CN116490080A - 抗氧化剂含量降低的新制剂及其制造和用途 - Google Patents

抗氧化剂含量降低的新制剂及其制造和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及自热温度≥120℃的微囊，所述微囊包含少量的还原糖和多元醇、少量的抗氧化剂、和维生素A或其衍生物、和任选的维生素D或其衍生物；以及涉及一种包含此类微囊的体积范围为450升至3000升的容器。本发明进一步涉及一种用于制造此类微囊的方法；所述微囊作为饲料和预混料的添加剂的用途；以及包含此类微囊的饲料添加剂、预混料和饲料。

Description

抗氧化剂含量降低的新制剂及其制造和用途
发明内容
本发明涉及一种自热温度≥120℃的制剂，尤其是固体制剂，所述制剂包含大量的明胶、少量的抗氧化剂、维生素A或其衍生物和任选的维生素D或其衍生物，以及如果存在的话，少量的还原糖和多元醇；并且涉及一种包含此类制剂的体积为高达3000升的容器。本发明进一步涉及一种用于制造此类制剂的方法；所述制剂作为饲料和预混料的添加剂的用途；以及包含此类制剂的饲料添加剂、预混料和饲料。
当制剂根据如下公开的方法制备时，其也被称为“微囊(beadlet)”。令人惊奇的是，可以用如此低量的抗氧化剂、还原糖和多元醇来制备具有如下所述有利性质的此类制剂/微囊。
尤其令人惊讶的是，与现有技术的制剂相比，尽管此类制剂/微囊的抗氧化剂含量降低，但是它们的自热温度升高。迄今为止，预计需要一定量的至少10重量％的抗氧化剂(例如BHT)以确保至少120℃的自热温度。
背景技术
含有氧化敏感化合物(例如脂溶性维生素，尤其是维生素A、维生素D及其任何衍生物和混合物)的制剂在存储或运输此类制剂时可能已经在环境条件下发生氧化过程。取决于此类放热降解过程的反应速度、存储或运输温度以及所存储或运输的制剂的体积，可能导致热积聚，所述热积聚可导致此类制剂的自热甚至自燃。
为了最小化降解过程并因此也降低自热效应，氧化敏感化合物必须以合适的基质和形式进行保护。
自热温度≥100℃但低于120℃的含维生素A、维生素D及其任何衍生物及其混合物的制剂必须在体积<450升的柔性中间容器中存储和运输。此外，它们必须归类为“4.2类危险品”，并且必须使用特殊设备进行它们的存储和运输，这增加了此类制剂的总成本。
自热温度≥120℃(如下所述测量)的含维生素A、维生素D及其任何衍生物和混合物的制剂允许在体积为至多3000升(＝3m3)的柔性中型散装容器(flexible intermediatebulk container，“FIBC”)中，优选地在体积范围为450l至3000l的FIBC中存储和运输。此外，不需要归类为“危险品”。出于可持续性的原因，非常希望使用此类FIBC，即与体积<450l的较小袋子相比，体积高达3000l的此类较大袋子：首先，由于它们的较大大小，因此需要更少的袋子来存储和运输相同量的制剂。其次，由于迄今为止FIBC都不可重复使用，因此必须丢弃的袋子更少。
因此，需要提供一种自热温度≥120℃的含维生素A、维生素A衍生物及其任何混合物以及它们与维生素D的任何混合物的制剂，使得所述制剂可以在体积高达3000升的容器中，尤其是FIBC中，优选地在体积范围为450升至3000升的FIBC中，更优选地在体积范围为480升至2000升的FIBC中，甚至更优选地在体积范围为500升至1500升和500升至1000升的FIBC中，最优选地在体积范围为600升至800升的FIBC中存储和运输。
具体实施方式
因此，本发明满足了这一需要，本发明涉及一种自热温度≥120℃的制剂，所述制剂包含
a)量为至少25重量％的脂溶性维生素，其中所述脂溶性维生素是维生素A或其衍生物和任选的维生素D或其衍生物；
b)量为至少45重量％的明胶；
c)量≤7重量％的至少一种抗氧化剂；
d)抗结块剂；
e)任选的油；
f)任选的还原糖；
g)任选的多元醇；
h)任选的残留水分；
其中a)至g)的所有量加总为100重量％，并且基于a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)一起的量的总重量。
基于制剂的总重量，即a)至h)的总重量，残留水分的量为优选地至多6重量％，更优选地至多5重量％，甚至更优选地至多3.5重量％，最优选地至多2重量％。基于制剂的总重量，制剂中的水分的最小量为优选地0.1重量％。
当执行根据本发明的方法的步骤E)时，水分含量低于不执行步骤E)的情况下的水分含量。
优选地，本发明的制剂不包含木质素磺酸盐。
尽管这些制剂中的抗氧化剂的量较低，但它们显示出≥120℃的自热温度。此外，它们在预混料中表现出良好的稳定性和良好的均匀性，以及在饲料制粒条件下的高稳定性。由于根据本发明的制剂表现出≥120℃的自热温度和<60K的ΔT，因此它们可以在体积高达3000升的容器中，尤其是FIBC(“柔性中型散装容器”)中，优选地在在体积范围为450升至3000升的容器中，尤其是FIBC中运输。
自热温度的测定
根据规范E-15188和VDI 2263第1部分执行测试。
将样品放置在烘箱中央的立方体形状的金属丝篮(16ml或1000ml)中。烘箱的温度在两个点处测量，并在测试时段(24小时)期间保持恒定，即所谓的“等温测试”。
将用于样品的温度探针放置在样品的中心。然后在测试时段开始后的24小时，使样品温度达到比烘箱温度低2K的温度。
当样品与烘箱之间的温差“ΔT”<60K时，通过了根据UN Orange book“Manual ofTests and Criteria,6th revised edition,chapter 33.3,Division 4.2测试标准，并且根据本发明，样品被认为是自热稳定的。
当样品与烘箱之间的温差“ΔT”>60K时，样品被认为正在经历自燃或危险的自热。
如示例所示，本发明的制剂表现出≥120℃的自热温度和<60K的ΔT，特别是在数千吨的大规模生产中。
容器
可以使用体积高达3000升，优选地体积范围为450升至3000升，更优选地体积范围为480升至2000升，甚至更优选地体积范围为500升至1500升和500升至1000升，最优选地体积范围为600升至800升的任何类型的容器。
“柔性中型散装容器”(“FIBC”)、“大袋(jumbo)”、“散装袋”、“超大袋(supersack)”、“大手提袋(tote bag)”或“大袋子”，是由柔性织物制成的工业容器，该容器被设计用于存储和运输干燥、可流动的产品，例如沙子、肥料和饲料添加剂。
FIBC通常由厚机织聚乙烯或聚丙烯制成，是涂覆或未涂覆的，并且通常测量为直径为约45-48英寸(114-122cm)并且高度从100cm至200cm(39英寸至79英寸)变化。其容量通常为约1,000kg或2,200lb，但更大的单元可以存储甚至更多。设计用于运输一公吨(0.98长吨；1.1短吨)材料的散装袋本身的重量将为仅5-7lb(2.3-5.0kg)。
运输和装载是在托盘上或通过将其从环提升来完成的。袋子由一个、两个或四个提升环制成。单环袋适合一个人操作，因为不需要第二个人将环放在装载机钩上。通过底部中的特殊开口(例如卸料槽)(其有多种选项)或者通过仅将该特殊开口切开可以轻松进行清空。
在本发明中，优选地使用具有四个提升环的大袋子。其体积的范围为优选地480升至2000升，更优选地500升至1500升，甚至更优选地500升至1000升，最优选地600升至800升。装载200kg至1500kg的根据本发明的制剂是优选的。更优选的是装载300kg至1200kg的根据本发明的制剂。最优选的是装载500kg至900kg的根据本发明的制剂。
