CN116544097A - 用于进行反应并筛选反应产物的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明总体上涉及用于进行反应并筛选反应产物的系统和方法。
Description
分案申请
本申请是申请号201880033701.1的中国专利申请的分案申请，上述申请的申请日为2018年3月22日，发明名称为“用于进行反应并筛选反应产物的系统和方法”。
相关申请
本申请要求于2017年3月22日提交的美国临时专利申请序列号62/474,902的权益和优先权，该美国临时专利申请的内容通过援引以其全文并入本文。
政府利益
本发明是在美国国防高级研究计划局(DARPA)授予W911 NF-16-2-0020的政府支持下完成。美国政府享有本发明的一定权利。
技术领域
本发明总体上涉及用于进行反应并筛选反应产物的系统和方法。
背景技术
组合化学涉及化学合成方法，该方法使得可以在单个过程中制备大量(数十至数千甚至数百万种)化合物。这些化合物库可以被制成为混合物、各个化合物的集合、或由计算机软件生成的化学结构。组合化学可以用于小分子的合成和用于肽。机器人技术的进步催生了一种组合合成的工业化方法，使得公司每年可以例行生产100,000多种全新且独特的化合物。
然而，现有的组合化学过程中仍然存在许多限制。例如，当前方法针对反应合成和反应筛选使用单独的系统。在一种典型的设置中，化合物库是手动制成或使用自动仪器制成。该仪器用于组合试剂并进行反应，其反应时间可能从几分钟到几小时、甚至几天不等。一旦完成，该化合物库然后就被转移到如质谱仪等筛选仪器。转移过程是手动的，在这个过程中，人们手动采样每个反应产物并在基底上创建反应产物阵列以进行筛选。该筛选仪器将被设置以筛选组合库中的每个反应产物，这可能是耗时的。转移过程中可能会导致许多错误，其中样品会被污染或混合，从而导致数据不正确。最终，如果错误无法解决，则需要重复整个过程。
发明内容
本发明提供了使用同时执行反应产物合成和反应筛选的单个仪器将反应过程和筛选过程组合成单一工作流程的系统和方法。本发明利用以下事实：化学反应在液滴喷雾排放物中可以加速。以这种方式，液滴喷雾排放物可以用于从基底上的不同位置处的试剂快速进行反应。当喷雾排放物离开基底表面朝向如质谱仪等分析设备时，该反应在液滴喷雾排放物中发生。可以以自动方式立即分析所形成的反应产物，而无需任何手动将反应产物从合成仪器转移到筛选仪器。基底处于自动控制，使得可以生成标准的组合库并且立即进行筛选，而无需操作员干预。
在某些方面，本发明提供了用于进行反应并筛选反应产物的系统，这些系统包括：采样探针，该采样探针被配置成用于产生液滴喷雾排放物；基底，该基底被配置成用于固持用于反应的试剂；以及质谱仪(例如，台式质谱仪或微型质谱仪)。该系统被配置成使得该采样探针以一定角度朝向该基底产生该液滴喷雾排放物，使得所述液滴喷雾排放物撞击所述基底以从该基底上解吸试剂、并从该基底反射到该质谱仪的入口。如本文所讨论的，与散装液体中的试剂之间的反应速率相比，该液滴喷雾排放物中的试剂之间的反应速率被加速。
在某些实施例中，该采样探针包括气体源和电压源。示例性采样探针是解吸电喷雾电离探针，并且在这类实施例中，该液滴喷雾排放物是解吸电喷雾电离活性排放物。该基底包括多个离散位置，这些离散位置中的一个或多个离散位置包括用于反应的试剂。在某些实施例中，该基底是可移动基底。在这类实施例中，该可移动基底可以可操作地耦接至以自动方式移动该基底的电动机。在其他实施例中，该采样探针可操作地耦接至可移动臂。在这类实施例中，该可移动臂可操作地耦接至以自动方式移动该采样探针的电动机。
本发明的其他方面提供了用于进行反应并筛选反应产物的方法，这些方法涉及将来自采样探针的液滴喷雾排放物引导到包括用于反应的试剂的基底上，使得该液滴喷雾排放物从该基底上解吸这些试剂；随着这些液滴的蒸发，在该液滴喷雾排放物中的试剂之间进行反应，从而生成至少一种经电离的反应产物；以及分析该经电离的反应产物。在某些实施例中，与散装液体中的试剂之间的反应速率相比，该液滴喷雾排放物中的试剂之间的反应速率被加速。
