CN116600834A - 植入物 - Google Patents

Abstract

一种用于插入到身体组织中的空隙中的空隙闭塞植入物(10)，所述植入物(10)包含能够在暴露于刺激后从压缩状态转变为膨胀状态的聚合物材料，其中在所述膨胀状态下所述植入物能够呈现所述空隙的大小和形状，并且其中所述植入物(10)在37℃下表现出0.1至2N的峰值膨胀力。

Description

植入物

本发明涉及一种植入物，特别是一种用于植入到身体组织中的空隙中的空隙闭塞装置。本发明还涉及一种包括植入物的套件、制造和使用植入物的方法。

包括活检和去除肿瘤或赘生物在内的外科治疗常常会在组织中留下空隙。最初，空隙会响应于受伤/外科手术而充满流体。然而，随着时间的推移，流体会被重新吸收，并且由于缺乏结构支撑而导致空腔塌陷。这些程序经常导致凹陷和其他毁容，除非将假体或植入物部署在已去除组织的空腔内。

这方面的一个典型实例是从乳房中去除肿瘤的乳房肿块切除术。经手术闭合的乳房肿块切除术空腔可能会充满流体，从而在术后维持乳房的形状。乳房尽可能多地被保留下来。然而，外科手术会显著改变乳房的形状，因为一旦流体从空隙中排出，它就会塌陷并且乳房就会凹陷或缩小，从而影响形状(这可能导致与对侧乳房不对称)，引起疼痛和/或阻碍愈合。组织去除的位置和预先存在的乳房大小常常会影响随之产生的美学畸形。一旦该过程完成，常常就很难恢复正常的乳房轮廓，由此产生的畸形基本上是永久性的。

进一步地，由于乳房肿块切除术导致的乳房变形也使需要术后放疗疗法的患者中组织的精确靶向变得复杂，从而增加了患者患继发性癌症的风险。

乳房肿块切除术后潜在的乳房畸形(大小差异)是影响乳房肿瘤去除手术治疗选择的主要决定因素，特别是在年轻患者(不到45岁)中。

去除乳房肿瘤的原始治疗是乳房切除术(完全去除乳房)。乳房切除术是一种风险更高、侵入性更大的外科手术，可能会给患者带来极端的审美/美容改变，并需要后续外科手术程序来重塑乳房。进一步地，该程序不仅在生理上而且在心理上对患者造成创伤。然而，乳房切除术常常受到青睐，尤其是受到那些对现代乳房肿块切除术治疗缺乏信心并且担心乳房肿块切除术后的术后放射疗法靶向精度的临床医生的青睐。

克服由乳房肿块切除术或部分乳房切除术留下的畸形的治疗选择包括涉及乳房的即时重建的肿瘤整形外科手术。肿瘤整形外科手术的目的是使乳房再成形以最大程度减少外科手术的影响，这可以帮助患者在身体和情绪上得到恢复和愈合。然而，肿瘤整形外科手术可能涉及对双侧乳房(包括可能未患癌症的一侧)进行手术，以使两侧乳房对称，从而产生额外的疤痕和增加的风险。因此，治疗乳房畸形的肿瘤整形方法在很大程度上是不切实际的，并且需要外科医生接受足够的培训或需要与整形外科医生协调。

新的治疗试图利用植入物，诸如组织标记和空隙闭塞装置。然而，这些装置的目的在于增强放射疗法成像，并且美容恢复和愈合效果不佳。

主要的3D打印材料的重点仍然是含丙烯酸酯和环氧化物的聚合物。这些聚合物中存在的残留基团和未反应的单体可以浸出，具有剧毒。主要的可降解生物材料的重点是聚(L-乳酸)(PLLA)，其因其在光聚合中的加工性较差和其酸性降解产物而受到限制。

是一种3D可植入标记物，其由嵌有六个永久性钛夹的螺旋框架组成，这些钛夹被设计成精确标记手术切除部位。该可植入标记物被设计成在几年内吸收到身体内，提供了更精确的靶向，从而降低了放射疗法成本。然而，该装置常常与肿瘤整形重建(重建性乳房肿块切除术)组合使用，因为它不涉及对乳房形状的保留。除了缺乏美容益处外，进一步的限制包括：疼痛肿胀、植入物部位处的皮肤变色和刺激性、随时间推移愈合不良且组织对植入物的响应不佳、身体再吸收不良以及难以适配在患者体内，因为临床医生无法修改该装置。更严重的问题包括过敏反应、装置失效和植入物部位处的坏死。

开发新生物材料时考虑的主要因素是：(i)临床要求，诸如机械强度和生物相容性，(ii)用于最佳植入物设计的生物材料的制造，以及(iii)成本要求。广泛用于医疗植入物的现有基于聚酯的材料具有许多限制，包括：酸性和炎性降解产物；脆性、有限的机械性能；低吸收速率；制造困难、昂贵；植入时肿胀；强度加速退化；可能引起疼痛和其他问题的神经和血管压迫；以及聚合物产品的储存和保质期有限。

因此，本发明的非排他性目的是提供一种克服现有技术的一个或多个缺点的装置。

发明概述

因此，本发明的第一方面提供了一种用于插入到身体组织的空隙中的植入物，其中该植入物包含能够在暴露于刺激后从第一压缩状态转变为第二膨胀状态的聚合物材料，并且其中该植入物在37℃下可表现出0.1N至2N的峰值膨胀力。

植入物可用于植入到组织的空隙中。组织中的空隙可能是由于畸形所致，或者它们可能是由创伤或外科手术(例如肿瘤的去除)引起的。因此，植入物可被描述为空隙闭塞装置。

该组织可以是软组织，诸如脂肪、肌肉或纤维组织。在一些实施方案中，植入物用于在乳房肿块切除术程序后闭塞受试者的乳房中的空隙。因此，植入物可以是乳房肿块切除术后植入物。在一些实施方案中，植入物用于闭塞硬组织诸如骨骼中的空隙。

在使用中，植入物可能能够在第二膨胀状态下呈现空隙的大小和形状。令人惊讶的是，本发明人已经发现，即使空隙的形状不规则，植入物也能够膨胀从而填充空隙，而不会对周围材料(即，组织)施加不适当的压力。此外，已经发现聚合物材料能够膨胀从而填充空隙，而不需要在插入之前对植入物进行个性化处理。因此，植入物变形为空隙的形状并被锁定在适当位置。这些特性对于空隙闭塞特别有益，因为它使整个空隙能够被植入物填充，从而支撑周围组织，防止它塌陷到空隙中并促进整个空隙的愈合，而不会对周围组织造成损害或引起疼痛。有益地，这通过如上阐述的峰值膨胀率来实现。

在一些实施方案中，植入物是3D打印的。

在一些实施方案中，聚合物材料包含交联聚合物，诸如交联聚碳酸酯、交联聚(碳酸酯-共-氨基甲酸酯)、交联聚(碳酸酯-共-脲)或交联聚(碳酸酯-共-酰胺)。

聚合物材料可由包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂的树脂组合物形成，其中该预聚物包含具有至少一个碳酸酯连键的重复单元。该预聚物和该至少一种任选的稀释剂中的任一者或两者可包含至少一个O＝C-N连键，优选氨基甲酸酯连键。

在一些实施方案中，预聚物是聚(TMPAC)、聚(NTC)或聚(TMPAC-共-NTC)。预聚物中TMPAC(5-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1，3-二噁烷-2-酮)与NTC(9-(5-降冰片烯-2-基)-2，4，8，10-四氧杂-3-螺[5.5]十一烷酮)单体的比率可为100∶0至0∶100、90∶10至10∶90、80∶20至20∶80、75∶25至25∶75或60∶40至40∶60。

优选地，植入物是生物相容的。在一些实施方案中，植入物是可生物再吸收的。

植入物可具有至少4周的体力寿命。在一些实施方案中，植入物具有不超过5年、不超过4年、不超过36个月、不超过30个月或不超过24个月的体力寿命。

在一些实施方案中，聚合物材料包含显像剂，任选地其中显像剂包含不透射线材料。

在一些实施方案中，聚合物材料包含生物活性剂，任选地其中生物活性剂选自抗微生物剂、抗炎剂或抗癌剂。

植入物可以是具有50至2000μm、100至1800μm、200至1500μm、300至1200μm、400至1000μm、500μm至800μm或600至700μm的孔隙尺寸的网状物的形式。

根据本发明的第二方面，提供了一种用于在外科手术程序后重建组织的套件，该套件包括至少一个根据本发明的第一方面的植入物，以及使用说明书。

在一些实施方案中，套件用于在外科手术后重建软组织，例如用于在乳房肿块切除术程序后重建乳房。在一些实施方案中，套件用于在创伤或外科手术后修复硬组织，诸如骨骼。

套件可包括至少两个至少在大小、形状、材料或机械特性方面彼此不同的植入物。

在一些实施方案中，套件包括第一植入物、第二植入物和第三植入物，其中第二植入物的体积大于第一植入物，并且第三植入物的体积大于第二植入物。

套件还可包括以下中的至少一者：

-用于将植入物插入到空隙中的器械；

-用于在插入之前压缩植入物的设备；和/或

-用于使植入物从压缩状态转变为膨胀状态的刺激装置或试剂。

根据本发明的第三方面，提供了一种制造用于植入到身体组织的空隙中的植入物的方法，该方法包括

(i)提供包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂的树脂组合物；

(ii)使所述树脂组合物成形为所述植入物的期望大小和形状；以及

(iii)使所述预聚物交联，从而形成所述植入物。

预聚物可包含具有至少一个碳酸酯连键和至少一个不饱和侧链的重复单元，并且该稀释剂可包含至少一个不饱和侧链，其中该预聚物和该稀释剂中的任一者或两者包含至少一个O＝C-N连键，优选氨基甲酸酯连键。

在一些实施方案中，使树脂组合物成形和使预聚物交联的步骤同时进行，任选地通过3D打印(例如，使用立体光刻或微立体光刻)来进行。

树脂组合物在22℃下可具有不超过20Pa.s、不超过18Pa.s或不超过15Pa.s的粘度。

该方法还可包括通过对植入物进行车削、铣削、打磨、锉削、切割、钻孔和/或压缩来修改植入物。压缩植入物可包括：

a.将所述植入物加热至大于所述聚合物材料的玻璃化转变温度的温度；

b.压缩所述植入物；以及

c.任选地通过冷却将所述植入物固定成压缩形式。

在一些实施方案中，该方法还包括确定空隙的尺寸，以及基于所确定的空隙的尺寸制造具有期望大小和形状的植入物。

该方法还可包括将生物活性剂和/或显像剂添加到树脂组合物和/或聚合物材料中。

根据本发明的第四方面，提供了一种重建其中具有空隙的组织的方法，该方法包括将根据本发明的第一方面的生物相容性植入物插入到空隙中。

该方法可用于在导致组织中产生空隙的外科手术程序后重建组织。例如，外科手术程序可能已经去除组织中的肿瘤，例如乳房肿块切除术。可替代地，该方法可用于重建变形的、受伤的或已经遭受创伤的组织。

在一些实施方案中，该方法包括处于压缩状态的植入物，以及在插入之后，将植入物暴露于使其膨胀从而填充空隙的刺激。该方法还可包括在插入之前压缩植入物。

在一些实施方案中，该方法还包括确定空隙的尺寸。该方法可另外地包括：

d.基于所确定的空隙的尺寸选择植入物。例如，可选择在膨胀状态下大小与空隙大致相同或优选地大于空隙的植入物；

e.提供植入物并且根据空隙的尺寸修改所述植入物的大小和/或形状；或者

f.基于所确定的所述空隙的尺寸制造具有期望大小和形状的植入物。

在一些实施方案中，该方法还包括将植入物缝合到空隙中。

根据本发明的第五方面，提供了一种在有需要的受试者中识别放射疗法的靶位点的方法，该方法包括确定如本文所定义的植入物的位置，任选地其中聚合物材料包含显像剂。

为了避免疑问，本文所述的任何特征同样适用于本发明的任何方面。例如，所述套件可包括与套件相关的植入物的任何一个或多个特征并且/或者所述方法可包括与植入物或套件的一个或多个特征相关的任何一个或多个特征或步骤。

在本申请的范围内，明确地意图是，在前述段落中、在权利要求中和/或在以下描述和附图中阐述的各个方面、实施方案、实施例和替代方案，特别是它们的各个特征可独立地或以任何组合来呈现。也就是说，所有实施方案和/或任何实施方案的特征都可以以任何方式和/或组合来组合，除非此类特征不相容。为了避免疑问，术语“可能”、“和/或(以及/或者、并且/或者)”、“例如”和如本文所用的任何类似术语应解释为非限制性的，使得不必存在如此描述的任何特征。实际上，在不脱离本发明的范围的情况下，明确地设想了任选特征的任何组合，无论这些是否被明确要求保护。申请人保留更改任何最初提交的权利要求或相应地提交任何新的权利要求的权利，包括修改任何最初提交的权利要求以从属于和/或合并任何其他权利要求的任何特征的权利，尽管最初不是以这种方式要求保护的。

现在将仅通过实例的方式参考附图来描述本发明的实施方案，在附图中：

图1是根据本发明的实施方案的植入物；

图2是根据本发明的实施方案的用于树脂组合物的预聚物的合成路线；

图3A是根据本发明的实施方案的聚合物的碘化聚合后官能化的示意性反应；

图3B是根据本发明的实施方案的比较非碘化聚合物和碘化聚合物的x射线密度的曲线图；

图3C是示出根据本发明的实施方案的聚合物的烷基化聚合后官能化的示意性反应；

图4是使用本发明的植入物的治疗程序的示意性方法，其中外科手术程序是乳房肿块切除术；

图5是需要接受外科手术治疗乳腺癌的患者的治疗选择和结局的概览；

图6A是根据本发明的实施方案的在树脂组合物中使用的光引发剂和光抑制剂的吸收光谱；

图6B和6C是示出根据本发明的实施方案的与树脂和单体的光流变相转变行为研究相对应的胶凝时间的曲线图；

图6D是示出随时间推移的根据本发明的实施方案的树脂的储能模量的曲线图

图6E是示出根据本发明的实施方案的在膜固化过程中的树脂收缩的曲线图；

图6F是示出根据本发明的实施方案的随时间推移的交联速率的曲线图；

图6G是示出根据本发明的实施方案的粘度与稀释剂浓度的关系的曲线图；

图6H是根据本发明的实施方案的粘度与光引发剂浓度的关系的曲线图；

图6I是用于生产本发明的植入物的数字光处理3D打印过程的示意图；

图7A示出了根据本发明的实施方案的PTMPTCX和PNTCTX支架的脂肪细胞和成纤维细胞的代表性图像；

图7B示出了增殖7天后3D PTMPTCX支架的共焦图像；

图7C示出了具有显示出7天后的细胞迁移的相应细胞图像的代表性的打印的阶梯踏步锥状结构；

图7D示出了整个PTMPTCTX泡沫的细胞增殖的代表性图像；

图8A至8C是示出本发明的聚合物材料的热机械特性的曲线图，该图示出了T_g与NTC浓度之间、应力-应变行为和循环压缩行为之间的关系；

图8D示出了PTMPTCX支架在负载前、在应变下和在移除负载后的代表性图像；

图8E是示出在藻酸盐凝胶中100次循环的能量吸收的曲线图；

图9是浸泡在37℃的压缩支架的应力-应变恢复图；

图10A是示出根据本发明的实施方案的打印的聚NTC支架的形状记忆行为的代表性图像；

图10B示出了根据本发明的实施方案的用聚合物材料或由其形成的植入物对规则和不规则的硬空隙和软空隙的空隙填充；

图10C是示出本发明的PTMPCTX和PNTCTX支架的空隙填充效率和应变恢复率的曲线图；

图10D和10E是示出根据本发明的实施方案的PTMPTCX和PNTCTX支架的膨胀力的曲线图；

图10F是确定模拟膨胀力的有限元分析(FEA)图；

图11A是根据本发明的实施方案的打印的PTMPTCX支架的代表性显微图像，该图像示出了表面侵蚀行为；

图11B至11G是示出根据本发明的实施方案的3D打印的材料的溶胀和降解行为的曲线图；

图12示出了根据本发明的实施方案的PTMPTCX膜的代表性组织学图像；并且

图13A和13B是示出在25℃(图13A)和37℃(图13B)下打印的支架的应变恢复行为随时间和组成的变化的曲线图。

具体实施方式

植入物

在本发明的一个方面，提供了一种用于植入到身体组织的空隙中的植入物。例如，空隙可由伤口引起，或者在导致组织中产生空隙的外科手术程序之后引起的。在一些实施方案中，植入物用于填充软组织中的空隙。在一些实施方案中，植入物用于填充硬组织例如骨骼中的空隙。本发明的植入物可被认为是空隙闭塞装置。术语装置和植入物可互换使用。