因此，本发明还涉及一种大袋子，尤其涉及一种具有3个或更多个提升环(例如4个提升环)的大袋子，所述大袋子的体积范围为480l至2000l并且包含具有如下给出的优选项的根据本发明的制剂。
尤其有利的是如果FIBC具有“内衬”(其保护FIBC的内容物免受光、氧气和水的影响)并且所述FIBC是C型FIBC。在顶部处用于装载和在底部处用于卸载的开口是方便的。因此，优选地存在此类开口。此类开口在存储和运输期间将被紧紧关闭。
制剂
下面更详细地描述了该制剂。进一步公开了基本成分及其量，以及制剂中不存在的成分。
基本成分
脂溶性维生素
出于本发明的目的，术语“脂溶性维生素”包括维生素A和/或D、对应的衍生物，例如酯，尤其是C1-C20烷基酯，以及它们的任何混合物。
“维生素D”是指维生素D3(胆钙化醇)或维生素D2(麦角钙化醇)或两者。
“维生素D衍生物”是指维生素D的任何衍生物，例如25-羟基维生素D3(所谓的“HyD”)、1,25-二羟基维生素D3、或24,25-二羟基维生素D3。
脂溶性维生素的特别优选的示例是维生素A、维生素A乙酸酯、维生素A丙酸酯、维生素A丁酸酯、维生素A棕榈酸酯、维生素D3和25-羟基-维生素D，以及它们的任何混合物。更优选的是维生素A乙酸酯、维生素D3以及它们的任何混合物。最优选地，脂溶性维生素是维生素A乙酸酯或维生素A乙酸酯与维生素D3的混合物，优选地维生素A乙酸酯与维生素D3的重量比的范围为1:1至100:1，更优选地范围为10:1至85:1。
以此类方式选择维生素A或其衍生物的量，使得基于a)至g)的总重量，所述维生素A或其衍生物在制剂中的最终量优选地范围为25重量％至58重量％，更优选地其最终量的范围为28重量％至55重量％，甚至更优选地其最终量的范围为30重量％至50重量％和32重量％至48重量％，最优选地其最终量的范围为33重量％至46重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何其他值的任何组合，即28-58重量％、30-48重量％、25-46重量％等。
如果使用维生素A乙酸酯与维生素D3的混合物，则维生素A乙酸酯的量如上文针对维生素A衍生物所给出的那样，并且以此类方式选择维生素D3的量，使得基于a)至g)的总重量，其在制剂中的最终量优选地范围为0.01重量％至10重量％，更优选地其最终量的范围为0.05重量％至5重量％，甚至更优选地其最终量的范围为0.1重量％至3.5重量％，最优选地其最终量的范围为0.3重量％至2.5重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即0.01-5重量％、0.05-10重量％、0.1-5重量％等。
当维生素D，优选地维生素D3存在于本发明的制剂中时，有利地还存在油。
油
油可以来自任何来源。它们可以是天然的、改性的或合成的。如果油是天然的，则它们可以是植物油或动物油。因此，术语“油”涵盖任何植物油或脂肪，如玉米油、向日葵油、大豆油、红花油、菜籽油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、棉籽油、橄榄油、椰油、低芥酸菜籽油、芝麻油、榛子油、扁桃仁油、腰果油、澳洲坚果油、蒙贡果树(mongongo)坚果油、巴卡斯果油、山核桃油、松子油、阿月浑子油、美藤果(印加果(Plukenetia volubilis))油、核桃油、以及中链甘油三酯(“MCT”)以及它们的任何混合物。优选地，使用玉米油、花生油、红花油或向日葵油。
维生素D与油的重量比范围为优选地1:1至1:10，更优选地1:2至1:5。
明胶
合适的明胶是家禽明胶、猪明胶、牛明胶以及它们的任何混合物，以及鱼明胶和与其他明胶的任何混合物。明胶一般根据其布卢姆值(Bloom value)进行分类。
有两种类型的明胶：A型明胶是从胶原蛋白的酸处理获得的。B型明胶是从胶原蛋白的碱处理获得的。
布卢姆(Bloom)是一种测量明胶凝胶的强度的测试。该测试确定探针(通常直径为0.5英寸)使凝胶的表面偏转4mm而不破坏凝胶所需的重量(以克为单位)。结果以布卢姆(等级)为单位表示。通常可以使用布卢姆范围为0至300的明胶。
低布卢姆、中布卢姆和高布卢姆明胶是强度小于约120布卢姆(低布卢姆)、介于约120布卢姆与至多200布卢姆(中布卢姆)之间或强度大于约200布卢姆(高布卢姆)的明胶。
可以使用低布卢姆明胶，优选地布卢姆范围为0至<120的明胶，更优选地具有60-110布卢姆的明胶，甚至更优选地具有70-90布卢姆的明胶，最优选地具有80布卢姆的明胶，以及中布卢姆明胶，优选地具有120-160布卢姆的明胶，更优选地具有140布卢姆的明胶，以及高布卢姆明胶，优选地具有200-300布卢姆的明胶，更优选地具有200-270布卢姆的明胶，甚至更优选地具有200-250布卢姆的明胶，最优选地具有200布卢姆的明胶。
以此类方式选择本发明的制剂中的明胶的量，使得基于a)至g)的总重量，其在制剂中的最终量优选地为至少46重量％，更优选地至少48重量％，甚至更优选地至少49重量％，最优选地至少50重量％。基于a)至g)的总重量，制剂中的明胶的最大量可为优选地70重量％，更优选地65重量％，甚至更优选地62重量％、60重量％和58重量％，最优选地55重量％。
通过公开这些较低值和较高值，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即46-65重量％、51-55重量％、50-70重量％等。
还原糖
合适的还原糖的示例是在位中具有羟基基团的己醛糖和己酮糖。
还可以使用还原二糖(例如乳糖和麦芽糖)和还原寡糖，以及在位中具有羟基基团的醛戊糖和酮戊糖。
还原糖的优选示例是葡萄糖、果糖、半乳糖以及它们的任何混合物。果糖和葡萄糖的合适混合物是例如转化糖。另一种合适的还原糖混合物是高果糖玉米糖浆(high-fructose corn syrup，HFCS)，也称为葡萄糖-果糖、异葡萄糖和葡萄糖-果糖糖浆，是一种由玉米淀粉制成的甜味剂。“HFCS 42”和“HFCS 55”分别指42％和55％的果糖组合物，其余为葡萄糖和水。
DE>20的水解淀粉产品，即所谓的“葡萄糖浆”或“干葡萄糖浆”—取决于其含水量，也可用作还原糖。葡萄糖浆4280，即DE范围为42-80的葡萄糖浆是特别合适的。
“右旋糖(dextrose)”是“葡萄糖(glucose)”的同义词。术语“右旋糖当量”(dextrose equivalent,DE)表示水解度，并且是基于干重计的作为D-葡萄糖计算的还原糖的量的度量；该标度基于DE接近于0的天然淀粉和DE为100的葡萄糖。
“葡萄糖糖浆”或“干葡萄糖糖浆”可以以粉末、微粒或颗粒的形式使用。葡萄糖糖浆通常由葡萄糖、麦芽糖、寡聚糖和多糖的混合物组成，其中这些成分的量是不同的。
当使用葡萄糖浆时，其量是以干葡萄糖浆为基础计算的。
更优选的示例是葡萄糖、果糖以及它们的任何混合物。甚至更优选地，使用单一还原糖，尤其是DE≥50的果糖或葡萄糖或葡萄糖浆。
最优选的是果糖。
以此类方式选择本发明的制剂中的还原糖的量，使得基于a)至g)的总重量，其在制剂中的最终量优选地范围为0重量％至4.5重量％，更优选地其最终量的范围为0.2重量％至4.1重量％，最优选地其最终量的范围为0.3重量％至1.2重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即0-1.2重量％、0.3-4.5重量％等。
多元醇
合适的多元醇的示例是甘油、甘油与C1-5一元羧酸的单酯、甘油单醚、双甘油、三甘油、聚甘油、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、甘露醇等。
