CN116472450A

CN116472450A - 用于在集成系统中产生激发光的脉冲激光光源

Info

Publication number: CN116472450A
Application number: CN202180021093.4A
Authority: CN
Inventors: 杰勒德·施密德; 费萨尔·R·阿哈默德; 迈克尔·贝洛斯; 班杰明·西普里亚尼; 凯尔·普雷斯顿; 阿里·卡比里; 马修·戴尔; 乔纳森·M·罗斯伯格; 布莱恩·瑞德; 托德·雷里克
Original assignee: Quantum Si Inc
Current assignee: Quantum Si Inc
Priority date: 2020-01-14
Filing date: 2021-01-14
Publication date: 2023-07-21
Also published as: KR20220137659A; EP4088101A1; US20210218224A1; IL294730A; AU2021209125A1; WO2021146479A1; JP2023511550A; CA3167700A1

Abstract

公开了用于在集成生物分析系统(101)中产生激发光(104)的脉冲激光光源(106)的方面。光源(106)包括一个或多个激光二极管(102)，其产生与公共时钟源(130)同步的脉冲光信号(104)，以激发至少一个芯片上(101)上的反应室(108)内的样品。光源(106)可用于为具有大型传感器阵列的系统提供激发，同时降低成本、尺寸和电力需求。

Description

用于在集成系统中产生激发光的脉冲激光光源

相关申请

本申请要求于2020年1月14日提交的且题为“PULSED LASER LIGHT SOURCE FORPRODUCING EXCITATION LIGHT IN AN INTEGRATED SYSTEM”的美国临时申请号62/961,127的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请总体上涉及脉冲激光光源，并且具体地涉及可用于生物分析应用中的脉冲激光光源。

背景技术

光脉冲在商业应用以及研究和开发的各个领域中都很有用。例如，光脉冲可用于时域光谱学、光学测距、时域成像(TDI)、光学相干断层扫描(OCT)、荧光寿命成像(FLI)和用于基因测序的寿命分辨荧光检测。

光脉冲的一种应用是分析生物或化学样品。这样的应用可以涉及利用发射特定波长的光的发光标记物来标记样品、利用光源照亮标记的样品、并且利用光电检测器检测发光。此类技术可涉及用于照亮标记样品的激光光源和系统，以及用于收集来自标记样品的发光的复杂检测光学器件和电子设备。

发明内容

在一些实施例中，公开了一种系统。该系统包括：集成光子装置，其包括多个样品阱(sample well)；光源，其包括至少一个激光二极管并被配置为产生一个或多个脉冲光信号，以激发多个样品阱内的多个样品；以及驱动器电路，其耦合到光源，并且被配置为接收时钟信号并基于时钟信号控制一个或多个脉冲光信号的时序。

在一些实施例中，公开了一种系统。该系统包括：芯片，其包括多个样品阱和至少一个波导；至少一个激光二极管，其被配置为产生一个或多个脉冲光信号，以经由至少一个波导中的对应波导激发在一个或多个芯片的多个样品阱内的样品；以及驱动器电路，其被配置为接收时钟信号并基于时钟信号使所产生的一个或多个脉冲光信号的时序同步。

在一些实施例中，公开了一种操作系统的方法。该系统包括芯片、至少一个激光二极管和驱动器电路。该芯片具有多个样品阱。该方法包括：在驱动器电路处接收时钟信号；基于接收到的时钟信号，利用驱动器电路生成一个或多个驱动信号；基于所述一个或多个驱动信号，利用所述至少一个激光二极管产生一个或多个脉冲光信号；并且利用所述一个或多个脉冲光信号激发所述多个样品阱内的多个样品。