在一个优选的实施方案中，植入物是乳房肿块切除术后植入物。

聚合物材料或由其形成的植入物优选地能够在暴露于所述刺激后从压缩状态转变为膨胀状态。

聚合物材料可以是形状记忆聚合物。如本文所用，“形状记忆聚合物”是可以以永久状态和临时状态存在的聚合物，该永久状态能够在外部刺激的诱导后经历变为临时状态的形态变化，反之亦然。例如，永久状态可以是聚合物材料或植入物“初形成(as-formed)”的状态，诸如膨胀状态。临时状态可以是聚合物材料或植入物的压缩形式。在被刺激诱导后，聚合物材料或植入物可从临时(例如，压缩)状态恢复到其永久(例如，膨胀)状态。因此，聚合物材料保留了其膨胀的永久状态的“记忆”并且能够在某些条件下恢复到该状态。

外部刺激可以是温度变化，例如加热或冷却，诸如加热或冷却至接近生理温度。外部刺激可包括直接或焦耳加热、辐射和激光加热、微波、压力、水分(例如，水)、溶剂或溶剂蒸气的存在或不存在和/或pH的变化中的一者或多者。在一些实施方案中，外部刺激是温度变化或水分。优选地，外部刺激是加热(例如，加热至生理温度)或水。

植入物能够在第二膨胀状态下呈现空隙的大小和形状。在膨胀状态下，植入物的大小和形状可与身体组织中的空隙的大小和形状互补。在压缩状态下，植入物可采用紧凑、柔性和/或可部署的形状。此种形状对于微创递送到患者内的所述空隙可能是有益的。有利地，即使在不规则形状的空隙的情况下，聚合物材料也能够在不对植入物结构进行个性化处理的情况下填充空隙。

应当理解，可能需要进一步的外部刺激来将聚合物材料或由其形成的植入物从膨胀状态转换为压缩状态。这种进一步的外部刺激可不同于诱导从压缩(例如，临时)状态到膨胀(例如，永久)状态的转变的外部刺激。在一些实施方案中，聚合物材料或由其形成的植入物的压缩是通过向聚合物材料或由其形成的植入物施加力来实现。因此，在一些实施方案中，该进一步的外部刺激包括聚合物材料或植入物所经受的物理力。

优选地，植入物是生物相容的。所谓“生物相容”应当理解为聚合物材料和由其形成的植入物对活组织无害或无毒。因此，植入物能够存在于身体内而不会引起局部或全身有害作用，并且不会引起免疫响应。

植入物的材料

聚合物材料或由其形成的植入物可由树脂组合物形成。树脂组合物可包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂。例如，树脂组合物可包含聚碳酸酯低聚物(即，预聚物)，诸如脂族聚碳酸酯低聚物。

在一些实施方案中，树脂组合物进一步包含一种或多种交联剂、反应性稀释剂和/或扩链剂。这些组分能够生产具有可调粘度的树脂。

如本文所用，术语“预聚物”是指可由其形成聚合物材料的可聚合化合物。预聚物本身可以是聚合物。例如，预聚物可以是包含碳酸酯单体的线性聚碳酸酯均聚物的低聚物。

在一些实施方案中，预聚物具有不超过约5kDa、不超过约4kDa、不超过约3kDa、不超过约2.5kDa或不超过约2kDa的数均摩尔质量(M_n)。在一些实施方案中，预聚物具有至少1kDa、至少1.5kDa、至少2kDa或至少2.5kDa的数均摩尔质量(M_n)。

在一些实施方案中，预聚物包含具有至少一个碳酸酯连键和任选的至少一个不饱和侧链的重复单元。

该预聚物和该至少一种任选的稀释剂中的任一者或两者可包含至少一个O＝C-N连键，优选氨基甲酸酯连键和/或脲连键。有利地，控制组合物中氨基甲酸酯和/或脲连键的量或数目使得聚合物的形状记忆行为能够被控制。

在一些实施方案中，预聚物的重复单元包含至少一个氨基甲酸酯连键。在一些实施方案中，预聚物是聚碳酸酯，例如聚(碳酸酯-共-氨基甲酸酯)。在一些实施方案中，预聚物选自聚(碳酸酯-共-氨基甲酸酯)、聚(碳酸酯-共-脲)、聚(碳酸酯-共-酰胺)、聚(碳酸酯-共-硫脲)。

应当理解，聚合物材料包含预聚物以及形成预聚物的任选的一种或多种稀释剂、一种或多种交联剂和/或一种或多种扩链剂的特征。因此，在一些实施方案中，聚合物材料包含碳酸酯连键。在一些实施方案中，聚合物材料包含O＝C-N，例如氨基甲酸酯连键。在一些实施方案中，聚合物材料包含交联聚碳酸酯、交联聚(碳酸酯-共-氨基甲酸酯)、交联聚(碳酸酯-共-脲)、交联聚(碳酸酯-共-酰胺)或交联聚(碳酸酯-共-硫脲)。

所述预聚物和/或所述一种或多种任选的稀释剂或者每种任选的稀释剂可包含至少一个侧链。

在一些实施方案中，预聚物包含具有至少一个侧链的重复单元。侧链可选自：n-烷基链、支化烷基链、包含不饱和部分的烷基链、包含杂原子(例如，氟、氯、溴、碘、氧、硫、氮)的烷基链或它们的组合。烷基链可包含不饱和部分，该不饱和部分包括烯烃或芳族部分。烷基链可被一个或多个官能团(例如，1-5或2-3个官能团)取代。例如，该官能团可以是叠氮基、羰基基团、醇、卤素、硫醇或烯烃中的一者或多者。此类官能团可方便地用于使低聚物或由其形成的聚合物材料进一步衍生化。

在一些实施方案中，所述预聚物和/或所述一种或多种任选的稀释剂或每种任选的稀释剂包含至少一个不饱和侧链，例如包含不饱和部分的烷基链。

所述预聚物和/或所述一种或多种稀释剂的不饱和侧链能够交联。因此，聚合物材料可包含交联聚合物。一些不饱和侧链在聚合(即，交联)后可保持未反应。因此，在一些实施方案中，聚合物材料可包含不饱和侧链。存在于树脂组合物或由其形成的聚合物材料中的不饱和侧链可被进一步官能化以赋予聚合物材料期望的特性。例如，不饱和侧链可被卤化，例如碘化。

在一些实施方案中，聚合物材料包含被卤素(例如，氟、氯、溴或碘)或硫醇基团取代的支化或未支化烷基侧链(例如，C₂-C₁₀烷基链)。优选地，卤素是碘基团。

在一些实施方案中，树脂组合物是可光固化的。树脂组合物可包含至少一种光引发剂。

在一些实施方案中，树脂组合物包含预聚物、第一光引发剂和第二不同的光引发剂，预聚物包含重复单元，该重复单元包含第一官能团和不同的第二官能团，该第一光引发剂具有用于将第一官能团官能化的第一吸收波长，并且该第二不同的光引发剂具有用于将第二官能团官能化的第二吸收波长。

在一些实施方案中，树脂组合物包含至少一种光抑制剂。该光抑制剂可被选择成使得它吸收与光引发剂大致相同波长的光。在与光引发剂基本上相同的区域中具有竞争性吸光度的光抑制剂是有利的，因为它通过防止光穿透超过正在固化的层来提供空间控制。

包含含有至少一个碳酸酯连键的重复单元的预聚物可使用如本文所述的有机催化开环聚合(ROP)来生成。例如，均低聚碳酸酯和共低聚碳酸酯预聚物可由6元环状碳酸酯形成，例如由含烯丙基的单体和含降冰片烯的单体(分别为TMPAC和NTC)形成。因此，在一些实施方案中，预聚物(即，低聚物)包含聚(TMPAC)、聚(NTC)或聚(TMPAC-共-NTC)或由它们构成。

可改变树脂组合物的组分以及它们的相对量以便调节聚合物材料的特性。例如，可改变用于制备预聚物的单体的比率以赋予聚合物材料不同的结构和功能特性。在一些实施方案中，预聚物中TMPAC与NTC单体的比率可为100∶0至0∶100、95∶5至5∶95、90∶10至10∶90、80∶20至20∶80、75∶25至25∶75、70∶30至30∶70、65∶45至45∶65、60∶40至40∶60或55∶45至45∶55。在一些实施方案中，该比率为100∶0、75∶25、50∶50、25∶75或0∶100。在一些实施方案中，该比率为100TMPAC∶0NTC。有利地，100％TMPAC形成具有与软组织的模量类似的模量的软材料。

在一个实施方案中，树脂组合物可被选择成使得聚合物材料的机械特性类似于或接近要插入植入物的组织的机械特性。

聚合物材料或由其形成的植入物还可包含显像剂。该显像剂可方便地使聚合物材料或植入物能够经由NMR、MRI、X射线(例如，CT)、超声、红外(例如，近IR)、正电子发射断层摄影术(PET)成像、射线摄影术或其他成像技术被定位在身体内。应当理解，技术人员可以根据期望的成像技术来选择合适的显像剂。例如，显像剂可包含不透射线材料、放射性示踪剂或荧光染料。

在一些实施方案中，显像剂包含不透射线材料。显像剂可以是标签、夹子或颗粒(例如，粉末)的形式。不透射线材料可以是金属、含金属的化合物(例如，含铋的化合物或含钡的化合物)、氧化物(例如，MgO)或生物玻璃。合适的金属包括钛(例如，钛微粒)、铁、镓、钆、钴、锰、钨、铋、钡或镧系元素。

在一些实施方案中，显像剂包含放射性物质，诸如放射性示踪剂或放射性药物。放射性示踪剂通常包含半衰期较短的同位素，诸如碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、镓-68、锆-89或铷-82。因此，放射性示踪剂可以是包含这些同位素中的一者或多者的化合物。其他常用的放射性示踪剂将是本领域技术人员已知的。

在一些实施方案中，显像剂包含荧光染料或探针。合适的荧光染料包括近红外荧光团，诸如花青染料(例如，Cy5和Cy7)。

显像剂可例如通过将显像剂共混到树脂组合物中而分散在聚合物材料中。

另外地或可替代地，聚合物材料本身可被官能化成使得由其形成的植入物可使用已知的成像技术在体内检测到。在一些实施方案中，聚合物材料是不透射线的。例如，当聚合物材料中存在不饱和侧链(例如，交联后未反应的侧链)时，聚合物材料可经受碘化。因此，在一些实施方案中，聚合物材料包含碘化侧链。已经发现碘化侧链的存在会增加聚合物材料的不透射线性。

可替代地或另外地，聚合物材料可被官能化成具有一种或多种金属。例如，可使聚合物材料经受聚合后官能化，以便将儿茶酚基团附接到能够结合金属的交联聚合物上。合适的金属包括铁、镓、钆、钴、锰或镧系元素。

在一些实施方案中，聚合物材料或由其形成的植入物包含(例如，浸渍有或包封了)生物活性剂(例如，药物或抗微生物剂)。该生物活性剂可优选地均匀地分散在聚合物材料中。例如，可以将生物活性剂添加到(例加，混合到)树脂组合物中，或者可将由树脂组合物形成的聚合物材料用生物活性剂浸渍。当植入物在体内就位时，生物活性剂可从聚合物材料释放到周围组织中。

合适的生物活性剂可包括抗微生物剂(例如，抗生素)、抗炎剂(例如，类固醇或非甾体抗炎药(NSAID))、抗癌剂或生长因子。可选择对插入植入物的组织特异的生长因子。因此，除了植入物的空隙填充功能之外，植入物可另外地起到通过释放活性剂来促进愈合和/或减少炎症或感染的作用。生物活性剂可以是小分子、抗体、肽、核酸或蛋白质。因此，聚合物和/或植入物可用于全身和/或局部药物递送。

在一些实施方案中，植入物包含放射性材料，例如用于近距放射疗法治疗的放射性材料。放射性材料可被包封在掺入到聚合物材料或由其形成的植入物中的颗粒、种子、带、线或囊中。有利地，这允许将辐射精确地递送到肿瘤部位周围的组织区域，而不会将健康组织暴露于辐射。放射性材料可包括铯-131、铯-137、钴-60、铱-125、碘-125、钯-103、钌-106或镭-226。

有利地，聚合物材料或由其形成的植入物能够填充外科手术留下的空隙并且通过促使健康组织穿过3-D打印支架重新生长而促进更快的愈合。

有利地，聚合物和/或植入物的设计的复杂性不受树脂组合物的加工性或所得聚合物的机械特性的限制或制约。

聚合物材料或植入物可以是网状物的形式，该网状物也可被描述为固体泡沫。如本文所用，术语“网状物”和“泡沫”可互换使用，并且是指固体聚合物材料的股线的三维网络，该三维网络限定并包围互连的充气空隙或孔隙。孔隙的互连性有利地使细胞和营养物能够渗透到整个植入物中，从而促进愈合和网状物被天然组织替换。

植入物可具有50μm至2000μm、100μm至1800μm、200μm至1500μm、300μm至1200μm、400μm至1000μm、500μm至900μm或600μm至800μm的孔隙尺寸。

该孔隙尺寸可在整个泡沫或网状物中变化，或者优选地，泡沫或网状物内的所有孔隙都可具有基本上相同的大小。

在一些实施方案中，泡沫或网状物的结构是均匀的，因为围绕孔隙形成网络的股线都具有相同的厚度。这有助于在使用中提供植入物的均匀降解。

有利地，泡沫或网状物提供了多孔组织支架，该多孔组织支架通过促进细胞渗透和促使健康组织穿过网状物的孔隙重新生长而促进愈合。

泡沫或网状物可具有任何期望的几何结构。例如，形成网状物的股线和孔隙的网络的图案可基于晶格结构或数学模型。在一些实施方案中，合适的网状物可基于(10，3)-a网络，如A.F.Wells(The Third Dimension in Chemistry，1956)所描述的。可以使用可商业获得的软件包来创建对期望的几何形状的描述，然后可以将其发送到3-D打印机以制造网状物。

植入物可具有任何方便的形状。例如，植入物可具有球体、立方体、长方体、棱锥体、圆柱体、圆锥体、四面体、棱柱体(例如，三角形)的形状或任何可替代形状。

在一些实施方案中，植入物包括外涂层或外皮。外涂层可基本上覆盖植入物的整个外表面。方便地，外涂层可有助于避免点载荷(point load)被施加到相邻组织。应当理解，外涂层必须是多孔的，以便使细胞和营养物能够渗透。外涂层可具有基本上与泡沫或网状物的孔隙尺寸相同的孔隙尺寸，或者它可具有比泡沫或网状物的孔隙尺寸小的孔隙尺寸。

植入物可具有用于填充组织空隙的任何合适的尺寸。例如，植入物在其永久或膨胀状态下可具有1至500cm²、5至400cm²、10至300cm²、15至200cm²、20至150cm²、30至100cm²、40至80cm²或50至70cm²的体积。

网状物或泡沫内的孔隙或空隙可占植入物总体积的至多10％、至多20％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多75％、至多80％或至多90％。

聚合物材料或由其形成的植入物优选地是可再吸收的，例如可生物再吸收的，即该材料降解并被身体溶解、排泄或吸收，而不是在植入物部位处保持惰性。聚合物材料可降解成无毒的降解产物，这些产物在生理条件下被代谢或排泄而不会造成伤害。

可实现一定范围的可降解性时间尺度，其中可通过控制组合物中碳酸酯连键的量或数目和/或通过改变树脂组合物以产生不同的聚合物结构来调节或控制聚合物材料的降解速率。例如，可改变稀释剂组成和浓度以控制所得聚合物的降解速率。

聚合物材料或由其形成的植入物可具有5MPa至4GPa的弹性模量。弹性模量是物体或物质在其被施加应力时对弹性(即，非永久)变形的抵抗力的量度。例如，弹性模量可为5MPa至3000MPa、8MPa至2000MPa、10MPa至1000MPa、12MPa至850MPa、15MPa至500MPa、20MPa至400MPa、30MPa至300MPA、40MPa至200MPa、50MPa至150MPa或70MPa至100MPa。

聚合物材料或由其形成的植入物可具有0.5至50MPa、0.7至30MPa、1.0至20MPa、1.5至18MPa、2.0至15MPa、2.5至12MPa、3.0至10MPa或5.0至8MPa的压缩模量。

聚合物材料或由其形成的植入物可具有20％至300％的应变失效(strain tofailure)值，其中应变失效是植入物在失效之前可伸长多少的量度。应变失效值可为30％至250％、40％至200％、50％至150％或60％至90％。氨基甲酸酯连键的纳入允许增加应变失效，同时提供了一种微调储能和弹性模量的方法。