这些多元醇可以单独使用或者以两种或更多种的组合使用。多元醇的优选示例包括甘油、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和甘露醇，其中甘油是特别优选的。
以此类方式选择本发明的制剂中的多元醇的量，使得基于a)至g)的总重量，其在制剂中的最终量优选地范围为0重量％至5.0重量％，更优选地其最终量的范围为0.1重量％至4.1重量％，甚至更优选地其最终量的范围为0.5重量％至3.0重量％，最优选地其最终量的范围为0.8重量％至2.2重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即0.1-2.2重量％、0.8-5.0重量％等。
抗氧化剂
抗氧化剂可以是水溶性抗氧化剂或脂溶性抗氧化剂，或它们的任何混合物。因此，水溶性抗氧化剂的混合物、脂溶性抗氧化剂的混合物、以及一种或多种水溶性抗氧化剂与一种或多种脂溶性抗氧化剂的混合物也被包括在术语“抗氧化剂”中。优选的是脂溶性抗氧化剂及其混合物，以及水溶性抗氧化剂与脂溶性抗氧化剂的混合物。也可存在无机抗氧化剂。
无机抗氧化剂的示例是NaBH4、Na2SO3和/或Na2S2O3。
脂溶性抗氧化剂的示例是棕榈酸抗坏血酸酯、多酚、被一个或多个羟基基团取代的黄酮、被一个或多个羟基基团取代的异黄酮、生育三烯酚及其类似物、生育酚及其类似物、具有大体积烷基基团的酚(例如丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisoles，“BHA”)、丁羟甲苯(butylated hydroxytoluenes，“BHT”)、叔丁基氢醌、百里香酚(＝5-甲基-2-(丙-2-基)苯酚)、丁子香酚(＝2-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)苯酚))，或它们的任何混合物。
与生育酚和生育三烯酚相比，生育酚和生育三烯酚的类似物尤其是在2位具有较短侧链的化合物。
被一个或多个羟基今天取代的黄酮的示例是：6-羟基黄酮、5,7-二羟基黄酮(＝白杨素)、4',5,7-三羟基黄酮(＝芹菜素)、3',4',5,7-四羟基黄酮(木犀草素)和4',5,6,7,8-五甲氧基黄酮(柑橘黄酮)。
被一个或多个羟基基团和任选的甲氧基基团取代的异黄酮的示例是大豆苷元(＝4',7-二羟基异黄酮)、染料木黄酮(＝4',5,7-三羟基异黄酮)、樱黄素(＝4',5-二羟基-7-甲氧基异黄酮)、鹰嘴豆素A(＝5,7-二羟基-4'-甲氧基-异黄酮)、奥洛波尔(＝3',4',5,7-四羟基异黄酮)、檀黄素(＝3',4',5-三羟基-7-甲氧基-异黄酮)和红车轴草素(＝3',5,7-三羟基-4'-甲氧基异黄酮)。
BHA优选地为2-叔丁基-4-羟基-苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基-苯甲醚的混合物。BHT优选地为2,6-二叔丁基-对甲酚(IUPAC名称＝2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。
BHA的用途受到限制；其例如不再被允许用于猫粮中。因此，其不是本发明的制剂中的优选抗氧化剂。
水溶性抗氧化剂的示例是抗坏血酸及其盐(例如抗坏血酸钠)、柠檬酸及其盐(例如柠檬酸钠)，以及它们的任何混合物。
水溶性抗氧化剂与脂溶性抗氧化剂的混合物的优选示例是生育酚和抗坏血酸钠、生育酚和抗坏血酸，其中生育酚可以是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，优选地其中生育酚是α-生育酚或δ-生育酚，更优选其中生育酚是α-生育酚，最优选地其中生育酚是DL-α-生育酚。
生育酚、生育三烯酚及其类似物
合适的生育酚及其类似物的示例是例如式(II)的化合物
其中R1a和R2a彼此独立地为H或C1-11烷基或(CH2)n-OH，其中n是1至4的整数，或者R1a和R2a彼一起代表酮基，A是CHR3a或C(＝O)，并且其中R3a、R4a和R6a彼此独立地为H或C1-4烷基，并且其中R5a是H或OH或C1-4烷基或C1-4烷氧基，如WO 2019/185894中所公开的。
另外合适的生育酚是式(II)的化合物，其中该两个取代基R1a和R2a中的一者是C12-21烷基，并且该两个取代基R1a和R2a中的另一者是氢或C1-5烷基或(CH2)n-OH，其中n是1至5的整数，并且其中A是CH(R3a)，并且其中R3a、R4a和R6a彼此独立地为H或C1-4烷基，并且其中R5a是H或OH或C1-4烷基或C1-4烷氧基，如WO2019/185938中所公开的。
式(II)的化合物也是本发明的制剂中的合适抗氧化剂，其中A是CH2，R1a是C1-5-烷基，R2a是H或C1-2-烷基，R5a是H或C1-4-烷氧基或C1-4-烷基，并且R4a和R6a彼此独立地为H或C1-4-烷基，具有如在WO 2019/185900中公开的优选项。
如在WO 2019/185894中公开的式(II)的抗氧化剂的优选示例是以下式(1)至(11)的化合物，其中“Me”是甲基：
可用于本发明的制剂的合适抗氧化剂的其他示例是式(III)和式(IV)的化合物，
其中R1b和R2b彼此独立地为H或C1-11-烷基或CH2)n-OH，其中n是1至6的整数，或者R1b和R2b一起表示酮基，并且其中R3b、R4b、R5b、和R6b彼此独立地为H或C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且R7b是H或C1-6烷基，如WO 2019/185898中所公开的。
因此，“烷基”和“烷氧基”分别包括直链烷基和支链烷基，以及直链烷氧基和支链烷氧基。
式(III)和式(IV)的化合物的优选示例是以下化合物(12)至(19):
另外合适的抗氧化剂是式(V)的化合物，其中R1、R2和R3彼此独立地为H或直链C1-6烷基或支链C3-8烷基，其中优选地R1是H或甲基或乙基或正丙基或异丙基或叔丁基，并且R2和R3彼此独立地为H或甲基或乙基，其中进一步的优选项如在WO 2019/185940中所公开的。
此外，如在WO 2019/185904中公开的式(VI)的化合物可用作本发明的制剂中的抗氧化剂，其中n为1或2，R1b和R3b彼此独立地为H或C1-5烷基，并且R2b为H或C1-5烷基或C1-5烷氧基，优选地前提条件是R1b、R2b和R3b中的至少一者为H。
因此，以下式(VI-1)和(VI-2)的化合物是特别优选的：
星号*标记每个手性/立体异构中心，即在所述中心具有任何构型的所有可能的异构体分别由术语“式(VI-1)的化合物”和“式(VI-2)的化合物”涵盖。
同样，合适的抗氧化剂是分别如在WO 2019/185942和WO 2019/185888中公开的下式(VII)和(VIII)的化合物，其中R1c、R2c和R3c彼此独立地为H或C1-4-烷基。其优选的示例是如下所示的式(20)至(27)的生育三烯酚和生育酚。
星号*标记每个手性/立体异构中心。术语“式(VII)/(VIII)的化合物”涵盖在所述中心处具有任何构型的所有可能的异构体。
特别优选的式(VII)的化合物的示例是以下式(20)(＝α-生育三烯酚)、(21)(＝β-生育三烯酚)、(22)(＝γ-生育三烯酚)和(23)(＝δ-生育三烯酚)的化合物，其中包括了所有可能的非对映异构体和对映异构体。
特别优选的式(VIII)的化合物的示例是以下式(20)(＝α-生育酚)、(21)(＝β-生育酚)、(22)(＝γ-生育酚)和(23)(＝δ-生育酚)化合物，其中包括所有可能的非对映异构体和对映异构体。
