CN116585479A - 西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗非小细胞肺癌 - Google Patents
西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗非小细胞肺癌 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗非小细胞肺癌的方法。在一项西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中，客观缓解率(ORR)达到73.7％，疾病控制率(DCR)达到100％，中位无进展生存期(mPFS)达到13.8个月，此联合疗法效果优异。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗非小细胞肺癌。
背景技术
肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)是一大类，约占所有肺癌患者的80-85％，约70％的NSCLC患者在就诊时已经是不适合接受根治性手术的局部晚期或转移性肺癌，就算是早期和中期的NSCLC患者，在接受手术治疗后第三年就有一半以上患者发生复发或远处转移，而后因疾病进展死亡。
目前，免疫联合化疗已成为晚期NSCLC的标准治疗方案，但免疫治疗仍存在未被满足的临床需求，原发性耐药和获得性耐药是进一步改善局部晚期或转移性NSCLC患者的主要障碍。
西达本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发合成的首个亚型选择性HDACi，是唯一被国家药品监督管理局批准可用于临床试验的HDACi类药物。西达本胺可改善肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，增敏免疫治疗，克服ICI耐药。
尽管存在众多治疗非小细胞肺癌的方案，但最终都易走向耐药而影响治疗。因此，对于发病率高，患者众多的非小细胞肺癌而言，仍需要探寻更好疗效的治疗方案。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物在制备预防和/或治疗非小细胞肺癌药物中的用途。
第二方面，本发明也提供了一种治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其包含西达本胺、替雷利珠单抗和化疗药物。
第三方面，本发明也提供了一种预防和/或治疗非小细胞肺癌的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的第二方面所述的药物组合物。
现有的化疗药物种类繁多，例如铂类药物；卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞等抗代谢物；阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星等抗生素；托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷等拓扑异构酶抑制剂；紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱、长春瑞滨等植物生物碱；泼尼松、甲基泼尼松龙和地塞米松等皮质类固醇。其中，铂类化疗药目前有三代药物，第一代为顺铂，第二代为卡铂和奈达铂，第三代为奥沙利铂和洛铂。
在一个实施方案中，所述化疗药物为含铂双药。
在一个优选的实施方案中，所述含铂双药选自铂类化疗药和第三代化疗药物的组合；所述铂类化疗药选自顺铂、卡铂、奈达铂、环硫铂、奥沙利铂、洛铂；所述第三代化疗药物选自紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷或培美曲塞。例如所述含铂双药的组合为紫杉醇和顺铂(TP方案)、多西他赛和卡铂、培美曲塞和顺铂(PP方案)、培美曲塞和卡铂、多西他赛和顺铂(DP方案)、吉西他滨和顺铂(GP方案)、长春瑞滨和顺铂(NP方案)、多西他赛和奈达铂、依托泊苷和顺铂(EP方案)。
更优选地，所述含铂双药为培美曲塞和卡铂的组合或培美曲塞和顺铂的组合。
在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌为晚期非小细胞肺癌。
在一个优选的实施方案中，所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，所述西达本胺的单位剂量为5-60mg，优选为20-30mg；所述替雷利珠单抗的单位剂量为100-200mg；所述化疗药物的单位剂量为10-500mg，优选10-200mg。
本发明申请人进行了西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究，研究结果发现此联合疗法具有突出疗效。在19例临床受试者中，客观缓解率(ORR)为73.7％(95％CI:63.6-83.8)，疾病控制率(DCR)为100％。中位无进展生存期(mPFS)为13.8个月(95％CI:5.4-22.2)，1年无进展生存期(PFS)率为76.6％。值得一提的是，本研究入组的一例高龄、不可手术的晚期肺腺癌受试者，在接受本方案治疗两周期后疗效评估为部分缓解(PR)，且持续时间较长缓解持续时间(DoR)达到12个月，获得超14个月的无进展生存期(PFS)，目前该受试者仍在维持治疗中。
与多项大型临床研究显示免疫联合化疗的中位无进展生存期(mPFS)为8.0-9.0个月相比，增加西达本胺联合治疗后无进展生存期增加5-6个月，效果显著，证明西达本胺与替雷利珠单抗和化疗药物有很好的协同作用，为晚期非小细胞肺癌患者提供了一种疗效优异的治疗方案。
本发明的技术术语：
在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，如“包含”和“含有”，应被解释为开放式的包含性含义，即“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并非必然全都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。还应指出，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。
术语“客观缓解率(ORR)”为获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者占分析总人数的百分率。
术语“无进展生存期(PFS)”为从患者接受试验用药之日起到第一次出现疾病进展或死亡的时间长度。如果患者没有发生疾病进展或死亡事件，则PFS截止至最后一次肿瘤评估之日。
术语“疾病控制率(DCR)”为获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)以及疾病稳定(SD)的患者占分析总人数的百分率。
附图说明
图1代表可参与病灶缓解评估的19例患者肿瘤病灶相对于基线的缓解比率。
图2代表实际入组的20例患者的肿瘤缓解情况随治疗时间的变化情况。
图3代表患者无进展生存期(PFS)的情况。
具体实施方案
除非另外定义，本发明中所有的技术和科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义一致。按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的，也应视为本发明的保护范围。
