CN116549742A - 具有止血、抗炎、防粘连的复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
具有止血、抗炎、防粘连的复合材料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述止血材料由TEMPO‑氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成，本发明将超细纤维与止血海绵有效结合，止血海绵采用物理交联，使得本发明复合材料能够快速成凝胶粘附于创口表面，2h后即完全凝胶化被稀释吸附，止血效果确切，且不影响创口愈合，能够有效减少术后粘连的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料及其制备方法和应用，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
手术创伤后，腹腔受到损伤，腹腔液中的巨噬细胞、脱落的间皮细胞、淋巴细胞等参与炎症反应，含有大量纤维蛋白的血浆液渗出，在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白沉积后形成网状粘连，黏附在相邻组织。正常情况下，纤溶系统将在72小时将纤维蛋白降解。但在手术后组织损伤局部缺血的状况下，纤溶蛋白酶活性减低，纤维蛋白不能有效降解清除，最后形成纤维粘连。手术后的粘连将导致多种并发症，这不仅增大了医生进行后续手术的难度，也将影响患者的健康和生活质，导致严重的经济负担。
目前，防治手术后粘连的方法有手术治疗、药物治疗、聚合物物理隔离治疗等方式。其中，手术治疗包括粘连松解术、改善外科手术技术，粘连松解术可以消除粘连或降低粘连的程度，尽可能恢复原有的解剖关系，提高患者的生活质量；改善外科手术技术是尽可能选择创伤小的外科手段，提倡微创手术，尽可能减少对组织的刺激和损伤，减少异物进入体内，避免感染，尽量缩短手术时间，严密止血，缩短术后肠蠕动减弱时间，尽早进行活动。药物治疗是使用抗感染药物如抗生素和抗炎药物、抗凝血药物、纤维蛋白溶解药物，使用奥曲肽、抗转化生长因子抗体及抗血管通透因子抗体等。聚合物物理隔离治疗是采用多种可降解的高分子材料制成薄膜用于预防术后粘连，已有可降解的高分子材料包括人工合成高分子材料、天然高分子材料和符合材料，工合成高分子材料如聚乙二醇共聚物、聚乳酸及其共聚物等，天然高分子材料如透明质酸、纤维素、壳聚糖及其衍生物等。聚合物隔离法防粘连是一个极具远景的领域，是一种交叉融合的学科，涉及到生物医学、临床学、化学、物理及材料等学科。聚合物隔离法是防治术后粘连中研究最广、最受认可的，由于可降解吸收高分子材料具有良好的生物相容性，防止粘连形成的同时又不影响伤口愈合，可在体内降解、吸收，无需二次手术取出，具有较好的应用前景，因此可降解吸收高分子材料成为备受关注的材料。近年来，聚合物物理隔离治疗逐渐被用于防治手术后粘连，如聚乳酸、透明质酸和壳聚糖被广泛研究和应用于腹部手术、肌腱粘连和脊柱手术。
生物医用材料的发展经历了三大阶段。第一代生物材料以各种生物惰性材料为主，主要包括骨钉、骨板和人工关节等。第二代生物材料以生物活性玻璃、生物陶瓷和可吸收缝合线等生物活性材料为代表。第三代生物材料则以组织工程支架材料、原位组织再生材料等仿生材料为代表，该代更注重精细调控材料微纳结构、生物力学等物理性质的优化，或合并多种化学或生物因子，以刺激组织修复。
静电纺丝技术是在高压静电下用聚合物溶液进行纺丝制物的技术，具体是将聚合物溶液或熔体带上几千至上万伏高压静电，带电的聚合物液滴在电场力的作用下在毛细管的Taylor锥顶点被加速。静电纺纳米纤维可以模拟细胞外基质促进上皮细胞的黏附、增殖和新组织的形成。当电场力足够大时，聚合物液滴克服表面张力形成喷射细流。在细流喷射过程中溶剂蒸发或固化，最终落在接收装置上，形成类似非织造布状的纤维毡。静电纺丝可以制备直径在几十到几百纳米的纤维，产品具有较高的孔隙率和较大的比表面积，成分多样化，直径分布均匀，在生物医学、环境工程以及纺织等领域具有很高的应用价值。
现有技术中公开了利用静电纺丝工艺制备纤维膜等复合材料，例如：1、专利申请202211239332.6，公开了一种纤维膜，由壳-芯结构的纤维制备得到，壳层含有可降解材料，芯层含有马桑提取物和菝葜提取物。通过同轴静电纺丝，芯层同时含有马桑提取物和菝葜提取物，壳层为可降解材料，能够有效地保护药物不被破坏或变性，促进伤口愈合的同时，具有良好的抑菌效果。2、专利申请CN201410637196.5，公开了一种土豆淀粉体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法，该复合材料包含由相互交织且由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝外表且由交联度为25～50％的土豆淀粉制成的止血粉体。所述有机高分子选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或至少两种。该复合材料能够快速成凝胶粘附于创口表面，在完全凝胶化后被稀释吸附，止血效果较优，止血速率快，并不影响创口愈合，能够有效减少术后粘连的发生。
但是，现有防粘连材料大多不具备止血抗炎的作用，而防粘连材料在良好的血液环境中才能更好的发挥作用。因此，研发出一种具有止血抗炎、良好生物相容性、降解周期合理、降解产物对人体无毒害、可防粘连的复合材料尤为重要。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有止血抗炎、良好生物相容性、降解周期合理、降解产物对人体无毒害、可防粘连的复合材料。