聚合物材料和/或植入物可表现出-10℃与150℃之间(例如，0℃至130℃、或5℃至120℃、或10℃至20100℃、或20℃至80℃、或30℃至60℃、或35℃至45℃)的玻璃化转变温度(Tg)。例如，交联聚合物的玻璃化转变温度(Tg)可为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃。例如，聚合物和/或植入物的玻璃化转变温度(Tg)可在36.5℃与37.5℃之间。

聚合物材料或由其形成的植入物的物理特性可使用本领域技术人员已知的方法(包括本文所述的方法)来确定。如本文所用，术语“环境”是指大约22℃的温度。

聚合物材料或由其形成的植入物在37℃下可具有10秒至2小时、20秒至90分钟、30秒至60分钟、1分钟至45分钟、2分钟至30分钟、3分钟至20分钟、4分钟至20分钟或5分钟至10分钟的应变恢复率。

聚合物材料或由其形成的植入物在37℃下可具有0.15N至1.5N、0.2N至1N、0.25N至0.9N、0.3N至0.8N、0.4N至0.7N或0.8N，或0.5N至0.6N或0.8N的峰值膨胀力。

使用植入物或支架和藻酸盐凝胶模拟哺乳动物软组织来测量膨胀力。将以60％应变固定的立方体支架(尺寸为a x a x a)插入到长度为1.7a且最大宽度为0.5a的杏仁状或眼状空隙或开口中(以模拟乳房肿块切除术后的外科手术空隙)。目的是具有与植入物或支架在膨胀后的预期体积相同的体积的开口。一旦植入物已完全膨胀(例加，在暴露于合适的刺激后)，或至少在峰值膨胀的点处，就使用薄壁FEA模型进行比较，其中使模拟的空隙经受1N的内力，然后按比例缩放该力，直到模拟的变形与实验结果相匹配以提供膨胀力。

还可以使用如上阐述的类似空隙和植入物(即，具有与植入物的预期体积相同体积的杏仁形空隙或开口)并且比较该空隙在植入物或支架的峰值膨胀时被填充的实际量来确定空隙填充效率。优选地，支架或植入物的空隙填充效率大于85％，例如大于86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％。例如，空隙填充效率可为85至105％，例如85至100％。高于100％的空隙填充效率可能是由就位过度膨胀(即，当暴露于刺激时)引起的。在实践中，比方说105％(例加，100-105％)的空隙填充效率可能是可容忍的，但优选避免。

聚合物材料或由其形成的植入物可以是细胞相容的。优选地，聚合物材料或植入物跨多种细胞系(例如，跨不同的人细胞系和/或跨鼠和人细胞两者)是细胞相容的。

聚合物材料或由其形成的植入物可具有至少4周、至少8周、至少3个月、至少6个月、至少8个月或至少12个月的体内寿命。体力半衰期可不超过36个月、不超过30个月或不超过26个月，例如18至24个月。24个月的体内寿命意指到24个月时植入物完全降解并被患者自身的细胞/组织替代，即具有24个月的生物再吸收速率。

聚合物材料或由其形成的植入物可以是不透射线的，即植入物可以是致密的并抵抗X射线或类似辐射通过。因此，聚合物材料和/或植入物可在外科手术后提供放射疗法指导，从而增强外科医生的放射靶向能力。

因此，本发明提供了一种软组织生物材料，其可以形成为可以促进渗透的弹性、顺应性、可降解空隙填充3D结构。

有利地，本发明的聚合物和/或植入物为3D打印的生物可降解医疗装置带来新的维度，其中可调节的生物可降解性引入4D药物的时间/第4维度，其中可调节的机械特性包括：包括柔性和强度在内的机械变化、一定范围的可降解性时间尺度、限定的生物再吸收速率和/或具有使该材料被压缩以进行递送并且然后在暴露于刺激后膨胀至其原始形状的能力的形状记忆。

现在参考图1，示出了根据本发明的实施方案的由具有形状记忆特性的聚合物材料形成的植入物10。使用微立体光刻工艺打印植入物10。使树脂组合物与光引发剂接触，并且微立体光刻设备提供将树脂组合物固化成植入物10的聚合物材料所必需的UV光。使用微立体光刻工艺打印植入物10。植入物10是多孔的，并且可用作例如组织支架。

有利地，当使用微立体光刻打印树脂组合物时，不需要光抑制剂来达到所需的分辨率，并且打印时间平均为每个薄片10至30秒，其中多孔性越强(即支柱越小且孔隙率越低)，材料需要越长的暴露时间。

植入物10被打印成具有200μm至1500μm范围内的一系列孔隙尺寸。有利地，这已被证明可为一系列生物医学应用(例如，其中植入物10是用于细胞生长的组织支架)提供理想的孔隙尺寸范围。基于10,3曲面细分几何(tessellation geometry)可实现0.7至0.95范围内的孔隙率。

有利地，将微立体光刻工艺与本发明的树脂组合物一起使用，可操纵植入物10的设计以提供不同的表面积、孔隙互连性、特定形态。更有利地，植入物10的设计的复杂性不受树脂组合物的加工性或所得聚合物材料的机械特性限制或约束。可使用图像操纵和免费软件设计软件来实现植入物的设计操纵以使用微立体光刻工艺进行制造。有利地，这种制造聚合物材料或由其形成的植入物的方法是可使用树脂组合物重现的，该树脂组合物为例如由预聚物和交联剂季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)以1∶1的烯与硫醇的比率制造而成的聚合物材料，该预聚物由包含下式(x)的第一环状碳酸酯制造而成：

(x)

其中唯一的变量是UV光暴露于树脂组合物以固化交联聚合物的时间。

套件

根据本发明的一个方面，提供了一种用于在外科手术程序后重建组织(例如，软组织)的套件，该套件包括至少一个植入物和使用说明书。植入物是如本文所述的植入物。

在一些实施方案中，套件用于在乳房肿块切除术程序后重建软组织，例如乳房。在一些实施方案中，套件用于在例如创伤或外科手术后修复硬组织，诸如骨骼。

外科手术程序后可能需要多于一个植入物。套件可包括至少两个植入物，例如三个、四个或五个植入物。

当提供多于一个植入物时，植入物或每个植入物可至少在它们的大小、形状、材料或机械特性(例如，弹性模量、储能模量、应变失效、密度和/或孔隙率)方面彼此不同。

在一些实施方案中，套件包括第一植入物、第二植入物和第三植入物，其中第二植入物的体积大于第一植入物，并且第三植入物的体积大于第二植入物。

套件还可包括用于插入植入物的器械。

在一些实施方案中，套件还包括用于压缩植入物的设备。植入物可以膨胀状态提供，并且因此在插入到空隙中之前可能需要压缩。

在一些实施方案中，套件还包括刺激装置或试剂，该刺激装置或试剂用于向植入物施加外部刺激以便使其改变状态，例如从临时(例如，压缩)状态改变为永久(例如，膨胀)状态。例如，刺激装置可包括加热器，诸如激光器。刺激试剂可以是水。应当理解，使植入物改变状态所需的刺激类型以及因此刺激装置或试剂的性质将由技术人员根据形成植入物的聚合物材料的化学特性来选择。

制造方法

在进一步的方面，本发明提供了一种制造植入物(例如，空隙闭塞装置)的方法，所述方法包括：

(i)提供包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂的树脂组合物；

(ii)使所述树脂组合物成形为所述植入物的期望形状；以及

(iii)使所述预聚物交联，从而形成所述植入物。

应当理解，在步骤(iii)中形成的植入物包含交联的聚合物材料。

在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)可同时进行。

聚合物材料或由其形成的植入物可使用增材制造技术或设备来制造。在一些实施方案中，使树脂组合物成形的步骤(ii)通过3D打印进行。在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)均通过3D打印进行。

在一些实施方案中，植入物通过3D生物绘图(bioplotting)或喷墨打印形成。

植入物可使用立体光刻或微立体光刻来制造。例如。在一些实施方案中，使树脂组合物成形的步骤(ii)和使预聚物交联的步骤(iii)使用立体光刻或微立体光刻进行。例如，树脂组合物可包含光引发剂或者可使树脂组合物与光引发剂接触，并且该方法可包括使用微立体光刻设备提供将树脂组合物固化成聚合物材料所必需的UV光。在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)使用数字光处理(DLP)进行。

有利地，将微立体光刻工艺与本发明的树脂组合物一起使用允许产品设计的快速迭代、一致的精确生产以及定制生产以满足个体客户的需要的能力，即植入物的设计可以被操纵以提供不同的表面积，孔隙互连性和/或特定形态。

在一些实施方案中，树脂组合物在22℃下具有不超过20Pa.s、不超过15Pa.s、不超过12Pa.s或不超过10Pa.s的粘度。树脂组合物的粘度可以使用技术人员已知的方法(例如，如本文所述的流变学)来确定。

在一些实施方案中，该方法还包括修改植入物，例如以进一步优化植入物的形状或大小。可使用机械加工技术(例如，车削、铣削、砂磨、锉削、切割和/或钻孔)来修改植入物。

在一些实施方案中，该方法还包括将植入物联接到一个或多个其他部件，或将植入物组装成复合体。

植入物可以是4D打印装置，即，植入物可使用增材制造技术诸如3D打印来制造以产生初级形状(例如，膨胀形式)，该初级形状可进一步被变形以产生次级形状(例如，压缩形式)。次级形状可以是紧凑、柔性和/或可部署的形状，例如用于微创递送到患者内的部位的微创形状。

因此，在一些实施方案中，该方法还包括使植入物变形，例如压缩植入物。可通过向植入物施加力来压缩植入物。例如，可用手或通过在两个相对板之间压缩来压缩植入物。

该方法还可包括将生物活性剂和/或显像剂添加到树脂组合物和/或聚合物材料或植入物中。显像剂可以是如上文所述的显像剂。在一些实施方案中，该方法包括将树脂与显像剂例如钛微粒或氧化镁共混。

在一些实施方案中，该方法还包括将放射性材料添加到聚合物材料或植入物中。放射性材料可被包封在掺入到聚合物材料或植入物中的颗粒、种子、带、线或囊内。

该方法还可包括制备树脂组合物。树脂组合物可通过将预聚物与一种或多种反应性稀释剂混合来制备。树脂组合物还可包含一种或多种扩链剂。树脂组合物还可包含一种或多种光引发剂和任选的一种或多种光抑制剂。

在一个优选的实施方案中，树脂组合物包含：

g.预聚物，任选地为聚(TMPAC)、聚(NTC)或聚(TMPAC-共-NTC)；

h.反应性稀释剂，任选地为含有氨基甲酸酯的稀释剂；

i.交联剂，例如PETMP；

j.光引发剂，任选地为在100nm至700nm、120nm至650nm、150nm至600nm、180nm至500nm、200nm至450、250nm至400或300nm至350(例如350nm至450nm，例如405nm)的波长下具有活性的光引发剂；

k.光抑制剂，任选地为在基本上与光引发剂相同的区域中具有竞争性吸光度的光抑制剂。

在一些实施方案中，该方法还包括在交联之后(即，在步骤(iii)之后)将植入物的交联聚合物材料官能化。

树脂组合物

在本发明的一些实施方案中，树脂组合物包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂，该预聚物包含具有至少一个碳酸酯连键和至少一个不饱和侧链的重复单元，该至少一种任选的稀释剂包含至少一个不饱和侧链，其中该预聚物和该至少一种任选的稀释剂中的任一者或两者包含至少一个O＝C-N连键。O＝C-N连键可以是氨基甲酸酯连键和/或脲连键中的一者，优选氨基甲酸酯连键。

在一些实施方案中，树脂组合物包含多于一种稀释剂，例如两种稀释剂、三种稀释剂、四种稀释剂或多于四种稀释剂。每种稀释剂可包含至少一个不饱和侧链，优选多个不饱和侧链。

在实施方案中，树脂组合物可包含含有碳酸酯连键和氨基甲酸酯连键以及能够被交联的不饱和侧链的预聚物；至少一种能够与预聚物的至少两个不饱和侧链反应的交联剂，以及任选的一种或多种包含至少2个不饱和侧链的可交联稀释剂。

在实施方案中，树脂组合物可包含具有重复单元的预聚物，该重复单元包含至少一个碳酸酯连键、至少一个氨基甲酸酯连键，和至少一个不饱和侧链。在实施方案中，树脂组合物还可包含交联剂。

在实施方案中，所述稀释剂或每种稀释剂可包含氨基甲酸酯连键和/或脲连键。优选地，所述稀释剂或每种稀释剂包含氨基甲酸酯连键。

在实施方案中，预聚物和/或稀释剂的不饱和侧链包含脂族部分(例如，烯烃、炔烃)或芳族部分，例如苯基基团或取代的苯基基团、杂环芳族部分或多环芳族烃。不饱和侧链可以是直链的或可以是环状的。

可替代地，所述稀释剂中的一种稀释剂、一些稀释剂或全部稀释剂可包含多个部分，例如包含一个或多个不同部分(即除不饱和侧链以外的部分)的侧链。

交联剂可包含能够与预聚物和/或稀释剂的不饱和侧链反应的部分。例如，交联剂可包含能够与所述一种或多种稀释剂和/或预聚物的侧链上的炔部分反应的叠氮部分。可替代地，交联剂可包含能够与所述一种或多种稀释剂和/或预聚物的侧链上的烯烃部分反应的硫醇基团。

可替代地，所述稀释剂中的一种稀释剂、一些稀释剂或全部稀释剂可包含含有除不饱和侧链以外的部分的侧链，该部分能够与交联剂上的部分反应以在交联剂与稀释剂之间产生共价键。例如，交联剂可包含不饱和侧链(例如，炔烃或烯烃)，并且所述稀释剂或所述稀释剂中的每种稀释剂可包含具有叠氮基团的侧链。可替代地，交联剂可包含烯烃部分，并且所述稀释剂或每种稀释剂可包含具有硫醇部分的侧链。

所述稀释剂或者所述稀释剂中的一些稀释剂或全部稀释剂可包含一个或多个烯丙基基团。例如，稀释剂可包含两个烯丙基基团或三个烯丙基基团或四个烯丙基基团。稀释剂可包含通式(i)：

(i)

其中Y包含烷基和/或芳基部分，或官能化烷基和/或官能化芳基部分。例如，Y可包含含有1至15个碳(例如1至10个碳或1至5个碳)的烷基链。例如，Y可包含含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的烷基链。

在实施方案中，所述稀释剂中的一种稀释剂、一些稀释剂或全部稀释剂可包含两个或更多个不饱和侧链。不饱和侧链可包含烯烃部分。例如，稀释剂可选自以下中的一者或多者：(ii)1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪2，4，6(1H，3H，5H)-三酮、(iii)6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯、(iv)3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯和(v)邻苯二甲酸二烯丙酯：

在实施方案中，稀释剂可以是碳酸丙烯酯。

在实施方案中，交联剂包含一个或多个硫醇部分，例如一个硫醇部分、两个硫醇部分、三个硫醇部分或四个部分或多于四个部分。在实施方案中，交联剂具有100至800g/mol之间(例如，200至700g/mol之间，或300至600g/mol之间，或400至500g/mol之间)的分子量。

交联剂可以是季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PETMP)，其包含式(vi)：

(vi)

交联剂(vi)的硫醇部分能够与不饱和部分，具体地是预聚物(vii，下文示出)和稀释剂(1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪2，4，6(1H，3H，5H)-三酮、6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯、3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯和邻苯二甲酸二烯丙酯)的不饱和侧链反应。

在实施方案中，预聚物可包含式(vii)：

(vii)

其中R基团是脂族或芳族部分或基团，R¹是脂族或芳族部分或基团，R²是脂族或芳族部分或基团，R³是脂族或芳族部分或基团，并且R⁴是脂族或芳族部分或基团，并且其中x为1或更大且小于100的数，例如99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、80、70、60、50、40、30、20或10。

在实施方案中，预聚物可包含式(viii)：

(viii)

其中R基团是脂族或芳族部分或基团，并且其中x为1或更大且小于100的数，例如99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、80、70、60、50、40、30、20或10。

在一个实施方案中，R是包含六个碳的烷基基团。

在实施方案中，预聚物可以是共聚物。

在实施方案中，预聚物可由包含式(ix)和二异氰酸酯(I)的组分制造而成：

其中R基团是脂族或芳族部分或基团，R¹是脂族或芳族部分或基团，R²是脂族或芳族部分或基团，R³是脂族或芳族部分或基团，并且R⁴是脂族或芳族部分或基团，并且其中x为小于100的数，例如99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、80、70、60、50、40、30、20或10。

在实施方案中，R¹、R²、R³和/或R⁴中的任一者或全部可以是氢原子、烷基链(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等以及它们的异构体)、芳族环、脂族环、烯丙基醚、丙烯酸酯(例如，经过改性)和/或烯丙基酯。

