Virol.92:2675)。通过支持免疫系统抵抗感染，抗病毒药预期提高病毒清除(作为客观终点)并且降低疾病评分，例如，像上面针对COVID-19描述的那些(Beigel等人2020,N.Engl.J.Med.383:1813)。关于SARS-CoV-2,针对流感病毒和大流行采用的长期确定的策略是最接近的可用现有技术(Ison等人2010,J.Infect.Dis.201:1654；Mifsud等人2019,Antiviral Res.169:1045；Uyeki等人2019,Clin.Infect.Dis.68:e1)。对于针对流感的抗病毒药，标准如康复时间、症状缓解或消退的时间、恢复日常活动的时间或回到先前护理水平的时间用作临床试验的终点(Ison等人2010,J.Infect.Dis.201:1654；Mifsud等人2019,Antiviral Res.169:1045；Uyeki等人2019,Clin.Infect.Dis.68:e1)。通常，抗病毒药不用于减轻或消除疾病症状，对此其他主要改变症状的药物类别是更合适的(例如，缓解疼痛的镇痛药、减轻发热的解热药或缓和干咳的镇咳剂)，尽管临床经验表明这些药物通常不，这些在病毒感染方面通常不是非常有效。
与流感和其他呼吸道病毒感染(参见上文)相比，COVID-19患者的康复时间并且特别是症状消退的时间要长得多，无论其病程的严重程度如何(Marshall 2020,Nature 585:339；Chen等人2020,Cell 183:1；Carfi等人2020,JAMA324:604；Tenforde等人2020,MMWR69:993；Carvalho-Schneider等人2021,Clin.Microbiol.Infect.27:258)。因此，本领域技术人员不会预期使用非特异性抗病毒剂(如烟酰胺)进行治疗会缩短患有轻度至中度疾病的COVID-19患者症状完全消退的时间，而是(如果有的话)预期减轻将容易出现严重病程并且需要在氧通气或机械通气的情况下住院的那些患者的病程。
然而，迫切需要一种缩短COVID-19和其他病毒相关疾病的症状消退的时间的治疗，以减轻急性疾病的痛苦、避免将功能缺陷延长为长期症状并且因此减少患者的生病天数，尤其是COVID-19患者以及轻度至中度疾病患者的生病天数，这不仅是一个健康问题，而且也是一个很大的社会经济问题。
因此，本发明的一个目的是提供用于缩短患有病毒相关疾病(尤其是患有COVID-19)的患者中症状消退(不仅是缓解)的时间的方法。优选地，大部分患者的症状消退应在短时间段内实现。除此之外，本发明的一个目的是提供用于暴露于引起相应疾病的病原体的个体的暴露后预防的方法。
根据本发明，该目的通过一种组合物得到解决，所述组合物包含选自以下各项的活性物质：烟酰胺；烟酸；烟酸酯；色氨酸；色氨酸二肽；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；选自由以下组成的组的合成NAD或NADP的中间体：N-甲酰基犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、3-羟基-L-犬尿氨酸、3-羟基氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilate)、2-氨基-3-羧基粘康酸半醛(2-amino-3-carboxymuconatesemialdehyde)、喹啉酸(quinolinate)、烟酸单核苷酸(β-烟酸D-核糖核苷酸)和烟酸腺嘌呤二核苷酸；烟酰胺核苷；烟酰胺单核苷酸；1-甲基烟酰胺/N-甲基烟酰胺；或它们的组合，其用于缩短与选自由以下组成的组的疾病相关的一个或多个(优选地所有)症状消退的时间：冠状病毒病2019(COVID-19)、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、流感、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肠病毒感染和痘苗病毒感染，其中所述组合物被配制成部分或完全释放所述活性物质，优选地烟酰胺，用于小肠下段和/或结肠中的局部补充或功效。
优选地，根据本发明的组合物被配制用于口服施用。
人体是一个融合了人类细胞和多种微生物物种(尤其是在肠道微生物群中)的宏生物体(metaorganism)。从这个宏生物体的所有部分可获得的所有代谢途径的总和必须被视为一个整体，并且可以被人体直接或间接使用。色氨酸和烟酸不能由人类细胞从头合成，但是可以从肠道的多种来源摄取。上面列出的活性物质可以作为从这些前体到NAD或NADP的合成途径中的中间体合成。因此，这些物质被认为在功能上等同于特别安全且特性良好的NAD(P)前体烟酰胺。例如，在人类营养科学中，术语“烟酸当量”已经表明前体色氨酸及其产物烟酸和烟酰胺的互换性：大约60mg的色氨酸产生1mg的烟酸(定义为1mg烟酸当量)(关于烟酸的膳食参考值的EFSA科学意见(EFSAScientific Opinion on dietary referencevalues for niacin)；EFSA Journal 2014；12:3759)。为了简明起见，本发明的描述和例示集中于烟酰胺，而不客观地限于该化合物。然而，烟酰胺是最优选的活性物质。
优选地，在COVID-19的情况下，至少一种症状选自实施例5的表2中列出的组。
更优选地,在COVID-19的情况下，至少一种症状选自由以下组成的组：进行正常活动的能力下降、体能下降、疲劳、有痰咳或无痰咳、气短、嗅觉和/或味觉受损、咽喉痛、关节痛和/或胸痛。
在本说明书的意义上，症状可以由患者自我评估(例如，通过访问和/或问卷调查和/或移动应用程序，特别是关于一般健康的多维参数，如进行正常活动的能力)和/或通过客观的检查和测试(例如，通过身体检查来测量，例如气短，通过电子设备监测活动和/或身体参数和/或例如通过嗅觉测试来检测和/或量化受损的嗅觉)。如有疑问，通过自我评估对相应症状进行评估。
此外，本发明还包括活性物质在具有与COVID-19症状重叠的至少一些症状(特别是(长期)疲劳)的其他病毒感染中用于预防病毒感染的症状、优选地持续性躯体症状(特别是疲劳)的类似用途，所述病毒感染包括但不限于SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)；流感；人类免疫缺陷病毒；甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒；肠病毒；或痘苗病毒。
本领域技术人员理解，在本发明的意义上，“症状的消退”仅在存在这样的症状时才会发生。
如本文中使用的，“症状的消退”意指至少根据患者的印象，存在的症状完全消除。
那些症状是针对
-SARS-CoV-2感染：呼吸困难/气短；咳嗽；喘鸣/喘息；肺炎；疲劳；体能下降；进行正常活动的能力下降；味觉和/或嗅觉受损；头痛；鼻炎/鼻溢；胸痛；发热；发冷；咽喉痛/咽炎/咽痛；声嘶；痰液产生；腹泻；关节痛/关节疼痛；肢体疼痛/肢痛；肌肉痛/肌痛；腹痛；厌食/食欲丧失/食物摄入量减少；恶心；呕吐；意识障碍；头晕；意识模糊；睡眠障碍；皮疹；结膜炎；脱发；
-SARS-CoV-1感染:疲劳；发热；干咳；呼吸困难/气短；
-MERS-CoV感染：疲劳；发热；干咳；呼吸困难/气短；腹泻；恶心；呕吐；
-流感病毒感染：疲劳；发热；发冷；咳嗽；咽喉痛；鼻溢；鼻塞；肌痛；身体疼痛；头痛；呕吐；腹泻；
-人类免疫缺陷病毒感染：疲劳；反复发热；大量盗汗；体重减轻；腋窝、腹股沟或颈部淋巴结长期肿胀；腹泻；口腔、肛门或生殖器溃疡；肺炎；
-甲型肝炎病毒感染：疲劳/不适；食欲丧失；腹泻；恶心；腹部不适；深色尿；黄疸；
-乙型肝炎病毒感染：疲劳；发热；食欲丧失；恶心；呕吐；腹痛；深色尿；陶土色排便；
-丙型肝炎病毒感染：疲劳；肌肉酸痛；关节痛；发热；恶心；食欲丧失；胃痛；皮肤瘙痒；深色尿；黄疸；
-丁型肝炎病毒感染：疲劳/不适；食欲丧失；腹痛；黄疸；深色尿；陶土色排便；
-戊型肝炎病毒感染：疲劳；腹痛；食欲丧失；恶心；呕吐；发热；黄疸；深色尿；陶土色排便；
-肠病毒感染：发热；鼻溢；打喷嚏；咳嗽；皮疹；口腔水泡；身体疼痛；肌痛；
-痘苗病毒感染：皮肤损害；发热；淋巴结肿大；疲劳/不适；身体疼痛。
根据本发明，上述问题优选地通过在补充或治疗方案中使用烟酰胺或包含烟酰胺的组合物来解决，如权利要求中所定义和/或本文中更详细描述的。烟酰胺的合适前体或代谢物的单独或组合使用(连同或代替烟酰胺)也在本发明的范围内。为了简明起见，这不会在所有情况下重复，但是烟酰胺用作优选实例。在优选的实施方案中，包含烟酰胺的组合物被配制成在小肠下段和/或结肠中部分或完全释放烟酰胺以有益地和局部地影响肠粘膜和肠道微生物群，如以下专利家族中所述：Waetzig&Seegert 2013，PCT/EP2013/062363；&Seegert 2015，PCT/EP2014/077637；/>&Seegert 2015，PCT/EP2014/077646；Schwarz等人2017，PCT/EP2017/058733。例如，烟酰胺被配制为在肠道微生物群所在的小肠下段和/或结肠中选择性释放，用于例如至少部分局部功效。因此，提供了优选含有烟酰胺的组合物，所述烟酰胺以有益的方式作用于病程并且特别是优选地COVID-19的症状缓解或消退的时间。