在某些实施例中，该采样探针包括气体源和电压源。示例性采样探针是解吸电喷雾电离探针，并且在这类实施例中，该液滴喷雾排放物是解吸电喷雾电离活性排放物。
许多分析技术可以与本发明的方法一起使用。在示例性实施例中，分析涉及将该经电离的反应产物接收到质谱仪中(例如，台式质谱仪或者微型质谱仪)，以及在该质谱仪中对该经电离的反应产物进行质谱分析。
在某些实施例中，该基底包括多个离散位置，这些离散位置中的一个或多个离散位置包括用于反应的试剂。该基底可以是可移动基底。在这类实施例中，该方法进一步涉及将该基底从第一离散位置(例如，手动或通过耦接到该基底的电动机以自动方式)移动到第二离散位置，并且重复该方法的步骤。在其他实施例中，该采样探针可操作地耦接至可移动臂。在这类实施例中，该方法进一步涉及将该采样探针从第一离散位置(例如，手动或通过耦接到该可移动臂的电动机以自动方式)移动到第二离散位置；并且重复该方法的步骤。
附图说明
图1是由DESI-MS进行的自动快速反应筛选的示意图。
图2示出了从微量滴定的多孔PTFE进行DESI反应筛选。
图3示出了在PTFE上进行更快的DESI反应筛选胺烷基化。
图4示出了DESI-MS反应筛选胺烷基化。
图5是解吸电喷雾电离探针的示意图。
图6是微型质谱仪的示意图。
图7是在质谱仪与DESI源之间具有转移构件的实施例的示意图。
具体实施方式
本发明认识到，普通有机反应的速率在液滴中会加速，并且在一些情况下会加速很大倍数。不受任何特定理论或作用机理的限制，据信加速的部分原因是溶剂蒸发并且由此导致的试剂浓度的增加的结果。也存在液滴表面处的内在反应加速的证据，因此增加的微滴表面积与体积之比在反应加速中起重要作用。不受任何特定理论或作用机理的限制，据信喷雾中液滴的行进距离与反应程度大体相关，这表明产生较小液滴的蒸发也会加速反应速率。
为此，本发明提供了使用单个系统进行反应并筛选反应产物的系统和方法。图1示出了本发明的示例性系统。该系统包括采样探针、基底和质谱仪。采样探针产生液滴喷雾排放物。该探针相对于基底被定向成使得液滴喷雾排放物撞击基底表面、并且然后从基底表面反射到质谱仪的入口。如图1所示，基底上存在多个离散的斑点。每个斑点包括用于反应的试剂。可以在基底上设置任何数量的斑点，例如1、2、3、4、5、10、20、50、100、1,000、10,000、100,000、1,000,000个斑点或者甚至更多。液滴喷雾排放物被引导到基底上的单个斑点，而不会影响基底上的任何其他斑点。液滴喷雾排放物从单个斑点解吸试剂。所反射的液滴喷雾排放物现在包括用于反应的试剂。液滴喷雾排放物和液体蒸发的环境引起试剂之间的加速反应，从而产生经电离的反应产物。如图1所示，经电离的反应产物然后进入质谱仪的入口，在质谱仪中对反应产物进行分析。
在某些实施例中，引入该系统的溶剂可以包括与基底上的一种或多种试剂相互作用以发生反应的附加试剂。任何反应物都可以与本发明的系统和方法一起使用，例如有机反应物或无机反应物。溶剂仅需要与反应物和系统相容。
在某些实施例中，基底移动而采样探针保持静止。在其他实施例中，采样探针(通过耦接到采样探针的可移动臂)移动而基底保持静止。在其他实施例中，采样探针和基底都移动。基底或移动臂中的一个或两个均可以被机械化并被配置用于自动控制。
图1的系统用于产生图2至图4中示出的数据。
采样探针
通常，本发明的系统可以包括喷雾系统，在喷雾系统中利用气体力学和可选的电势来产生精细喷雾，例如电声喷雾电离源，如在Takats等人的(Anal.Chem.,2004,76(14),pp 4050-4058)中描述的，该文献的内容通过援引以其全文并入本文。替代的喷雾源包括电喷雾源和纳米喷雾源。技术人员将认识到，生成包括带电或不带电的小液滴(例如，微滴)的液体喷雾排放物的任何源都可以与本发明的系统和方法一起使用。