在其中R、R¹、R²、R³和/或R⁴是芳族基团的实施方案中，芳族基团可以是芳族烃基团和/或芳族杂环基团中的一者或它们的组合。

在其中R、R¹、R²、R³和/或R⁴是或包含芳族烃基团的实施方案中，芳族烃基团可包含苯环和/或取代的苯环中的一者或它们的组合。该苯环上可存在一个、两个、三个、四个或五个另外的取代基。取代基直接键合到该苯环，并且可以是以下中的一者或以下的组合：氟、氯、溴、碘、羟基基团、胺基团、硝基基团、烷氧基基团、羧酸、酰胺、氰基基团、三氟甲基、酯、烯烃、炔烃、叠氮基、偶氮基、异氰酸酯、酮、醛、由烃链或烃环组成的烷基基团、由其他杂原子(诸如氟、氯、溴、碘、氧、氮和/或硫)组成的烷基基团。烷基基团可包括例如羟基基团、胺基团、硝基基团、醚基团、羧酸、酰胺、氰基基团、三氟甲基、酯、烯烃、炔烃、叠氮基、偶氮基、异氰酸酯、酮、醛。该取代基可以是另一种芳族基团，例如R、R¹、R²、R³和/或R⁴可包含被进一步的苯环取代的苯基。在实施方案中，R、R¹、R²、R³和/或R⁴基团可以是被第二苯环取代的苯环，该第二苯环又被第三苯环取代。

在其中R、R¹、R²、R³和/或R⁴是芳族基团的实施方案中，芳族基团可以是多环芳族烃，例如萘、蒽、菲、并四苯、屈、三亚苯、芘、并五苯、苯并[a]芘、碗烯、苯并[ghi]苝、晕苯、卵苯、富勒烯和/或苯并[c]芴。R基团可通过所描述的多环芳族烃(例如，1-萘、2-萘、2-蒽、9-蒽)的任何异构体键合到三亚苯衍生物。多环芳族烃基团可被其他部分诸如芳基基团、烷基基团、杂原子和/或其他吸电子或给电子基团取代。

在其中R、R¹、R²、R³和/或R⁴是芳族杂环基团的实施方案中，杂环基团可以是四元环、五元环、六元环、七元环、八元环、九元环、十元环或稠环。在实施方案中，杂环基团可以是呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、吖啶、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、吡啶或噻吩。

在其中R、R¹、R²、R³和/或R⁴是脂族基团的实施方案中，脂族基团可以是正烷基链、支化烷基链、包含不饱和部分的烷基链、包含杂原子(例如，氟、氯、溴、碘、氧、硫、氮)的烷基链中的一者或它们的组合。该烷基链可包含不饱和部分，该不饱和部分包括烯烃或芳族部分。该烷基链可包含用于亚苯基衍生物的进一步衍生化的官能团。例如，该官能团可以是叠氮基、羰基基团、醇、卤素或烯烃中的一者或多者。

R、R¹、R²、R³和/或R⁴可包含脂族环或芳族环。R、R¹、R²、R³和/或R⁴可包含烯丙基醚、丙烯酸酯、改性丙烯酸酯和/或烯丙基酯。R、R¹、R²、R³和/或R⁴可包含螺环脂族环和/或桥环，例如降冰片烯环。

我们优选R为脂族部分。

在实施方案中，预聚物具有至多3kDa(例如，至多1kDa或2kDa)的分子量。预聚物可包含大约1.4的多分散指数(PDI)。

在实施方案中，预聚物可以是聚碳酸酯。在实施方案中，预聚物可不包含氨基甲酸酯连键和/或任何其他O＝C-N连键。预聚物可以是5-I(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1，3-二噁烷-2-酮的均聚物。另外地或可替代地，预聚物可以是9-(5-降冰片烯-2-基)-2，4，8，10-四氧杂-3-螺[5.5]十一烷酮的均聚物。预聚物可包含5-I(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1，3-二噁烷-2-酮和9-(5-降冰片烯-2-基)-2，4，8，10-四氧杂-3-螺[5.5]十一烷酮的共聚物。

在实施方案中，可通过使用异氰酸酯化合物创建氨基甲酸酯连键来对预聚物进行扩链。该异氰酸酯化合物优选地包含两个或更多个异氰酸酯部分。例如，该异氰酸酯可以是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)。在可替代实施方案中，该异氟酸酯是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。然而，可使用任何合适的二异氰酸酯，例如四甲基二甲苯二异氰酸酯(TMXDI)、亚苯基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯(TDI)、亚二甲苯基二异氰酸酯(XDI)、亚环己基二异氰酸酯等。

树脂组合物可包含以总组合物的10w/w％与100w/w％之间(例如，20w/w％与90w/w％之间，或40w/w％与80w/w％之间，或60w/w％与70w/w％之间)的量存在的预聚物。例如，树脂组合物可包含45w/w％、46w/w％、47w/w％、48w/w％、49w/w％、50w/w％、51w/w％、52w/w％、53w/w％、54w/w％、55w/w％、56w/w％、57w/w％、58w/w％、59w/w％、60w/w％、61w/w％、62w/w％、63w/w％、64w/w％、65w/w％、66w/w％、67w/w％、68w/w％、69w/w％、70w/w％、71w/w％、72w/w％、73w/w％、74w/w％或75w/w％的量的预聚物。在实施方案中，树脂组合物包含以60w/w％的量存在于树脂组合物中的预聚物。

在实施方案中，稀释剂的总量可以总组合物的0w/w％与50w/w％之间(例如，5w/w％与45w/w％之间，或10w/w％与40w/w％之间，或15w/w％与35w/w％w/w％，或20w/w％与30w/w％或25w/w％之间)的量存在。例如，树脂组合物可包含总量为20w/w％、21w/w％、22w/w％、23w/w％、24w/w％、25w/w％、26w/w％、27w/w％、28w/w％、29w/w％、30w/w％、31w/w％、32w/w％、33w/w％、34w/w％、35w/w％、36w/w％、37w/w％、38w/w％、39w/w％或40w/w％的稀释剂。

交联剂可以以总组合物的0w/w％与50w/w％之间(例如，5w/w％与45w/w％之间，或10w/w％与40w/w％之间，或15w/w％与35w/w％之间，或20w/w％与30w/w％或25w/w％之间)的量存在。例如，树脂组合物可包含总量为20w/w％、21w/w％、22w/w％、23w/w％、24w/w％、25w/w％、26w/w％、27w/w％、28w/w％、29w/w％、30w/w％、31w/w％、32w/w％、33w/w％、34w/w％、35w/w％、36w/w％、37w/w％、38w/w％、39w/w％或40w/w％的交联剂。

该方法还可包括制造预聚物。

在一些实施方案中，根据以下方法来制造预聚物(C)：

i.提供式(A)的低聚物；

ii提供式(B)的试剂，其中试剂(B)包含两个或更多个异氰酸酯部分；

iii.使低聚物(A)与试剂(B)反应以制造预聚物(C)，

其中R基团是脂族或芳族部分或基团，R¹是脂族或芳族部分或基团，R²是脂族或芳族部分或基团，R³是脂族或芳族部分或基团，并且R⁴是脂族或芳族部分或基团，并且其中x为1或更大且小于100的数，例如99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、80、70、60、50、40、30、20或10。

预聚物可在扩链反应中由聚碳酸酯低聚物(A)和二异氰酸酯(B)制造。

预聚物(C)可以是混合聚碳酸酯聚氨酯低聚物。

二异氰酸酯(B)可以是异佛尔酮二异氰酸酯(IPID)。

在一个实施方案中，聚碳酸酯(A)是在开环聚合反应中由第一环状碳酸酯和第二环状碳酸酯在水和DBU引发剂的存在下合成。第一环状碳酸酯和第二环状碳酸酯的反应产生长度低于1.2kDa且PDI低于1.2的聚碳酸酯(A)的低聚物。

有利地，脂族环状碳酸酯的有机催化开环聚合(ROP)在不发生酸性降解的情况下实现可降解的聚合物主链，同时保持对合成的良好控制。

在一个可替代实施方案中，预聚物(未示出)可仅由第一环状碳酸酯制造而成。在一个可替代实施方案中，预聚物(未示出)可仅由第一环状碳酸酯制造而成。这些可或可不使用二异氰酸酯进行扩链。

在一些实施方案中，提供了一种形成聚合物的方法，所述聚合物包含至少一个不饱和侧链，所述方法包括：

i.提供树脂组合物，所述树脂组合物包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂，所述预聚物包含具有至少一个碳酸酯连键和至少一个不饱和侧链的重复单元，所述至少一种任选的稀释剂包含至少一个不饱和侧链，其中所述预聚物和所述至少一种任选的稀释剂中的任一者或两者包含至少一个O＝C-N连键，优选氨基甲酸酯连键；

ii使所述树脂组合物成形为所述植入物的期望形状；以及

iii.使所述预聚物交联。

在一些实施方案中，将预聚物A与交联剂(vi)和稀释剂1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪2，4，6(1H，3H，5H)-三酮、6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯、3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯和邻苯二甲酸二烯丙酯中的一种或多种组合，以产生用于制造成根据本发明的交联聚合物的一系列树脂组合物。

用于制造本发明的交联聚合物的树脂组合物的组分(即预聚物、稀释剂和/或交联剂)可以不同量添加以调节或改变所得交联聚合物的特性，例如可降解性、形状记忆特性。在其中预聚物包含氨基甲酸酯连键的实施方案中，树脂组合物中稀释剂的量可为0重量％。在这种情况下，预聚物可能能够直接交联到预聚物本身之上或之内的部分和/或交联到交联剂。

有利地，可改变添加到树脂组合物中以制造本发明的交联聚合物的预聚物和/或反应性稀释剂和/或交联剂的类型以调节交联聚合物的特性。例如，可通过使用不同类型和/或浓度的单体来制造预聚物而改变预聚物的结构。在实施方案中，预聚物由一种类型的碳酸酯单体制造而成。在其他实施方案中，预聚物由多于一种类型的碳酸酯单体制造而成。可调整或改变预聚物中每种单体的浓度以调节所得交联聚合物的特性。在实施方案中，可使用异氰酸酯提供预聚物中的氨基甲酸酯连键来对预聚物进行扩链。可改变预聚物中异氰酸酯的类型以调节由含有预聚物的树脂组合物制造的所得交联聚合物的特性。

在一个实施方案中，本发明的交联聚合物包含一个或多个氨基甲酸酯和/或脲连键。该氨基甲酸酯连键的起源来自预聚物和/或一种或多种稀释剂6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯和/或3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯中的一个或多个氨基甲酸酯连键。例如，预聚物不需要包含氨基甲酸酯连键，例如预聚物可以是仅由碳酸酯连键组成的聚碳酸酯。在这种情况下，氨基甲酸酯和/或脲连键的起源仅来自稀释剂6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯和3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯。

在一个可替代实施方案中，用于本发明的树脂组合物的预聚物除了包含一个或多个氨基甲酸酯连键之外，还可包含碳酸酯连键。在这种情况下，氨基甲酸酯和/或脲连键的起源来自预聚物(例如，预聚物C)并且还可以(但不必)来自稀释剂6-(烯丙氧基羰基氨基)己基氨基3-丁烯酸酯和/或3-[(烯丙氧基羰基氨基)甲基]-3，5，5-三甲基环己基氨基-3-丁烯酸酯。

在一个实施方案中，步骤(iii)的机理是自由基烯烃机理、自由基炔烃机理、亲核烯烃机理或亲核炔烃机理。

交联剂可包含多个硫醇部分，交联剂的所述硫醇部分可与预聚物和/或一种或多种稀释剂的不饱和侧链反应，其中不饱和侧链包含烯烃部分，并且将树脂组合物与自由基引发剂(例如，光引发剂)组合，然后预聚物的低聚物链与交联剂和/或稀释剂之间的交联反应可经由自由基烯烃机理进行。

其中所述不饱和侧链包含炔烃部分，并且将树脂组合物与自由基引发剂(例如，光引发剂)组合，然后预聚物的低聚物链与交联剂和/或一种或多种稀释剂之间的交联反应可经由自由基烯烃机理进行。

相反，预聚物和/或一种或多种稀释剂的不饱和侧链可包含含有吸电子基团的烯烃部分，该烯烃部分可在亲核烯烃机理中与交联剂进行亲核加成反应。

可替代地，预聚物和/或一种或多种稀释剂的不饱和侧链可包含含有吸电子基团的炔烃部分，该炔烃部分可在亲核炔烃机理中与交联剂进行亲核加成反应。

上面描述的交联过程可以在用于微立体光刻的设备(未示出)上执行，该设备通过提供引发剂(例如，光引发剂)和光源以固化交联聚合物来3D打印交联聚合物的每个层。

有利地，可改变预聚物和/或稀释剂和/或交联剂的量，以提供具有不同特性(例如，机械特性、玻璃化转变温度(Tg)、可降解性等)的一系列交联聚合物。以这种方式，可根据应用来调节本发明的交联聚合物的特性。也可改变一种或多种稀释剂的类型以提供具有不同特性的交联聚合物。

优选地，使预聚物交联的步骤(iii)是通过使树脂组合物与引发剂接触来进行。优选地，提供能量源以活化引发剂。

该方法可包括使树脂组合物与催化剂和/或引发剂接触。例如，催化剂和/或引发剂可以是光引发剂。该方法可包括将包含光引发剂的树脂组合物暴露于能量源，例如光源，例如UV光。例如，碳酸酯单体的聚合可在有机催化反应中使用DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)引发剂在水中实现。

引发剂可以是光引发剂，例如双酰基膦。合适的光引发剂包括由BASF以商品名Irgacure(RTM)销售的那些(例如，Irgacure 819)或由IGM resins以商品名Omnicat(RTM)光引发剂销售的那些。

引发剂可以是自由基引发剂，例如过氧化物(诸如过氧化氢)或有机过氧化物(诸如过氧化苯甲酰)。自由基引发剂可以是偶氮化合物，例如AIBN或ABCN。在实施方案中，能量源可以是热，即反应可被热引发。

引发剂可以以总组合物的0w/w％与5w/w％之间(例如总组合物的至多4w/w％，或至多3w/w％，或至多2w/w％，或至多1w/w％，例如总组合物的0.5w/w％)的量存在。引发剂(例如，光引发剂)可以以总组合物的0.5w/w％、1.0w/w％、1.5w/w％、2.0w/w％、2.5w/w％、3.0w/w％、3.5w/w％、4.0w/w％、4.5w/w％或5.0w/w％的量存在。

该方法可在用于3D打印的设备(例如，用于立体光刻的设备)中执行或由该设备执行。

交联聚合物可被进一步官能化。进一步官能化可发生在聚合后，即在已经由树脂组合物制造交联聚合物之后。在交联过程发生之后，交联聚合物可包含不饱和侧链。该方法可包括将这些不饱和侧链进一步官能化。例如，该方法可包括在增材制造工艺(例如，3D打印工艺和/或立体光刻工艺)中使聚合物交联，以及进一步提供用于将交联聚合物(例如，交联聚合物的表面)官能化的试剂。交联聚合物的官能化可发生在单独的步骤中。

在实施方案中，该方法还可包括步骤iv.提供用于使交联聚合物的至少一个不饱和侧链卤化的试剂。该试剂可以是双原子卤素(例如，氯、溴和/或碘)或卤化试剂(例如次卤酸，诸如HOCl、HOBr、HOI，或布朗斯台德酸，例如HF、HCl、HBr和/或HI)。

另外地或可替代地，该方法还可包括步骤v.提供用于使该至少一个不饱和侧链烷基化的试剂。该试剂可以是烷基化试剂，例如烷基卤化物或烷基硫醇。

另外地或可替代地，该方法还可包括步骤vi.提供用于将该至少一个不饱和侧链官能化成具有疏水部分的试剂。疏水部分可增加交联聚合物的疏水性。疏水部分可包含烷基链，例如包含8与15个之间的碳(比方说10个碳或9、10、11、12、13、14或15个碳)的直链烷基链。在实施方案中，该试剂可以是包含硫醇部分的化合物，例如烷基或芳基硫醇化合物，该化合物能够在不饱和侧链(例如，烯烃部分)间加成。

另外地或可替代地，该方法还可包括提供用于将该至少一个不饱和侧链官能化成具有亲水部分的试剂的步骤。亲水部分可增加交联聚合物的亲水性。亲水部分可包含一个或多个羧酸基团和/或一个或多个羟基基团。亲水部分可包含含有一个或多个羧酸基团和/或一个或多个羟基基团的烷基链。在实施方案中，该试剂可以是包含含有亲水基团的硫醇部分的化合物，例如包含亲水侧基的烷基或芳基硫醇化合物，该化合物能够在不饱和侧链(例如，烯烃部分)间加成和/或与其反应从而形成共价键。