附图说明

将参考以下附图描述本申请的各个方面和实施例。应当理解，附图不一定按比例绘制。出现在多个附图中的项目在它们出现的所有附图中由相同的附图标记指示。在图中：

图1是示出了根据一些实施例的具有拥有一个或多个激光二极管的光源的系统100的示例的示意框图；

图2是图1的集成装置101的横截面示意图；

图3A是示出了根据一些实施例的系统内的光学耦合的示例的示意图；

图3B是根据一些实施例的图3A中示出的系统的示意性俯视图；

图4是根据一些实施例的系统的示意性俯视图，该系统是图3A中示出的系统的变体；

图5是示出了根据一些实施例的使用单独的光路和集成模式转换器的多个激光二极管的光耦合的示例的示意图；

图6是示出了根据一些实施例的使用与光纤的光学耦合的系统的示例的示意框图；

图7A是示出了根据一些实施例的在多个输入处照亮集成装置的示例的示意性俯视图；并且

图7B示出了根据一些实施例的用于由图7A的光源和波导产生的脉冲信号以减少信号串扰的时序图的群组。

具体实施方式

一些生物分析系统包括用于执行发光测定的集成装置，以及用于提供在集成装置中分析的样品的激发的光源。本申请的方面涉及一种脉冲激光源，其包括用于生物分析应用中以激发发光测定的激光二极管。

本申请的一些方面涉及能够并行分析样品的集成装置、仪器和相关系统，包括单个分子的识别和核酸测序。这样的仪器可以是紧凑的、易于携带且易于操作的，从而允许医生或其他提供者容易地使用该仪器并将该仪器运送到可能需要护理的所期定位。样品分析可包括利用一种或多种荧光标记物标记样品，该荧光标记物可用于检测样品和/或标识样品的单个分子(例如，作为核酸测序的一部分的个别核苷酸识别)。响应于利用激发光(例如，具有可将荧光标记物激发到激发态的特征波长的光)照亮荧光标记物，荧光标记物可能变得被激发，并且如果荧光标记物变得被激发，则发出发射光(例如，具有通过从激发态返回到基态而由荧光标记物发射的特征波长的光)。发射光的检测可以允许识别荧光标记物，并因此识别由荧光标记物标记的样品或样品分子。根据一些实施例，该仪器可以能够进行大规模并行的样品分析并且可以被配置为同时处理数万个或更多的样品。

发明人已经认识到并理解，可以使用集成装置和仪器来实现对该数量的样品的分析，该集成装置具有被配置为接收样品的样品阱和形成在该集成装置上的集成光学器件，并且该仪器被配置为与该集成装置对接。该仪器可以包括一个或多个激发光源，并且该集成装置可以与该仪器对接，使得使用被形成为集成装置的一部分的集成光学组件(例如，波导、光耦合器、分光器)将激发光递送到样品阱。光学组件可以提高跨集成装置的样品阱的照明均匀性，并且可以减少否则可能需要的大量外部光学组件。此外，发明人已经认识到并理解，在集成装置上集成光电检测器可以提高来自样品阱的荧光发射的检测效率并减少否则可能需要的光收集组件的数量。

一种照明解决方案是锁模激光模块，诸如在于2019年5月7日发布的题为“COMPACTMODE-LOCKED LASER MODULE”的美国专利号10,283,928中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。虽然锁模激光器可以提供<100ps的半峰全宽(FWHM)的高功率窄脉冲，但是这样的激光模块可能具有高成本、大尺寸和高电功率消耗。本文公开了具有基于激光二极管的脉冲激光源的生物分析系统的实施例，可以以降低的成本、尺寸和电功率要求为系统提供激发。

在一方面，一个或多个激光二极管可用于在使用少量光功率的同时照亮传感器阵列。发明人已经理解并认识到，随着传感器灵敏度以及光子结构的光学收集效率的持续改进，照亮集成装置中的大型传感器阵列所需的激光功率量可以大大减少。

在另一个方面，激光二极管可以提供可调节的脉冲宽度、以及降低峰值强度以延长系统中组件寿命的能力，例如通过减少对测定中使用的有机分子的光致损伤和提高波导在高光功率下的稳定性。发明人已经理解并认识到，取决于像素操作和光学抑制配置，可以放宽对光源产生<100ps FWHM的非常窄脉冲的要求。在激光二极管中，放宽脉冲宽度要求也可以允许提取更大量的光功率。