在某些实施例中，采样探针是解吸电喷雾电离探针，并且在这类实施例中，液滴喷雾排放物是解吸电喷雾电离活性排放物。解吸电喷雾电离(DESI)例如在Takats等人的(美国专利号7,335,897)中描述，该美国专利的内容通过援引以其全文并入本文。DESI允许在大气压下或在减压的环境条件下电离和解吸材料(分析物)。DESI系统通常包括用于通过将液滴输送到雾化气体中来生成DESI活性喷雾的设备。该系统还包括用于将DESI活性喷雾引导到表面上的装置。应当理解，DESI活性喷雾在与表面接触的点处可以包括带电液滴和不带电液滴两者或带电液滴和不带电液滴中的任一者、气态离子、以及雾化气体的分子和附近大气分子。气动辅助喷雾被引导到样品材料的表面上，在该表面上喷雾与一种或多种分析物(如果存在于样品中的话)相互作用，并生成一种或多种分析物的解吸离子。可以将解吸离子引导到质量分析器以进行质量分析、引导到IMS设备以按大小进行分离并测量产生的电压变化、引导到火焰分光计用于进行光谱分析等。
图5示意性地图示了DESI系统10的一个实施例。在该系统中，由常规电喷雾设备12生成喷雾11。设备12包括喷雾毛细管13，液体溶剂14穿过该喷雾毛细管被供给。周围的雾化器毛细管15形成环形空间，如氮气(N2)等雾化气体穿过该环形空间被高速供给。在一个示例中，液体是水/甲醇混合物，并且气体是氮气。电源17经由金属连接元件将高压施加至液体溶剂。快速流动的雾化气体与离开毛细管13的液体相互作用的结果形成了包括液滴的DESI活性喷雾11。DESI活性喷雾11也可以包括中性大气分子、雾化气体、以及气态离子。尽管已经描述了电喷雾设备12，但是任何能够生成由雾化气体射流携带的液滴流的设备都可以用来形成DESI活性喷雾11。
喷雾11被引导到样品材料21上，在本示例中，该样品材料支撑在表面22上。通过离子转移线24收集离开样品的解吸离子25并将其引入到质谱仪的大气入口或接口23以进行分析，该离子转移线被定位在距样品足够近的位置以收集解吸离子。表面22可以是可移动平台，或者可以安装在可以通过众所周知的驱动装置在x、y或z方向上移动的可移动平台上，以在不同区域解吸和电离样品21，有时用于创建样本成分分布的地图或图像。平台的电势和温度也可以通过已知手段来控制。质谱仪中常见的任何大气接口均适用于在本发明中使用。使用典型的加热毛细管大气接口已经获得了良好的结果。使用经由由金属或绝缘体制成的延长的柔性离子转移线进行采样的大气接口也已经获得了良好的结果。
离子转移
在某些实施例中，质谱仪入口位于远离电离探针的位置，并且离子转移构件用于更长距离的转移。示例性离子转移构件例如在Ouyang等人的(美国专利号8,410,431)中描述，该美国专利的内容通过援引以其全文并入本文。在某些实施例中，进入质谱仪的入口的离子转移在质谱仪的真空和周围区域中的电场的影响下依赖于进入入口的气流。由于入口的传导率低，气流通常很低，这成为大气与真空歧管之间的传导屏障。
在某些实施例中，本发明的系统和方法生成层流气流，该层流气流允许在较长距离内进行高效的离子转移而不会明显损失信号强度，该较长距离诸如至少约5cm的距离、至少约10cm的距离、至少约20cm的距离、至少约50cm的距离、至少约100cm的距离、至少约500cm的距离、至少约1m的距离、至少约3m的距离、至少约5m的距离、至少约10m的距离、以及其他距离。
在本发明的各个方面并且如图7所示，离子转移构件可操作地耦接至DESI活性喷雾源，并产生层流气流，该层流气流将气相离子转移至离子分析设备的入口，该离子分析设备例如是具有质量分析器的质谱仪。
本发明的系统提供增大的流量，以将离子从远处的样品运送到离子分析设备的入口，例如质谱仪的入口。传输设备中所使用的基本原理是使用气流将气体和离子引导到离子转移构件中，并在离子转移构件内部形成层流，以在转移气体和离子穿过离子转移构件时使离子远离壁。在沿离子转移构件下游的某个点处对感兴趣的分析物离子进行采样。层流通过平衡流入和流出的气流来实现。因此，避免了再循环区域和/或湍流。因此，所生成的层流允许长距离的高效离子传输或大面积的离子采样。
本发明的系统还提供增大的流量，以将离子从离子源运送到微型质谱仪的入口，该微型质谱仪具有较小的泵送系统，使得入口处的进气能力受损。由与离子转移构件连接的微型样品泵提供的附加气流有助于离子从环境电离源转移到微型质谱仪入口附近。因此，用于质量分析的感兴趣分析物的离子强度增加。