可替代地，交联聚合物的不饱和侧链可在其他类型的反应中被进一步官能化。例如，交联聚合物的一个或多个不饱和侧链可以是烯烃，并且可在环加成(例如，Diels-Alder反应)中反应。其他原子或部分可在不饱和侧链间加成或加成到不饱和侧链。例如，不饱和侧链可以是经历环氧化或环丙烷化的烯烃。

另外地或可替代地，该方法还可包括提供用于将该至少一个不饱和侧链官能化成具有用于标记或检测交联聚合物的标签(例如，荧光标签、放射性标签或生物分子标签)的试剂的步骤。如果将交联聚合物制造成用于植入患者体内的医疗装置，则这是特别有用的。

另外地或可替代地，该方法还可包括步骤vii.提供用于将该至少一个不饱和侧链官能化成具有生物分子(例如，蛋白质)和/或细胞粘附部分(例如，细胞粘附分子(CAM))的试剂。该生物分子可参与粘附或结合到生理靶标。例如，细胞粘附分子(CAM)可参与结合到细胞(例如，组织支架内的骨细胞)或细胞外基质。例如，经进一步官能化的交联聚合物可包含经官能化的表面以引发特定的细胞响应。

该方法的步骤iv、v、vi和/或vii可在与将树脂组合物制造成交联聚合物的相同时间(例如，在增材制造期间)执行，或者可在已将树脂组合物制造成交联聚合物之后(即，在该方法的步骤i至iii之后)在单独的步骤中执行。可在已执行步骤i至iii之后执行步骤iv、v、vi和/或vii中的仅一个步骤。可替代地，可在已执行步骤i至iii之后选择连续或同时执行这些步骤中的两个或更多个步骤。例如，该方法可包括步骤i至iii，随后是步骤iv并且进一步随后是步骤vii。

另外地或可替代地，预聚物的单体可经历进一步的官能化。预聚物的单体可在聚合成预聚物之前被官能化。预聚物的单体可在聚合成预聚物之后但在交联成交联聚合物之前被官能化。

现在参考图2，示出了根据本发明的实施方案的用于树脂组合物的预聚物29的合成路线20。在一个实施方案中，预聚物29可以在扩链反应(e)中由聚碳酸酯低聚物27和二异氟酸酯28制造以产生混合聚碳酸酯聚氨酯预聚物29。在一个实施方案中，二异氰酸酯28可以是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)28。预聚物29可具有小于或等于3kDa的分子量和1.4的多分散指数(PDI)。

聚碳酸酯27可在开环聚合反应(d)中由第一环状碳酸酯22和第二环状碳酸酯26在水和DBU引发剂23的存在下合成。第一环状碳酸酯22和第二环状碳酸酯26的反应(d)可产生长度低于1.2kDa且PDI低于1.2的聚碳酸酯27的低聚物。

在一个实施方案中，第一环状碳酸酯22可以是TMPAC，并且第二环状碳酸酯26可以是NTC。第一和/或第二环状碳酸酯可根据IA Barker等人，Biomaterials Science，2014，2，472-475中以及还有Y He等人，Reactive and Functional Polymers，第71卷，第2期，2011年2月，第175-186页中描述的方案来合成。

第一环状碳酸酯22可以在一个步骤中在反应(a)中由二醇21和丙酰氯在三乙胺存在下在0℃下合成。在一个实施方案中，二醇21是2-[(烯丙氧基)甲基]-2-乙基-1，3-丙二醇。第二环状碳酸酯26可使用多元醇23作为起始材料在两个步骤中合成。在反应(b)中，多元醇23和醛24可在盐酸存在下进行反应从而产生二醇25。二醇25可在反应(c)中与丙酰氯在三乙胺存在下在0℃下进行后续反应从而产生第二碳酸酯26。在一个实施方案中，多元醇23可以是季戊四醇，醛24可以是双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛，并且二醇25可以是[5-(羟甲基)-2-(5-降冰片烯-2-基)-1，3-二噁烷-5-基]甲醇。

在可替代实施方案中，预聚物(未示出)可仅通过第一环状碳酸酯22的聚合来制造。

在可替代实施方案中，预聚物(未示出)可仅通过第二环状碳酸酯26的聚合来制造。

在实施方案中，可将聚碳酸酯27用作根据本发明的树脂组合物中的预聚物。

用于本发明的树脂组合物中的预聚物可仅包含碳酸酯连键，例如仅由第一环状碳酸酯22或第二环状碳酸酯26制造的那些预聚物。可替代地，可使用二异氰酸酯(例如，二异氰酸酯28)使聚碳酸酯预聚物在扩链反应中进一步反应以产生包含一个或多个氨基甲酸酯连键的可替代预聚物。

聚合后官能化

现在参考图3A，示出了根据本发明的实施方案的聚合物材料31的碘化聚合后官能化的示意性反应30A。在示意性反应30A中，示出了聚合物31和碘化聚合物32。聚合物31可包含官能团FG，该官能团在本实施方案中是烯烃侧链。

聚合后，即在使用立体光刻设备将包含预聚物29的树脂组合物制造成聚合物材料31之后，聚合物31可与碘I₂在官能团FG间进行反应从而产生碘化聚合物32。

还参考曲线图3B，示出了根据本发明的实施方案的比较聚合物31和官能化聚合物32的x射线密度的图30B。曲线图30B显示，碘化聚合物32表现出与非碘化聚合物31相比更大的x射线密度。因此，碘化聚合物32在临床成像诸如血管造影术下是可见的。这对于其中碘化聚合物32是组织支架从而使得可以在患者内对植入物(例如，植入物10)进行定位例如以确定植入物10内碘化聚合物32的降解速率的应用是有利的。

另外，与非碘化聚合物31相比，碘化聚合物32可具有以下特性：(i)聚合物密度增加；(ii)与非碘化聚合物31相比，碘化聚合物32的机械稳定性更高；(iii)与非碘化聚合物31相比，观察到质量损失和溶胀速率降低。

现在参考图3C，示出了根据本发明的实施方案的示出聚合物31的烷基化聚合后官能化的示意性反应30C。在示意性反应30C中，示出了聚合物31和烷基化聚合物33。聚合物31可包含官能团FG，该官能团在这个实施方案中是烯烃侧链。

治疗用途

根据本发明的进一步的方面，提供了一种重建其中具有空隙的组织的方法，该方法包括将植入物插入到空隙中。该植入物可以是如本文所述的植入物。

该方法可用于在对受试者进行导致组织中产生空隙的外科手术程序之后重建身体组织。例如，外科手术程序可能已经去除组织中的肿瘤，例如乳房肿块切除术。治疗可包括将植入物插入到肿瘤空隙中。在一些实施方案中，该方法还包括导致受试者的组织中产生空隙的外科手术程序。

可替代地，该方法可用于重建变形的、受伤的或已经遭受创伤的组织。该组织可以是软组织，诸如肌肉、脂肪或纤维组织，或者它可以是硬组织，诸如骨骼。

在一些实施方案中，该方法包括将植入物以压缩状态插入。将植入物以压缩状态插入允许微创递送植入物。可使用器械或用手来递送器械。例如，植入物可在锁孔外科手术期间以压缩状态被递送。

该方法还可包括在插入植入物之后将植入物暴露于使其膨胀从而填充空隙的刺激。

本发明人惊奇地发现，本文所述的聚合物材料能够膨胀成空隙的大小和形状。即使在应力下，植入物也不会改变形状或改变空隙的形状。因此，根据本发明的植入物能够填充组织(例如，软组织)中的空隙并且为该空隙提供结构支撑，而不会对周围组织施加压力。

根据外科手术和/或伤口或空隙的大小，植入物在插入之前可能需要或不需要压缩。

将植入物暴露于刺激可涉及使植入物与空隙的内部组织接触，其中组织的热量和/或水分可导致植入物膨胀。

该方法还可包括在插入之前压缩植入物。

压缩植入物可包括将植入物加热至15至60℃(例如，20至50℃，或25至45℃)的温度。例如，可将植入物加热至约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45℃的温度。

压缩植入物可包括将植入物加热至高于聚合物材料的玻璃化转变温度(T_g)的温度。例如，交联聚合物的T_g可为25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45℃。压缩植入物可包括将植入物加热至至少25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45℃的温度。加热可通过任何合适的方式进行。方便地，可在水浴中或使用加热枪或激光加热植入物。

一旦加热，就可使用合适的工具压缩植入物，或者可用手压缩植入物。

该方法还可包括固定植入物的大小和形状，即将植入物固定成压缩形式。固定可在压缩之后(例如，紧接在压缩之后)并且在膨胀/再活化之前进行。

固定植入物的形状可包括冷却植入物。可将植入物冷却至低于聚合物材料的玻璃化转变温度的温度。例如，可将植入物冷却至小于35℃、小于30℃、小于27℃、小于25℃、小于22℃、小于20℃、小于18℃或小于15℃的温度。可使用水或冰浴来冷却聚合物或植入物。植入物可在冷却期间保持压缩状态。

因此，在优选的实施方案中，压缩植入物包括：

1.将所述植入物加热至大于所述聚合物材料的玻璃化转变温度的温度；

m.压缩所述植入物；以及

n.任选地通过冷却将所述植入物固定成压缩形式。

压缩植入物可包括使植入物的体积(从其完全膨胀状态)减小至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。可使植入物的体积减小不超过90％、不超过85％、不超过80％或不超过70％。

在一些实施方案中，该方法还包括确定空隙的尺寸。确定空隙的尺寸可涉及扫描肿瘤部位。该方法可包括选择大于空隙的最小尺寸的植入物。

根据外科界的需要，可制造一系列大小的植入物，如果需要，外科医生可选择进行微小的调整(例如，对植入物进行修剪或成形)。因此，在一些实施方案中，该方法还包括在插入之前修改植入物的大小和/或形状。当植入物在压缩之前处于膨胀状态时，可方便地进行修改。

可替代地，可制造定制的植入物以适配空隙。在一些实施方案中，本发明的方法还包括制造具有与空隙的内部尺寸相对应的尺寸的植入物。空隙的内部尺寸可通过扫描空隙来确定(或者可先前已经通过扫描空隙确定)。

在一些实施方案中，该方法还包括将植入物缝合到空隙中。

本发明的植入物的使用可允许随后监测和治疗患者，例如通过克服在手术去除组织或肿瘤块(例如，使用乳房肿块切除术)后遇到的放射疗法靶向困难来监测和治疗患者。例如，不透射线的植入物可通过提高术后放射疗法期间的精度来改善X射线靶向，从而改善患者结局。

因此，在一些实施方案中，该方法还包括确定植入物在受试者中的存在或位置。

在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用放射疗法，其中使辐射靶向于接近植入物的位置。有利地，植入物可包含显像剂(例如，造影剂)，使得可通过成像技术诸如X射线检测到植入物。然后可以使用植入物的图像(例如，X射线图像)来指导放射疗法。由于本发明的植入物膨胀从而填充整个组织空隙，因此整个治疗部位将清晰可见。

在进一步的方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中识别放射疗法的靶位点的方法，该方法包括确定植入物在受试者中的位置。

本发明的植入物还可使得组织空隙的愈合能够通过监测植入物被生物降解和被天然组织替代的速率来监测。不透射线的植入物(例如，包含显像剂的植入物)特别适用于监测愈合。

因此，在进一步的方面，本发明提供了一种监测受试者中的组织空隙的愈合的方法，其中该方法包括：

o.提供先前已插入了本发明植入物的空隙部位的图像；以及

p.检测该植入物的降解。

在一些实施方案中，植入物包含如本文所定义的可检测显像剂。在一些实施方案中，植入物包含不透射线的显像剂。空隙部位的图像可以是X射线图像。

在一些实施方案中，该方法还包括获得空隙部位的图像。

检测植入物的降解可包括将空隙部位的图像与先前获得的图像进行比较。例如，可将该图像与插入植入物后立即或不久拍摄的较早图像进行比较。在另一个示例中，可将该图像与至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月前拍摄的另一个图像进行比较。通过将该图像与先前拍摄的图像进行比较，可以检测到植入物的大小、质量或体积的减小。植入物的大小、质量或体积的减小可指示植入物的生物降解和天然组织对植入物的替代。

在一些实施方案中，检测植入物的降解包括使用空隙部位的图像来估计植入物的大小、质量或体积，并将估计的体积与插入时植入物的已知大小、质量或体积进行比较。

在一些实施方案中，监测组织空隙的愈合可包括获得空隙部位的多个图像。例如，可在插入植入物后以规则的间隔(例如，每3、6或12个月)获得图像。可继续监测直到不能再检测到植入物。无法检测到植入物可指示植入物已完全被生物降解并被天然组织替代，从而指示空隙完全愈合。

该植入物可以是如本文所述的植入物。在一些实施方案中，植入物包含如本文所定义的靶向剂。

在一些实施方案中，植入物包含放射性材料。任选地，放射性材料被包封在颗粒、种子、带、线或囊内。放射性材料在植入物中的纳入方便地使近距离放射疗法能够被递送。

因此，在进一步的方面，本发明提供了一种向有需要的受试者递送近距放射疗法的方法，该方法包括将植入物(例如，空隙闭塞装置)插入到受试者中的组织空隙中，其中植入物包含放射性材料。植入物可以是如本文所述的植入物。可将植入物插入到通过去除肿瘤而产生的空隙中。

受试者可以是人或非人哺乳动物，诸如灵长类动物、狗、猫、马、牛、猪、山羊、绵羊或啮齿动物。

在一些实施方案中，受试者是人。人可以是女性。在一些实施方案中，受试者患有或先前已被诊断患有癌症，特别是乳腺癌或骨癌。受试者可能已经接受过用于去除肿瘤的外科手术，诸如乳房肿块切除术程序。

现在参考图4，示意性地示出了使用本发明的植入物的治疗程序的方法40，其中外科手术程序是乳房肿块切除术。

现在参考图4，示出了本发明的外科手术的示意性方法40，其中外科手术程序是乳房肿块切除术。

首先，从患者42的乳房分离并且去除肿瘤41(步骤40A)，在这种情况下是右乳房。肿瘤的去除留下空隙43(步骤40B)。然后将植入物44插入到空隙43中(步骤40C)并且在使切口闭合之前缝合。

有利地，提供可以递送到乳房肿块切除术空腔中的植入物消除了对全乳房切除术的需要，从而减少了外科手术时间和恢复期。乳房切除术通常持续3至4小时，并且随后需要住院3至4天。然而，乳房肿块切除术是15至45分钟的当天程序。此外，由于该程序侵入性较小，因此降低了医院感染的风险。该外科手术还减少了常规乳房肿块切除术后需要进行的重建程序的数量，在常规乳房肿块切除术中，外科手术后空隙充满流体，该流体随后排出并导致乳房凹陷或缩小。

在去除肿瘤41之前，可扫描肿瘤部位以便确定空隙43的大小，以便可以选择具有正确形状和的大小(即，满足空隙43的最小尺寸)的植入物44。可替代地，可制造定制的植入物44以适配空隙43。

植入物44可通过被加热至它的Tg以上而被压缩。然后可冷却压缩的植入物44a以便改变植入物的形状。将压缩的植入物44a插入到乳房中的空隙43中。有利地，这允许更容易地插入和更小侵入性地递送植入物44。

一旦在空隙43中，植入物44就暴露于外部刺激，例如来自空隙43内的周围组织的水分，或施加到植入物44的另外的水。在暴露于刺激时，处于第一压缩状态44a的植入物44膨胀成第二膨胀状态44b，从而填充空隙43，即呈现空隙43的形状而不需要进行个性化处理，并且不会压缩周围组织。即使在应力下，植入物44也不会改变形状或改变空隙43的形状。植入物44自适配于患者，从而恢复天然的乳房美学。

随着时间的推移，植入物44降解并被身体吸收。提供植入物44模拟了通过逐渐侵蚀和被患者自身的细胞/组织替代进行的乳房快速愈合。进一步地，降低或消除了塌陷或凹陷的风险，从而允许保持天然的乳房美学，如图5所示。

进一步地，植入物44可允许随后的监测和治疗，从而克服在使用乳房肿块切除术手术去除肿瘤块后遇到的放射疗法靶向困难。植入物的不透射线性可通过提高术后放射疗法期间的精度来改善X射线靶向，从而改善患者风险。

参考图5，在每种情况下，肿瘤51都已从患者52的右乳房被去除。步骤50A示出了常规乳房切除术后的典型结果，步骤50B示出了常规乳房肿块切除术后的典型结果，并且步骤50C示出了根据图4的实施方案的乳房肿块切除术后的结果，其中植入物44被插入在乳房肿块切除术空腔(即，去除肿瘤41/51后留下的空隙43)内。