本发明还包括用于预防与COVID-19或其他病毒感染相关的症状的方法，所述方法通过提供如上定义的组合物用作暴露后预防，以在对于相应病原体检测呈阳性的患者中预防症状发作，所述症状与选自由以下组成的组的疾病相关：COVID-19、SARS、MERS、流感、AIDS、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肠病毒感染和痘苗病毒感染。
附图说明
图1示出了烟酰胺和包含烟酰胺的组合物用于补充和治疗COVID-19患者的有益效果的示意性总结。
图2示出了在两组因COVID-19住院的患者中色氨酸和C-反应蛋白的比率与病程严重程度的相关性。CRP，C-反应蛋白；TRP，色氨酸。
图3示出了因COVID-19住院的患者中色氨酸及其代谢物的降解图，所述患者分为留在普通病房的患者(每幅图左侧的箱线图)和需要入住重症监护病房的患者(ICU-每幅图右侧的箱线图)。3-HK，3-羟基犬尿氨酸；3-HAA，3-羟基氨基苯甲酸；CRP，C-反应蛋白；IAA，吲哚-3-乙酸；KYN，犬尿氨酸；NAM，烟酰胺；QUI，喹啉酸；TRP，色氨酸。
图4示出了补充烟酰胺的COVID-19患者的试验组与补充二氧化硅(安慰剂)的那些之间在症状消退时间方面的差异的图示[各自n＝8；COVit试验的第一部分(COVit-1)的试验阶段]。
图5示出了具有某些剩余症状的COVID-19患者的百分比的图示[n＝56，纳入COVit试验的第一部分(COVit-1)；n＝28，各自补充烟酰胺或二氧化硅(安慰剂)]。
图6示出了在COVit试验的第一部分(COVit-1)中膳食补充烟酰胺(NAM)或二氧化硅(安慰剂)的完全无症状COVID-19患者的Kaplan-Meier图；每组n＝28。
图7示出了带有中值和四分位距(IQR)的箱形图，其表示在COVit试验的第一部分(COVit-1)中在膳食补充烟酰胺(NAM)或二氧化硅(安慰剂)的4周后患者的症状完全消退的时间；每组n＝28。
发明详述
虽然可以预期慢性炎症与色氨酸降解有关(Nikolaus等人2017,Gastroenterology 153:1504)并且已提出在COVID-19中色氨酸水平降低(Essa等人2020,Int.J.Tryptophan Res.13:1)，但是令人惊叹地观察到在入院时色氨酸与炎症生物标志物C-反应蛋白(CRP)的低比率与COVID-19病程的严重程度密切相关，并且特别地色氨酸血清水平的出乎意料的强烈降低并未导致作为关键代谢物之一的烟酰胺的利用度增加(这本是本领域技术人员所预期的)(实施例1)。
此外，在COVit试验的第一部分(COVit-1；实施例2)的试验阶段，令人惊讶地发现，与接受二氧化硅的安慰剂对照组(其中87.5％的患者(8名中的7名)仍然出现一种或多种COVID-19症状)相比，每天补充1,000mg烟酰胺持续28天将在首次检测呈SARS-CoV-2呈阳性后第21天时或之前仍然具有至少一种COVID-19症状的受试者数量降低至50％的比例(8名中的4名)(实施例2)。安慰剂组中有一名患者在第2周之前需要住院，但是在烟酰胺组中没有这样的患者。这种效果在募集的患者群体中显得非常强烈，但是在将无症状患者比例与使用来自法国的可比欧洲群体获得的结果进行比较时也非常明显，其中68％(150名中的103名)患者在第30天保留了其COVID-19疾病的至少一种症状并且甚至更引人注目地在第60天时为66％(130名中的86名)(Carvalho-Schneider等人2021,Clin.Microbiol.Infect.27:258)。当将这种长期结果与试验第6周的结果(实施例2)进行比较时，显然，为COVit-1试验募集的患者群体并且特别是二氧化硅(对照)组没有异常不利的病程或预后，但是与已发表的组群具有良好的可比性。
当患者群体在COVit-1试验的背景下扩大到每组n＝28时，信号以大约20个百分点的幅度得到确认(使用烟酰胺2周后35.7％无症状，使用安慰剂/二氧化硅为14.3％)(实施例5)。令人惊讶地，女性患者在这种情况下选择性地受益于常规烟酰胺补充(实施例5)。
来自COVit-1的阳性信号证明了更大的验证性试验部分(COVit-2)的合理性，其中期数据(n＝402名患者)是可用的(实施例6)。与COVit-1的关键区别在于2种不同烟酰胺片剂的安慰剂对照使用：一种常规的500-mg立即释放烟酰胺片剂(与COVit-1中使用的相同)和一种新型500-mg受控回结肠释放烟酰胺(CICR-NAM)片剂，其确保延长和连续的对烟酰胺的肠道暴露。这种概念是为了改善肠道微生物群而开发的，特别是在治疗炎性肠病方面，并且旨在减轻COVID-19的胃肠道症状(参见背景技术)。立即释放和受控回结肠释放烟酰胺的组合的使用令人惊讶地导致在具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的患者中以及在具有COVID-19关键症状的患者中在进行正常活动的能力、体能和疲劳方面的显著改善(实施例6)。更令人惊讶地，并且与仅使用常规烟酰胺(如在COVit-1中；实施例2和5)相比，立即释放和受控回结肠释放烟酰胺的组合(i)在改善一般健康的这些关键参数方面特别有效并且(ii)在男性和女性中均是有益的(实施例6)。
本发明的一个特别优选的方面是实施例2、5和6的惊人成功的实用给药方案：虽然正常维生素B3供应的推荐摄入量低于20mg/天(这远低于12.5mg/kg/d或900mg/d的ADI(EFSA2002,SCF/CS/NUT/UPPLEV/39；EFSA 2014,EFSA J.12:3759)，但是实施例2、5和6中描述的研究中的有效补充量为1.000mg/天(每天施用一次，在早晨与早餐一起)。相比之下，一个典型的补充方案旨在保持永久高暴露和尽可能高的剂量之间的谷水平会使用若干较小剂量的重复给药(例如，3x 300mg，在早晨、中午和晚上随餐服用)。
因此，本发明的核心是优选地烟酰胺在补充或治疗方案中减少COVID-19患者的一种或多种症状消退的时间的用途，或者用于该用途的口服施用的包含烟酰胺的组合物，如权利要求中所定义和/或本文中更详细描述的。如实施例5所示，在补充烟酰胺的情况下，COVID-19患者的味觉和嗅觉的快速恢复是本发明的优选效果。特别地，在具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的患者中以及在具有COVID-19关键症状的患者中在进行正常活动的能力、体能和疲劳方面的改善是本发明的优选效果。优选地烟酰胺作为在SARS-CoV-2检测呈阳性之后并且在疾病症状发作之前的暴露后预防的用途也在本发明的范围内。此外，本发明还包括烟酰胺在具有与COVID-19症状重叠的至少一些症状(特别是进行正常活动的能力下降,体能下降和/或疲劳)的其他病毒感染中用于预防或减轻病毒感染的持续性躯体症状(特别是进行正常活动的能力下降,体能下降和/或疲劳)的类似用途，所述病毒感染包括但不限于SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)；流感；人类免疫缺陷病毒；甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒；肠病毒；或痘苗病毒。
除了优选的活性物质烟酰胺以外，烟酰胺的合适前体或代谢物可以在本发明中用作活性物质。例如，在人体或动物体内转化为烟酰胺(例如，通过水解或代谢)的化合物是合适的，诸如烟酸或烟酸酯。另外，可以使用从色氨酸开始的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NAD磷酸(NADP)的生物合成中的中间体，诸如N-甲酰基犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、3-羟基-L-犬尿氨酸、3-羟基氨基苯甲酸、2-氨基-3-羧基粘康酸半醛、喹啉酸、烟酸单核苷酸(β-烟酸D-核糖核苷酸)和烟酸腺嘌呤二核苷酸。其他实例包括NAD、NADP、烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸或烟酰胺代谢物1-甲基烟酰胺/N-甲基烟酰胺。在肠道中ACE2细胞表面表达受损的情况下，作为烟酰胺的等价物的二肽色氨酸(Hashimoto等人2012,Nature 487:477)也在本发明的范围内。烟酰胺的这些合适前体或代谢物的单独或组合使用(连同或代替烟酰胺)也在本发明的范围内。为了简明起见，这不会在所有情况下重复，但是烟酰胺用作优选实例。