离子转移构件(例如具有约10mm或更大内径的管)用于将离子从电离源转移到如质谱仪等离子分析设备的入口。与离子分析设备的入口的开口相比，离子转移构件的较大开口有助于收集在大空间中生成的样品离子，例如在大面积的表面上生成的样品离子。离子转移构件的大流导率允许携带离子的气体以较快的流速向离子分析设备的入口移动。离子转移构件耦接到DESI活性喷雾源，使得DESI活性喷雾源的远端部分插入到转移构件内，从而在转移构件内产生DESI活性喷雾。DESI活性喷雾源在离子转移构件内产生气流。离子分析设备的入口接收从环境电离源传来的离子。
离子转移构件可以是允许在其内部产生层流并促进离子转移而不会明显损失离子电流的任何连接器。示例性离子转移构件包括管、毛细管、被覆盖的通道、开放通道等等。在特定实施例中，离子转移构件是管。离子转移构件可以由如金属或玻璃等刚性材料构成，或者可以由如塑料、橡胶或聚合物等柔性材料构成。一种示例性柔性材料是TYGON管。
离子转移构件可以是任何形状，只要该形状允许产生防止离子到达离子转移构件的内表面的流量即可，在该内表面处离子会变成中性。例如，离子转移构件可以具有直线形状。可替代地，离子转移构件可以是弯曲的或者具有多个弯曲。
在又其他实施例中，离子转移构件包括用于防止离子被吸附到内壁上的附加特征。例如，介质阻挡放电(DBD)管由双股扬声器导线制成。导线的绝缘体用作介质屏障，并且当在这两股导线之间施加高压交流电(AC)时，就会发生DBD。管内的DBD防止离子吸附到壁上，并提供电荷丰富的环境以将离子保持在气相中。该DBD管还可以用于在将生成的离子转移到离子分析设备的入口的同时电离气体样品。该DBD管还可以用于在将生成的离子转移到离子分析设备的入口的同时进行离子反应。
在移动穿过离子转移构件之后，然后基于离子的质量/电荷比、或离子的迁移率、或离子的质量/电荷比和迁移率两者来分离离子。例如，离子可以在离子分析设备中累积，该离子分析设备诸如四极离子阱(Paul阱)、圆柱形离子阱(Wells,J.M.；Badman,E.R.；Cooks,R.G.,Anal.Chem.,1998,70,438-444)、线性离子阱(Schwartz,J.C.；Senko,M.W.；Syka,J.E.P.,J.Am.Soc.Mass Spectrom,2002,13,659-669)、离子回旋共振(ICR)阱、轨道阱(Hu et al.,J.Mass.Spectrom.,40:430-433,2005)、扇区、或者飞行时间质谱仪。可以基于迁移率使用离子漂移设备进行附加分离，或者这两个过程可以整合。
离子分析
在某些实施例中，通过将离子引导到质谱仪(台式质谱仪或者微型质谱仪)中来分析离子。图6是图示了微型质谱仪中的各种部件及其布置的图片。Mini 12的控制系统(Linfan Li,Tsung-Chi Chen,Yue Ren,Paul I.Hendricks,R.Graham Cooks和ZhengOuyang的“Miniature Ambient Mass Analysis System(微型环境质量分析系统)”Anal.Chem.2014,86 2909-2916,DOI:10.1021/ac403766c；以及860.Paul I.Hendricks,Jon K.Dalgleish,Jacob T.Shelley,Matthew A.Kirleis,Matthew T.McNicholas,LinfanLi,Tsung-Chi Chen,Chien-Hsun Chen,Jason S.Duncan,Frank Boudreau,RobertJ.Noll,John P.Denton,Timothy A.Roach,Zheng Ouyang和R.Graham Cooks的“Autonomous in-situ analysis and real-time chemical detection using abackpack miniature mass spectrometer:concept,instrumentation development,andperformance(使用背包微型质谱仪进行自主原位分析和实时化学检测：概念、仪器开发和性能)”Anal.Chem.,2014,86 