根据本发明的第一个实施方案，提供一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝(1～3):(2～5)；优选为(1.5～2.5):(2.5～4.5)；优选为(1.8～2.3):(3～4)；优选为2:3.5；所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维(TOCN)、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质(L-ECM)复合而成。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物(PELA)、聚己内酯-羟基乙酸共聚物(PGCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、透明质酸(HA)、聚己内酯(PCL)。
根据本发明的第二个实施方案，提供一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述有机高分子混合溶液的浓度为20～50％(W/V)，添加量≤15％；优选为25～45％(W/V)；优选为30～40％(W/V)；优选为35～40％(W/V)。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述配制有机高分子混合溶液时所述搅拌是在室温下搅拌12～24h；优选为13～22h；优选为15～20h；优选为16～19h。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径1～5mm的5号不锈钢枕头；优选为直径2～4mm；优选为直径2～3mm；优选为直径3～4mm。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述多喷头静电纺丝的电压为10～30KV，溶液流速为1～5ml/h，接收距离为15～25cm；优选为电压为13～27KV，溶液流速为1.5～4.5ml/h，接收距离为16～23cm；优选电压为15～25KV，溶液流速为2～4ml/h，接收距离为18～22cm；优选电压为18～22KV，溶液流速为2.5～3.5ml/h，接收距离为20～25cm。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述真空干燥是在室温下干燥24～48h，真空度为-26kPa～-24kPa；优选干燥25～45h，真空度为-25.5kPa～-24.5kPa；优选干燥30～40h，真空度为-26kPa～-24kPa；优选干燥30～35h，真空度为-25kPa。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述壳聚糖溶液的质量浓度为0.8～1.2％w/v，乙酸溶液的质量浓度为0.8～1.2％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.4～0.6％。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为(40～60):(60～40)；优选体积比为(42～58):(58～42)；优选体积比为(45～55):(55～45)；优选体积比为(48～52):(52～48)。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为1.5～2.5h；优选时间为1.6～2.4h；优选时间为1.8～2.2h；优选时间为2.0～2.5h。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，所述止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.4％～0.6％；优选浓度为0.45％～0.55％；优选浓度为0.4％～0.5％；优选浓度为0.5％～0.6％。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有90～110NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为90～110NIH/ml；优选浓度为95～105NIH/ml；优选浓度为100～110NIH/ml；优选浓度为90～100NIH/ml。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述浸泡是在室温下浸泡2h。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述冷冻干燥的温度-65℃～-55℃，时间为24～48h；优选温度为-63℃～-58℃，时间为25～45h；优选温度为-65℃～-60℃，时间为30～40h；优选温度为-60℃～-55℃，时间为35～45h。
进一步地，作为本发明一种更为优选的实施方案，所述热压的温度为40～60℃，热压时间15～25min；优选温度45～55℃，时间16～24min；优选温度40～50℃，时间18～22min；优选温度为50～60℃，时间为20～25min。
根据本发明的第三个实施方案，提供一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
本申请原理：本申请防粘连纤维体的防粘连机制为：外层止血材料中，壳聚糖吸引血小板等凝血因子产生血凝块，达到止血效果，与此同时引入的凝血酶进一步提高凝血效果，为后续防粘连纤维膜起作用准备了良好的血液环境，脱细胞化肝细胞外基质加速生长因子的结合，与细胞表面受体相互作用，进一步帮助伤口愈合，减少炎症、疼痛和肿胀。在7天到14天内，外层止血层逐渐溶解，中间防粘连纤维层暴露，其特殊的孔径可使间皮细胞正常铺展进行愈合，而成纤维细胞表现为球形，无法铺展成梭形，产生纤维蛋白形成纤维带，从而达到防止粘连形成的效果。