一般而言，本发明公开的用途可以是医疗用途或非医疗用途。在本申请的意义上的医疗用途优选地意指根据本发明使用的组合物是一种药物，由用途所在的相应国家的相应主管监管机构授权，并且其中所有其他用途都是非医疗用途。
优选的是根据本发明的组合物被配制用于口服施用以在小肠下段和/或结肠中部分或完全释放烟酰胺以用于局部补充或功效，从而有益地和局部地影响肠粘膜和肠道微生物群，如以下专利家族中所述：Waetzig&Seegert 2013，PCT/EP2013/062363；&Seegert 2015，PCT/EP2014/077637；/>&Seegert 2015，PCT/EP2014/077646；Schwarz等人2017，PCT/EP2017/058733。优选地，根据本发明的组合物被配制为在肠道微生物群所在的小肠下段和/或结肠中选择性释放、更优选地至少部分地延迟释放烟酰胺以用于局部补充或功效。优选地,根据本发明的组合物被配制成在空肠的后半部分开始释放烟酰胺。备选地，优选的是根据本发明的组合物被配制成在回肠末端和/或结肠中开始释放。在进一步优选的实施方案中，延迟和非延迟剂型中的烟酰胺的释放通过延长释放和/或受控释放制剂而延长，以实现更高的谷水平和更恒定的全身暴露。
在本发明中，术语“制剂”或“组合物”或“补充”或“治疗”并且特别是术语“组合物”具有烟酰胺的药学上和/或营养学上和/或生理上可接受的制剂、组合物和/或施用方式的广义含义，其包括但不限于药物(药物制剂)、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品。组合物的性质可以变化，例如，取决于成分和赋形剂、烟酰胺的剂量、制剂类型和其他因素。优选的是膳食补充剂、特殊医用目的食品、营养制品和药物。
根据本发明的组合物优选地被配制用于至少部分地延迟释放活性物质、优选地烟酰胺，用于在小肠下段和/或结肠中的局部补充或功效。
根据本发明的组合物优选地包含用于将烟酰胺主要全身性地立即释放和/或延长释放和/或持续释放递送至循环的一种或多种烟酰胺制剂连同用于将烟酰胺主要局部地延迟释放和/或延迟受控释放递送至小肠下段和/或结肠的一种或多种烟酰胺制剂。对于延迟释放和延迟受控释放的定义，请参见下文。
根据本发明的组合物优选地含有烟酰胺的两种制剂变体的组合，两种制剂变体的特定重量比在1:1至1:1000、优选地1:3至1:300、更优选地1:10至1:100的范围内。
组合可以存在于相同或分开的剂型中，其可以同时或顺序施用。组合物可以适用于在立即释放和/或延长释放和/或持续释放下口服施用以通过将其递送至循环来实现对烟酰胺的全身暴露。优选地,根据本发明的组合物可以适用于延迟释放和/或延迟受控释放烟酰胺以用于在小肠下段和/或结肠中的特定局限或局部功效。
如本文中使用的，术语“优选的”或“优选地”是指在某些情况下可能具有某些益处的实施方案，但是在相同或其他情况下其他实施方案也可能是优选的。一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着将其他有用的实施方案排除在本发明的范围之外。术语如“包括”及其变体在说明书和权利要求中不具有限制意义。从文献中引用文件的特定部分并不意味着这样的文件的其余部分不相关或未通过引用并入。一个或两个端点的数值范围的叙述包括包含在该范围内的所有数字(例如，“1至10”包括1、2.4、4.576等，并且“小于1”包括小于1的所有数字)。对于本文中公开或引用的包括离散步骤的任何方法，所述步骤可以以任何可行的顺序进行，并且两个或更多个步骤的任何组合可以同时进行。任何实例或实例列表不应被解释为任何类型的限制或作为排他性列表。
如本文中使用的，术语“补充”是指患者、优选地COVID-19患者中的烟酰胺的膳食补充。如本文中使用的，术语“治疗(treatment/treat/treating)是指通过施用烟酰胺来逆转、缓解或抑制本文中提及的疾病(优选地COVID-19)的进展或其一种或多种症状，如本文中所描述的。在一些实施方案中，可以在发展一种或多种症状后施用补充或治疗。在其他实施方案中，可以在不存在症状的情况下施用补充或治疗。例如，可以在症状发作之前对SARS-CoV-2感染者施用补充或治疗。症状消退后也可以继续补充或治疗，例如以预防或延缓其复发。
如本文中使用的，“小肠下段”是小肠的后半部分，包括空肠的后半部分和回肠。如本文中使用的，“回肠末端”是回肠的后半部分。
如本文中使用的，术语“局部功效”是指药效学意义上的局部效果，并且因此是指膳食补充或药物的局部而非全身性目标。因此，“局部补充或功效”意指局部补充或疗法，其中烟酰胺在这样的位置处特异性地或选择性地释放，在所述位置处例如膳食补充剂或食品成分或药物应递送其直接效果，并且与具有立即和/或延长和/或持续释放的常规制剂相比，烟酰胺以更低的程度进入循环，例如从而与常规制剂相比仅引起减少或低的全身作用。在这方面，本发明的局部功效也与肠内(在消化道中)和血管内/静脉内(注入循环系统)施用形成对比。与以高全身利用度和/或暴露为目标的组合物相比，组合物的至少部分地局部功效的特征还可以在于更长的等待(latency)时间直到全身烟酰胺水平增加。这样的用于局部释放的等待时间可以与本领域已知的肠道转运时间相关联(参见，例如，Davis等人1986,Gut 27:886；Evans等人1988,Gut 29:1035；Kararli 1995,Biopharm.DrugDispos.16:351；Sutton 2004,Adv.Drug Deliv.Rev.56:1383)。例如，在可变的胃排空时间(取决于剂型和进食状态，并且范围为<15分钟至超过10小时)后，小肠转运时间相当恒定，其中跨制剂和研究为1-6(通常2-4)小时(Davis等人1986,Gut 27:886)。因此，如有疑问，对于具有局部功效的制剂，禁食患者中的等待时间通常将为至少2小时，此时制剂到达小肠下段并且烟酰胺的全身水平可以开始强烈升高。在本发明的上下文中，局部功效还可以表示为相对于在相同方式和相同条件下在立即释放制剂中施用的相同量的烟酰胺(例如，在胃中溶解的胶囊中的烟酰胺)，血浆峰值水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至95％或更多。由于基线值在同一个人中也可能有很大差异，因此优选的是在施用前立即将峰值水平与相应基线水平相关联。优选地，将合适人群的平均血浆水平用于这种局部功效的定义，而不是单个人的相应水平，这可能产生高度不同的结果(Schwarz等人2017,PCT/EP2017/058733)。特别地，局部功效特别地通过如本文所述的根据本发明的组合物实现。在包含用于将烟酰胺主要全身性地立即释放和/或延长释放和/或持续释放递送至循环的烟酰胺制剂连同用于将烟酰胺主要局部地延迟释放和/或延迟受控释放递送至小肠下段和/或结肠的烟酰胺制剂的组合制剂中，上述的峰值水平降低分别仅适用于延迟释放或延迟受控释放制剂。
先前已经证明烟酰胺通过影响肠道微生物群(肠道中所有微生物的整体，特别是细菌)而具有令人惊讶的抗炎效果，所述微生物群主要位于小肠下段和结肠(Waetzig&Seegert 2013，PCT/EP2013/062363；&Seegert2015，PCT/EP2014/077637；/>&Seegert 2015，PCT/EP2014/077646)。这种令人惊讶的效果背后的机制已被证明涉及烟酰胺诱导的肠道中抗微生物肽分泌模式的变化，其支持正常、健康的肠道微生物群的维持和/或再生(Hashimoto等人2012,Nature 487:477)。
因此，如本文中使用的，“有益地影响肠道微生物群”是指引起肠道微生物群的变化，其对健康具有有益影响，尤其是对本文所述的一种或多种疾病和病况，和/或在预防条件下维持健康肠道微生物群。例如，有益影响可以与减少致病菌的数量、降低致病菌与有益菌的比率、增加微生物群的多样性、增加有益菌的量、部分或完全恢复肠型微生物群(例如，与拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)相关的肠型)和/或维持健康的内源微生物群相关。
因此，根据本发明优选的是根据本发明的组合物用于口服施用，至少部分地延迟释放和/或延迟受控释放活性物质(优选地烟酰胺)以用于在小肠下段和/或结肠中的特定局部补充或功效。更优选地，组合物被配制用于口服施用，至少部分地延迟释放活性物质以用于在小肠下段和/或结肠中的特定局部补充或功效。在另一个更优选的变体中，组合物被配制用于口服施用，至少部分地延迟受控释放烟酰胺以用于在小肠下段和/或结肠中的特定局部补充或功效。