星号*标记每个手性/立体异构中心。术语“式(20)/(21)/(22)/(23)/(24)/(25)/(26)/(27)的化合物”涵盖在所述中心处具有任何构型的所有可能的异构体。
多酚
合适的多酚的示例是2,4,5-三羟基丁酰苯、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，“EGCG”)、表没食子儿茶素、没食子儿茶素、羟基酪醇、白藜芦醇、鼠尾草酚、2-(3,4-二羟基苯基)乙酸及其C1-6烷基酯，以及它们的任何混合物。
另外合适的多酚是羟基苯甲酸(例如没食子酸(＝3,4,5-三羟基苯甲酸)和丁香酸(＝4-羟基-3,5-二甲氧基-苯甲酸))的衍生物，优选地酯和碱(土)金属盐。优选的酯的示例是没食子酸的C1-20烷基酯(例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷基酯)，以及丁香酸的C1-20烷基酯。
此外，肉桂酸和羟基肉桂酸，例如阿魏酸(＝3-(4-羟基-3-甲氧基苯酚)丙-2-烯酸)、咖啡酸(＝3,4-二羟基肉桂酸)、二氢咖啡酸(＝3-(3,4-二羟基苯基)丙酸)、绿原酸(＝咖啡酸和(-)-奎尼酸的酯)、邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸(＝2-羟基肉桂酸/3-羟基肉桂酸/4-羟基肉桂酸)、迷迭香酸(＝3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯)或芥子酸(＝3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸)的衍生物，优选地酯和碱(土)金属盐可用作本发明中的抗氧化剂。
肉桂酸的衍生物的示例是对甲氧基肉桂酸Z-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸乙基己酯、4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、二异丙基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸异戊酯和4-甲氧基肉桂酸二乙醇胺。
在本发明的制剂中使用的最优选的抗氧化剂是丁羟甲苯(＝“BHT”)，例如2,6-二叔丁基-对甲酚(IUPAC名称＝2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)以及DL-α-生育酚与抗坏血酸钠的混合物、DL-α-生育酚与抗坏血酸的混合物以及DL-α-生育酚与棕榈酸抗坏血酸酯的混合物。
DL-α-生育酚与抗坏血酸钠以及DL-α-生育酚与抗坏血酸的重量比的范围为优选地5:1至1:5，更优选地3:1至1:3，甚至更优选地2:1至1:2，最优选地1.1:1至1:1.1。
令人惊讶的是，本发明的制剂中的抗氧化剂的总量低于市场上已有的基于明胶的制剂。
优选地，以此类方式选择抗氧化剂的总量，使得基于a)至g)的总重量，其/它们在制剂中的最终量为优选地≤6.8重量％，更优选地其/它们的最终量的范围为0.1重量％至6.6重量％和0.2重量％至5.5重量％，甚至更优选地其/它们的最终量的范围为0.3重量％至5.0重量％和0.4重量％至4.8重量％，最优选地其/它们的最终量的范围为0.5重量％至4.6重量％和0.5重量％至2.5重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即至少0.5重量％和至多6.8重量％、0.3重量％至2.5重量％；等等。
在下表I中给出了作为上述范围的补充的特定抗氧化剂的优选量：
表I：所有量均基于a)至g)的总重量。
此外，一行中的任何值都可以与另一列的任何值组合。
假定其他生育酚或其类似物以及生育三烯酚及其类似物的量在与DL-α-生育酚相似的范围内。进一步假设其他多酚的量，尤其是其他酚的量，在与2,6-二叔丁基-对甲酚的量相似的范围内。
抗结块剂
合适的有机抗结块剂是玉米淀粉，以及来自其他植物来源(例如糯玉米、小麦、木薯、豌豆和马铃薯)的淀粉及其衍生物，例如预糊化淀粉、淀粉醚(例如羧甲基淀粉)、淀粉酯(例如单磷酸淀粉、链烯基琥珀酸化淀粉，尤其是辛烯基琥珀酸化淀粉)、交联淀粉和氧化淀粉，以及它们的任何混合物。其他合适的有机抗结块剂是滑石、纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物或纤维、柠檬酸铁铵、脂肪酸的钠盐(例如硬脂酸钠)、脂肪酸的钾盐(例如硬脂酸钾)、脂肪酸的钙盐(例如硬脂酸钙)、脂肪酸的镁盐(例如硬脂酸镁)、脂肪酸的铝盐(例如硬脂酸铝)、脂肪酸的铵盐(例如硬脂酸铵)，以及它们中的任何者的任何混合物。
其他合适的抗结块剂是无机抗结块剂，例如硅酸H2n+2SinO3n+1及其碱/碱土金属盐、沉淀硅酸、硅土(＝二氧化硅)、改性二氧化硅、疏水改性二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化镁、二磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氧化钙、氧化镁、硅酸钾、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、硅酸铝、硅酸铝钠、硅酸铝钾、硅酸铝钙、沸石(铝硅酸盐)、硫酸二钠，或它们的混合物。其他合适的无机抗结块剂是膨润土和高岭土。
同样，也可以使用有机抗结块剂和无机抗结块剂的混合物。
在本发明的制剂中使用的优选抗结块剂是用Malvern MasterSizer 3000(激光衍射)作为干分散体测量的粒径D(v,50％)为100nm至10μm，优选地100nm至9μm，更优选地150nm至5μm的抗结块剂。
抗结块剂的粒径可以用激光衍射系统(例如Malvern MasterSizer 3000)作为干分散体或在油或Volasil(挥发性和环状有机硅的混合物，例如八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷)中的湿分散体测定。粒径也可以用电子显微镜测定。
更优选的抗结块剂是硅酸H2n+2SinO3n+1、二氧化硅、微晶纤维素，以及它们的任何混合物。
最优选的抗结块剂是亲水性沉淀硅酸H2n+2SinO3n+1、亲水性沉淀二氧化硅，以及它们的任何混合物。
以此类方式选择抗结块剂的量，使得基于a)至g)的总重量，其在制剂中的最终量优选地范围为1-10重量％，更优选地范围为3重量％至9重量％，最优选地范围为4.5重量％至7.5重量％。通过公开这些范围，也公开了某一范围的任何较低值与任何较高值的任何组合，即1-7.5重量％、4.5-10重量％等。
不存在的成分
与EP 494 417 A2中所公开的制剂相反，本发明的制剂的基质不包含以下盐中的任何以下盐：水溶性羧酸盐、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钙和磷酸钙。不存在于本发明的制剂的基质中的此类水溶性羧酸盐的示例是：碱式乙酸铝、酒石酸钠、戊二酸钠、乙酸钠、乙酸钙、丙酸钠、丙酸钙和苯甲酸钠。然而，这些盐中的一些盐可以在制剂干燥期间，尤其是在粉末捕获工艺步骤期间用作抗结块剂。优选地，这些盐中没有一种盐用于制造本发明的制剂；因此，本发明的制剂不包含这些盐中的任何盐；即无水溶性羧酸盐、无碳酸钠、无碳酸钾、无硫酸钙并且无磷酸钙。