2900-2908DOI:10.1021/ac403765x，二者中的每一个的内容均通过援引以其全文并入本文)和Mini 10的真空系统(Liang Gao，Qingyu Song，GarthE.Patterson，R.Graham Cooks和Zheng Ouyang的“Handheld Rectilinear Ion Trap MassSpectrometer(手持式直线离子阱质谱仪)”，Anal.Chem.,78(2006)5994-6002DOI:10.1021/ac061144k，该文献的内容通过援引以其全文并入本文)可以组合以产生图6所示的微型质谱仪。该微型质谱仪的尺寸可以类似于鞋盒的尺寸(H20×W25cm×D35cm)。在某些实施例中，微型质谱仪使用双重LIT配置，其例如在Owen等人的(美国专利申请序列号14/345,672)以及Ouyang等人的(美国专利申请序列号61/865,377)中描述，这两个美国专利申请中的每一个的内容均通过援引以其全文并入本文。
(微型或台式)质谱仪可以配备有不连续的接口。不连续的接口例如在Ouyang等人的(美国专利号8,304,718)以及Cooks等人的(美国专利申请公开号2013/0280819)中描述，这两个美国专利中的每一个的内容通过援引以其全文并入本文。
未经质量选择分析或在质量选择分析之后收集离子和/或反应产物
用于收集已经通过质谱仪分析的离子或反应产物的系统和方法在Cooks(美国专利号7,361,311)中示出，该美国专利的内容通过援引以其全文并入本文。在某些实施例中，如Cooks(美国专利号7,361,311)中所述，可以在质量分析之后收集离子和/或反应产物。在其他实施例中，离子和/或反应产物可以在未经质量分析的情况下在周围环境中在大气压或真空下收集。然后可以利用如红外光谱法或质谱分析法等任何合适的技术对收集的离子和/或反应产物进行分析。
通常，如上所述，具有如反应产物等分子阵列的微芯片或基底的制备首先涉及在液滴喷雾排放物中产生反应产物。然后可以使用下述方法聚集和收集离子和/或反应产物，或者可以首先基于离子和/或反应产物的质量/电荷比、或其迁移率、或其质量/电荷比和迁移率两者将离子和/或反应产物进行分离。例如，离子和/或反应产物可以在如四极离子阱(Paul阱，包括称为圆柱形离子阱和线性离子阱的变体)或离子回旋共振(ICR)阱等离子存储设备中累积。可以在此设备内或使用单独的质量分析器(如四极质量过滤器或磁性扇区或飞行时间)基于质量/电荷比来分离存储的离子。可以基于迁移率使用离子漂移设备进行附加分离，或者这两个过程可以整合。然后分离的离子和/或反应产物根据其质量/电荷比或其迁移率而沉积在微芯片上或基底上的各个斑点或位置上，以形成微阵列。
为此，在x-y方向上移动或扫描微芯片或基底，并在每个斑点位置停留预定的时间以允许沉积足够数量的离子和/或反应产物的分子，从而形成具有预定密度的斑点。可替代地，可以将气相离子和/或反应产物电子地或磁性地引导至固定芯片或基底的表面上的不同斑点。反应产物优选地在保留其结构的情况下沉积在表面上，即，反应产物是软着陆。两个事实使得有可能避免着陆时的离解或变性。用于软着陆的合适表面是化学惰性表面，这些化学惰性表面可以高效地消除着陆期间的振动能，但可以进行光谱识别。促进中和、再水合、或具有其他特殊特性的表面也可用于蛋白质软着陆。
通常，用于离子和/或反应产物着陆的表面位于离子聚集设备之后，并且在首先进行离子分离的实施例中，该表面位于质谱仪的检测器组件之后。在离子检测模式下，转换倍增极和倍增器上的高压打开并对离子进行检测，从而可以检查整个质量范围内的整体光谱质量、信噪比和质量分辨率。在离子着陆和/或反应产物着陆模式下，转换倍增极和倍增器上的电压关闭，并且离子和/或反应产物被允许穿过检测组件中的孔到达金属板(如镀金板)的着陆表面。表面已经接地，并且源与表面之间的电势差为0伏。