优选地，烟酰胺用于膳食和/或药理学制剂中，其保护至少部分烟酰胺不被身体吸收，例如不被吸收到循环系统、小肠上段中，而是实现至少部分地局部释放(例如，延迟释放和/或延迟受控释放)进入小肠下段和/或结肠。
特别地，烟酰胺和本文所述的制剂和组合物因此适用于具有至少部分地局部释放(例如，延迟释放和/或延迟受控释放)的药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品，以便还能够实现小肠下段和/或结肠的直接烟酰胺补充或治疗，例如在COVID-19及其胃肠道症状和/或由于持续的肠道暴露导致的吸收期延长的情况下。
烟酰胺和本文所述的制剂和组合物同样可用于人类和其他哺乳动物(特别是家畜和有用动物)中的SARS-CoV-2感染。这样的动物的实例是狗、猫、水貂、马、骆驼、猪或牛(没有客观限制)。
烟酰胺可以以合适的营养或药物质量以在市场上可得的任何形式使用，例如由一般制造商和供应商如DSM、Lonza或Merck提供。
本发明还包括烟酰胺的组合制剂和/或组合物，例如立即释放、持续释放、延长释放、延迟释放和/或延迟受控释放烟酰胺的可变剂量组合或固定剂量组合。这样的制剂的不同释放动力学可以用于调整全身暴露和局部肠道暴露于烟酰胺的程度、持续时间和动力学。本文所述的组合可以存在于相同或分开的剂型中，其可以同时或顺序施用。这样的组合的组成和剂量是本领域技术人员已知的。
如本文中使用的，术语“可变剂量组合”是指药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品中烟酰胺的两种或更多种制剂变体的组合，由此烟酰胺的每种制剂变体以单独的组合物的形式(例如两种单一剂型)施用。单独的组合物可以通过施用方案同时、顺序或在单独的场合施用。例如，任何合适剂量的立即释放烟酰胺(进入胃后迅速吸收)的组合物可以与任何合适剂量的延迟释放烟酰胺(部分或完全免于吸收直到到达小肠下段)的单独组合物一起、连续或顺序施用。因此，可以组合可变剂量的两种或更多种不同的烟酰胺制剂。这些可变剂量组合可以使用常规可用的药物组合物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品，或者也可以通过经由复配的定制复方用药来实现。根据患者胃肠道症状的存在和严重程度和/或由于持续肠道暴露导致的吸收期延长的预期益处，用于全身递送的立即释放、持续释放或延长释放以及用于局部肠道递送的延迟释放或延迟受控释放可以以不同的比例和剂量施用。
与可变剂量组合相反，如本文中使用的“固定剂量组合”是一种这样的组合，其是包括烟酰胺的两种或更多种制剂变体的制剂，所述制剂变体组合在单一剂型中，其以特定相应固定剂量制造和分配，或者所述制剂变体在代表其固定数量或量将根据标签补充或施用的制剂变体的两种或更多种单独剂型的组合中。固定剂量组合主要是指具有预定组合和相应剂量的批量生产的产品。
根据本发明使用的活性物质(优选地烟酰胺)的总剂量可以在1至5000mg的范围内，其可以作为单独剂量或作为多剂量和/或一次、两次或更多次每日剂量施用。根据本发明的活性物质的优选总剂量在10至4000mg的范围内，更优选地在100至3000mg的范围内。
作为非限制性实例，高剂量制剂可以包含高达5000mg的活性物质。例如但不限于，高剂量制剂可以包含总计在1000-5000mg的范围内、优选地在1000-4000mg的范围内、更优选地在1000-3000mg的范围内、例如2000mg的活性物质。
作为非限制性实例，低剂量制剂可以包含多达1000mg并且优选地在1-1000mg的范围内的活性物质，更优选地在100-1000mg的范围内的活性物质。
作为非限制性实例，标准剂量制剂可以包含多达3000mg、并且优选地在250-2500mg的范围内、更优选地在500-2000mg的范围内的活性物质。
固定剂量高剂量制剂的非限制性具体实例包括1000mg立即释放烟酰胺和1000mg延迟释放和/或延迟受控释放烟酰胺的组合。
固定剂量标准剂量制剂的非限制性具体实例包括750mg立即释放烟酰胺和750mg延迟释放和/或延迟受控释放烟酰胺的组合。
固定剂量低剂量制剂的非限制性具体实例包括400mg或500mg立即释放烟酰胺和400或500mg延迟释放和/或延迟受控释放烟酰胺的组合。
本发明的这样的组合物可以例如优选地作为片剂、丸剂或颗粒剂(优选地微粒剂)施用，如果合适的话在胶囊、囊剂或棒状包中，并且优选地在囊剂或棒状包中。
优选的是将活性物质(优选地烟酰胺)配制成片剂、颗粒剂、微粒剂或丸剂的形式。这些片剂、颗粒剂、微粒剂或丸剂可以用于单一剂型或可变剂量组合或固定剂量组合。如果如本文所述的使用片剂、颗粒剂、微粒剂或丸剂形式的活性物质的不同制剂变体，则这些可以以任何单一膳食或药物组合物以及可变剂量组合或固定剂量组合的形式使用。颗粒剂、微粒剂或丸剂可以压制成片剂，或填入胶囊、囊剂或棒状包中，或酌情原样使用。
为了生产活性物质的口服制剂(例如，片剂、锭剂、胶囊、囊剂等)以在小肠下段和/或结肠中至少部分释放，有利的是使用延迟释放模式。与用于本发明的特定实施方案的最佳补充的常规(在一些情况下也为延迟但全身递送)释放模式(例如立即释放、延长释放和/或持续释放烟酰胺制剂)相比，这样的延迟或和/或延迟受控释放模式(至少)部分地或(甚至)基本上避免在胃和小肠上部的吸收。
对于口服施用，由于特殊盖仑制剂而至少部分地控制和/或延迟活性物质释放的特定剂型是特别合适的。这样的剂型可以是简单的片剂，以及包衣片剂，例如薄膜片剂或锭剂。片剂通常为长方形、圆形或双凸形。允许片剂分离的特定长方形片剂形式可以是优选的。另外，小片剂、颗粒剂、球状体、丸剂或微胶囊也是可能的(例如，Liang&Dingari 2017,PCT/US2017/028063；Schwarz等人2017,PCT/EP2017/058733)，其在适当的情况下被填充到胶囊、囊剂或棒状包中。为了部分地以全身作用制剂(例如立即释放)和以主要局部作用于小肠下段和/或结肠的制剂(例如延迟和/或延迟受控释放)递送烟酰胺，单独剂型和/或多层剂型的不同制剂的组合可以用于首先在胃和小肠上段释放一部分活性物质，并且在具有或不具有pH依赖性或微生物依赖性释放的情况下从例如快速崩解芯(延迟释放)或基质芯(延迟受控释放)中释放另一部分。另一个实例是以OralogiKTM系列产品(BDD Pharma)为例的基于侵蚀的释放技术。
术语“延迟释放”优选地涉及在一定延迟时间段(例如由于pH、化学、酶促和/或微生物环境(优选地存在于小肠下段和/或结肠中)导致薄膜包衣或其他包衣的降解)后释放或递送活性物质的制剂或其组分。在特定实施方案中，延迟足以使制剂中的至少一部分活性物质在小肠下段和/或结肠中释放。
术语“延迟受控释放”优选地涉及在一定延长时间段内(时间依赖性释放)和/或在特定生理条件下(例如由于pH、化学、酶促和/或微生物环境(优选地存在于小肠下段和/或结肠中)导致包衣或基质的降解)释放或递送活性物质的制剂或其组分。在特定实施方案中，根据生理条件的时间段或释放足以使制剂中的至少一部分烟酰胺在小肠下段和/或结肠中释放。
有利地实现了延迟作用和/或延迟释放和/或延迟受控释放，例如通过对胃液有抗性并且取决于pH溶解的涂层、通过使用不同的载体基质组分(例如，不同等级的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、改性淀粉、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮)或其组合、通过其他基质和/或多基质(MMX)技术或者这些技术的组合。实例包括薄膜包衣，其在各种混合物中含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物以用于延迟释放。另外的实例包括可生物降解的聚合物，如天然或化学改性的聚合物和聚合物-药物缀合物、涂层和/或用于微生物群依赖性释放的基质剂(例如，Rajpurohit等人2010,IndianJ.Pharm.Sci.72:689所综述)。例如，活性物质可以包含在包含如上所述的组分的基质中，其涂有提供活性物质的延迟释放的材料。根据本发明的活性物质可以以例如片剂、小片剂、颗粒剂、球状体、丸剂、微胶囊或大容量胶囊(例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊)的形式使用，其通过已知方法进行包衣。合适的涂层剂是水不溶性蜡，诸如巴西棕榈蜡，和/或聚合物，诸如聚(甲基)丙烯酸酯，例如由Evonik Industries提供的商品名为和的整个聚(甲基)丙烯酸酯产品系列，特别是/>保护(protect)、控制(control)、/>生物(biotic)、/>天然(natural)、L 30D-55(以甲基丙烯酸为官能团的阴离子聚合物的水性分散体)、/>L100-55(含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物)、/>L100或L 12,5或S100或S 12,5(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、/>S和L化合物的组合或者/>FS 30D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水性分散体)，和/或水不溶性纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)。在适当的情况下，水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纤维素(例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)、乳化剂和稳定剂(例如聚山梨酯80)、聚乙二醇(PEG)、乳糖或甘露醇也可以包含在涂层材料中。