由于用常规乳房切除术50A和乳房肿块切除术50B获得的结果较差，因此经常进行二次外科手术50A2、50B2以尝试恢复患者的美容外观。相比之下，本发明的乳房肿块切除术50C(其中在肿瘤去除后插入植入物)不需要二次外科手术，因为初始外科手术后的美容外观要好得多，植入物可防止肿瘤部位塌陷或凹陷。

有利地，涉及将植入物插入到乳房肿块切除术空隙中的治疗提供了乳房切除术(全乳房去除)和乳房重建外科手术的替代方案。有利地，保持乳房形状减少了对患者的心理影响。因此，这改善了患者的精神健康和生活质量(因为不需要随后的重建)。

实施例1：树脂油墨的制造和光聚合打印

材料和方法

仪器：所有起始试剂均可商购获得(除非另有说明，否则购自Sigma-Aldrich)并且无需进一步纯化即可使用。溶剂为ACS级或更高级别。在Bruker 400光谱仪上记录NMR光谱(对于¹H为400MHz，对于¹³C为125MHz)，并且使用MestReNova v9.0.1(Mestrelab Research，S.L.，Santiago de Compostela，Spain)对该光谱进行处理。化学位移参照以下处的残留溶剂峰：CDCl₃的δ＝7.26ppm(¹H)和δ＝77.16ppm(¹³C)，以及d₆-DMSO的δ＝2.50(¹H)和δ＝39.52ppm(¹³C)。使用装配有RI和紫外(UV)检测器(λ＝309nm)以及PLGel 3μm(50×7.5mm)保护柱和两个PLGel 5μm(300×7.5mm)混合C柱的Agilent 1260Infinity II多检测器GPC/SEC系统执行尺寸排除色谱(SEC)，其中含有5mM三乙胺的CHCl₃作为洗脱剂(流速1mL/min，50℃)。应用基于聚(甲基丙烯酸甲酯)标准物(PMMA，Easivial PM，Agilent)的12点校准来测定分子量和分散度使用装配有具有两个平行板(10mm一次性铝中空轴板，AntonPaar)的可拆卸光照系统的Anton Paar流变仪(Anton Paar USA Inc，Ashland，VA，USA)进行流变学研究。使用装配有100kgf载荷传感器(load cell)的Testometric MCT-350(Testometric Company Ltd，Rochdale，United Kingdom)进行单轴拉伸测试。使用装配有平衡水浴和水循环器的Mettler-Toledo TT-DMA系统(Mettler-Toledo AG，Schwerzenbach，Switzerland)进行动态机械分析，并使用Mettler-Toledo STARe v.10.00软件分析样品。使用Solidworks(Dassault Systemes，Vélizy-Villacoublay，France)处理3D打印支架和模板，并使用先前已报道的定制数字光处理系统进行打印。⁵⁸使用Skyscan1172MicroCT(e2v technologies plc，Chelmsfbrd，UK)以7-13μm的各向同性像素尺寸、500ms的相机曝光时间、0.4°的旋转步长、平均为5的帧和具有平场校正的中值滤波进行微计算机断层扫描分析。使用NRecon 1.6.2(SkyScan，e2v technologies plc，Chelmsford，UK)进行图像重建。

TMPAC单体的合成：将三羟甲基丙烷烯丙基醚(100.0g，573.7mmol)添加到含有200mL四氢呋喃(THF)的圆底烧瓶中，并冷却至0℃保持1小时。将氯甲酸乙酯(124.5g，1.1mol)作为单一体积添加到溶液中并使其再次冷却至0℃保持15分钟。在1小时内滴加三乙胺(116.2g，1.1mol)，此时让溶液缓慢返回到环境温度。滤出沉淀，并且将溶质浓缩成微黄色油状物并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用1M HCl洗涤两次并用盐水洗涤一次，并且浓缩成无色的微粘稠油状物。蒸馏油状物，以获得环状TMPAC(98.8g，493.8mmol，86％产率)。表征与先前报道的材料相匹配。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝0.94(t，³J_H-H＝7.6Hz)，1.55(q，2H，³J_H-H＝7.6Hz)，3.47(s，2H)，3.88-4.05(m，2H)，4.23(d，³J_H-H＝10.1Hz，2H)，4.52(d，³J_H-H＝10.1Hz，2H)，5.21-5.42(m，2H)，5.78-5.90(m，1H)ppm.¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ＝9.1，23.3，37.1，68.2，72.4，72.9，117.0，134.4，148.9ppm。

NTC单体的合成：将季戊四醇(40.9g，300.6mmol)添加到圆底烧瓶中并悬浮在加热至80℃的500mL去离子水中。搅拌混合物直到固体溶解，并且然后冷却至20℃。添加2滴浓HCl(约500μL)，随后添加5-降冰片烯-2-甲醛(30.5g，253.8mmol)，之后将溶液搅拌8小时。使用真空过滤分离产物(其为橙色沉淀)，并且将其从热甲苯/IPA(80/20)中重结晶为白色晶体(NHD)。将NHD(17.0g，71.0mmol)溶解在圆底烧瓶中的400mL THF中并冷却至0℃，此时将氯甲酸乙酯(20.4mL，212mmol)作为单一体积加入并且让其再次冷却至0℃。在1小时内滴加三乙胺(29.5mL，212mmol)，并让反应物达到20℃，然后搅拌12小时。过滤沉淀并浓缩溶质从而得到白色晶体。将白色晶体在热环己烷/THF(90/10)中重结晶(15.4g，58.7mmol，引％)。表征与先前报道的材料相匹配。^{60 1}H NMR(DMSO-d₆，400MHz，)：δ＝6.17(q，1H，³J_H-H＝5.7，3.0Hz)，5.93(q，1H，³J_H-H＝5.7，2.8Hz)，4.51(s，2H)，4.06(s，2H)，3.89-3.83(m，3H)，3.61-3.58(m，2H)，2.85(s，1H)，2.78(s，1H)，2.22(m，1H，³J_H-H＝12.8，8.6，3.9Hz)，1.75(m，1H，³J_H-H＝12.8，9.3，3.8Hz)，1.31-1.17(m，2H)，0.74(m，1H，³J_H-H＝11.9，4.1，2.6Hz).¹³CNMR(DMSO-d₆，125MHz；)：δ＝28.2，30.7，41.2，43.0，43.1，48.9，67.9，68.1，70.7，106.0，133.0，137.6，161.9。

脂族聚碳酸酯的合成：使用环状单体的开环聚合来获得低聚物。向开口圆底烧瓶中添加CHCl₃和环状单体，随后添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。对于聚TMPAC，将TMPAC(100g，500.0mmol)溶解在100mL CHCl₃中。将DBU(1.44g，9.5mmol)和水(150μL，8.3mmol)作为单一单位加入。将所得溶液在20℃下搅拌24小时，之后通过添加Amberlyst A15 H⁺酸性树脂来淬灭DBU，将其沉淀到冰冷的己烷中，然后在乙酸乙酯中通过二氧化硅塞过滤。将溶液真空浓缩，得到粘稠无色液体(96.2g，96％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz，)：δ＝0.82(t，³J_H-H＝7.6Hz，3H)，1.45(d，³J_H-H＝9.4Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.87(dd，³J_H-H＝5.4Hz ³J_H-H＝1.8Hz，2H)，4.04-4.21(m，4H)，5.11-5.32(m，2H)，5.79-5.93(m，1H)，6.88(s，1H).¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz；)：δ＝7.3，14.1，20.7，22.4，41.5，43.3，61.6，69.1，69.5，70.2，72.3，115.8，135.3，154.6.SEC(CHCl₃)M_n：6.kDa，

脂族聚(碳酸酯氨基甲酸酯)的合成：在聚((TMPAC-共-六亚甲基二氨基甲酸酯)的代表性合成中，在60℃下在N₂下将聚TMPAC(2kDa，5.0g，2.5mmol)溶解在含有干燥THF的圆底烧瓶中，向其中添加六亚甲基二异氰酸酯(HDI)(1.0g，6.0mmol)。将混合物搅拌48小时，在此期间粘度在视觉上显著增加。在48小时时，将温度升高至80℃并搅拌12小时，此时将整个溶液添加至50mL MeOH中。将溶液浓缩，用1M HCl洗涤两次并用饱和盐水溶液洗涤一次，并且收集为高度粘稠的透明油状物(5.94g，99％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz，)：δ＝0.82(t，³J_H-H＝9.0，6.0Hz，3H)，1.33(m，³J_H-H＝7.6Hz，2H)，1.55(q，³J_H-H＝7.5Hz，2H)，1.76(s，2H)，3.27(d，³J_H-H＝9.0Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.64(s，2H)，3.89(s，2H)，4.07(dd，³J_H-H＝9.0Hz，³J_H-H＝4.4Hz，2H)，5.09-5.20(m，2H)，5.78-5.85(m，1H)，6.88(s，1H).¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz；)：δ＝7.3，22.5，23.2，25.5，25.8，30.9，35.3，42.7，68.1，72.7，77.2，116.8，117.2，133.9，134.4，148.5，155.3，155.7.SEC(CHCl₃)M_n：6.2kDa，

异佛尔酮二(烯丙基氨基甲酸酯)的合成：通过套管转移将异佛尔酮二异氰酸酯(55.53g，0.250mol)添加到圆底烧瓶(120℃干燥过夜并密封)中，随后添加无水200mL THF。在以300rpm搅拌的同时将储存在分子筛上的新鲜蒸馏的烯丙醇(30.64g，0.528mol)滴加到溶液中。在烯丙醇完全转移后，将反应物加热至50℃并等温保持24小时，此时用水(在50℃下)淬灭残余二异氰酸酯。在将反应混合物溶解在乙酸乙酯中、用1M HCl(3次洗涤)和盐水(1次洗涤)洗涤并浓缩产物后获得粗氨基甲酸酯。在柱层析(90∶10EtOAc∶己烷)后收集粘稠透明油状物并将其真空浓缩从而得到无色油状物(83.2g，246.0mmol，96.0％)。表征与先前报道的材料相匹配。^{61 1}H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝0.83-0.92(m，6H)，1.05(s，3H)，1.17-1.21(d，³J_H-H＝9.0Hz，2H)，1.36-1.40(d，³J_H-H＝12.0Hz，2H)，1.67-1.74(t，³J_H-H＝9.0Hz，2H)，1.85-1.88(d，³J_H-H＝9.0Hz，2H)，2.91-2.92(d，³J_H-H＝3.0Hz，2H)，3.79-3.81(m，1H)，4.53-4.55(d，³J_H-H＝9.0Hz 2H)，4.84(s，1H)，5.18-5.31(m，2H)，5.85-5.94(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ＝23.3，27.7，29.8，32.0，35.1，36.5，412.0，44.8，46.4，47.2，55.0，65.7，117.8，133.0，155.6，156.8ppm。

聚(TMPAC)树脂的配制。将化学计算量的聚TMPAC和交联剂连同化学计量的4臂四硫醇(季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PETMP))添加到小瓶中。作为一个实例，聚TMPAC树脂由在环境条件下混合在一起8小时的异佛尔酮二(烯丙基氨基甲酸酯)(13.78g，40.7mmol)、聚TMPAC(15.28g，7.6mmol)、作为反应性稀释剂的1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(14.65g，58.7mmol)、PETMP(24.41g，53.2mmol)和作为非反应性稀释剂的碳酸丙烯酯(16.54g，162.1mmol)组成。在几乎没有环境光的暗室中向这个小瓶中添加Irgacure819(光引发剂，0.82g，1重量％)和辣椒粉提取物(光抑制剂，0.50g，0.75重量％)，随后搅拌1小时。在树脂均化后，将树脂置于棕色玻璃容器中并在室温下避光保存。

硫醇-烯交联的光谱分析：在含有1重量％的光引发剂且不含抑制剂的PETMP存在下执行在低聚性和单体性反应性组分中的烯烃的转化以研究交联动力学。将实验在环境条件下在0.5mL CDCl₃中执行，在离散时间点暴露于λ＝340至430nm光中，然后储存在棕色玻璃小瓶中。

光流变学。通过测量光流变期间的阻尼或相比率(tanδ)、储能模量、损耗模量、复数粘度和膜厚度来检查树脂样品的交联动力学随胶凝时间的变化。在没有辐照的情况下将树脂样品在两个平行板(一个由玻璃制成且透明)之间以1Hz剪切50秒。在此时间之后，用λ＝430-520nm光辐照树脂，并且在2分钟的过程中每0.2秒进行测量。使用模量图的拐点和峰值tan δ值来确定树脂胶凝的时间。通过以与其他度量相同的取样速率测量板之间的距离来测量样品收缩。

结果

为了在不发生酸性降解的情况下实现可降解的聚合物主链，同时保持对合成的良好控制，选择脂族环状碳酸酯的有机催化开环聚合(ROP)。该过程由目标数均摩尔质量(Mn)为大约2kDa且分散度为1.1的含烯丙基和降冰片烯的单体(分别为TMPAC和NTC)产生均低聚碳酸酯和共低聚碳酸酯。根据¹H核磁共振(NMR、)和傅立叶变换红外(FT-IR)光谱的分析证实了存在羰基、羟基和烯烃基团，这加上尺寸排阻色谱(SEC)分析证实了低聚物的合成。物理上，具有较高NTC含量的低聚物产生固体聚合物，而聚TMPAC均聚物和具有高TMPAC含量的那些是微粘稠油状物。

为了获得光交联材料，使用用脂族二异氰酸酯进行的扩链来产生聚(碳酸酯氨基甲酸酯)(PCU)或者通过添加含氨基甲酸酯的反应性稀释剂来检查低聚物的可混溶性。另外地，将低聚物稀释并溶解到PETMP中以将粘度降低到低于10Pa·s并产生适合于光引发的交联和3D打印的树脂。经扩链的PCU显示出比聚碳酸酯树脂高出多于一个数量级的粘度。对于大多数随后的测试，重点仍在于含氨基甲酸酯的反应性稀释剂。

现在参考图6A，在λ＝405nm处具有活性的光引发剂(Irgacure 819，601)和在相同区域中具有竞争性吸光度(60A)的源自辣椒粉提取物的光抑制剂(602)(图6A)产生橙色的微粘稠树脂油墨(成批高达150g)，这些树脂油墨在被加工时允许高度的空间控制，而没有聚合物树脂组分的竞争性吸光度。在可见光谱(λmax＝405nm，603)中辐照后，液体树脂快速经历相转变，变为胶凝固体。

光流变分析揭示在辐照后2秒时出现峰值损耗因子比率以及储能模量和复数粘度两者显著增加，分别从179.6±17.5Pa增加至1.5±0.4MPa和从3.1±0.1Pa·s增加至23.1±8.3MPa.s，随后甚至在进一步辐照后达到平稳状态(图6B)。

参考图6B至6H，示出了含有1重量％光引发剂和1％光抑制剂的树脂的光流变学。在环境条件下在没有辐照的情况下将树脂样品在两个平行板(一个由玻璃制成且透明)之间以1Hz剪切50秒。在此时间之后，打开光源并在2分钟内每0.2秒进行测量。示出随时间推移的树脂组合物的损耗因子(tan δ)(60B)、转化率％(聚TMPAC-PETMP 604、聚NTC-PETMP605、反应性稀释剂-PETMP 606和聚(TMPAC-IPID)-PETMP 607单体的60C)和储能模量(60D)，以及伴随着的在膜固化过程中的树脂收缩(60E)。

在PETMP交联剂存在下低聚物和模型化合物的¹H NMR光谱分析进一步证实了在暴露30秒内发生快速、有效的硫醇-烯交联，导致烯丙基和硫醇基团快速消耗并最终形成凝胶。树脂体系的化学灵活性使聚TMPAC能够用于生产PTMPCTX 608(聚TMPAC衍生的硫醚交联)支架，而聚NTC用于生产PNTCTX 609(聚NTC衍生的硫醚交联)支架，其中这些材料的50：50共聚物将是P(TMPCTX50-NTCTX50)610，这些材料的75：25共聚物将是P(TMPCTX75-NTCTX25)611，并且这些材料的25：75共聚物将是P(TMPCTX25-NTCTX75)612。

绘制PTMPCTX(聚TMPAC衍生的硫醚交联)树脂随时间的交联速率(引发剂浓度为0.5％613、0.1％614和0％615，粘度与稀释剂浓度的关系616和粘度与光引发剂浓度的关系617)(分别为60F、60G、60H)。