在EP-A 494 417中，这些盐用于将明胶与还原糖在范围为55℃至85℃的温度下交联2-24小时，这被认为是稳定制剂所必需的。本发明的一些实施方式表明，为了获得稳定制剂，根本不需要与还原糖交联(参见实施例3至7和实施例9)。
本发明的方法的优点是不使用除水以外的有机溶剂，使得根据本发明的制剂基本上不含有机溶剂。“基本上不含”意指其量为≤5重量％，优选地≤3重量％，更优选地≤1重量％，甚至更优选地≤0.5重量％，最优选地≤0.1重量％。
本发明的制剂优选地不包含任何非还原糖(例如蔗糖)来代替还原糖。然而，可以使用非还原糖和还原糖的混合物。
此外，本发明的制剂中不存在交联剂，例如乙醛、戊二醛或乙二醛。
乙氧基喹(Ethoxyquin)，也称为“EMQ”(IUPAC名称：6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)，也不存在于本发明的制剂中；而根据EP-A 494 417，乙氧基喹的存在似乎是获得稳定制剂所必需的。
在本发明的优选实施方式中，所述制剂不包含乙氧基喹，并且其不包含水溶性羧酸盐，并且其不包含碳酸钠，并且其不包含碳酸钾，并且其不包含硫酸钙，并且其不包含磷酸钙。
此外，本发明的制剂中不存在木质素磺酸盐。不存在于本发明的制剂中的木质素磺酸盐的非限制性示例是：木质素磺酸钠、木质素磺酸铵、木质素磺酸镁、木质素磺酸钙；以及它们的混合物中的任何混合物。木质素磺酸盐的供应商是：Borregaard IndustriesLimited,Norway；Burgo Group、Rayonier Advanced Materials、武汉新英达化工有限公司(Wuhan Xinyingda Chemicals)、沈阳兴正和化工有限公司(Shenyang XingzhengheChemical)、Abelin Polymers、GREENAGROCHEM、Harbin Fecino Chemical、Karjala Pulp、Nippon Paper Industries、Pacific Dust Control、Sappi、The DallasGroup ofAmerica、Venki Chem和新沂市飞皇化工有限公司(XinyiFeihuang Chemical)。
在本发明的另一优选实施方式中，所述制剂不包含本章“不存在的成分”中提及的化合物中的任何化合物。
本发明的制剂的特性
本发明的制剂优选地表现出范围为0.55-0.67g/cm3的堆积密度，更优选地范围为0.56-0.66g/cm3的堆积密度，最优选地范围为0.58-0.64g/cm3的堆积密度。
此外，本发明的制剂优选地表现出范围为0.58-0.71g/cm3的振实密度，更优选地范围为0.60-0.69g/cm3的振实密度，最优选地范围为0.62-0.67g/cm3的振实密度。
如下测量堆积密度和振实密度：
用样品填充250ml的玻璃量筒。测量体积和重量。堆积密度是重量除以体积。
为了测量振实密度，用Stampfvolumeter JEL STAV II(J.Engelsmann AG)以2000Tap振实样品。测量振实的体积。振实密度是重量除以振实体积。
优选地，除了上述堆积密度和/或振实密度外，本发明的制剂还显示出如下所述的粒径和/或粒径分布，这在混合到饲料中时产生非常好的均匀性。
本发明制剂的优选实施方式
表II和表III显示了本发明的优选制剂及其组成。代替维生素A乙酸酯，也可以使用另一种维生素C1-20烷基酯，优选地另一种维生素A C2-16烷基酯。
根据表II的制剂包含维生素A乙酸酯和任选的维生素D3、明胶、作为抗氧化剂的具有庞大烷基基团的苯酚、抗结块剂和任选的残留水分、任选的还原糖和任选的多元醇。当存在维生素D3时，优选地还存在如上面给出的量的油。
根据表III的制剂包含维生素A乙酸酯和任选的维生素D3、明胶、抗氧化剂的混合物、抗结块剂和任选的残留水分、任选的还原糖和任选的多元醇。当存在维生素D3时，优选地还存在如上面给出的量的油。
表II：a)至g)的所有量以重量％给出并且基于a)至g)的总重量。a)至g)的量总是加总为100重量％。水分的量以重量％给出并且基于制剂的总重量。
表III：a)至g)的所有量以重量％给出并且基于a)至g)的总重量。a)至g)的量总是加总为100重量％。水分的量以重量％给出并且基于制剂的总重量。
本发明的特别优选的制剂是以下制剂A至F，其中单一成分的量以重量％给出并且基于在以下对应表中引用的所有成分的总重量。以下对应表中引用的所有成分的量总是加总为100重量％。水分的量在1-4重量％的范围内并且基于对应制剂的总重量。制剂优选地仅含有对应表中所引用的成分并且不含另外的成分。因此，制剂优选地仅由对应表中所引用的成分组成。
制剂A
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂A的范围内。
如果维生素D3另外存在于制剂A中，则其量在基于上面的对应表中所引用的成分的总重量，2-3重量％的范围内。此外，优选地还存在具有如上给出的优选项的油。在这种情况下，明胶的量相应地减少。
制剂B
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂B的范围内。
如果维生素D3另外存在于制剂B中，则其量在基于上面的对应表中所引用的成分的总重量，2-3重量％的范围内。此外，优选地还存在具有如上给出的优选项的油。在这种情况下，明胶的量相应地减少。
制剂C
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂C的范围内。
如果维生素D3另外存在于制剂C中，则其量在基于上面的对应表中所引用的成分的总重量，2-3重量％的范围内。此外，优选地还存在具有如上给出的优选项的油。在这种情况下，明胶的量相应地减少。
制剂D
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂D的范围内。
如果维生素D3另外存在于制剂D中，则其量在基于上面的对应表中所引用的成分的总重量，2-3重量％的范围内。此外，优选地还存在具有如上给出的优选项的油。在这种情况下，明胶的量相应地减少。
制剂E
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂E的范围内。
如果制剂E中不存在维生素D3和/或油，则相应地增加明胶的量。
制剂F
一种成分的量与另一种成分的优选量和/或另外的成分的更优选的量或最优选的量的任何组合也被涵盖在这种优选制剂F的范围内。
如果维生素D3另外存在于制剂F中，则其量在基于上面的对应表中所引用的成分的总重量，2-3重量％的范围内。此外，优选地还存在具有如上给出的优选项的油。在这种情况下，明胶的量相应地减少。
具有如上给出的最优选的量的成分的制剂F已经显示出≥120℃的自热温度和<60K的ΔT，与明胶布卢姆80或明胶布卢姆140或明胶布卢姆200是否已用于其制造无关。当在90℃下造粒20秒以生产包含此类制剂F的饲料时，其在基于玉蜀黍/小麦/豆粕的典型肉鸡日粮中也显示出良好的加工稳定性(即维生素A乙酸酯的损失≤21％)。
粒径和测量
为了测定本发明的固体制剂的粒径，可以用具有850μm孔(目数20)、425μm孔(目数40)和150μm孔(目数100)的过滤器执行筛分测试。
此外，固体制剂的粒径也可以通过激光衍射分析来测定，其中用MalvernMastersizer 2000或3000和Fraunhofer计算来测量样品的干分散体。
当使用Malvern Mastersizer 3000和Fraunhofer计算，用激光衍射测定时，制剂的粒径如下：