用于软着陆的示例性基底是金基底(20mm×50mm，国际晶圆服务)。该基底可以由具有5nm的铬粘附层和200nm的多晶气相沉积金的Si晶片组成。在将基底用于离子着陆之前，用H2SO4和H2O2的比例为2:1的混合物清洗基底，用去离子水和无水乙醇彻底洗涤基底，并且然后在150℃下干燥基底。利用在中心具有直径为8mm的孔的24mm×71mm的特氟龙掩膜来覆盖金表面，使得金表面上只有直径为8mm的圆形区域暴露于离子束中用于实现每个质量选定的离子束的软着陆。特氟龙掩膜也用1:1的MeOH:H2O(v/v)清洗、并在使用前在升高的温度下干燥。该表面和掩模固定在支架上，并且暴露的表面区域与离子光轴的中心对齐。
任何时间段均可以用于离子和/或反应产物的着陆。在某些实施例中，在每次离子着陆和/或反应产物着陆之间对仪器进行排气，移动特氟龙掩膜以暴露新的表面区域，并且重新定位表面支架以使目标区域与离子光轴对准。在软着陆之后，将特氟龙掩膜从表面上去除。
在另一个实施例中，线性离子阱可以用作软着陆仪器的部件。离子经由真空度增加的腔室中的离子导向器穿过加热的毛细管行进到第二腔室。在线性离子阱中，通过将合适的电压施加到电极上并将射频(RF)电压和直流(DC)电压施加到离子阱棒的分段上来捕获离子和/或反应产物。所存储的离子可以被径向地喷射以用于检测。可替代地，可以操作离子阱以将选定质量的离子和/或反应产物穿过离子导向器和金属板喷射到微阵列板上。该金属板可以通过机械闸阀系统插入，而无需整个仪器排气。
相对于标准的Paul离子阱，线性四极离子阱的优点包括提高的离子存储能力以及轴向地和径向地喷射离子的能力。线性离子阱提供至少2000Thomspon(Th)的单位分辨率并具有隔离单个质量/电荷比的离子的能力，并且然后执行后续的激发和离解以记录产物离子MS/MS光谱。质量分析将使用共振波形方法进行。线性阱的质量范围(2000Th或4000Th，但可调节至20,000Th)将允许大部分感兴趣分子的质量分析和软着陆。在上述的软着陆仪器中，离子被轴向地引入到质量过滤棒或离子阱棒中。离子也可以被径向地引入线性离子阱中。
现在描述操作上述软着陆仪器和其他类型的质量分析器以使不同质量的离子在微阵列上的不同斑点处软着陆的方法。反应产物被引入到质量过滤器。选定质量-电荷比的离子和/或反应产物将进行质量过滤，并在一段时间内软着陆到基底上。然后对质量过滤器设置进行扫描或步进式改变，并且基底位置上的相应移动将允许离子和/或反应产物在基底上的定义位置处沉积。
离子和/或反应产物可以按时间分离，使得离子和/或反应产物在不同的时间到达并着陆在表面上。在该动作执行的同时，移动基底以允许分离的离子和/或反应产物沉积在不同的位置。可以应用旋转盘，尤其是在旋转周期与设备的占空比匹配时。适用的设备包括飞行时间和线性离子迁移率漂移管。也可以通过扫描电场或磁场来将离子和/或反应产物引导到固定表面上的不同斑点。
在另一个实施例中，可以利用同时用作离子存储设备和质量分析器的单个设备来累积和分离离子和/或反应产物。适用的设备是离子阱(Paul、圆柱形离子阱、线性阱、或ICR)。累积离子和/或反应产物，然后选择性地喷射离子以进行软着陆。可以累积离子和/或反应产物并将其隔离为具有选定质量-电荷比的离子，并且然后软着陆到基底上。离子和/或反应产物可以同时累积和着陆。在另一个示例中，具有各种质量-电荷比的离子和/或反应产物连续累积在离子阱中，而同时可以使用SWIFT喷射具有选定质量-电荷比的离子并将其软着陆到基底上。
在软着陆仪器的另一实施例中，离子迁移率用作附加的(或替代的)分离参数。如前所述，离子和/或反应产物是由合适的电离源生成的，例如本文所描述的电离源。然后利用横向气流和电场对离子和/或反应产物进行气动分离。离子和/或反应产物以由气流和电场施加的力的合力确定的方向在气体中移动。离子和/或反应产物在时间和空间上分离。具有较高迁移率的离子和/或反应产物较早到达表面，而具有较低迁移率的离子和/或反应产物较晚到达表面上的空间或位置。
该仪器可以包括针对分离具有不同质量的离子和/或反应产物并将其软着陆在不同位置而描述的设备的组合。两种这样的组合包括离子存储(离子阱)加上时间分离(TOF或离子迁移率漂移管)和离子存储(离子阱)加上空间分离(扇区或离子迁移率分离器)。