一些方面涉及包括集成装置的生物分析系统，该集成装置可以是传感器芯片，其由具有单个或多个激光二极管的光源照亮。激光二极管由系统中的驱动器电路驱动，以产生脉冲激光信号，来激发集成装置上的样品阱或反应室内的样品。

在一些实施例中，所生成的脉冲激光信号的时序与来自时钟源的单个时钟信号的时序同步。在具有多个激光二极管的实施例中，来自每个激光二极管的光信号可以耦合到芯片上的不同定位，并且与单个时钟信号同步，使得芯片上多个定位处的激发可以与芯片上的检测操作的时序同步。在一些实施例中，来自每个激光二极管的脉冲光信号的时序可以是可调节的，例如通过将单个时钟信号独立地延迟预定量。对个别激光二极管的时序延迟的独立调节可用于减少或消除例如由于将每个激光二极管耦合到芯片的光路内的变化而导致的来自单个时钟的偏斜(skew)。

一些方面涉及能够并行分析生物或化学样品的紧凑系统，包括单个分子的识别和核酸测序。该系统可以包括集成装置和被配置为与集成装置对接的仪器。该仪器可以包括一个或多个激发光源，并且该集成装置可以与该仪器对接，使得使用被形成为集成装置的一部分的集成光学组件(例如，波导、光耦合器、分光器)将激发光递送到样品阱。集成装置可以包括像素阵列，其中每个像素包括样品阱和至少一个光电检测器。集成装置的表面可以具有多个样品阱，其中样品阱被配置为从放置在集成装置表面上的样品接收样品。样品可以包含多个样品，并且在一些实施例中，包含不同类型的样品。多个样品阱可以具有合适的尺寸和形状，使得样品阱的至少一部分从样品接收一个样品。在一些实施例中，样品阱内的样品数量可以分布在样品阱当中，使得一些样品阱包含一个样品，而其他样品阱包含零个、两个或更多个样品。

在一些实施例中，样品可以是用于核酸(例如DNA、RNA)测序或蛋白质测序的生物和/或化学样品。例如，样品可能包含多个单链DNA模板，并且集成装置表面上的各个样品阱的尺寸和形状可以被调整为接收测序模板。测序模板可以分布在集成装置的样品阱当中，使得集成装置的样品阱的至少一部分包含测序模板。样品还可以包含标记的核苷酸，然后这些标记的核苷酸进入样品阱中，并且当核苷酸掺入到与样品阱中的单链DNA模板互补的DNA链中时，可以允许识别该核苷酸。在这样的示例中，“样品”可以指测序模板和当前被聚合酶掺入的标记的核苷酸两者。在一些实施例中，样品可以包含测序模板，并且标记的核苷酸可以随后被引入样品阱，这是因为核苷酸被掺入样品阱内的互补链中。以这种方式，可以通过何时将标记的核苷酸引入到集成装置的样品阱中来控制核苷酸掺入的时序。

激发光由与集成装置的像素阵列分开定位的激发源提供。激发光至少部分地由集成装置的元件导向一个或多个像素以照亮样品阱内的照明区域。然后，当位于照明区域内时并且响应于被激发光照亮，标记物可以发出发射光。在一些实施例中，一个或多个激发源是系统的仪器的一部分，其中集成装置和仪器的组件被配置为将激发光导向一个或多个像素。

然后可以由集成装置的像素内的一个或多个光电检测器检测由样品发出的发射光。检测到的发射光的特性可以提供用于标识与发射光相关联的标记物的指示。这样的特性可以包括任何合适类型的特性，包括由光电检测器检测到的光子的到达时间、由光电检测器随时间累积的光子量、跨两个或更多个光电检测器的光子分布、波长值、强度、信号脉冲宽度、寿命、辨别力或它们的任何组合。在一些实施例中，光电检测器可以具有配置以允许检测与样品的发射光相关联的一个或多个时序特性(例如，荧光寿命)。在激发光的脉冲通过集成装置传播之后，光电检测器可以检测光子到达时间的分布，并且到达时间的分布可以提供样品的发射光的时序特性的指示(例如，荧光寿命的代理)。在一些实施例中，一个或多个光电检测器提供了由标记物发出的发射光的概率的指示(例如，荧光强度)。在一些实施例中，多个光电检测器可以形成尺寸和布置为捕获发射光的空间分布。来自一个或多个光电检测器的输出信号然后可用于将标记物从多个标记物当中区分开，其中多个标记物可用于标识样品内的样品。在一些实施例中，样品可以被多种激发能量激发，并且样品响应于多种激发能量而发出的发射光和/或发射光的时序特性可以将标记物与多个标记物区分开。