D(v,10％)＝130-290μm，优选地160-260μm；
D(v,50％)＝180-350μm，优选地200-330μm；
D(v,90％)＝260-470μm，优选地280-455μm。
“D(v,10％)”的同义词是“d(v,10％)”、“d(v,10)”、“d(v,0.1)”、“D(v,10)”和“D(v,0.1)”。这以类似的方式适用于“D(v,50％)”和“D(v,90％)”。
用于制造制剂的方法
本发明还涉及一种用于制造具有上述优选项的制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
A)将明胶b)和水溶性抗氧化剂c)(如果存在的话)溶解在水中以获得基质；
B)加热脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂c)和油(如果存在的话)以获得活性相；
C)将步骤B)中获得的活性相乳化到在步骤A)中获得的基质中以获得分散体；
D)将步骤C)中获得的分散体在抗结块剂的存在下喷雾干燥以获得所述制剂；
其中可以任选的添加还原糖和/或多元醇，优选地添加到步骤A)或步骤C)中的基质中。
优选地，用于制造根据本发明的制剂的方法既不包括通过暴露于辐射执行的交联步骤，也不包括通过使用酶执行的交联步骤。
本发明的制剂优选地根据包括以下步骤的方法制造：
A)将明胶b)、还原糖f)、多元醇g)和水溶性抗氧化剂c)(如果存在的话)溶解在水中以获得基质；
B)加热脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂c)和油e)(如果存在的话)以获得活性相；
C)将步骤B)中获得的活性相乳化到在步骤A)中获得的基质中以获得分散体；
D)将步骤C)中获得的分散体在抗结块剂e)的存在下喷雾干燥以获得所述制剂。
或者，可以不将还原糖f)和多元醇g)这两种成分中的一者或两者添加到水或在步骤A)中由明胶形成的基质中，而是在乳化之前或期间添加到步骤C)中的混合物中。
下面更详细地公开了单个步骤。在实施例中给出了另外的细节，所述细节也可以被泛化。
步骤A)
选择明胶b)、还原糖f)、多元醇g)和水溶性抗氧化剂c)(如果存在的话)的量，使得在已经执行步骤A)至D)和A)至E)之后，固体制剂中这些化合物的最终量分别如上所述。
步骤A)优选地在范围为40℃至80℃，更优选地范围为50℃至75℃，最优选地范围为55℃至70℃的温度下执行。
步骤B)
选择脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂c)和油e)(如果存在的话)的量，使得在已经执行步骤A)至D)和A)至E)之后，固体制剂中这些化合物的最终量分别如上所述。
步骤B)优选地在使组分a)和c)变成液态的温度下执行。
当维生素D，优选地维生素D3存在于本发明的制剂中时，维生素D优选地添加到其他脂溶性维生素和脂溶性抗氧化剂中作为油悬浮液，由此维生素D与油的重量比范围为优选地1:1至1:10，更优选地1:2至1:5。
如果本发明的制剂中仅存在维生素D，优选地维生素D3，则优选地将维生素D添加到脂溶性抗氧化剂中作为油悬浮液，由此维生素D与油的重量比范围为优选地1:1至1:10，更优选地1:2至1:5
步骤C)
优选地，这个步骤在范围为40℃至75℃的混合温度下，更优选地范围为50℃至70℃的混合温度下，甚至更优选地在范围为55℃至65℃的混合温度下执行以获得分散体。
均质化可以通过使用转子-定子装置或高压均化器或两者来实现。也可以使用本领域技术人员已知的其他装置。
步骤D)
分离和干燥水包油制备物的混合物以生产根据本发明的固体制剂可以以任何常规方式进行，例如喷雾冷却、改进的喷雾冷却、喷雾干燥、喷雾干燥与流化床造粒的组合、改进的喷雾干燥或片材干燥和压碎，参见例如WO 91/06292 A1。
优选地，通过粉末捕获技术实现向固体制剂的转化，由此喷射的分散体液滴被抗结块剂(所谓的“捕获介质”)捕获，并干燥。
步骤E)
有利的是对在已经执行步骤D)之后获得的粉末进行热处理。因此，优选地应用高达125℃的温度，更优选地在范围为80-120℃的温度下进行热处理，甚至更优选地在范围为100℃至120℃的温度下进行热处理，最优选地在范围为110℃至120℃的温度下进行热处理。由此减少制剂中的水分的量。
本发明的另外实施方式
用途
本发明还涉及具有如上给出的优选项的根据本发明的制剂作为饲料或预混料的添加剂的用途。
根据本发明的饲料添加剂、预混料和饲料
本发明还涉及一种饲料添加剂、预混料和饲料，所述饲料添加剂、预混料和饲料包含具有上述优选项的本发明的制剂。饲料(feed/feedingstuff)是指任何旨在用于动物经口喂养的物质或产品，包括添加剂，无论是加工的、部分加工的还是未加工的。
本发明上下文中的饲料尤其是用于以下的饲料：肉鸡，包括雏鸡、生长鸡、育成鸡；肉种鸡，包括雏鸡、生长鸡(小母鸡)、蛋鸡和公种鸡；蛋鸡和其他家禽，例如母鸡和蛋鸭、产蛋种鸡、鸭和鹅、鹧鸪、鹌鹑和野鸡、鸵鸟和鸸鹋；火鸡，包括蛋鸡、生长鸡、育成鸡；火鸡种鸡，包括雏鸡、生长鸡、蛋鸡和公种鸡；反刍动物，包括小牛、代乳牛、小母牛、肉牛、种公牛、绵羊和山羊；马，尤其是小马驹、休闲马、赛马、母马和种马；兔子；貂和狐狸；猪，包括育肥猪：断奶前猪、断奶仔猪、生长猪、育成猪；种猪：后备母猪、母猪、公猪；用于伴侣动物，尤其是狗和猫的饲料。
制剂和脂溶性维生素的量分别根据具体的动物物种及其年龄为遵循该地区的法规指南。
在补充指南中，维生素A和D3的量以国际单位(“I.U.”)给出。
为了确保饲料中的活性成分以全身方式传递，使用“I.U.”作为脂溶性维生素的通用单位，因为有具有不同量的脂溶性维生素的不同形式的维生素。
根据本发明的制剂通常以预混料(即与其他微量营养素例如其他维生素或其制剂和矿物质的混合物)形式加入到饲料中。对于许多物种，饲料中的预混料包含量<1重量％。
基于饲料的活性物含量和考虑到所述包含水平的最终饲料中的脂溶性维生素的目标剂量，计算饲料中需要包含的根据本发明的制剂的量。
脂溶性维生素的换算系数如下：
1I.U.维生素A相当于0.344μg维生素A乙酸酯；
1I.U.维生素D3相当于0.025μg维生素D3；
下表IV显示了每kg风干饲料中加入的脂溶性维生素的量。确切的量取决于几个因素，例如动物的阶段/年龄、动物物种和当地法律限制。
表IV
动物 维生素A[I.U.] 维生素D3[I.U.] HyD[mg]
肉鸡 10000-15000 3000-5000 —
火鸡 6000-15000 3000-5000 0.092
蛋鸡和其他家禽 8000-16000 3000-5000 0.069
猪 5000-20000 1000-2000 0.05
反刍动物 20000-150000 400-40000 —
马 25000-80000 3500-8500 —
兔子 8000-12000 800-1200 —
貂与狐狸 10000-15000 1500-2000 —
狗 7100-23000 640-1100 —
猫 9000-25000 750-1300 —
鱼和虾 4000-12000 1500-6500 —
下面给出了可以添加本发明的制剂的饲料的非限制性示例。
用于家禽的饲料
用于家禽的饲料因地区而异。在下面的表V和表VI中，给出了欧洲和拉丁美洲的日粮的典型示例。这些日粮包括谷类(例如小麦、黑麦、玉蜀黍/玉米)、矿物质(例如NaCl)、植物油(例如大豆油)、氨基酸和蛋白质。
因此，本发明还涉及用于家禽的饲料，所述饲料包含根据本发明的制剂；优选地涉及用于家禽的饲料，所述饲料包含根据本发明的制剂和谷物、矿物质、植物油、氨基酸和蛋白质。