希望在软着陆过程中维持反应产物的结构。这样一种用于在沉积时维持反应产物的结构的策略涉及保持较低的沉积能量，以避免离子和/或反应产物在着陆时的离解或变换。这需要在最小化斑点尺寸的同时完成。另一种策略是质量选择和软着陆具有不完全去溶剂化形式的电离的分子和/或反应产物。分子不需要大量的水合来保持其在气相中的溶液相特性。水合的离子和/或反应产物分子可以通过电喷雾形成，并在仍然“湿润”时分离以进行软着陆。基底表面可以是用于软着陆的“湿”表面，这将包括少至单层水的表面。另一种策略是在质量分离之后且在软着陆之前立即使分子和/或反应产物水合。包括线性离子阱在内的几种类型的质谱仪均允许包括水合反应在内的离子/分子反应。可以控制水合的水分子数量。又一种策略是在分离之后但在软着陆之前利用离子/分子或离子/离子反应来去质子化质量选定的离子，以避免不希望的离子/表面反应或在随后丢失的牺牲衍生化组上进行质子化。
不同的表面可能或多或少地适合成功软着陆。例如，可以在着陆期间高效消除振动能的化学惰性表面可能是合适的。表面的特性还将确定可能进行的原位光谱识别的类别。可以将离子直接软着陆到适合MALDI的基底上。类似地，应该可以在SERS活性表面上进行软着陆。可以通过在离子沉积步骤以及沉积材料分析步骤中使用如线性阱等双向质量分析器作为质量分析器来进行原位MALDI和二次离子质谱分析。
引用参考
贯穿本披露已经参考和引用了其他文献，比如专利、专利申请、专利公开物、杂志、书籍、论文、网页内容。出于所有目的将所有这些文献特此通过引用以其全文结合在此。
等效物
除了在此所示和所述的那些之外，本发明的各种修改及其许多其他实施例对于本领域技术人员而言从此文件的全部内容(包括对在此中引用的科学和专利文献的参考)将变得显而易见。本文的主题包含可以适用于本发明在其各种实施例及其等效物中的实践的重要信息、范例和指导。
Claims (10)
1.一种用于进行反应并筛选反应产物的系统，所述系统包括：
采样探针，所述采样探针被配置成用于产生液滴喷雾排放物；
基底，所述基底被配置成用于固持用于反应的试剂；以及
质谱仪，其中，所述系统被配置成使得所述采样探针以一定角度朝向所述基底产生所述液滴喷雾排放物，使得所述液滴喷雾排放物撞击所述基底以从所述基底上解吸所述试剂、并将所述液滴喷雾排放物从所述基底反射到所述质谱仪的入口，所述入口被定位成距所述基底一定距离，使得被解吸到所述液滴喷雾排放物中的所述试剂在所述液滴喷雾排放物到达所述质谱仪的入口之前有足够的时间进行反应并形成反应产物。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述采样探针是解吸电喷雾电离探针，并且所述液滴喷雾排放物是解吸电喷雾电离活性排放物。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述采样探针包括气体源和电压源。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述质谱仪是台式质谱仪或微型质谱仪。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，与散装液体中的试剂之间的反应速率相比，所述液滴喷雾排放物中的试剂之间的反应速率被加速。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述基底包括多个离散位置，这些离散位置中的一个或多个离散位置包括用于反应的试剂。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述基底是可移动基底。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述可移动基底可操作地耦接至以自动方式移动所述基底的电动机。
9.根据权利要求6所述的系统，其中，所述采样探针可操作地耦接至可移动臂。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述可移动臂可操作地耦接至以自动方式移动所述采样探针的电动机。
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