图1是示出根据一些实施例的具有拥有一个或多个激光二极管的光源的系统100的示例的示意框图。系统100包括与仪器180对接的集成装置101。仪器180可以包括耦合到驱动器电路120的光源106，该驱动器电路120耦合到时钟源130。在一些实施例中，光源106可以被配置为生成一个或多个脉冲光信号104并且将其引导至集成装置。在一些实施例中，激发光源可以在仪器180和集成装置101两者的外部，并且仪器180可以被配置为接收来自激发源的激发光并将激发光引导至集成装置。集成装置可以使用任何合适的插座与仪器对接，用于接收集成装置并将其保持与激发源的精确光学对准。

集成装置101具有多个像素112，其中至少一部分像素可以执行对样品的独立分析。这样的像素112可以被称为“被动源像素(passive source pixel)”，这是因为像素接收来自与像素分开的光源106的激发光，其中来自光源的激发光激发了一些或所有像素112。

像素112具有样品阱108，也称为反应室，其被配置为接收样品和光电检测器110，该光电检测器110用于检测响应于利用由光源106提供的激发光照亮样品而由样品发出的发射光。在一些实施例中，样品阱108可以将样品保持在集成装置101的表面附近，这可以便于将激发光递送到样品和检测来自样品的发射光。

用于将来自光源106的激发光耦合到集成装置101并将脉冲光信号104引导到样品阱108的光学元件可以位于集成装置101上和集成装置101的外部。源到阱光学元件可以包括：位于集成装置101上的一个或多个光栅耦合器以将激发光耦合到集成装置和波导而将来自仪器104的激发光递送到像素112中的样品阱。一个或多个分光器元件可以定位在光栅耦合器和波导之间。分光器可以耦合来自光栅耦合器的激发光并将激发光递送到至少一个波导。在一些实施例中，分光器可以具有允许激发光跨所有波导基本均匀地递送的配置，使得每个波导接收基本相似量的激发光。这样的实施例可以通过提高由集成装置的样品阱接收到的激发光的均匀性来提高集成装置的性能。源到阱光学元件的一些示例在于2020年1月3日提交的题为“OPTICAL WAVEGUIDES AND COUPLERS FOR DELIVERING LIGHT TO ANARRAY OF PHOTONIC ELEMENTS”的美国专利申请号16/733,296中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。用于将激发光耦合到样品阱和/或将发射光引导到光电检测器以包括在集成装置中的合适组件的示例在于2015年8月7日提交的题为“INTEGRATED DEVICE FORPROBING,DETECTING AND ANALYZING MOLECULES”的美国专利申请号14/821,688以及于2014年11月17日提交的题为“INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNAL LIGHT SOURCE FORPROBING,DETECTING,AND ANALYZING MOLECULES”的美国专利申请号14/543,865中进行描述，其每个都通过引用整体并入本文。

样品阱108、激发源到阱光学器件的一部分、和样品阱到光电检测器光学器件位于集成装置101上，有时也称为芯片或传感器芯片。光源106和源到阱组件一部分位于芯片101之外。在一些实施例中，单个组件可以在将激发光耦合到样品阱108和将发射光从样品阱108递送到光电检测器110两者中起作用。像素112与其自己的个别样品阱108和至少一个光电检测器110相关联。集成装置101的多个像素可以布置成具有任何合适的形状、尺寸和/或大小。集成装置101可以具有任何合适数量的像素或样品阱。在一些实施例中，集成装置101可以具有由光源106生成的光信号104所激发的100万、800万、3200万、1至1000万之间、10至5000万之间或任何合适数量的样品阱的阵列。