表V：欧洲日粮
表VI：拉丁美洲日粮
成分(％) 育雏期 生长期
玉米 53.0 57.1
豆粕 38.5 34.2
钙 0.70 0.70
磷 2.40 2.00
NaHCO3 0.23 0.24
NaCl 0.20 0.20
甲硫氨酸 0.30 0.10
赖氨酸 0.21 0.00
豆油 3.50 4.50
预混料 1.00 1.00
计算的供应(％)
粗蛋白 22.4 20.4
表观代谢能，(MJ/kg) 12.7 13.2
表观代谢能，(kcal/kg) 3034 3154
总磷 0.86 0.76
钙 1.00 0.85
有效磷 0.44 0.38
d-赖氨酸 1.25 0.98
d-甲硫氨酸+半胱氨酸 0.91 0.68
d-苏氨酸 0.77 0.71
Na 0.18 0.18
Cl 0.20 0.19
宠物食物
使用多种成分的组合来配制宠物食物以满足营养规范，从而满足目标营养规范。
完全且均衡的狗食物或猫食物的营养规范将满足或超过由美国饲料管理协会(American Association of Feed Control Officials,AAFCO)提供的指南。宠物食物的成分组成可包括任何合法的饲料成分，使得组合的数量不是无限的，而是封闭的。狗食物和猫食物中使用的成分的一些示例可以在下表VII中找到：
表VII：
因此，本发明还涉及包含根据本发明的制剂的宠物食物；优选地涉及包含根据本发明的制剂和动物骨粉和/或生肉、植物蛋白、谷粒、纤维源、脂肪和/或油、微量营养素、适口剂和任选的其他非基础成分的宠物食品。
用于猪的饲料
在此参考2010年国家猪营养指南(NATIONAL SWINE NUTRITION GUIDE,2010)，其中下面给出了两个非限制性的示例。
表VIII：玉米和豆粕日粮
表IX：高纤维成分日粮
因此，本发明还涉及用于猪的饲料，所述饲料包含根据本发明的制剂；优选地涉及用于猪的饲料，所述饲料包含根据本发明的制剂和玉米、豆粕、矿物质、植物油、氨基酸、另外的维生素和微量矿物质预混料。
现在在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
以下实施例1至实施例9说明了本发明的制剂在不同规模下的制造。
在表中，所有量均以重量％给出，并且基于不包含残留水分的制剂的总重量。除残留水分外，所有成分的量始终加总为100重量％。
实施例10显示了根据本发明的制剂在预混料中的稳定性。实施例11显示了根据本发明的制剂在造粒条件下的稳定性。
实施例1：具有少量抗氧化剂的本发明的制剂
所用的成分及其在最终制剂中的量在下表1中给出。作为明胶，使用牛明胶布卢姆140-200。使用dl-α-生育酚作为脂溶性抗氧化剂。使用抗坏血酸钠作为水溶性抗氧化剂。作为还原糖，使用可从Roquette(France)商购获得的葡萄糖糖浆4280(即DE＝42-80，即高葡萄糖含量)。
将明胶、还原糖、甘油和水溶性抗氧化剂溶解在去离子水中，以获得所谓的“基质”。将结晶维生素A和脂溶性抗氧化剂在65℃水浴中在搅拌下加热，直到晶体(“活性相”)完全融化。
随后，通过使用转子-定子均化器(Esco,Singapore)，在5500rpm将活性相预乳化到基质中。之后，将乳液在6000rmp进一步乳化30min。
随后，将乳液喷射到二氧化硅中。将固体制剂在捕获介质二氧化硅中保持45分钟至60分钟。将由此获得的干微囊筛分并使用粒径在160μm至630μm范围内的级分。
比较例1
根据实施例1的方法进行比较例1。所用的成分及其在最终制剂中的量在下表1中给出。与实施例1的制剂相比，根据比较例的制剂具有更高量的糖、甘油和抗氧化剂。尽管这些较高量的糖、甘油和抗氧化剂，但是比较例1的自热温度低于实施例1的自热温度。
实施例2至实施例7
实施例2说明了根据本发明的制剂的制造，与商购可得的制剂相比，根据本发明的制剂包含减少量的还原糖和减少量的多元醇(参见比较例1)。实施例3至实施例7说明了既不包含还原糖也不包含多元醇的根据本发明的制剂的制造。
一般工序I
将基质组分，即还原糖(如果存在的话)、甘油(如果存在的话)、明胶和任选的水溶性抗氧化剂溶解在约65℃的水中以获得“基质”。
将维生素A乙酸酯、维生素D3(如果存在的话)和脂溶性抗氧化剂在搅拌下于约65℃加热，直至维生素A乙酸酯(“活性相”)完全融化。然后将它们乳化到基质中。
因此，以此类方式选择成分的量，使得它们在最终制剂中的浓度分别如表1和表2中所公开。
在充分混合后，将所得分散体在抗结块剂的存在下喷射到喷雾塔中，以形成具有所需大小的液滴。然后通过不同温度(5-75℃)的干燥空气干燥固化的液滴。将干燥的粉末与大部分的抗结块剂分离，并通过150μm和600μm的过滤器进行筛分。
将粉末在混合器中或流化床中在高达120℃的温度下进一步处理，从而使其部分不溶于水。
使用Malvern Mastersizer 3000，用激光衍射分析测定经干燥和热处理的粉末的粒径。样品由此被干分散。通过应用Fraunhofer理论，计算样品的粒径分布。
此外，根据本领域技术人员已知的工序测量堆积密度和振实密度。
自热温度是根据以下公开的工序测定的。
实施例8至实施例9(参见表3)
这些实施例是根据上述一般工序I以类似方式大规模制备的。制剂的组成及其参数在下表3中给出。实施例8说明了根据本发明的制剂的制造，与商购可得的制剂相比，根据本发明的制剂包含减少量的还原糖和减少量的多元醇。实施例9说明了既不包含还原糖也不包含多元醇的根据本发明的制剂的制造。
自热温度的测定
根据规范E-15188和VDI 2263第1部分执行测试。
将样品放置在烘箱中央的立方体形状的金属丝篮(16ml或1000ml)中。烘箱的温度在两个点处测量，并在测试时段(24小时)期间保持恒定，即所谓的“等温测试”。
将用于样品的温度探针放置在样品的中心。然后在测试时段开始后的24小时，使样品温度达到比烘箱温度低2K的温度。
当样品与烘箱之间的温差“ΔT”<60K时，通过了根据联合国橙皮书“Manual ofTests and Criteria，第6次修订版，第33.3卷，第4.2不分”的测试标准，并且根据本发明，样品被认为是自热稳定的。
当样品与烘箱之间的温差“ΔT”>60K时，样品被认为正在经历自燃或危险的自热。
如从表1、表2和表3可以看出，根据实施例1至实施例9的所有制剂显示出≥120℃的自热温度和<60K的ΔT。因此，根据实施例1至实施例9的所有制剂可以在体积高达3000l的FIBC中，优选地在体积范围为450l至3000l的FIBC中运输。
如果重复实施例1至实施例9中的任何实施例，但使用低布卢姆明胶(例如明胶布卢姆80)代替明胶布卢姆140-200，则由此获得的制剂的自热温度也≥120℃。
如果重复实施例1至实施例9中的任何实施例，但使用高布卢姆明胶(例如明胶布卢姆200)代替明胶布卢姆140-200，则由此获得的制剂的自热温度也≥120℃。
实施例10：测试根据实施例5的制剂在预混料中的稳定性
预混料“P25br”具有如表7所示的组成，检查了根据实施例5的制剂在所述预混料的稳定性。计算每kg预混料所添加的制剂的量，以便达到预混料中2'500'000I.U./kg的目标维生素A含量。
表7：预混料的组成
成分 形式 预混料P25br[g/kg]
维生素A 根据实施例5的制剂 2.5
维生素D3 ROVIMIX D3 500 1.0
维生素E ROVIMIX E 50Ads 8.0
维生素B2 ROVIMIX B2 80-SD 1.0
维生素B1 ROVIMIX B1 0.50
维生素C Rovimix C-EC 50.0
胆碱 氯化胆碱70％ 214.0
类胡萝卜素 加丽素红10％ 10.0