与现有技术相比，本申请提供的技术方案具有以下优势：
1、本发明利用静电纺丝技术生产纳米纤维膜(防粘连超细纤维膜)，将纳米纤维膜浸泡在止血材料溶液中，冷冻干燥后于平板中热压，得到具有止血功能的防粘连纤维与海绵体的复合材料，其特殊的纳米孔径可在防止粘连产生的同时不阻碍创口愈合。
2、本发明将超细纤维与止血海绵有效结合，止血海绵采用物理交联，使得本发明复合材料能够快速成凝胶粘附于创口表面，2h后即完全凝胶化被稀释吸附，止血效果确切，且不影响创口愈合，能够有效减少术后粘连的发生。
3、本发明复合材料的止血层中创新地使用了TOCN(TEMPO-氧化纤维素纳米纤维)、脱细胞化肝细胞外基质(L-ECM)、壳聚糖等复合而成，TOCN本申具有良好的机械性能；壳聚糖可吸引红细胞和活化的血小板产生纤维蛋白凝块，从而达到止血效果；同时，脱细胞化肝细胞外基质(L-ECM)在机理上可以加速生长因子结合，生长因子与细胞表面的受体相互作用以调节基因转录，从而进一步帮助伤口愈合，并且具有减少炎症、疼痛和肿胀(包括其他术后并发症)的效果。这几种材料通过物理交联等方法结合后，将具有快速止血、抗菌抗炎的作用，在体外溶血评估中止血速度和效果上均优于市售产品，降低了近10分钟的凝血时间，临床上出血时间和出血量更低。
附图说明
图1为本申请实施例1、对比例3术后IL-1β炎症因子指数图；
图2为本申请实施例1、对比例3术后TNF-α炎症因子指数图；
图3为本申请实施例1、对比例1、对比例3溶血BCI指数图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，“多个”、“若干个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
须知，本说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本申请可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本申请所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本申请所揭示的技术内容所能涵盖的范围内。
根据本发明的第一个实施方案，提供一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝(1～3):(2～5)；所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维(TOCN)、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质(L-ECM)复合而成。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物(PELA)、聚己内酯-羟基乙酸共聚物(PGCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、透明质酸(HA)、聚己内酯(PCL)。
根据本发明的第二个实施方案，提供一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，有机高分子混合溶液的浓度为20～50％(W/V)，添加量≤15％。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，配制有机高分子混合溶液时所述搅拌是在室温下搅拌12～24h。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径1～5mm的5号不锈钢枕头。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，多喷头静电纺丝的电压为10～30KV，溶液流速为1～5ml/h，接收距离为15～25cm。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，真空干燥是在室温下干燥24～48h，真空度为-26kPa～-24kPa。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，壳聚糖溶液的质量浓度为0.8～1.2％w/v，乙酸溶液的质量浓度为0.8～1.2％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.4～0.6％。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为(40～60):(60～40)。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为1.5～2.5h。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.4％～0.6％。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有90～110NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为90～110NIH/ml。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，浸泡是在室温下浸泡2h。
具体地阐述，在本发明实施例中，冷冻干燥的温度-65℃～-55℃，时间为24～48h。
具体地进行阐述，在本发明实施例中，热压的温度为40～60℃，时间为15～25min。
