CN116531326A - 一种阿普米司特的口服乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿普米司特的口服乳剂，包括如下质量份数的制备原料：阿普米司特2.0‑4.0、中长链油55‑135、油相防腐剂0.02‑0.05、低聚木糖或棉籽糖70‑90、黄原胶4.5‑6.0、卡波姆0.7‑0.9、吐温0.5‑1.2、三氯蔗糖0.4‑0.8、水相防腐剂0.3‑0.6、癸酸钠0.15‑0.40、纯化水790‑880。本发明属于药物制剂技术领域，本发明提供的阿普米司特的口服乳剂提高了生物利用度并减少了副作用，消除了苦感，提高了患者服用的顺应性，且制剂的稳定性好。

Description

一种阿普米司特的口服乳剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿普米司特的口服乳剂及其制备方法。
背景技术
银屑病(又叫牛皮癣)属于炎性因子所致慢性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈；临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病。环磷酸腺苷(cAMP)是一种蛋白激酶致活剂，也是参与调节细胞功能的第二信使，调节体内很多关键的生理过程。
阿普米司特(Apremilast，又叫阿普司特)最初由美国细胞基因公司(celgene)开发，其商品名为Otezla，为小分子环核苷酸磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，可竞争性阻断PDE4对cAMP的降解作用，通过升高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平来抑制炎性介质的生成，并增加抗炎细胞因子，进而达到治疗和控制银屑病症状的目的。针对银屑病，阿普米司特不仅有治疗效果，且耐受性良好，是近几十年来唯一取得的作用于新靶点治疗银屑病的小分子药物。美国FDA于2014年3月至9月批准阿普米司特在美国用以1)光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者、2)活动性银屑病关节炎的成年患者、3)患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者疾病的治疗。阿普米司特的主要适应症为银屑病(又叫牛皮癣)，它是我国曾急需纳入第一批临床试验的境外新药。2021年8月，中国国家药监局公示安进(Amgen INC)的阿普米司特片正式获批进入中国用于中国患者银屑病等的治疗。
由于阿普米司特治疗银屑病的效果明显、耐受性良好，已先后在50多个国家获批，原研临床用阿普米司特为口服片剂，国内所仿阿普米司特制剂均系口服片剂。中国专利申请CN 114533691 A公开了一种阿普米司特片剂，包括重量比10％～20％的阿普米司特、重量比70％～90％的稀释剂、重量比1％～8％的崩解剂、重量比5％～15％的抗结晶剂、重量比0.5％～1％的润滑剂和重量比3％～5％的包衣剂；通过添加特定比例的抗结晶剂来缓解阿普米司特片长期放置过程中溶出度降低的问题。按照BCS分类，阿普米司特为第IV类药物，不溶于水，也难溶于脂肪油中，具有低水溶解性和低渗透性的特点，其口服固体制剂的生物利用度低，据报道仅为20％-33％左右。阿普米司特市售片剂的规格为每片含阿普米司特分别为10、20、30mg，每天需两次口服给药，由于阿普米司特的口感很苦，长期每天服用两次片剂使患者的顺应性很差；此外，口服阿普米司特片剂容易产生体重减轻、腹泻、恶心、紧张性头痛及头痛、上呼吸道感染、胃肠道不良反应等副作用，减少剂量则会使副作用快速好转，但会因口服剂量减少且因生物利用度低而达不到好的治疗目的。
针对BCS分类为第IV类的药物，通过提高药物的溶解度及改善药物的渗透性来提高口服生物利用度。提高生物利用度的方法主要包括：1、制备为纳米晶；2、制备为自乳化微乳剂；3、制备为固体溶液分散剂；4、制备为柔性脂质体；5、制备为溶液剂或乳液剂；6、通过β-环糊精包埋提高溶解度及改善脂质屏障渗透吸收等。通常各种口服剂型的生物利用度大小顺序为溶液剂>乳剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。为克服阿普米司特的溶解性缺陷，提高口服片剂的生物利用度，针对阿普米司特原料药的多晶型问题，原研公司的系列专利申请CN102702070A等公开了阿普米司特的A、B、C等多种晶型；美国专利申请US2018230097(A1)也公布了阿普米司特的M、L、N等四种新晶型；中国专利申请CN104892486A、CN106977444A也分别研究了阿普米司特晶型与溶解性的关系，公开了提高阿普米司特溶解性的晶型。这些晶型相关研究的目的均在于选取合适的阿普米司特晶型固体物以改善其在片剂中的溶解性，进而提高片剂的口服生物利用度。为提高阿普米司特的口服生物利用度，消除苦感，中国专利申请CN105919927A中使用磺丁基-β-环糊精包埋阿普米司特，使用醇类溶剂、矫味剂和水将其制备为口服溶液剂，提高了生物利用度，减少了苦感，但由于受磺丁基-β-环糊精的包埋率限制，使用大量的磺丁基-β-环糊精(阿普米司特：磺丁基-β-环糊精＝1：40)依此包埋也只能将阿普米司特的浓度提高到1mg/mL的程度，口服用药的药液服用量会较大。该溶液剂是通过磺丁基-β-环糊精帮助阿普米司特提高溶出度并改善吸收部位的脂质屏障来促进渗透吸收的，而阿普米司特不溶于水，也难溶于油，不能以分子或离子状态分散于介质中被吸收，所以通过磺丁基-β-环糊精包埋阿普米司特也只能有限的提高口服生物利用度；此外，磺丁基-β-环糊精在帮助提高生物利用度的同时，自身也会产生腹泻等肠道副反应，极有可能会加重阿普米司特本身的腹泻副反应。