实施例1：西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究
一、患者入选标准
(1)年龄18-75岁；
(2)组织或细胞学证实的非小细胞肺癌，临床分期为IIIB-IV期，且未检测到EGFR/ALK突变或融合；
(3)既往针对晚期疾病未经治疗；若既往接受过新辅助/辅助化疗，则须末次化疗结束距入组至少6个月；
(4)ECOG评分0-1；
(5)至少有一个可测量病灶(按照RECIST v1.1评估标准)；
(6)无脑转移或无症状的脑转移；
(7)性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；
(8)预期生存时间≥3个月；
(9)筛选期提供肿瘤组织标本进行PD-L1表达等相关的检测；
(10)自愿参加本次临床试验，签署书面知情同意书。
二、实际入组受试者情况
共入组20例受试者，中位年龄63.5岁(范围：49-75岁)，所有受试者均为男性，18位(90％)受试者有吸烟史，95％受试者为非小细胞肺癌Ⅳ期，8位(40％)为PD-L1阳性(PD-L1TPS≥1％)。
三、试验药物
(1)西达本胺片。规格：5mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司提供。
(2)替雷利珠单抗。规格：10ml:100mg。由百济神州(上海)生物科技有限公司提供。
(3)化疗药物：注射用顺铂；规格：10mg。注射用培美曲塞二钠；规格：100mg，
500mg。均由齐鲁制药(海南)有限公司提供。
四、治疗方案
饭后30分钟口服西达本胺20mg/次或30mg/次，一周两次；静脉滴注替雷利珠单抗，200mg/次，三周一次，每疗程第一天用药；静脉滴注注射用培美曲塞二钠，500mg/m2，三周一次；静脉滴注注射用顺铂，85mg/m2，三周一次；。
每三周为一个治疗周期，化疗药物联合西达本胺和替雷利珠单抗治疗最多4个周期，此治疗周期内，西达本胺用药量20mg/次，用两周停药一周；化疗结束后继续西达本胺和替雷利珠单抗联合治疗，此时西达本胺用药量30mg/次；直至出现不可耐受的毒性、疾病进展、撤回知情同意书或死亡等。
五、有效性评价
主要终点指标为ORR(客观缓解率)，次要终点指标为PFS(无进展生存期)、OS(总生存时间)、DCR(疾病控制率)；
六、临床试验结果
(1)主要终点指标ORR
共有19例受试者可评估缓解情况，每例受试者肿瘤病灶的最佳缓解情况见附图1，每例受试者随治疗时间肿瘤的缓解情况见附图2，19例受试者缓解统计情况见下表1：
表1：肿瘤缓解情况
| 缓解 | 所有(N＝19) | 腺癌(N＝10) | 鳞癌(N＝9) |
| CR(完全缓解) | 1(5.3％) | 0 | 1(11.1％) |
| PR(部分缓解) | 13(68.4％) | 6(60％) | 7(77.8％) |
| SD(疾病稳定) | 5(26.3％) | 4(40％) | 1(11.1％) |
| ORR(客观缓解率) | 14(73.7％) | 6(60％) | 8(88.9％) |
| DCR(疾病控制率) | 19(100％) | 10(100％) | 9(100％) |
根据图1可知：1例受试者靶病灶相对基线缩小接近100％，评估为完全缓解(CR)；13例患者靶病灶相对基线缩小30％以上，评估为部分缓解(PR)，5例患者靶病灶相对基线缩小在30％以内，评估为疾病稳定(SD)。根据图2可知：大部分患者随之治疗时间的增加，肿瘤缓解情况逐渐好转。根据表1可知：客观缓解率(ORR)为73.7％(95％ CI：63.6-83.8)，疾病缓解率(DCR)为100％。
(2)次要终点指标PFS
受试者无进展生存期(PFS)情况见图3。
由图3可知：中位无进展生存期(mPFS)为13.8个月(95％ CI：5.4-22.2)，1年无进展生存期率为76.6％(95％ CI：64.3％-88.9％)。
免疫联合化疗的中位无进展生存期(mPFS)为8.0-9.0个月，而本临床试验的中位无进展生存期为13.8个月，增长5-6个月。由此可知，在顺铂和培美曲塞含铂双药化疗的基础上，西达本胺联合替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌发挥协同作用。并且，从缓解率指标上可说明此四药联合疗法具有优异的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗药物在制备预防和/或治疗非小细胞肺癌药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化疗药物为含铂双药；
优选地，所述含铂双药选自铂类化疗药和第三代化疗药物的组合；所述铂类化疗药选自顺铂、卡铂、奈达铂、环硫铂、奥沙利铂、洛铂；所述第三代化疗药物选自紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷或培美曲塞；更优选地，所述含铂双药为培美曲塞和卡铂的组合或培美曲塞和顺铂的组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述非小细胞肺癌为晚期非小细胞肺癌；
优选地，所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述西达本胺的单位剂量为5-60mg，优选为20-30mg；所述替雷利珠单抗的单位剂量为100-200mg；所述化疗药物的单位剂量为10-500mg，优选10-200mg。
5.一种预防和/或治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其包含西达本胺、替雷利珠单抗和化疗药物。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物为含铂双药；优选地，所述含铂双药选自铂类化疗药和第三代化疗药物的组合；所述铂类化疗药选自顺铂、卡铂、奈达铂、环硫铂、奥沙利铂、洛铂；所述第三代化疗药物选自紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷或培美曲塞；更优选地，所述含铂双药为培美曲塞和卡铂的组合或培美曲塞和顺铂的组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述非小细胞肺癌为晚期非小细胞肺癌；
优选地，所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述西达本胺的单位剂量为5-60mg，优选为20-30mg；所述替雷利珠单抗的单位剂量为100-200mg；所述化疗药物的单位剂量为1-300mg，优选10-200mg。
9.一种预防和/或治疗非小细胞肺癌的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求5-9所述的药物组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述非小细胞肺癌为晚期非小细胞肺癌；
优选地，所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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