在一些实施例中，像素可以布置在512像素乘512像素的阵列中。集成装置101可以以任何合适的方式与仪器180对接。在一些实施例中，仪器180可以具有可拆卸地耦合到集成装置101的接口，使得用户可以将集成装置101附接到仪器180以使用集成装置101来分析样品并从仪器180移除集成装置101以允许要附接的另一个集成装置。仪器180的接口可以定位集成装置101以与仪器180的电路耦合，以允许将来自一个或多个光电检测器的读出信号发送到仪器180。集成装置101和仪器180可以包括用于处理与大型像素阵列(例如，超过10,000个像素)相关联的数据的多信道、高速通信链路。

在图1中，光源106具有三个激光二极管102。应当理解，虽然示出了三个激光二极管，但它们仅是说明性示例，并且本申请的方面不限于此，并且光源106可以是一个激光二极管、16个激光二极管、32个激光二极管、1到10个激光二极管之间、10到50个激光二极管之间或任何合适数量的激光二极管。每个激光二极管102由驱动器电路120生成的驱动信号122独立驱动，以产生脉冲激光信号104。在一些实施例中，激光二极管102以低输出功率操作以减少对样品阱中使用的有机分子的光致损伤，并提高波导在高光功率下的稳定性。光源106中的激光二极管102的总输出光功率可以是5mW、10mW、25mW、100mW、5到100mW之间、5到200mW之间、或任何合适的输出功率水平范围。在一些实施例中，集成装置101可以具有由以5到100mW之间的光功率操作的光源106激发的至少100万个样品阱的阵列。在一些实施例中，集成装置101可以具有由以10到100mW之间的光功率操作的光源106激发的至少800万个样品阱的阵列。在一些实施例中，集成装置101可以具有由以10到100mW之间的光功率操作的光源106激发的至少3200万个样品阱的阵列。

激光二极管102可以由技术人员已知的任何合适的激光二极管来实施。在一些实施例中，激光二极管102可以是微盘激光器。激光二极管102可以在增益切换模式下操作以产生短脉冲光。在一些实施例中，由激光二极管102生成的光脉冲可以具有至少100ps、至少1000ps、100ps到1000ps之间、大于1ns或任何合适宽度的FWHM。在一些实施例中，由激光二极管102生成的光脉冲可以具有488到525nm之间、640到670nm之间的波长或任何合适的波长。在一些实施例中，激光二极管102可以在幅度调制模式下操作，并且由输入电信号调制，该输入电信号可以是正弦信号，其本质上不同于用于操作增益开关激光二极管的电信号。在脉冲宽度大于1ns的一些实施例中，可以使用其他形式的激光脉冲，诸如电流调制或慢速或正弦驱动。

激光二极管102可以是单模发射器，并且在一个示例中可以是在绿色波长处具有5到25mW之间的输出功率的发射器。在一些实施例中，光源106可以包括布置在激光二极管条中的激光二极管102的阵列。激光二极管可以单片集成在条中，尽管分立和分离的激光二极管也可以被使用并布置以形成阵列。可以在激光二极管条中提供任何合适数量的激光二极管或空间布置，并且激光二极管可以紧密地包装或彼此间隔开，这是因为本申请的方面不限于此。二极管发射器阵列可以与并行输出一起驱动。在一个示例中，二极管被布置为单模发射器的单片阵列。在一些实施例中，激光二极管102可以提供多模输出。