因此，提供一种能有效提高阿普米司特口服用药生物利用度并减少副作用的制剂具有重要意义。
发明内容
为克服现有技术中存在的问题，本发明通过辅料和剂型的优化，将阿普米司特制备为水包油型口服乳剂，解决了上述各种问题。阿普米司特不溶于水，也难溶于油，但其溶于丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，所以可采用丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮和乙酸乙酯中的至少一种，或者乙醇与二氯甲烷的混合溶剂，或者丙酮与二氯甲烷的混合溶剂作为有机溶剂与中长链油混合将阿普米司特溶解，减压蒸除有机溶剂后，可制得稳定的阿普米司特中长链油溶液；然后采用乳化技术，向乳剂的水相中加入的低聚木糖或棉籽糖，将阿普米司特的油溶液制备为水包油型(O/W)乳剂，可提高人体免疫力，且因棉籽糖内服具有抗过敏，有效改善神经性、过敏性皮炎和痤疮等皮肤病症状的功效，进而辅助增强阿普米司特的治疗效果，且制剂的稳定性好。基于上述发现，从而完成本发明。
本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
本发明提供一种阿普米司特的口服乳剂，包括如下质量份数的制备原料：
上述制备原料的组合及其质量份数范围，是发明人通过大量试验确定的，上述组合以及质量份数范围使本发明实现了阿普米司特的口服乳剂的制备，并提高了生物利用度，减少了副作用，消除了苦感，且制剂的稳定性好。
优选地，所述的阿普米司特的口服乳剂，包括如下质量份数的制备原料：
更优选地，所述的阿普米司特的口服乳剂，包括如下质量份数的制备原料：
更优选地，所述的阿普米司特的口服乳剂，包括如下质量份数的制备原料：
优选地，所述中长链油包括中链油、大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、葵花籽油和蓖麻油中的一种或多种。中链油的全名叫中链甘油三酸酯，本申请中使用的中链油购自辽宁新兴药业股份有限公司。
优选地，所述水相防腐剂为肉桂酸钾；所述油相防腐剂为甘油单月桂酸酯。
优选地，所述吐温为吐温80。
相应地，本发明还提供所述的阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
1)取阿普米司特，加中长链油、油相防腐剂置于单口烧瓶中，加入有机溶剂搅拌溶解为澄清溶液，于1.3-2.0KPa的真空度及30-35℃下减压浓缩除去有机溶剂后，即得阿普米司特的稳定中长链油溶液作为油相；
2)取黄原胶，搅拌下慢慢加入到占总用量70％-85％的纯化水中，继续搅拌，加入卡波姆、低聚木糖或棉籽糖、吐温、三氯蔗糖、水相防腐剂、癸酸钠，加完后搅拌，剪切，得水相溶液；
3)将所述油相加入到所述水相溶液中，剪切，加剩余15％-30％的纯化水,剪切，得初乳液；
4)将所述初乳液转入高压均质机，以6000-8000psi的高压均质4-6次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得pH为6.5-7.5的阿普米司特的口服乳剂。
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮和乙酸乙酯中的至少一种；或者选自乙醇与二氯甲烷的混合溶剂、丙酮与二氯甲烷的混合溶剂。
优选地，所述步骤2)中，剪切的转速为5000-6000rpm；所述步骤3)中，剪切的转速为7000-8000rpm。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
(1)本发明率先实现了阿普米司特口服乳剂的制备，巧妙解决了阿普米司特的溶解问题，将阿普米司特通过间接方法溶于油中进而制备为水包油型乳剂，利用油相液滴较大的比表面积及促进胆汁分泌来增加阿普米司特的吸收，同时借助促渗剂(癸酸钠)增强阿普米司特的亲脂作用来促进油相中阿普米司的随油吸收，极大地提高了生物利用度。
(2)本发明所提供的阿普米司特水包油型口服乳剂中，低聚木糖或棉籽糖与黄原胶、卡波姆、三氯蔗糖在水相中通过大量的羟基亲水性基团间的氢键交织形成网络状，包覆挤压阿普米司特于油相中不得暴露出来，故口感所尝到的几乎完全是水相中三氯蔗糖的味道及乳剂的绵软感味，香甜而口感良好，克服了现有口服片剂的苦味，解决了现有口服阿普米司特片剂的顺应性较差的问题，改善了患者的用药顺应性。
(3)鉴于现有片剂中所用阿普米司特原料药必须符合一定的晶型要求，才可满足口服吸收良好且具有较高生物利用度的要求，如此会针对原料药及片剂的制备工艺提出了特别要求及检测要求，本发明提供的口服乳剂技术克服了对上述限制的要求，对阿普米司特原料药无晶型要求，制备工艺较简单方便，易于控制，而又完全满足口服药物制剂的高生物利用度需要。
(4)本发明将阿普米司特的浓度提高到2-3mg/mL，解决了口服溶液制剂的低浓度问题，作为口服乳剂，每次只需口服5-15mL或更少量就可达到市售片剂10-30mg的剂量，服用剂量调整或用水稀释调整均非常方便；尤其适合于阿普米司特在最初的5天时间内由每天服用10mg到2×30mg的剂量滴定用药方案。