参考图6I，使用数字光处理(DLP，60I)(一种立体光刻型工艺)，所有组合物都可以用于产生多孔支架(象图618和显微CT图像619)，具有空隙填充装置的潜力，而不需要额外的处理来除去多孔生物材料中通常存在的泡沫细胞膜或添加剂。为了证明打印一系列支架几何形状的能力，打印孔隙尺寸在200至1500μm范围内且表面积在1与3cm²之间的支架。通过μCT对所得支架进行的分析揭示，所测量的孔隙尺寸值与由理论多孔结构效果图计算的理论孔隙尺寸相匹配，误差在5％内(图6E)。

实施例2：对基于碳酸酯的材料的细胞响应

材料和方法

细胞相容性和细胞分析：通过将0.4重量％聚合物在CHCl₃中的溶液旋涂在玻璃盖玻片上(在1000rpm下1分钟)来制备用于细胞培养研究的样品(n＝4)。然后将旋涂的玻璃盖玻片置于12孔板中以进行乙醇灭菌。NOR-10(鼠成纤维细胞)、Hs 792(人成纤维细胞)、IC21(鼠巨噬细胞)和D16(鼠脂肪细胞)细胞系购自ATCC UK并且将其在补充有10％FBS(对于NOR-10为20％)和1％pen/strep的DMEM(NOR-10和Hs 792)、RPMI-1640(IC21)和DMEM/F12(D16)培养基中在37℃和5％CO₂下培养。在DMEM/F12培养基中添加1％L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

细胞增殖：通过接种以上细胞系(n＝4，2000个细胞cm^-2)并在选定的时间点(培养24小时、3天、7天和14天)测量代谢活性来在旋涂的载玻片上进行细胞增殖测定。按照供应商的说明使用代谢测定评价细胞增殖。简而言之，在去除培养基后，向每个孔中添加1mL/>溶液(10％在细胞培养基中)，随后在37℃下孵育1-4小时。当来自标准曲线的荧光给出线性拟合时，读取样品荧光。从每个孔中取出100μL溶液并且将其一式三份置于96孔板中。在/>SynergyTM MX酶标仪中在590nm的激发波长和610nm的发射波长下检测荧光强度(FI)。

细胞铺展：将细胞以4000个细胞·cm^-2接种在旋涂的盖玻片(n＝4)上。72小时后，使用4％多聚甲醛溶液固定细胞10分钟，使用0.5％的在细胞骨架稳定(CS)缓冲液(0.1MPIPES、1mM EGTA和4％(w/v)8000MW聚乙二醇)中的Triton X-100在37℃下透化该细胞10分钟，将该细胞在CS缓冲液中冲洗三次，每次5分钟，并且在含0.1％硼氢化钠的PBS中在环境温度下孵育10分钟以淬灭醛自发荧光。然后将样品在5％驴血清中在37℃下封闭20分钟，并在4℃下与小鼠初级抗黏着斑蛋白抗体(1∶100)一起孵育过夜。然后将样品用1％驴血清洗涤三次，每次5分钟，然后与用于细胞骨架染色的Alexa Fluor 647鬼笔环肽(1∶200)一起孵育1小时，随后与AlexaIgG-594二级抗体(驴抗小鼠，1∶100)一起孵育。使用DAPI对细胞核进行染色。用FV3000 Olympus共焦荧光显微镜使用350nm、594nm和633nm激发滤光片以及20或40x油浸物镜对细胞进行成像。

3D细胞实验：通过浸泡在70％乙醇中对3D打印支架进行灭菌，将其置于24孔板中，并在细胞培养基中在37℃、5％CO₂下孵育24小时。然后去除培养基，并将细胞(20μL培养基中100,000个)接种在支架(n＝3)的顶部上并且在37℃、5％CO₂下孵育3小时。在此时间之后，添加2mL培养基，并将细胞在37℃、5％CO₂下再次孵育选定的时间点(24小时、3天、7天)。在每个选定的时间点进行活/死测定(Invitrogen)。简而言之，按照供应商的说明，将支架用PBS(3×2mL)洗涤并且与钙黄绿素/乙锭同型二聚体溶液一起在25℃下孵育20分钟。然后将支架用PBS(3×2mL)洗涤并置于显微镜载玻片上进行荧光成像。用FV3000 Olympus共焦荧光显微镜使用488nm和594nm激发滤光片和4x空气物镜对细胞进行成像。使用Image J进行分析。

外科手术程序：实验根据欧洲委员会指令2010/63/EU(欧洲保护用于实验和其他科学目的的脊椎动物公约(European Convention for the Protection of VertebrateAnimals used for Experimenta1 and Other Scientific Purposes))和英国内政部(科学程序)法(1986)进行，并且获得了机构动物福利和伦理审查机构(institutional animalwelfare and ethical review body)(AWERB)的项目批准。用在纯氧(BOC)中的异氟醚(isofluorane)(2-4％；Piramal Healthcare)诱导成年雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g)的麻醉。将动物俯卧置于热耦合加热垫(TCAT 2-LV；Physitemp)上，并将体温保持在36.7℃。将实验材料和对照材料(PLLA)植入斜方肌或外斜肌的外侧。切开约3cm后，用大镊子将皮肤与肌肉分离，并去除任何多余的脂肪。将植入物穿入皮肤下并且放置成在切口远端的部位与肌肉直接接触。植入物的顺序是随机的，但被约束成使得每个植入物在每个位置中双侧出现至少一次。使用3-0vicryl rapide缝合线(Ethicon)利用皮下8字形荷包缝合利用后置埋结密封伤口。在最严格的无菌条件下在非无菌助手的帮助下进行外科手术程序。施用外科手术后镇痛，并将大鼠置于干净的笼子中，让其随意进食和饮水。

结果

细胞相容性筛选是使用2D表面进行以便在最终支架开发之前评估组成因素，并且在3D支架中作为更现实的模型执行。当基于ISO10993方案在直接和间接接触测定中评估7天时段(鼠成纤维细胞、鼠脂肪细胞、鼠巨噬细胞和人成纤维细胞)时，在增殖或形态方面未发现显著差异。包括巨噬细胞、脂肪细胞和成纤维细胞(鼠和人)在内的所有细胞类型都是在天然脂肪组织中发现的那些细胞类型的代表，显示出良好的细胞铺展和粘附(图7A)。对于活死比率或增殖率，基于这两种测定类型的组成在7天内未发现统计学显著性。

图7A示出了PTMPTCX(701和703)和PNTCTX支架(702和704)的脂肪细胞(701和702)和成纤维细胞(703和704)的代表性图像70A。(比例尺＝10μm)

在3D培养中，发现细胞在介于250至1500μm之间的孔隙尺寸(这是组织支架允许营养扩散和增殖到材料中的优选范围)下在整个支架中增殖(图7B)。

图7B示出了增殖7天后3D PTMPTCX支架705上的顶部706和底部707处的脂肪细胞70B的共焦图像。(比例尺＝100μm)

为了确定由3D打印过程产生的阶梯层结构是否是支架的高细胞相容性的部分原因，将基于PTMPCTX的材料3D打印成锥状结构70C，该结构具有与阶梯踏步侧709相对的玻璃浇铸平滑侧708，这两侧通过平顶710联接以用于细胞接种(图7C)。在锥状支架上，发现成纤维细胞像在光滑的表面上一样均匀地沿着两个阶梯踏步往下增殖，这表明出色的细胞相容性是聚碳酸酯化学而非表面形态的结果。被叠加以显示7天后的细胞迁移的来自这两个表面的相应细胞图像(图7G)显示表面形态与细胞增殖之间没有差异。

为了进一步检查该方法允许的结构多样性，还使用改良的吹气程序对材料进行发泡以产生多孔支架(图7H)。吹气支架在7天内显示出高度的细胞相容性，没有在3D打印结构中观察到的3D增殖。在泡沫中，成纤维细胞沿着泡沫的顶部外层增殖，其中一些也被发现沿着底部表面增殖，但关键的是，与3D打印结构相反，在该时间范围内未观察到细胞渗透到泡沫中心中。这很可能是孔隙结构非常精细以及孔隙之间的互连性有限限制了扩散并且阻止细胞渗透到初始孔隙层之外的结果。图7D中示出了整个PTMPTCTX泡沫中的细胞增殖的代表性图像，其具有在同一时间后在支架的顶部711(接种了细胞的地方)、在支架的底部712和从支架的中间713拍摄的图像70D，和泡沫的插图μCT。

实施例3：支架热机械行为

材料和方法

机械测试。在环境温度下使用单轴拉伸测试检查打印的狗骨(改进良的ASTM IV型)。将样品放置在张力夹中并使其振动平衡10分钟，此时以5mm·min^-1的速度延伸每个样品直到失效。为每种组合物运行七个样品。

动态机械分析：经细3D打印样品棒(2.0cm×0.5cm×0.2cm)制备矩形动态机械分析(DMA)样品。在张力模式下使用自动张力模式分析样品，频率为1Hz，预载荷力为1N，静态力为0.1N。每次分析使用三个样品。

热分析：从-30℃开始到200℃结束以2℃·min^-1进行热扫描，然后通过以10℃·min^-1的平均初始冷速率却至60℃并且随后以2℃·min-冷却至室温来冷却至环境条件，此时将支架再次循环15个循环。损耗模量与储能模量之间的峰值比率(E″/E′，tan δ)被定义为T_g。该方法也用于测定膜的固化动力学。

聚合物松弛动力学：使用浸没DMA在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中以振荡模式对打印的支架进行松弛动力学研究。将支架(1cm³)置于压缩状态并在环境条件下以0.1N的预载荷在1Hz下变形10μm，持续大约60秒。此时，然后将支架浸泡在PBS溶液中，并在施加相同载荷时保持等温60分钟。将储能模量和tan δ值记录为时间的函数以确定聚合物在初始浸没/引入到生物模拟条件期间的行为。使用相同方法以蠕变模式测量膨胀力。

结果

树脂制剂的合成多样性允许相对于刚度和刺激响应温度(以及进而相对于形状记忆响应温度或体力塑化)调节所得光固化材料的热机械特性。碳酸酯单体比率和氨基甲酸酯连键的存在被用于在干燥和溶剂化条件下跨超过100℃的范围调节玻璃化转变温度(图8A和表1)。

图8A示出了打印的聚碳酸酯材料(干燥的81和塑化的82)中T_g与NTC浓度之间的关系80A，如由使用DMA压缩检查的相转变所确定的。

表1. 3D打印的聚碳酸酯的热机械特性(n＝5)

发现通过掺入异佛尔酮衍生的反应性稀释剂，可以实现在通过聚碳酸酯的扩链产生的在PCU下所观察到的相同T_g增加。材料中较高的NTC含量增加了干燥和塑化的T_g，并且还降低了聚合物链松弛的程度，如通过在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH＝7.4)中对用动态机械分析(DMA)检查的流延膜进行浸泡测试来热机械测定的。类似地，材料的机械性能也可以通过调节树脂组合物在宽范围内进行控制(图8B，表1)。PNTCTX 609(最高T_g组合物)在32％应变下显示出接近660MPa的拉伸弹性模量和大约22MPa的极限拉伸强度，之后材料断裂。相比之下，PTMPCTX材料608显示出大约140％的应变失效，其中弹性模量接近15.2MPa且极限强度为2.1MPa(80B)，表明该材料可被调节到具有不同机械需求的潜在的广泛应用领域。发现该材料在室温下和在浸泡在到37℃的PBS中时都是完全弹性的，直到失效。

图8C示出了在37℃PBS中的打印的多孔PTMPCTX支架608的代表性循环压缩行为80C(在单个循环后84和在100个循环后85)。示出了25℃下PTMPTCX支架变形在负载前86、在70％应变下87和在移除载荷后88的代表性图像80D。比例尺＝1cm。在37℃PBS下检查的藻酸盐凝胶中100个循环的相应能量吸收80E在图8E中示出。

一般来说，所有聚碳酸酯支架在返回到原始几何形状(作为材料4D性质的函数)之前，在没有灾难性失效的情况下承受高达85％的压缩，并且在宏观尺度支柱重新排列到更可压缩的取向时承受90％以上的压缩。在拉伸试验中发现的相同机械特性趋势在压缩负载中是可重复的。在37℃的PBS中的PTMPCTX的超过100个负载循环的循环测试产生最小的机械行为变化(在测试持续时间内弹性模量为1.1MPa；对于第1个循环与第100个循环的比较，屈服应力分别＝7.4MPa与5.8MPa，极限应力＝8.4MPa与8.0MPa)。我们假设这是其中形状在移除载荷后完全恢复的弹性形状记忆响应的结果，而不是其中形状随着材料热平衡逐渐恢复的热驱动形状记忆响应的结果。通过比较，较硬的PNTCTX(压缩弹性模量为12.3MPa)在环境条件下在每个循环后显示出所恢复应变的逐渐减少，最初减少约25％，然后到第15个循环时稳定在原始应变的大约30％；压缩循环之间的延迟增加使得材料在去负载时进一步恢复。

为了测试4D支架在合适的软组织模拟3D环境中的机械行为，选择具有经调节的临时交联的藻酸盐水凝胶，因为它们的机械特性与脂肪组织相当(弹性模量为～60kPa)。含有3D打印支架的藻酸盐凝胶的循环压缩测试类似于裸支架的测试，被进一步用于检查支架迁移和由支架的存在导致的软组织损伤的风险。在使用眼形切口进行模拟手术开口后，记录含有支架的凝胶的压缩的机械行为的微小变化。这表明，尽管组织材料的机械特性不匹配是由它们的不同组成(主要是PNTCTX支架)引起的，但支架会随着周围组织变形并保持锁定在空隙中，这与可能在体力迁移的无响应性脂肪植入物相反。该结论进一步得到使用浸泡DMA的聚合物松弛研究的支持，在该研究中测量了聚TMPAC 91和聚NTC 92的机械特性90作为在PBS中的浸泡时间的函数(图9)。虽然达到相转变峰值的时间因组合物而异，但所有组合物都在37℃下在PBS溶液中都变得完全松弛。这种松弛行为对于设计的形状记忆响应是至关重要的。

实施例4：4D支架行为

材料和方法

形状记忆测试：使用相同的多孔支架以压缩模式进行形状记忆实验。将样品在60℃下平衡1小时，使其变形约30％(载荷依赖性变形)并冷却至-20℃。一旦样品与经冷却的室等温，就移除载荷，并且随着样品以10℃·min-1被加热至60℃时，作为压缩夹的力和位移的函数监测样品膨胀。一式三份进行测试。

3D打印：根据组成使用变化的条件从树脂打印基于先前报道的几何形状的支架。将树脂以10mL定量添加到树脂托盘中，从而允许完全并且均匀地覆盖光学窗口和印版表面。使用定制的数字光处理单元将多孔支架暴露于λ＝405nm光中，并且通过优化辐照度、辐照时间、所得膜厚度和半定量特征分辨率(理论分辨率的百分比)为每种树脂组合物单独确定打印参数，并根据需要在印槽中进一步优化打印参数。将z-阶段转变设定为100μm，并且将每个薄片暴露6秒。通过对理论结构进行图像分析(Image J)并使用显微镜对打印的结构进行孔隙尺寸分析来确定打印分辨率。用丙酮冲洗最终结构以去除残留的树脂和光抑制剂，如颜色去除所表示的。

降解分析：按照先前建立的静态降解分析方案，将多孔支架和无孔支架浸泡在降解溶液中。对于动态降解研究，使用DMA和5M NaOH溶液在37℃下测试膜，该膜被负载有0.1N预载荷并且以10Hz被振荡。测试样品直到失效，在研究过程中记录相比率和储能模量。

对于体内降解，从皮下组织中取出样品并且使用EtOH对该样品进行灭菌。取出组织并在48小时内用己烷或甲醇萃取支架，之后将萃取的溶液浓缩并溶解在CDCl3或DMSO-d6中。支架溶胀比率如下确定：

溶胀比率＝((m_f-m_i))/m_i

其中mi是支架的原始质量(干)，并且m_f是支架溶胀后的质量(但被吸干以去除液滴或多余溶剂)。交联密度以及因此材料的剩余质量如下确定：

凝胶分数(％)＝mf/m_i

其中m_f是最终支架质量(干)，并且mi是原始支架质量(干)。

打印的空隙的填充：在Solidworks中产生六边形空隙，并且改变横截面积以产生不规则的空隙，其中一个空隙是极不规则的，而另一个具有圆形边缘。打印空隙并将其用于研究空隙填充行为，使用空隙的横截面积和打印的支架(立方体)来确定空隙填充作为形状的定性函数。