在优选的实施方案中，用于立即释放和/或延长释放和/或持续释放的制剂配有掩味技术，其单独或组合地包含例如，
-感官方法，诸如向组合物或其涂层添加甜味剂(例如，三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜(acesulfame potassium)、甘草甜素(glycerrhizin)、甜蜜素(cyclamate)、乳糖、甘露醇、糖精或蔗糖)、糖、香料(例如，薄荷、欧薄荷(peppermint)、薄荷脑(menthol)、野樱桃、核桃、巧克力、百香果或柑橘类香料如柠檬或橙)、苦味阻断剂(例如，单磷酸腺苷、二氢查尔酮(dihydrochalone)、氯化钠、乙酸钠、葡萄糖酸钠、脂蛋白[例如，由磷脂酸和β-乳球蛋白构成]或磷脂[例如，磷脂酸、磷脂酰肌醇或大豆卵磷脂])、泡腾剂(例如，二氧化碳生成剂)、改味剂、缓冲剂和/或其他赋形剂(例如，硫酸锌、麦芽糖糊精[例如，豌豆麦芽糖糊精]或多元醇)的组合；
-单层或多层涂层和/或基质技术，其单独或组合地包含例如疏水性或亲水性聚合物(例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，如E、E-100、RL 30D、RS 30D、L30D-55或NE 30D；/>保护(protect)、天然(natural)或控制(control)；乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸纤维素；交联羧甲纤维素；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP-K30或Kollicoat)；聚乙酸乙烯酯；紫胶；瓜尔胶)、脂质(例如，棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或山萮酸甘油酯)、滑石、洗涤剂(例如，月桂基硫酸钠或聚山梨酯如聚山梨酯80)、糖和/或甜味剂(参见上文)；
-基质造粒(例如，使用胶凝或脂质聚合物)；
-固体分散体，其使用熔融、溶剂或熔融-溶剂方法和载体如聚维酮、各种分子量的聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、尿素、甘露醇或乙基纤维素；喷雾干燥(例如，使用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素或丙烯酸酯聚合物)；热熔挤出(例如，使用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素或丙烯酸酯聚合物)，优选地随后将挤出物研磨或微粉化以获得掩味颗粒或粒子，优选地随后将其掺入合适的剂型中；
-使用上面列出的包衣剂进行微囊化(例如Wurster流化床包衣[例如，使用交联羧甲纤维素、Eudragit])；
-屏障膜；
-包合物(例如，通过环糊精、鞣酸、聚合物如Eudragit S-100或壳聚糖)；
-离子交换树脂，诸如苯乙烯、丙烯酸或甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物；
-吸附(例如使用硅酸盐、硅胶或膨润土)。
根据本发明，尤其是膳食补充剂以及食品成分的制剂的其他非限制性实例已经使用麦芽糖糊精-果胶微胶囊和紫胶包衣颗粒进行了描述(Berg等人2012,J.Food Eng.108:158；Schwarz等人2017,PCT/EP2017/058733；Theismann等人2019,Int.J.Pharm.564:472)。
组合物(例如药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品的制剂)还可以含有另外的赋形剂物质，诸如粘合剂(例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素/羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、共聚维酮和/或藻酸钠)、填充剂(例如，无水乳糖、乳糖一水合物、淀粉、预糊化淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、碳酸镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、无水硫酸钙、硫酸钙二水合物、磷酸钙、蔗糖、果糖、无水葡萄糖/右旋糖、葡萄糖/右旋糖一水合物、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇和/或木糖醇)、助流剂、润滑剂和流动调节剂。根据本发明的烟酰胺可以在适当的情况下与另外的活性物质和膳食或药物组合物中常规的赋形剂一起配制，例如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性和非水性载体、动物或植物来源的脂质组分、石蜡衍生物、二醇(特别是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂、乳化剂和/或防腐剂。
本文所述的本发明的另一个方面是基于血液和/或尿液和/或粪便和/或遗传和/或微生物和/或其他生物标志物或数据以及待治疗个体的具体需求的所述药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品的有效用途。特别地，色氨酸及其代谢物的血清水平可以用于指导补充或治疗决策(实施例1)。循证个性化医疗(包括病程、病毒(优选地SARS-CoV-2)变体和/或遗传背景(例如，编码与病毒相互作用的细胞表面受体、转运蛋白、代谢酶或信号转导蛋白的基因，对病毒的免疫反应，烟酰胺和/或其代谢物和/或其下游效应物)的分析和数据)可以提供有关本文所述的药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品的使用类型、施用模式、使用时间、剂量和/或给药方案的信息和改进。可能受益于这种个性化治疗的个体包括在血液和/或血浆和/或血脂和/或其他生物标志物方面具有疾病特异性或非特异性变化的那些。这类似地适用于肠道微生物群的分析，特别是当粪便样本表明微生物群发生变化时。因此，本发明还包括使用合适的测试方法来鉴定对根据本发明的药物、营养制品、特殊医用目的食品、膳食补充剂、食品成分和/或食品特别敏感的个体和/或针对个人情况调整这些以及伴随的补充和/或药物的使用。这还明确包括根据待补充或治疗的个体的生物标志物以不同的施用模式使用不同的制剂变体或组合物，所述制剂变体或组合物包含活性物质或其组合。为了这些目的，可以使用实验室测试和/或合适的测试试剂盒以及医生、使用者和/或患者采用的测量方法、装置和/或试剂盒，例如用以分析血液、尿液或其他体液或粪便样本中的合适参数。特别地，本发明还涉及使用这些生物标志物来支持患者或受试者选择本文所述的补充或治疗，以个性化和调整本文所述的组合物和/或补充和/或治疗，和/或确定用于本文所述的组合物和/或补充和/或治疗的终点和功效基准。
从实施例和上文可以看出，根据本发明优选的是，根据本发明的组合物被配制用于每天施用一次。令人惊讶地，这种施用方案显示出优越的效果。当根据本发明的组合物在早晨与早餐一起施用时获得最佳效果。对于每天给药一次，优选的是每个成品剂型的烟酰胺含量为1至5000mg、优选地50至4000mg并且更优选地100至3000mg。
如上所述并且可以从实施例中看出，根据本发明的组合物在消退本文所述疾病(尤其是COVID-19)的症状方面非常有效。因此，根据本发明的组合物优选用于在如上所述的病毒性疾病检测呈阳性的患者中在四周内、优选地在三周内、更优选地在两周内消退一种或多种症状和/或改善进行正常活动的能力、体能和/或疲劳。优选地，对于那些患者中的至少10％、优选地15％、更优选地20％、甚至更优选地25％并且最优选地30％实现了这种效果。备选地或另外地优选的是，在类似百分比的男性和女性患者中实现该效果，其中类似意味着+/-25％、优选地+/-10％。