(5)本发明提供的阿普米司特水包油型口服乳剂在一定程度上克服了磺丁基-β-环糊精可能加重阿普米司特的肠道腹泻副反应的缺陷，减少了副作用，且乳剂水相中加入的低聚木糖或棉籽糖，可提高人体免疫力，进而辅助增强阿普米司特的治疗效果；优选地，乳剂水相中加入低聚木糖或棉籽糖，还具有预防有害菌群在肠道中集群及抗皮肤过敏等的功效，从而赋予了口服乳剂可缓解阿普米司特导致腹泻的效果，减少了副作用。
(6)本发明使用的肉桂酸钾、癸酸钠可使本发明所制水包油型乳剂的稳定性提高，同时癸酸钠有帮助阿普米司特渗透吸收的作用。经离心试验及室温长期留样测定结果证明口服乳剂稳定性良好，室温下至少可储存18个月保持稳定。
(7)本发明使用甘油单月桂酸酯及肉桂酸钾分别作为油相及水相中的抑菌防腐剂，保证了口服乳剂长期微生物限度的合格。此外，肉桂酸钾无毒、安全性好，且使风味可口持久。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明中，所涉及的制备原料均为常规市售产品，或可通过本领域的常规技术手段获得。例如，中链油购自辽宁新兴药业股份有限公司。
实施例1
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.0g，加中链油50g、大豆油15g、甘油单月桂酸酯20mg置250mL单口烧瓶中，加入丙酮60mL、二氯甲烷20mL搅拌溶解为澄清溶液，于1.8KPa的真空度及32℃下减压浓缩除去二氯甲烷和丙酮后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶4.8g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.77g、低聚木糖70g、吐温80 0.5g、三氯蔗糖0.4g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.15g，加完后搅拌，以5500rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7200rpm的转速剪切15分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7000psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例2
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.0g，加中链油56g、大豆油24g、甘油单月桂酸酯25mg置500mL单口烧瓶中，加入乙酸乙酯100mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.6KPa的真空度及30℃下减压浓缩除去乙酸乙酯后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶5.0g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.78g、低聚木糖70g、土温80 0.6g、三氯蔗糖0.45g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.2g，加完后搅拌，以5800rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7500rpm的转速剪切12分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以6000psi的高压均质6次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例3
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.5g，加中链油75g、大豆油30g、甘油单月桂酸酯25mg置250mL单口烧瓶中，加入无水乙醇35mL、二氯甲烷40mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.5KPa的真空度及32℃下减压浓缩除去二氯甲烷及乙醇后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶5.4g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.9g、低聚木糖72g、土温80 0.8g、三氯蔗糖0.5g、肉桂酸钾0.55g、癸酸钠0.3g，加完后搅拌，以5200rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7200rpm的转速剪切10分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7000psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例4