仍然参考图1，驱动器电路120从时钟源130接收主时钟信号132，并生成驱动信号122以使由光源106中的激光二极管102进行的脉冲光信号104的生成同步。在一些实施例中，每个驱动信号的时序可以是可调节的，例如通过驱动器电路120内的任何合适的延迟电路或一个或多个可编程延迟线，其可以生成对应的延迟时序信号，该延迟时序信号是主时钟信号132的延迟版本并且被用于设置每个驱动信号122的时序。可以选择施加到每个驱动信号的可编程延迟量，以使芯片101中的样品的激发与光源106内的不同激光二极管102产生的脉冲光信号同步。例如，可以调节延迟以补偿不同激光二极管在光路中传播延迟的变化，以在芯片上的相同时序处激发样品阱，从而减少或消除跨激光二极管阵列的偏斜。在一些实施例中，可以选择施加到每个驱动信号的延迟，使得不同激光二极管在芯片上的样品阱处的激发与芯片上的时域感测操作的时序同步。在一些实施例中，可编程延迟量可以在校准程序期间确定，该校准程序迭代地调节驱动器电路中的一个或多个延迟量，直到诸如测量出的偏斜量的时序关系在预定义阈值内为止。

驱动器电路120和时钟源130可以以任何合适的方式实施。在一些实施例中，驱动器电路120可以包括布置在半导体衬底中的集成电路。在一些实施例中，驱动器电路120可以包括一个或多个印刷电路板(PCB)。在一些实施例中，驱动器电路120可以包括对应于光源内的每个激光二极管的多个驱动器单元。驱动器电路120可以复制接收到的主时钟信号132、应用可编程延迟、并且生成延迟时钟信号作为用于多个驱动器单元中的每个的时序。在一些实施例中，时钟源130和驱动器电路120可以是与集成装置对接的仪器的一部分，用于分析来自芯片上的像素中的一个或多个光电检测器的读出信号，并且时钟信号132可以与这种仪器内的时钟同步以分析读出信号。例如，源自感测光脉冲的信号可用于生成电子时钟信号，该电子时钟信号可用于使仪器电子设备(例如，数据采集周期)与由光源产生的光脉冲的时序同步。仪器的示例在于2020年1月3日提交的题为“OPTICAL WAVEGUIDES ANDCOUPLERS FOR DELIVERING LIGHT TO AN ARRAY OF PHOTONIC ELEMENTS”的美国专利申请号16/733,296中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。在其他实施例中，驱动器电路120和/或时钟源130也可以独立于这种仪器提供。

在一些实施例中，激发光可以一次仅被操控(steer)通过激光二极管阵列的一部分，这将降低系统的电功率消耗。在这样的实施例中，驱动器电路120可以独立地激活/去激活光源106内的激光二极管的一部分以激发像素。发明人已经认识到并且理解至少一些功耗归因于芯片内的逻辑门的切换，这可以通过降低由芯片上的像素所看到的激发光脉冲的频率来降低。在一个非限制性示例中，代替驱动整个激光二极管阵列通常以10mW的总输出功率驱动，功率可以在一半时间内集中在一半阵列上，并且反之亦然。这将像素中逻辑门的切换频率降低了两倍，并且因此每个像素接收到一半数量的光脉冲，但具有两倍的功率和相同的平均功率。应当理解，也可以使用激光二极管阵列的差分驱动部分的其他变体。

图2中示出了集成装置101的横截面示意图，示出了一行像素112。集成装置101可以包括耦合区域201、路由区域202和像素区域203。像素区域203可以包括具有样品阱108的多个像素112，该样品阱108定位于与耦合区域201分离的定位处的表面上，其是激发光(如虚线箭头所示出的)耦合到集成装置101所处的位置。样品阱108可以通过一个或多个金属层116形成。由虚线矩形所示出的一个像素112是集成装置101的区域，其包括样品阱108和具有一个或多个光电检测器110的光电检测器区域。

图2示出了通过将激发光束耦合到耦合区域201和样品阱108的激发路径(以虚线示出)。图2中所示出的样品阱108的行可以定位为与波导220光学耦合。激发光可以照亮位于样品阱内的样品。样品可以响应于被激发光照亮而达到激发态。当样品处于激发态时，样品可以发出发射光，该发射光可以由与样品阱相关联的一个或多个光电检测器检测到。图2示意性地示出了从样品阱108到像素112的一个或多个光电检测器110的发射光的路径(示出为实线)。像素112的一个或多个光电检测器110可以被配置和定位以检测来自样品阱108的发射光。合适的光电检测器的示例在于2015年8月7日提交的题为“INTEGRATED DEVICEFOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS”的美国专利申请号14/821,656中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。合适的光电检测器的额外示例在于2017年12月22日提交的题为“INTEGRATED PHOTODETECTOR WITH DIRECT BINNING PIXEL”的美国专利申请号15/852,571中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。对于个别像素112，样品阱108及其相应的一个或多个光电检测器110可以沿公共轴(沿图2中示出的y方向)对准。以这种方式，一个或多个光电检测器可以与像素112内的样品阱重叠。