还应该提到，根据本发明，最优选的是疾病为COVID-19。
根据本发明的组合物优选地用于施用至患有与因病毒感染而发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的患者，其中优选地特征性或基础性医学病况选自由以下各项组成的组：至少30.0的体重指数(肥胖)、2型糖尿病、现时吸烟者的状况和曾吸烟者的状况。
备选地或除此之外，根据本发明的组合物优选用于这样的用途，其中向具有COVID-19的至少一种特征性症状的患者施用治疗和/或补充，所述症状优选地选自由以下各项组成的组：咳嗽、发热和味觉丧失。
具体实施方式
存在有利地发展和进一步发展本发明的教导的可变可能性。为此，参考以代表性方式描述本发明的以下实施例。
实施例1：COVID-19患者中的色氨酸代谢
在来自不同医院的两组因COVID-19住院的患者中，色氨酸(烟酰胺的前体)的血清水平降低至异常程度，并且在入院时色氨酸与炎症生物标志物CRP的低比率与COVID-19病程的严重程度(即，接受辅助换气重症监护的可能性和/或死亡的可能性)强相关(图2)。随后的色氨酸降解产物的分析表明，令人惊讶地，烟酰胺作为色氨酸的关键代谢物并未增加，如可以根据色氨酸和烟酰胺之间的直接代谢中间体的水平所预期的，但是烟酰胺显然从可用性中移除(图3)。
实施例2：患有轻度至中度疾病的COVID-19患者中的COVit-1膳食干预试验的试验阶段的结果
在Schleswig-Holstein，Campus Kiel(德国)的大学医学中心的内科I处进行的单中心、随机、双盲、前瞻性、安慰剂样对照膳食干预试验(“COVit-1”，DRKS-ID：DRKS00021214)的试验阶段中，从2020年4月至6月募集了在国内检疫中具有早期症状COVID-19的门诊患者，并且随机分配自我口服给药的1,000mg立即释放烟酰胺(市售膳食补充制剂的2x500mg片剂)或作为安慰剂氧对照的具有245mg二氧化硅的胶囊，每天一次，在早晨与早餐一起，持续4周(28天)。纳入标准是实验室确认的SARS-CoV-2感染、呼吸道或胃肠道的COVID-19症状以及年龄≥18岁。不存在排除标准。根据烟酰胺的已知特性(参见背景技术)，试验的主要终点是至少24小时连续氧疗的入院频率，并且次要终点包括机器换气频率、重症监护、死亡以及症状消退的时间。
整个试验是远程进行的。患者在线注册，并且由研究团队联系以检查其资格并且提供书面患者信息和知情同意书。知情同意后，要求患者进行基线数据采集(第0周)，并且随后是第2周、第4周和第6周。询问的基线信息包括个人和人口统计学数据、吸烟状况、并存病、膳食补充剂或药物的伴随服用以及COVID-19症状。在第2、4和6周，询问试验补充剂和伴随的补充剂和药物的定期摄入，以及当前的COVID-19症状和病程。
在16名门诊患者(基线特征、试验组分配和症状分别参见表1、2和3)后，进行数据质量控制测试，并且无意中发现被认为最不可能满足的最后一个次要终点即症状消退的时间显示出烟酰胺和二氧化硅(对照)组之间的惊人差异。
表1：患者特征
总计 男性 女性
n 16 5 11
年龄[岁] 41,5±11,68 43,6±11,97 40,54±12,01
高度[cm] 173,88±8,81 182,00±5,29 170,18±7,56
重量[kg] 75,75±11,61 86,20±6,94 71,00±10,17
吸烟状况
吸烟者(现时) 1 0 1
吸烟者(先前) 3 1 2
不吸烟者 12 4 8
表2：试验干预的分配(随机、双盲)
总计 男性 女性
烟酰胺 8 2 6
二氧化硅 8 3 5
表3：基线时的症状
令人惊讶地发现，每天补充1,000mg烟酰胺持续28天将在首次检测呈SARS-CoV-2呈阳性后第21天时或之前仍然具有至少一种COVID-19症状的受试者数量降低至50％的比例(8名中的4名)，与二氧化硅(对照)组(其中87.5％的患者(8名中的7名)仍然出现一种或多种COVID-19症状)相比是令人惊讶的显著差异(表4和5)。二氧化硅(对照)组中有一名患者在第2周之前需要住院，但是在烟酰胺组中没有这样的患者。
表4：第2周的症状(SARS-CoV-2阳性检测后至多21天)
表5：第2周的无症状患者(SARS-CoV-2阳性检测后至多21天)
在第4周，两个试验组中无症状患者的比例相同(8名患者中的5名；表6)。
表6：第4周的无症状患者
在第6周，仅询问症状在第4周持续存在的那些患者，并且烟酰胺组中的3名患者中有1名变为无症状，但是二氧化硅(对照)组中的剩余2名患者均未如此(表7)。
表7：第6周的无症状患者
图4示出了症状消退的时间的差异。第4周和第6周的无症状患者的比例的相似性表明烟酰胺的作用发生得快且早，并且也可以表明烟酰胺组中的更快症状消退并不是由于预后不同的患者的无意地不均分布。似乎有道理的是，与在二氧化硅(对照)组中明显的并且在现有文献中报道(参见背景技术)的COVID-19遵循典型病程的其他患者相比，相当一部分的在其疾病特征上可能共有特定但未知的相似性的COVID-19患者在补充烟酰胺时显示快得多的症状消退。
在第2周的烟酰胺的有益效果在募集的患者群体中显得非常强烈，但是在将无症状比例的患者与使用来自法国的可比较的欧洲群体获得的结果进行比较时也非常明显，其中68％(150名中的103名)患者在第30天保留了其COVID-19疾病的至少一种症状并且甚至更引人注目地在第60天时为66％(130名中的86名)(Carvalho-Schneider等人2021,Clin.Microbiol.Infect.27:258)。当将这种长期结果与当前试验第6周的结果进行比较时，显然，为当前试验募集的患者群体并且特别是二氧化硅(对照)组没有异常不利的病程或预后，但是与已发表的组群具有良好的可比性。
综上，烟酰胺补充令人惊讶地显示出在减少COVID-19患者的症状消退的时间方面的强大益处。
实施例3：制剂变体(用于实施本发明的一般信息)
(1)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以单独或组合地以片剂形式施用，所述片剂具有在基质中包含活性物质(优选地烟酰胺)的芯，用于至少部分地受控释放(例如，包含不同等级的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、改性淀粉、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或其组合，或采用其他基质或多基质技术)。片剂芯可以设置有包衣层体系，其包括用于在小肠下段和/或结肠中延迟释放的内层、配制为立即释放的活性物质层和保护下面的层直至片剂到达胃部并且掩盖片剂味道的外层。用于延迟释放的层包含薄膜包衣，其含有用于延迟释放的各种混合物中的丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物或用于微生物群依赖性释放的可生物降解的聚合物。另外的合适的涂层剂是水不溶性蜡，诸如巴西棕榈蜡，和/或聚合物，诸如聚(甲基)丙烯酸酯，例如由EvonikIndustries提供的商品名为的整个聚(甲基)丙烯酸酯产品系列，特别是/>保护(protect)、/>控制(control)、/>生物(biotic)、/>天然(natural)、/>L 30D-55(以甲基丙烯酸为官能团的阴离子聚合物的水性分散体)、/>L100-55(含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物)、/>L100或L 12,5或S 100或S 12,5(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、/>S和L化合物的组合或者/>FS 30D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水性分散体)，和/或水不溶性纤维素(例如甲基纤维素、乙基纤维素)。在适当的情况下，水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纤维素(例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)、乳化剂和稳定剂(例如聚山梨酯80)、聚乙二醇(PEG)、乳糖或甘露醇也包含在涂层材料中。掩味外层可以包含单层或多层涂层，其单独或组合地包含例如疏水性或亲水性聚合物(例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，如E、E-100、RL 30D、RS 30D、L30D-55或NE 30D；/>保护(protect)、天然(natural)或控制(control)；乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸纤维素；交联羧甲纤维素；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP-K30或Kollicoat)；聚乙酸乙烯酯；紫胶；瓜尔胶)、脂质(例如，棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或山萮酸甘油酯)、滑石、洗涤剂(例如，月桂基硫酸钠或聚山梨酯如聚山梨酯80)、糖和/或甜味剂。