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特3.0g，加中链油80g、大豆油40g、甘油单月桂酸酯30mg置250mL单口烧瓶中，加入甲基乙基酮50mL、二氯甲烷50mL，搅拌溶解为澄清溶液，于2.0KPa的真空度及34℃下减压浓缩除去二氯甲烷及甲基乙基酮后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶5.2g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.82g、棉籽糖80g、吐温80 1.0g、三氯蔗糖0.6g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.35g，加完后搅拌，以6000rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7500rpm的转速剪切10分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以6500psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例5
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特3.0g，加玉米油110g、甘油单月桂酸酯30mg置500mL单口烧瓶中，加入乙酸乙酯150mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.4KPa的真空度及32℃下减压浓缩除去乙酸乙酯后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶5.2g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.82g、棉籽糖80g、吐温80 1.0g、三氯蔗糖0.6g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.35g，加完后搅拌，以6000rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7200rpm的转速剪切12分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7500psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例6
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.5g，加花生油80g、甘油单月桂酸酯25mg置250mL单口烧瓶中，加入无水乙醇35mL、二氯甲烷40mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.6KPa的真空度及32℃下减压浓缩除去二氯甲烷及乙醇后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶5.4g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.9g、低聚木糖72g、土温80 0.8g、三氯蔗糖0.5g、肉桂酸钾0.55g、癸酸钠0.3g，加完后搅拌，以5500rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7000rpm的转速剪切12分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7500psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例7
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.0g，加橄榄油65g、甘油单月桂酸酯20mg置250mL单口烧瓶中，加入丙酮40mL、二氯甲烷35mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.8KPa的真空度及34℃下减压浓缩除去二氯甲烷及丙酮后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶4.8g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.77g、低聚木糖70g、吐温80 0.5g、三氯蔗糖0.4g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.15g，加完后搅拌，以5200rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7500rpm的转速剪切10分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7000psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例8