根据本发明的第三个实施方案，提供一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
实施例1
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝2:3.5，所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物(PELA)、聚己内酯-羟基乙酸共聚物(PGCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、透明质酸(HA)以及聚己内酯(PCL)；所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成。
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制高分子混合溶液：将高分子溶于DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇等有机溶剂，添加量不超过15％，配制成浓度为35％(W/V)的高分子混合溶液，室温搅拌17小时；
(2)制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液，分别注入10个10ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径3mm)，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为20cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到复合纤维材料室温真空干燥36小时，除去残留溶剂，得到防粘连超细纤维膜；
(3)配制止血材料溶液：将壳聚糖溶液(1％w/v)溶解在1％v/v乙酸溶液中并搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，缓慢加入0.5％TEMPO氧化纤维素纳米纤维水溶液，壳聚糖溶液和TEMPO氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比50:50，使用微量均质器混合浆料，并在室温下在磁力搅拌器上保持2.0h，通过滴加1M的NaOH除去乙酸盐，将浆料的pH值保持在7，将L-ECM低温研磨粉末添加到所得浆料中所得浓度为0.5％(L-ECM的总浓度)，用蒸馏水制备凝血酶溶液，加入后配置成100NIH/ml的浓度(凝血酶总浓度，即1ml混合溶液中含100单位的凝血酶)的混合溶液；
(4)制备复合材料：将所制备防粘连超细纤维膜浸泡于上述止血材料溶液中，2小时后，冷冻干燥36小时，并在50°热压板中热压20分钟，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料。
一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
实施例2
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝1:2，所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成；所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、聚己内酯。
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇；有机高分子混合溶液的浓度为20％(W/V)，添加量≤15％；搅拌是在室温下搅拌12h；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径1mm的5号不锈钢枕头；多喷头静电纺丝的电压为10KV，溶液流速为1ml/h，接收距离为15cm；真空干燥是在室温下干燥24h，真空度为-26kPa。
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
壳聚糖溶液的质量浓度为0.8％w/v，乙酸溶液的质量浓度为0.8％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.4％；壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为40:60；NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7；磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为1.5h；脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.4％；凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有90NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为90NIH/ml；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料；浸泡是在室温下浸泡2h；冷冻干燥的温度-65℃，时间为24h；热压的温度为40℃，时间为15min。
一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
实施例3