矿物质 氧化锰62％ 60.0
氧化锌78％ 12.0
一水硫酸铁，32％ 20.0
硫酸铜 6.0
碳酸钴5％BMP 0.2
海泡石 20.0
载体 小麦麦麸 87.8
石灰石 507.5
总计 1000
这种预混料含有大量的氯化胆碱以及Cu和Zn。众所周知，氯化胆碱和高浓度的Cu和Zn会降低维生素A的稳定性(参见例如PanYang et al.,Animals 2019,9,1154ff.)。因此，所选择的预混料“P25br”是非常有侵蚀性的。如果这种预混料在30℃和65％的相对湿度下存储一个月后维生素A的保留率>70％，则意味着所用的维生素A制剂在预混料中具有良好的稳定性。
样品制备和测定
将用于制备3.0kg的P25br的成分混合约10分钟。然后加入根据实施例5的制剂。每个时间点取三个样品并包装在塑料袋中。
在样品制备(“初始”)和在30℃和65％相对湿度下存储一个月(“1个月稳定性”)以及在30℃和65％的相对湿度下存储2个月(“2个月稳定性”)之后立即分析样品的维生素A含量。
计算平均保留率和系数变化。它们如下：
根据实施例5的制剂的预混料稳定性：
保留率对比根据测量的维生素A效力计算的目标：110.3％±3.3％。
在30℃和65％的相对湿度下存储1个月之后维生素A的平均保留率对比初始维生素A含量：73.4％±4.4％。
在30℃和65％的相对湿度下存储3个月之后维生素A的平均保留率对比初始维生素A含量：63.9±4.7％。
因此，根据本发明的制剂在预混料中具有良好的稳定性。
实施例9：测试根据实施例9的制剂在饲料中的稳定性
饲料“WMaisF11”，一种基于小麦-玉米的肉鸡日粮，具有如表8所示的组成，检查了根据实施例9的制剂在所述饲料中的稳定性。计算每kg预混料所添加的制剂的量，以便达到预混料中50'000I.U./kg的目标维生素A含量。
表8：饲料的组成：当包含实施例9的制剂时，所有量以重量％给出并且加总为100％。
对于每个批次，将24.75kg的粉状饲料添加到Forberg F-60型混合器中。将实施例9的制剂作为含小麦麦麸的1％稀释液(250g的预混料，包含12.5g的测试产品)添加。随后，使用在此给出的参数，在Bühler DFPL制粒机中对测试批次进行造粒：
每批次的取样在制备批次的时间的大约一半过去之后开始。每批收集三个样品('a、b、c)并包装在塑料袋中。
在与粉状饲料混合后和造粒后，分析样品的维生素A含量。为提高精密度，通过双重测定分析每批三个样品。回收率计算为这些度量的平均值，并且系数变化是基于平均值计算的。
初始丸粒对比初始粉状饲料(称为方法稳定性)(计算为初始丸粒样品中发现的维生素A除以粉状饲料样品中存在的维生素A含量)：98％±2.0％。
实施例9证明本发明的制剂在造粒条件下高度稳定。

Claims (17)

1.一种自热温度≥120℃的制剂，其中所述制剂包含
a)量为至少25重量％的脂溶性维生素，其中所述脂溶性维生素是维生素A或其衍生物和任选的维生素D或其衍生物；
b)量为至少45重量％的明胶；
c)量≤7重量％的至少一种抗氧化剂；
d)抗结块剂；
e)任选的油；
f)任选的还原糖；
g)任选的多元醇；
h)任选的残留水分；
其中a)至g)的所有量加总为100重量％，并且基于所述a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)一起的总重量，并且
其中乙氧基喹不存在于所述制剂中。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂不包含以下盐：水溶性羧酸盐、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钙和磷酸钙，其中不存在于所述制剂中的所述水溶性羧酸盐优选地为：碱式乙酸铝、酒石酸钠、戊二酸钠、乙酸钠、乙酸钙、丙酸钠、丙酸钙和苯甲酸钠。
3.根据权利要求1和/或2所述的制剂，其中基于所述制剂的总重量，明胶的量为至少46重量％，优选地至少48重量％，更优选地至少50重量％，最优选地至少51重量％。
4.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述制剂的堆积密度范围为0.58g/cm3至0.64g/cm3。
5.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述制剂的用MalvernMasterSizer 3000(激光衍射)作为干分散体测量的粒径D(v,50％)范围为180μm至350μm。
6.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述抗结块剂d)的用MalvernMasterSizer 3000(激光衍射)作为干分散体测量的粒径D(v,50％)范围为100nm至10μm。
7.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述脂溶性维生素a)为维生素A乙酸酯或维生素A乙酸酯与维生素D3的混合物，优选地重量比为1:1至100:1，更优选地重量比为10:1至85:1。
8.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述抗氧化剂c)是生育酚或生育酚与水溶性抗氧化剂的混合物。
9.根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂，其中所述制剂包含优选地量为0.2重量％至4.5重量％的还原糖和优选地量为0.1重量％至5.0重量％的多元醇，所有量均基于a)至g)的总重量。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述还原糖是葡萄糖、果糖、半乳糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖糖浆、干葡萄糖糖浆以及它们的任何混合物，和/或其中所述多元醇是甘油、山梨糖醇、木糖醇，麦芽糖醇、赤藓糖醇、甘露醇，以及它们的任何混合物。
11.一种体积范围为450升至3000升的容器，所述容器包含根据前述权利要求中任一项或多项所述的制剂。
12.根据权利要求11所述的容器，其中所述容器的体积范围为480升至2000升，优选地范围为500升至1500升，更优选地范围为500升至1000升，最优选地范围为600l至800升。
13.根据权利要求11和/或12所述的容器，其中所述容器是柔性中型散装容器。
14.一种用于制造根据权利要求1-10中任一项或多项所述的制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
A)将明胶b)和水溶性抗氧化剂c)(如果存在的话)溶解在水中以获得基质；
B)加热脂溶性维生素a)、脂溶性抗氧化剂c)和油(如果存在的话)以获得活性相；
C)将步骤B)中获得的活性相乳化到在步骤A)中获得的基质中以获得分散体；
D)将步骤C)中获得的分散体在抗结块剂的存在下喷雾干燥以获得所述制剂；
其中可以任选的添加还原糖和/或多元醇。
15.根据权利要求14所述的方法，所述方法进一步包括以下附加步骤：
E)热处理在步骤D)中获得的所述制剂。
16.根据权利要求1-10中任一项或多项所述的制剂作为饲料或预混料的添加剂的用途。
17.一种饲料添加剂、预混料或饲料，所述饲料添加剂、预混料或饲料包含根据权利要求1-10中任一项或多项所述的制剂。
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