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.0g，加葵花籽油60g、甘油单月桂酸酯25mg置250mL单口烧瓶中，加入无水乙醇45mL、二氯甲烷40mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.3KPa的真空度及35℃下减压浓缩除去二氯甲烷及乙醇后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶4.8g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.78g、低聚木糖70g、土温80 0.6g、三氯蔗糖0.45g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.2g，加完后搅拌，以5500rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7000rpm的转速剪切12分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以7000psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
实施例9
阿普米司特的口服乳剂的制备方法，包括如下步骤：
取阿普米司特2.0g，加蓖麻油60g、甘油单月桂酸酯20mg置250mL单口烧瓶中，加入乙酸乙酯100mL，搅拌溶解为澄清溶液，于1.5KPa的真空度及32℃下减压浓缩除去乙酸乙酯后即得阿普米司特的稳定的中长链油溶液作为油相；
取黄原胶4.8g，搅拌下慢慢加入到纯化水700mL中，继续搅拌，加入卡波姆0.77g、低聚木糖70g、吐温80 0.5g、三氯蔗糖0.4g、肉桂酸钾0.5g、癸酸钠0.15g，加完后搅拌，以5500rpm的转速剪切10分钟，得水相溶液；
将油相加入到水相溶液中，以7000rpm的转速剪切12分钟，加纯化水到总体积1000mL，同样的速度再剪切10分钟，得初乳液；
将初乳液转入高压均质机，以6500psi的高压均质5次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得阿普米司特的口服乳剂。
试验例一室温留样稳定性试验测定结果
按照实施例3制备阿普米司特的口服乳剂样品2000mL，取样分装于10mL的棕色西林瓶中，加盖密封，按照中国药典四部通则1107的非无菌药品微生物限度标准进行室温留样观测，并测定有关物质，实施例3的样品检测结果如表1示：
表1实施例3的样品检测结果
注：SImax：表示单个最大杂质含量(％)；AIsum：表示杂质总数。
从表1可知，室温下本发明提供的口服乳剂至少在18个月内是稳定的，质量稳定性好。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：包括如下质量份数的制备原料：
2.根据权利要求1所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：包括如下质量份数的制备原料：
3.根据权利要求2所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：包括如下质量份数的制备原料：
4.根据权利要求2所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：包括如下质量份数的制备原料：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：所述中长链油由中链油与大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、葵花籽油和蓖麻油中的一种或多种混合而成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：所述水相防腐剂为肉桂酸钾；所述油相防腐剂为甘油单月桂酸酯。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的阿普米司特的口服乳剂，其特征在于：所述吐温为吐温80。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的阿普米司特的口服乳剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)取阿普米司特，加中长链油、油相防腐剂置于单口烧瓶中，加入有机溶剂搅拌溶解为澄清溶液，于1.3-2.0KPa的真空度及30-35℃下减压浓缩除去有机溶剂后，即得阿普米司特的稳定中长链油溶液作为油相；
2)取黄原胶，搅拌下慢慢加入到占总用量70％-85％的纯化水中，继续搅拌，加入卡波姆、低聚木糖或棉籽糖、吐温、三氯蔗糖、水相防腐剂、癸酸钠，加完后搅拌，剪切，得水相溶液；
3)将所述油相加入到所述水相溶液中，剪切，加剩余15％-30％的纯化水，剪切，得初乳液；
4)将所述初乳液转入高压均质机，以6000-8000psi的高压均质4-6次，加压乳液经孔径为0.5-0.6μm的滤膜滤过，得pH为6.5-7.5的阿普米司特的口服乳剂。
9.根据权利要求8所述的阿普米司特的口服乳剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮和乙酸乙酯中的至少一种；或者选自乙醇与二氯甲烷的混合溶剂、丙酮与二氯甲烷的混合溶剂。
10.根据权利要求8所述的阿普米司特的口服乳剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，剪切的转速为5000-6000rpm；所述步骤3)中，剪切的转速为7000-8000rpm。
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