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝3:5，所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成；所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、聚己内酯。
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇；有机高分子混合溶液的浓度为50％(W/V)，添加量≤15％；搅拌是在室温下搅拌24h；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径5mm的5号不锈钢枕头；多喷头静电纺丝的电压为30KV，溶液流速为5ml/h，接收距离为25cm；真空干燥是在室温下干燥48h，真空度为-24kPa。
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
壳聚糖溶液的质量浓度为1.2％w/v，乙酸溶液的质量浓度为1.2％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.6％；壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为60:40；NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7；磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为2.5h；脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.6％；凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有110NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为110NIH/ml；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料；浸泡是在室温下浸泡2h；冷冻干燥的温度-55℃，时间为48h；热压的温度为60℃，时间为25min。
一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
实施例4
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝2:4，所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成；所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、聚己内酯。
一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇；有机高分子混合溶液的浓度为40％(W/V)，添加量≤15％；搅拌是在室温下搅拌20h；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径4mm的5号不锈钢枕头；多喷头静电纺丝的电压为25KV，溶液流速为1～5ml/h，接收距离为22cm；真空干燥是在室温下干燥30h，真空度为-25kPa。
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
壳聚糖溶液的质量浓度为1％w/v，乙酸溶液的质量浓度为1％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.5％；壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为45:55；NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7；磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为1.8h；脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.45％；凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有95NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为95NIH/ml；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料；浸泡是在室温下浸泡2h；冷冻干燥的温度-60℃，时间为40h；热压的温度为55℃，时间为17min。
一种如上述所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
对比例1
与实施例1不同之处在于：一种防粘连复合纤维材料的制备方法，包括以下步骤：
配制高分子混合溶液：将PVA(Mw＝3万)溶于DMF/丙酮混合溶剂(体积比1/1)，配制成浓度为40％(W/V)的高分子混合溶液(与实施例1配比相同)，室温搅拌18小时；
制备防粘连复合纤维材料：将所述有机高分子混合溶液，分别注入10个10ml注射器中，加上5号不锈钢枕头，在电压为22KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为5cm的条件下(接受距离更小)进行多喷头静电纺丝40min，再经室温真空干燥24小时，除去残留溶剂，得到厚度为220微米且丧失设计的微观孔隙结构的防粘连复合纤维材料。
一种如上述所述制备方法制得的防粘连复合纤维材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备纤维体。其他条件不变。
对比例2