(2)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以基于或类似于OralogiK技术(BDDPharma)如制造商描述的在立即、延迟释放和后期脉冲释放动力学下以片剂形式施用。
(3)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以制粒成立即释放小丸制剂或微丸制剂，其中固定或可变部分可以设置有影响延迟(例如pH依赖性)释放的包衣，而其他部分可以任选地设置有用于立即释放的掩味包衣[关于细节，参见实施例3(1)]。两种类型的丸剂可以以固定比例(例如2:1或1:1用于立即释放:延迟释放)一起填充到单个囊剂、棒状包或胶囊中。备选地，可以将两种类型的丸剂填充到单独的囊剂、棒状包或胶囊中，并且根据患者的症状进行施用。在另外的备选方案中，可以将丸剂填充到胶囊中或掺入片剂中。
(4)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以单独或组合地以片剂形式施用，所述片剂具有包含活性物质(优选地烟酰胺)的芯。芯可以具有用于至少部分地受控释放的基质特性和延迟释放包衣，如实施例3(1)中所述，但是不具有立即释放活性物质和外包衣的额外层。
(5)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以单独或组合地以片剂形式施用，所述片剂具有包含活性物质(优选地烟酰胺)的芯。芯可以具有与实施例3(1)和(4)中所述的那些不同的基质特性，但是可以具有如实施例3(4)中所述的延迟释放包衣。
(6)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以单独或组合地以片剂形式施用，所述片剂具有包含活性物质(优选地烟酰胺)的芯。芯可以具有如实施例3(1)中所述的用于至少部分地受控释放的基质特性，并且可以配有如发明详述中所述的掩味技术，例如提供在胃中开始的立即释放的掩味包衣，如实施例3(1)中所述。
(7)烟酰胺或其合适的前体或代谢物可以单独或组合地以片剂形式施用，所述片剂具有包含活性物质(优选地烟酰胺)的芯。芯可以不具有用于受控释放的基质特性，并且可以配有如实施例3(6)中所述的掩味技术。
实施例4：其他病毒感染(用于实施本发明的一般信息)
施用烟酰胺或其合适的前体或代谢物以预防或减轻病毒感染的持续性躯体症状(特别是疲劳)，所述病毒感染包括但不限于SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)；流感；人类免疫缺陷病毒；甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒；肠病毒；或痘苗病毒，其使用常规市售立即释放片剂或胶囊或者使用包含但不限于实施例3中描述的那些的制剂变体。
实施例5：COVit-1试验的结果
实施例2中描述的“COVit-1”试验扩大到56名患者(n＝28，每名患者使用烟酰胺或二氧化硅/对照)，并且被称为“COVit-1”以区别于COVit试验的第二较大部分(“COVit-2”)，其在COVit-1之后立即开始并且在实施例6中进行描述。
表1示出了COVit-1试验群体的基线特征。由于样本量较小而没有对并存病或其他特性进行分层，所以烟酰胺组中的患者无意地具有明显多于二氧化硅(对照)组的并存病(p＝0.014，表1)。
表1：COVit-1试验的主要疗效群体中包括的参与者的基线特性(n＝56)
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分类变量报告为计数和百分比。连续的偏斜的变量被报告为中位数和四分位距(IQR)。*，用于分类变量的卡方检验(Chi-square test)或Fisher精确检验；用于连续变量的Wilcoxon秩和检验。
如表2和表3所示，与二氧化硅(对照)组相比，在烟酰胺组中在基线和第2周的症状频率减少得更多。对于另外的可视化，图5示出了对于每个症状的有症状患者的剩余百分比(基线＝100％)。在第2周，与二氧化硅(对照)相比，烟酰胺补充看起来对多种症状诸如疲劳、嗅觉受损、咽喉痛、有痰咳或者关节痛和胸痛具有广泛的有益效果(表2，图5)。
关于补充2周后症状的完全消退，来自n＝16患者(实施例2)的试验组的信号被确认为预期较小，但是仍然达到惊人的程度，其中幅度为大约20个百分点(35.7％的患者在烟酰胺补充2周后是无症状的，相比之下安慰剂/二氧化硅仅为14.3％；表3)。
与n＝16名患者的试验组一样，第4周的无症状患者的比例的相似性(表4)表明烟酰胺的效果发生得快且早。这也反映在症状完全消退的Kaplan-Meier曲线中(图6)。与上述结果一致，在第4周检测到症状消退的中位时间(以天计)存在高度显著的差异。与接受二氧化硅的那些相比，补充烟酰胺的患者中的该时间段仅为大约一半长(表4；图7)。令人惊讶地，在COVit-1试验群体中，女性患者选择性地受益于常规烟酰胺补充(表3；表4)。
表2：与COVit-1试验中的基线相比，第2周的症状减轻(n＝56)
具有随机效应的广义线性混合模型(用于重复测量数据)，用于评估两周干预后烟酰胺和二氧化硅在减少COVID-19症状方面的有效性。CI，置信区间；OR，比值比(oddsratio)。OR非常高；#，OR非常高(由于样本量小而不稳定：烟酰胺组只有1名患者而二氧化硅组有5名患者在基线时报告呕吐，其在第2周得到解决(二氧化硅组中的1名患者除外)。/>
表3：根据COVit-1试验中的治疗组(n＝56)，第2周的COVID-19无症状的相对风险和95％置信水平
*，分配给烟酰胺的两名男性患者错过了第2周访问，并且因此根据“治疗意向”方法保守地被认为治疗失败。Wilcoxon秩和检验。
表4：根据COVit-1试验中的治疗组(n＝56)，第4周的COVID-19无症状的相对风险和95％置信水平
*，分配给烟酰胺的两名男性患者和分配给二氧化硅的两名女性患者错过了第4周访问，并且因此根据“治疗意向”方法保守地认为治疗失败。Wilcoxon秩和检验。
鉴于烟酰胺组无意地包含明显更多的具有并存病的患者(参见上文)，这些患者中的一些患者易患更严重的COVID-19病程，因此烟酰胺在症状消退的时间方面的极其显著的优势(表4)是令人惊讶的。甚至更令人惊讶的是这种效果的性别特异性，其中只有女性受益于常规烟酰胺补充。
实施例6：COVit-2试验的中期结果
背景和方法
在COVit-1试验(实施例2和5)的积极信号后，COVit试验的第二部分(COVit-2)开始并且在提交本申请时正在进行。试验结构和程序主要与实施例2所述相同，但是在试验补充方面存在重大变化。在COVit-2中，随机至烟酰胺的患者接受两种不同烟酰胺片剂的组合：一种常规的500-mg立即释放烟酰胺片剂(与COVit-1中使用的相同)和一种新型500-mg受控回结肠释放烟酰胺(CICR-NAM)片剂，其确保延长和连续的对烟酰胺的肠道暴露。由于来自COVit-1试验的积极信号，使用真正的安慰剂(两种不同的匹配片剂)代替施用安慰剂样膳食补充剂二氧化硅是合理的。由于针对SARS-CoV-2的疫苗仅在数百名患者已被招募到COVit-2试验后才向更广泛的公众开放，因此部分或完全接种疫苗的患者被排除在参与之外，以维持相同的纳入群体并且确保试验内的所有患者的形式可比性。然而，没有理由或证据推断烟酰胺的基本代谢和微生物群靶向作用在具有或不具有先前疫苗接种的情况下在有症状的COVID-19患者中可能具有任何差异。
根据试验方案，在募集了大约400名患者以测试无效性并且在必要时调整样本量后进行中期分析。在下文中，总结了来自该分析的n＝402患者(n＝201补充烟酰胺片剂组合并且n＝201补充安慰剂)的关键数据。为了简明起见并且按照实施例5的思路，本实施例6主要关注于基线和第2周的症状之间的统计上显著差异(用于多次检验的Bonferroni校正)。此外，COVID-19研究和疗法的最新进展和治疗(参见背景技术)建议关注具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的患者(参见背景技术部分中描述的用于莫努匹韦和PAXLOVIDTM的试验)。在对群体中的风险因素频率进行盲法分析后，定义了以下六个风险组：