藻酸益凝胶中的膨涨力：将藻酸盐以10mg·mL-1的浓度溶解在水中，向其中添加5mL氯化钙二水合物(0.1mg·mL-1)。将这两种组分混合直到胶凝，并且随着凝胶在37℃下被孵育过夜添加10mL H₂O。使用文献方案将凝胶机械特性与脂肪和腺体组织相匹配。以与乳房肿块切除术外科手术相同的方式用眼形开口切割凝胶。将立方体支架在60％应变下进行形状固定并插入到开口中，其中使用针对“打印的空隙的填充”章节描述的相同横截面分析来光学检查空隙填充和凝胶变形。从凝胶中取出支架后进一步检查了支架的形状固定行为，以及与空隙填充行为相比的形状恢复效率，以及藻酸盐的变形。然后使用所确定的负载力检查先前描述的薄壁计算模型，并将其与在藻酸盐凝胶中发现的变形进行比较。最初以与支架将接触和膨胀的方式相同的方式将1N的内力均匀地施加到凝胶的内部(切割)表面。然后按比例缩放力，直到变形与实验结果相匹配。FEA分析在图10F中示出。

结果

将基于碳酸酯的材料的形状记忆行为通过DMA在单轴拉伸、光学测量(将样品压缩至80％应变并允许其在环境条件和37℃下在PBS中恢复)中和藻酸盐水凝胶中膨胀行为的比较以及具有简化计算模型的更坚固的基于丙烯酸酯的3D打印模型进行量化。

图10A示出了打印的多孔聚NTC支架在其在负载(约50％应变，102)下从其原始几何形状(101)转变为压缩状态时的代表性形状记忆行为，此后，将该支架被冷却至25℃，并且在移除变形负载后将保持其次级形状(103)，并且在加热样品后返回到原始几何形状(104)。

NTC含量和Tg(湿和干两种)的作用与压缩聚碳酸酯支架的应变恢复行为直接相关。

所有支架组合物都显示出形状记忆行为(表2)。图13示出了由以下形成的打印的支架的应变恢复行为：聚(TMPAC)(1301)；聚(TMPAC)(w/IPDI)(1302)；聚(TMPAC共NTC)(25：75)(1303)：聚(TMPAC共NTC)(50：50)(1304)；聚(TMPAC共NTC)(75：25)(1305)和聚(NTC)(1306)。

表2.打印的支架的形状记忆特性。

起始低聚物中的NTC含量少于25％会降低室温下的应变固定，但当分别在低于T_g(tan δ峰)20℃和高于T_g 20℃下进行测试时，所有组合物都显示出100％的应变固定和恢复。相反，增加NTC含量降低了支架弹性，从而减少了不规则形状刚性空隙中的空隙填充。聚碳酸酯组合物改变了应变固定和应变恢复动力学而不影响应力恢复，这与热行为很好地对应。

参考图10B和10C，示出了由3D打印设计产生的各种规则和不规则的硬(105)和软(106)空隙以及使用模拟皮下开口的藻酸盐空隙的空隙填充。在驱动支架完全恢复后使用横截面积测量空隙填充。支架显示出空隙填充而藻酸盐没有变形(PTMPCTX 608v和PNTCTX609v，100)，并且显示出应变恢复(PTMPCTX 608s和PNTCTX 609s，100)，其中甚至在移除支架后形状固定到空隙形状。

打印的材料的重要设计特征是膨胀力和与周围软组织神经的关系，因为由于支架膨胀而产生的组织压缩可能导致疼痛，以及需要控制体内材料部署。

在体外条件下使用压缩动力学研究的PTMPTCX(608)和PNTCTX(609)的膨胀力分别在图10D和10E中示出。PTMPTCX支架在45秒内经历快速的形状恢复(100％应变恢复)，这使藻酸盐变形了约15％(最大应变)，并且使空隙填充效率作为支架形状的函数降低至约90％。通过比较，PNTCTX支架显示出较慢的形状恢复。37℃下的被动形状恢复需要约50分钟才能完全100％应变，并且必须在50℃下使用H₂O进行刺激(主动形状记忆)才能在10分钟内在藻酸盐空隙中实现恢复。PNTCTX支架适形于软空隙，具有100％空隙填充和90％应变恢复(在支架的中心处测量)，由于T_g高而显示出归因于聚合物链重新定向最小的低膨胀力。与PTMPTCX支架(其仅显示出随着浸泡而减小的膨胀力(峰值膨胀力值在37℃下为0.52N±0.24N)和1.3mN·s^-1的初始松弛速率(初始10分钟))不同，PNTCTX在PBS中在37℃下显示出tan δ和储能模量增加，随后是与材料的蠕变响应(其由0.71N±0.19N的峰值膨胀力(在约3分钟时)和0.3mN·s^-1的平均松弛速率(浸泡后的初始30分钟)指示)相对应的逐渐减小。这是理想的行为，因为它需要外科医生激活形状记忆响应，但也能够自适配在软空隙中。在体内，这将允许在不对支架(即，能够以与可注射水凝胶类似的方式将自身适配到各种软空隙的支架)进行个性化处理的情况下进行空隙形状固定，并且随着时间的推移凝血因子和组织的向内生长将使聚合物保持最终的空隙适配形状。使用藻酸盐凝胶机械行为的简单化软组织空隙的计算模型揭示了类似于实验发现的最大变形，并且表明聚碳酸酯具有经受日常生活期间天然组织所经历的典型变形的能力。

现在参考图11A至11D，当暴露于水解降解条件时，经由水解的支架表面侵蚀速率(110A至110D)可以通过热转变(110G、110H，其中111是PLLA对照)预测；碱的浓度也影响重量变化的加速。将无孔膜在生理温度下浸泡在5M NaOH中，并使该膜在1Hz下经受10μm变形，从而产生材料失效行为(如由膜侵蚀和开裂所定义)。这种趋势类似于使用静态重力分析在薄膜和打印的多孔支架情况下所发现的趋势，但表面侵蚀由于机械负载所引起的表面变形而发生得更快。在光谱上，如所预期的，水解被发现发生在PETMP中的酯羰基以及聚碳酸酯主链上。所有材料都通过表面侵蚀行为降解，打印的支架(110G)中支柱横截面积的逐渐减少证明了这一点。

参考图11E至11G，在4个月内在小鼠皮下植入研究中进行体内分析，比较PLLA盘(111)、无孔PTMPTCX盘(608n)以及具有500μm孔隙的PTMPTCX(608p)和PNTCTX(609p)的打印的多孔盘。使用来自皮下植入样品的植入后溶胀(110H)和凝胶分数分析(110I)来评价材料降解，并将其与体外行为进行比较以近似得到植入期间的质量损失以及表面侵蚀速率(110J，其中112是TMPAC并且113是NTC)。在4个月的研究过程中发现材料溶胀在统计学上没有变化，其中PNTCTX(609)与其他组合物相比显示出最小的溶胀；PTMPTCX(608)溶胀比率不受孔隙率或表面积的影响，这表明确实发生的最小溶胀受残余网络的交联密度的限制。关于完整的热固性网络，所有组合物在植入前都显示出大于99％的胶凝。到第4个月时，SMP显示出剩余大约80％的质量，通过推断，这表明材料最有可能在20个月内发生总质量损失。相比而言，PLLA对照材料未显示出显著的质量损失，这表明在该同一时间段内发生最少的链碎裂。PTMPTCX(608)和PNTCTX(609)所显示的降解将提供超过一年的足够支撑，这是一个看似理想的时间框架，其允许成熟的组织在支架的机械支撑因降解而充分减少之前向内生长。通过FT-IR光谱对植入样品进行的光谱分析支持这一说法，其中羰基峰移位最小表明小于30％的质量损失由于对羰基变化的半定量分析而发生。所萃取样品的1H NMR光谱分析进一步支持了这一点。

实施例5：主材料响应

材料和方法

组织学分析：在1个月和2个月的时间点，从皮下组织中切除样品并且将其用4％多聚甲醛固定24小时。固定后，将样品用不断增加的百分比的乙醇(70％至100％)各洗涤30分钟，用二甲苯洗涤三次，并包埋在石蜡块中以用于切片。使用Leica Biosystems切片机切割薄片(10-30μm厚)用于组织学分析，然后使用可通过Sigma Aldrich获得的方案使用苏木精和伊红染色剂或马森三色染色剂进行染色。使用光学显微镜(Leica，4X和10X物镜)进行分析，并在ImageJ(NIH，Bethesda，MD)中进行图像拼接。与PLLA对照样品相比，对明场图像进行分析并定性评估一般炎症。还利用国际标准化组织(ISO 10993-6Annex E)设计的改良评分系统分析样品的许多炎性细胞。评分基于0-4的等级(0＝无；1＝罕见，1-5最轻；2＝5-10，轻度；3＝严重浸润，中度；4＝密集，重度)。

统计分析：在本文所述的所有实施例中，使用标准单向学生t检验对结果进行统计分析，其中使用概率0.01和0.05来评估组成行为之间差异概率。

结果

组织病理学分析进一步表明这些材料在组织工程改造应用中有前景。

图12示出了PLLA对照材料在1个月(A)和4个月(E)时的代表性组织学图像与相同时间的PTMPTCX膜(B，F)的比较。4个月后PTMPTCX(C、H)和PNTCTX(D、I)打印支架的马森三色(C、D)和H&E(H、I)图像，该图像分别带有相应的组织学评分和评估。

H&E和三色染色揭示了在多孔打印物中到1个月的时间点时存在脂肪细胞浸润，此时小叶形成最少。然而，到2个月时，在支架的孔隙内以及在材料-组织原始界面处的周缘上观察到明显的小叶，这表明正常组织恢复而不是受损或疤痕组织恢复。对于无孔聚碳酸酯衍生的材料盘，在材料表面的100μm内发现小叶。体内脂肪细胞形状进一步反映了对表面的积极响应，因为在小叶内以及单独地都发现了特征性圆形形态。我们的结果表明，脂肪细胞小叶占浸润组织的接近40％，成纤维细胞占该组织的另一大部分；PLLA在同一时间段内未显示出这种类型的整合。所有检查的植入物周围的囊形成厚度小于200μm，远低于其他研究中针对生物相容性所使用的500μm阈值。重要的是，囊形成随着表面积增加而减少；多孔植入物显示出大约为固体聚碳酸酯的一半(约50μm)的囊厚度，这表明对组织工程改造植入物的3D结构可能有益处；PLLA显示出约120μm的囊。发现巨噬细胞的存在(表3)指示愈合而不是严重的炎性响应，并且巨噬细胞的存在与脂肪组织中的健康功能有关，这得到成纤维细胞的存在的支持。

血管芽形成和血管形成发生在2个月时，在4个月时在周围组织中发现了若干较小的成熟血管，但没有额外的出芽。血管出芽允许愈合发生，并且然后在理想情况下将减少到与原始组织相匹配，如这里所见，因为脂肪组织通常没有大量血管化。在用于恢复软组织的当代临床技术中，诸如在使用自体脂肪移植的脂肪修复中，其中一个主要的失败是由于移植后移植物血管形成不良而导致移植物体积损失40-60％，并且吸出的脂肪细胞很容易被程序的机械力损坏，最终导致囊肿和局部坏死，从而导致免疫响应和移植物丢失。在植入物中未发现钙化，也未发现坏死。

本领域技术人员还将理解，前面提到的特征和/或附图中所示的那些特征的任意数量的组合提供了优于现有技术的明显优势，因此在本文所述的本发明的范围内。

表3.聚碳酸酯植入物的病理学评分(满分5分)。

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Claims (28)

1.一种用于插入到身体组织的空隙中的空隙闭塞植入物，所述植入物包含能够在暴露于刺激后从压缩状态转变为膨胀状态的聚合物材料，其中在所述膨胀状态下所述植入物能够呈现所述空隙的大小和形状，并且其中所述植入物在37℃下表现出0.1至2N的峰值膨胀力。

2.如权利要求1所述的空隙闭塞植入物，其中所述植入物是乳房肿块切除术后植入物。

3.如权利要求1或权利要求2所述的空隙闭塞植入物，其中所述植入物是3D打印的。

4.如权利要求1至3中任一项所述的空隙闭塞植入物，其中所述聚合物材料由包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂的树脂组合物形成，其中所述预聚物包含具有至少一个碳酸酯连键的重复单元，并且其中所述预聚物和所述至少一种稀释剂中的任一者或两者包含至少一个O＝C-N连键，优选氨基甲酸酯连键。

5.如权利要求4所述的空隙闭塞植入物，其中所述预聚物是聚(TMPAC)((5-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1，3-二噁烷-2-酮))、聚(NTC)((9-(5-降冰片烯-2-基)-2，4，8，10-四氧杂-3-螺[5.5]十一烷酮))或聚(TMPAC-共-NTC)。

6.如权利要求5所述的空隙闭塞植入物，其中所述预聚物中TMPAC(5-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1，3-二噁烷-2-酮)与NTC(9-(5-降冰片烯-2-基)-2，4，8，10-四氧杂-3-螺[5.5]十一烷酮)单体的比率为95：5至5：95。

7.如任一前述权利要求所述的空隙闭塞植入物，其中所述植入物具有不超过36个月的体力寿命。

8.如任一前述权利要求所述的空隙闭塞植入物，其中所述聚合物材料包含显像剂，任选地所述显像剂包含不透射线材料、放射性示踪剂或荧光染料。

9.如任一前述权利要求所述的空隙闭塞植入物，其中所述聚合物材料包含生物活性剂，任选地其中所述生物活性剂选自抗微生物剂、抗炎剂、生长因子或抗癌剂。

10.如任一前述权利要求所述的空隙闭塞植入物，其中所述植入物是具有50至2000μm的孔隙尺寸的泡沫或网状物的形式。

11.一种用于在外科手术程序后重建组织的套件，所述套件包括至少一个根据权利要求1至10中任一项所述的空隙闭塞植入物，和使用说明书。

12.如权利要求11所述的套件，其中所述套件包括至少两个至少在大小、形状、材料或机械特性方面彼此不同的空隙闭塞植入物。

13.如权利要求11或权利要求12所述的套件，其中所述套件还包括以下中的至少一者：

·用于将所述空隙闭塞植入物插入到所述空隙中的器械；

·用于在插入之前压缩所述空隙闭塞植入物的设备；和/或

·用于使所述空隙闭塞植入物从压缩状态转变为膨胀状态的刺激装置或试剂。

14.一种制造空隙闭塞植入物的方法，所述方法包括

(i)提供包含预聚物和任选的一种或多种稀释剂的树脂组合物；

(ii)使所述树脂组合物成形为所述植入物的期望大小和形状；以及

(iii)使所述预聚物交联，从而形成当从第一压缩状态转变为第二未压缩状态时在37℃下具有0.1至2N的峰值膨胀力的植入物。

15.如权利要求14所述的方法，其中步骤(ii)和(iii)同时进行，任选地通过3D打印(例如，立体光刻)进行。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述方法还包括通过对所述植入物进行车削、铣削、打磨、锉削、切割、钻孔和/或压缩来修改所述空隙闭塞植入物。

17.如权利要求16所述的方法，其中压缩所述空隙闭塞植入物包括：

·将所述植入物加热至大于所述聚合物材料的玻璃化转变温度的温度；

·压缩所述植入物；以及

·任选地通过冷却将所述植入物固定成压缩形式。

18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述空隙的尺寸，以及基于所确定的所述空隙的尺寸制造具有期望大小和形状的空隙闭塞植入物。

19.如权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将生物活性剂和/或显像剂添加到所述树脂组合物和/或所述聚合物材料中。

20.一种重建其中具有空隙的组织的方法，所述方法包括将根据权利要求1至10中任一项所述的生物相容性空隙闭塞植入物插入到所述空隙中。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述方法包括将所述空隙闭塞植入物以压缩状态插入，以及在插入之后，将所述植入物暴露于使其膨胀从而填充所述空隙的刺激。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述方法还包括在插入之前压缩所述植入物。

23.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述空隙的尺寸；以及

·基于所确定的所述空隙的尺寸选择植入物；

·提供植入物并且根据所述空隙的尺寸修改所述植入物的大小和/或形状；或者

·基于所确定的所述空隙的尺寸制造具有期望大小和形状的植入物。

24.一种在有需要的受试者中识别放射疗法的靶位点的方法，所述方法包括确定根据权利要求1至10中任一项所述的空隙闭塞植入物在所述受试者中的位置，任选地其中所述聚合物材料包含显像剂。

25.一种监测受试者中的组织空隙的愈合的方法，其中所述方法包括：

a.提供先前已插入了根据权利要求1至10中任一项所述的空隙闭塞植入物的空隙部位的图像；以及

b.检测所述植入物的降解。

26.根据权利要求25所述的方法，所述方法包括周期性地重复步骤a和b。

27.一种进行外科手术的方法，所述方法包括去除受试者的乳房组织的一部分，例如癌性或良性肿瘤，以形成空隙，以及将根据权利要求1至10中任一项所述的植入物插入到所述空隙中。

28.如权利要求27所述的方法，所述方法包括将所述植入物暴露于刺激以引起或允许所述植入物从压缩状态转变为膨胀状态。