与实施例1不同之处在于：一种防粘连复合纤维材料的制备方法，包括以下步骤：
配制止血抗炎材料溶液：将壳聚糖溶液(1％w/v)溶解在1％v/v乙酸溶液中并搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，缓慢加入0.5％TEMPO氧化纤维素纳米纤维水溶液，壳聚糖溶液与TEMPO氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为45:55，使用微量均质器混合浆料，并在室温下在磁力搅拌器上保持2小时，通过滴加1M的NaOH除去乙酸盐，将浆料的pH值保持在7(不添加0.5％L-ECM低温研磨粉末)，得到所述止血抗炎材料溶液；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血抗炎材料溶液中，置于表面皿中2小时后，直接冷冻干燥24小时，取出后，并在50℃热压板中热压25min，材料止血效果较差。
一种如上述所述制备方法制得的防粘连复合纤维材料在生物医用材料领域中的应用，用于制备纤维体。其他条件不变。
对比例3
市售商业产品Seprafilm，注册证号：国食药监械(进)字2014第3644089号，生产企业：Genzyme Biosurgery。
一、功能测试
1、防粘连效果评估：防粘连等级检测
选20只新西兰兔子(约2.5公斤)作为两种不同的模型，将兔子随机平均分为4组，每组有5只新西兰兔子，然后对各组动物进行实验，各组处理情况如下：
正常控制组：不进行手术，正常控制；
对照组：进行手术，术后不进行治疗；
实施例1组：进行手术，术后采用本申请实施例1制得的防粘连纤维体进行治疗；
对比例3组：进行手术，术后采用对比例3的产品进行治疗。
建立心包磨损模型：在具备通风条件和适宜温度的标准消毒环境下，依照心包手术的流程处理各个动物，并进行不同的处理。随后在过度麻醉下杀死所有动物，并在术后30天进行解剖，记录手术部位的粘连强度、粘附面积和粘连等级。
通过对实验动物结果的分析，得出实验结论。评估标准如下表1所示。实验结果如下表2所示。
表1
表2
对照组和商品产品组的粘附等级和面积得分均高于其他组。实施例1组与对照组之间有显著性差异。实施例1组与对比例3组相比，可降低粘附等级和强度降低。本申请产品(实施例1)的粘连强度、区域以及面积，与对比例3市售产品均更低，即说明本申请产品防粘连效果更好。
2、术后炎症反应评估
白细胞介素(IL-1b)可激活炎症并诱导多种炎症介质，如细胞因子和趋化因子。它对各种细胞有多种影响，并最终导致体内广泛的炎症反应。与IL-1b一样，肿瘤坏死因子(TNF-a)是一种多效性促炎细胞因子。TNF-a在控制各种免疫和发育过程中至关重要，包括炎症、分化、脂质代谢、细胞凋亡和不同的疾病。
选40只新西兰兔子(约2.5公斤)作为模型，将兔子随机平均分为4组，每组10只新西兰兔子，各组随机选5只兔子用于检测兔白细胞介素-1b(IL-1b)的表达程度，另外5只用于检测TNF-a的表达程度，然后对各组动物进行实验，各组处理情况如下：
正常控制组：不进行手术，正常控制；
对照组：进行手术，术后不进行治疗；
实施例1组：进行手术，术后采用本申请实施例1制得的防粘连纤维体进行治疗；
对比例3组：进行手术，术后采用对比例3的产品进行治疗。
在特定的时间间隔(治疗前、治疗第1天、治疗第3天和治疗第7天)采集家兔的血样，用于检测兔白细胞介素-1b(IL-1b)和TNF-a的表达程度，每组每个实验分别进行5次平行实验。从耳静脉取2mL血样，置于离心管中，采血后4h内以3000rpm离心15min，将兔子上血清转移到1.5mL离心管中，每根管编号并保存在-80℃温度下，评价材料植入对动物炎症水平的影响。实验结果如图1、图2所示。
如图1、图2所示，对照组术后炎症因子明显升高，并在1周内保持高水平。说明对照组动物在心脏磨损后发生了严重的炎症反应。由于体内存在炎症反应，对照组炎症反应水平持续升高，导致大量成纤维细胞沉积，严重粘连。对于WAFER组和市售产品组的IL-1b和TNF-a水平均在第1天升高。然而，WAFER组的水平在第3天下降到平均水平；相反，市售产品组出现了炎症。与市售产品相比，WAFER止血防粘连材料在减少炎症方面具有优势。
3、体外凝血能力评估
检测方法及标准：通过测定BCI以评价体外凝血效果，选15只新西兰兔子(约2.5公斤)作为两种不同的模型，将兔子随机平均分为5组，每组5只新西兰兔子，然后对各组动物进行实验，各组处理方法如下：
实施例1组：将实施例1制得的防粘连纤维体切成1×1cm的薄片，放入培养皿中，然后在表面滴下100μL的兔血(含抗凝血剂)；
对比例1组：将对比例1制得的纤维体(PLGA/PELA＝85/15)切成1×1cm的薄片，放入培养皿中，然后在表面滴下100μL的兔血(含抗凝血剂)；
对比例2组：将对比例2的产品切成1×1cm的薄片，放入培养皿中，然后在表面滴下100μL的兔血(含抗凝血剂)；
对比例3组：将对比例3的产品切成1×1cm的薄片，放入培养皿中，然后在表面滴下100μL的兔血(含抗凝血剂)；
空白对照组(Abs0)：将100μL全血加入10mL去离子水中的吸光度，不添加任何产品；
将各组样品置于37℃的恒温培养箱中，放置不同时间(1min、3min、5min、10min、15min)，然后分别用3mL超纯水洗涤，未凝固的血液慢慢溶解并变成红色，采用10mL稀释溶液，在37℃下孵育10min，冲洗未凝固的血液样本。在540nm处读取吸光度(Abs1)。每组分别进行3次平行实验，计算BCI，BCI％＝Abs1/Abs0×100％。实验结果如图3所示。