-年龄为至少60岁；
-体重指数为至少30.0或2型糖尿病；
-心血管疾病、高血压或卒中；
-哮喘、慢性阻塞性肺病或其他慢性肺病；
-现时吸烟者或曾吸烟者(后者被定义为迄今为止总计吸了超过100支烟或其他吸烟产品但是至少4周未吸烟的患者)；
-具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的所有患者，其包括上述所有风险组以及具有1型糖尿病、慢性肾病、慢性肝病、癌症、器官移植、当前的免疫抑制治疗或慢性神经系统疾病(多发性硬化、帕金森病)的所有患者。
此外，定义了七组在基线具有多达三种典型COVID-19主要症状的患者，即在所有组合中具有咳嗽和/或发热和/或味觉丧失的患者。
所有这些指定患者组都针对二分变量和顺序变量进行了分析。二分变量(是/否)包括疲劳、体能下降、气短、味觉丧失和咳嗽(按此顺序)。这些变量使用卡方分析或Fisher精确检验进行分析(在超过20％的单元具有预期频率<5的情况下)。顺序变量(基于不适量表，其中等级0＝正常，1＝非常轻微的不适，2＝轻微的不适，3＝中度糟糕，4＝糟糕，5＝非常糟糕，并且6＝最大不适)包括进行正常活动的能力、咳嗽和气短(按此顺序)。如果数据组呈现参数分布，则使用t检验分析这些变量，或者如果数据组呈现非参数分布，则使用Mann-Whitney U检验分析这些变量。在顺序变量分析期间，通过分析后几周(第2、4和6周)和基线(第0周)之间的差异来考虑时间点的可能影响。这些差异的数值允许通过将症状重新编码为从基线更差、不变或改善来进行进一步分析。然后使用卡方检验分析重新编码的值以确定这些类别的显著性。
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发明内容
COVit-2试验无效分析显示出在具有与从COVID-19发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的特别相关患者群体中烟酰胺对相关参数(进行正常活动的能力、疲劳和体能下降)的生物学和统计学上显著的积极效果。在肥胖和/或2型糖尿病以及现时吸烟者和曾吸烟者的患者的风险因素亚组中，另外地观察到对持续存在咳嗽的效果，并且烟酰胺的效果是特别强的。因此，根据本发明的组合物优选地用于任何或所有这些风险因素亚组。然而，在其他风险因素亚组中也存在尚未达到统计显著性的效果，并且因此为了简明起见未包括在本示例中，但是其在正在进行的募集数百名额外患者后很可能达到统计显著性。因此，组合物在另外的风险因素亚组中的优选用途也在本发明的范围内。
与COVit-1试验部分一样，效果在第2周最为明显。在具有COVID-19主要症状的患者中，其中烟酰胺有益的参数(疲劳和进行正常活动的能力)与重度COVID-19风险增加的患者完全重叠，这进一步增加了中期分析的信号的可信度。同样关于基于存在一种或多种症状的亚组，在无效分析中尚未达到统计显著性的另外效果和组合物在这样的患者亚组中的优选用途也在本发明的范围内。
令人惊讶地，并且与仅使用常规烟酰胺(如在COVit-1中；实施例2和5)相比，立即释放和受控回结肠释放烟酰胺的组合(i)在改善一般健康的关键参数(进行正常活动的能力、疲劳和体能下降)方面特别有效并且(ii)在男性和女性中均是有益的。例如，在男性(p＝0.005)和女性(p＝0.0343)二者中，进行正常活动的能力的量度的改善(表1.4)都是显著的。如果有的话，与COVit-1中纯粹由女性驱动的有益效果相比，在COVit-2中观察到男性中的更强益处的趋势。综上，数据强烈表明，与常规烟酰胺制剂相比，在小肠下段和/或结肠中至少部分地释放烟酰胺的烟酰胺组合制剂具有显著且预料不到的优势。

Claims (15)

1.一种组合物，所述组合物包含选自以下的活性物质：烟酰胺；烟酸；烟酸酯；色氨酸；色氨酸二肽；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；选自由以下组成的组的合成NAD或NADP的中间体：N-甲酰基犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、3-羟基-L-犬尿氨酸、3-羟基氨基苯甲酸、2-氨基-3-羧基粘康酸半醛、喹啉酸、烟酸单核苷酸(β-烟酸D-核糖核苷酸)和烟酸腺嘌呤二核苷酸；烟酰胺核苷；烟酰胺单核苷酸；1-甲基烟酰胺/N-甲基烟酰胺；或它们的组合，其用于缩短与选自由以下组成的组的疾病相关的一个或多个症状消退的时间：冠状病毒病2019(COVID-19)、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、流感、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肠病毒感染和痘苗病毒感染，其中所述组合物被配制成部分或完全释放所述活性物质，优选地烟酰胺，用于小肠下段和/或结肠中的局部补充或功效。
2.根据权利要求1所述的组合物，其用作暴露后预防以在对于相应病原体检测呈阳性的患者中预防症状发作和/或减轻症状，所述症状与选自由以下组成的组的疾病相关：COVID-19、SARS、MERS、流感、AIDS、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肠病毒感染和痘苗病毒感染。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述组合物包含用于将所述活性物质、优选地烟酰胺主要全身性地立即释放和/或延长释放和/或持续释放递送至循环的一种或多种活性物质制剂、优选地烟酰胺制剂连同用于将所述活性物质、优选地烟酰胺主要局部地延迟释放和/或延迟受控释放递送至小肠下段和/或结肠的一种或多种活性物质制剂、优选地烟酰胺制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物含有活性物质制剂、优选地烟酰胺制剂的两种制剂变体的组合，其具体重量比在1:1至1:1000、优选地1:3至1:300、更优选地1:10至1:100的范围内。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物含有在同一剂型中的活性物质、优选地烟酰胺的两种或更多种制剂变体的组合。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物含有在分开的剂型中的活性物质、优选地烟酰胺的两种或更多种制剂变体的可变或固定剂量组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的活性物质含量、优选地烟酰胺含量为1至5000mg/成品剂型、优选地10至4000mg并且更优选地100至3000mg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述活性物质、优选地烟酰胺的一部分被配制成延迟释放或延迟受控释放以便仅以低程度进入循环系统，使得相对于以相同方式和相同条件在立即释放制剂中施用的相同量的活性物质、优选地烟酰胺，在施用延迟释放或延迟受控释放制剂后，活性物质、优选地烟酰胺的血浆峰值水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其用于每天施用一次。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其用于在早晨与早餐一起施用。
11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中剂量的活性物质含量、优选地烟酰胺含量为1至5000mg/成品剂型、优选地10至4000mg并且更优选地100至3000mg。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其用于在对于如权利要求1所定义的疾病检测呈阳性的患者中在四周内、优选地在三周内、更优选地在两周内改善进行正常活动的能力和/或改善体能和/或减轻疲劳。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述疾病是COVID-19。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其用于施用至患有与因病毒感染而发展重病的风险增加相关的至少一种特征性或基础性医学病况的患者。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其用于施用至具有至少一种COVID-19特征性症状的患者，所述症状优选地选自由以下组成的组：咳嗽、发热和味觉丧失。
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