如图3所示，相对于市售主流产品Seprafilm以及对比例1的纤维体，本申请产品BCI百分比明显偏低，至5分钟再次测评时，本申请产品组BCI指数已接近0，即凝血基本完成。相较市售主流产品Seprafilm止血速度更快，止血效果更好。且从图3数据可得出，本申请产品比其他产品凝血时间缩短近10min，即出血时间更短，出血量更少。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，所述复合材料包含由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连超细纤维膜和附着于所述防粘连超细纤维膜表面的止血材料制成，所述防粘连超细纤维膜和止血材料的质量比＝(1～3):(2～5)；所述止血材料由TEMPO-氧化纤维素纳米纤维、壳聚糖、凝血酶以及脱细胞化肝细胞外基质复合而成。
2.根据权利要求1所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料，其特征在于：所述有机高分子选自聚乳酸-乙二醇共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、透明质酸、聚己内酯。
3.一种具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制有机高分子混合溶液：将有机高分子溶于有机溶剂中，搅拌混合均匀，配制成有机高分子混合溶液；
制备防粘连超细纤维膜：将所述有机高分子混合溶液注入注射器中，然后加上不锈钢枕头后进行多喷头静电纺丝，再经真空干燥除去残留溶剂后，得到防粘连超细纤维膜；
配制止血材料溶液：在搅拌状态下，将壳聚糖溶液加入乙酸溶液中，持续搅拌直至形成澄清的淡黄色溶液，加入TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液缓慢加入壳聚糖溶液中，使用微量均质器混合浆料后，利用磁力搅拌器搅拌，然后滴加NaOH溶液除去乙酸盐，然后再依次加入脱细胞化肝细胞外基质、凝血酶溶液，混合均匀后得到止血材料溶液；
制备复合材料：将所述防粘连超细纤维膜浸泡于所述止血材料溶液中，经冷冻干燥后在热压板中热压，得到所述具有止血、抗炎、防粘连的复合材料。
4.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自DMF、丙酮、THF、六氟异丙醇；所述有机高分子混合溶液的浓度为20～50％，添加量≤15％；所述配制有机高分子混合溶液时所述搅拌是在室温下搅拌12～24h。
5.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述注射器为多个，每个注射器的容量为10ml；所述不锈钢枕头是直径1～5mm的5号不锈钢枕头。
6.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述多喷头静电纺丝的电压为10～30KV，溶液流速为1～5ml/h，接收距离为15～25cm；所述真空干燥是在室温下干燥24～48h，真空度为-26kPa～-24kPa。
7.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖溶液的质量浓度为0.8～1.2％w/v，乙酸溶液的质量浓度为0.8～1.2％v/v；TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的质量浓度为0.4～0.6％；所述壳聚糖溶液与TEMPO-氧化纤维素纳米纤维水溶液的体积比为(40～60):(60～40)；所述NaOH溶液的浓度为1mol/L，加入NaOH溶液使浆料的pH值保持7；所述磁力搅拌器搅拌搅拌的时间为1.5～2.5h。
8.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述脱细胞化肝细胞外基质在加入前先在低温下研磨成粉末，所述止血材料溶液中脱细胞化肝细胞外基质的浓度为0.4％～0.6％；所述凝血酶溶液制备方法为：按照1ml凝血酶溶液中含有90～110NIH/ml凝血酶的方式，向蒸馏水中加入凝血酶，搅拌混合均匀制得；所述止血材料溶液中凝血酶的浓度为90～110NIH/ml。
9.根据权利要求3所述的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料的制备方法，其特征在于：所述浸泡是在室温下浸泡2h；所述冷冻干燥的温度-65℃～-55℃，时间为24～48h；所述热压的温度为40～60℃，时间为15～25min。
10.一种如权利要求3-9任一项所述制备方法制得的具有止血、抗炎、防粘连的复合材料在生物医用材料领域中的应用，其特征在于：用于制备具有止血、防粘连功能的防粘连纤维体。
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| CN202310479250.7A CN116549742A (zh) | 2023-04-27 | 2023-04-27 | 具有止血、抗炎、防粘连的复合材料及其制备方法和应用 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118416279A (zh) * | 2024-04-23 | 2024-08-02 | 大连医科大学附属第二医院 | 一种预防血管钙化的动静脉内瘘外用敷料及其制备方法 |
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2023
- 2023-04-27 CN CN202310479250.7A patent/CN116549742A/zh active Pending
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