来自样品阱108的发射光的方向性可以取决于样品阱108中的样品相对于一个或多个金属层116的定位，这是因为一个或多个金属层116可以起到反射发射光的作用。以这种方式，一个或多个金属层116和定位于样品阱108中的荧光标记物之间的距离可能影响与样品阱位于相同像素中的一个或多个光电检测器110检测由荧光标记物发出的光的效率。一个或多个金属层116和样品阱106的底表面之间的距离(其接近于在操作期间样品可能被定位的位置)可以在100nm到500nm的范围内，或者该范围内的任何值或值范围。在一些实施例中，一个或多个金属层116与样品阱108的底表面之间的距离大约为300nm。

样品和一个或多个光电检测器之间的距离也可能影响检测发射光的效率。通过减少光务必在样品和一个或多个光电检测器之间行进的距离，可以提高发射光的检测效率。此外，样品和一个或多个光电检测器之间的较小距离可以允许像素占据集成装置的较小面积的占地面积，这可以允许在集成装置中包括更高数量的像素。样品阱108的底表面和一个或多个光电检测器之间的距离可以在1μm到15μm的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。

一个或多个光子结构230可以定位于样品阱108和光电检测器110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光电检测器110，否则这可能会在检测发射光时造成信号噪声。如图2中示出的，一个或多个光子结构230可以定位于波导220和光电检测器110之间。一个或多个光子结构230可以包括一个或多个光学抑制光子结构，其包括光谱滤波器、偏振滤波器和空间滤波器。一个或多个光子结构230可以定位成沿公共轴与个别样品阱108和它们相应的一个或多个光电检测器110对准。根据一些实施例，可以充当集成装置101的电路的金属层240也可以充当空间滤波器。在这样的实施例中，可以定位一个或多个金属层240以阻挡一些或所有激发光到达一个或多个光电检测器110。

耦合区域201可以包括一个或多个光学组件，其被配置为耦合来自外部激发源的激发光。耦合区域201可以包括光栅耦合器216，该光栅耦合器216定位成接收一些或全部激发光束。合适的光栅耦合器的示例在于2017年12月15日提交的题为“OPTICAL COUPLER ANDWAVEGUIDE SYSTEM”的美国专利申请号15/844,403中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。光栅耦合器216可以将激发光耦合到波导220，该波导220可以配置为将激发光传播到一个或多个样品阱108的附近。可替选地，耦合区域201可以包括用于将光耦合到波导中的其他众所周知的结构。

位于集成装置之外的组件可用于将激发源106定位和对准到集成装置。这样的组件可以包括光学组件，包括透镜、反射镜、棱镜、窗口、孔径、衰减器和/或光纤。仪器中可以包括额外的机械组件，以允许控制一个或多个对准组件。这样的机械组件可以包括致动器、步进电机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例在于2016年5月20日提交的题为“PULSED LASER AND SYSTEM”的美国专利申请号15/161,088中进行描述，其全部内容通过引用并入本文。光束操控模块的另一个示例在于2017年12月14日提交的题为“COMPACTBEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY”的美国专利申请号15/842,720中进了描述，其全部内容通过引用并入本文。

待分析的样品可以被引入像素112的样品阱108中。样品可以是生物样品或任何其他合适的样品，诸如化学样品。样品可以包括多个分子并且样品阱可以被配置为隔离单个分子。在某些情况下，样品阱的尺寸可以起到将单个分子限制在样品阱内的作用，从而允许对单个分子进行测量。可以将激发光递送到样品阱108中，以便在样品位于样品阱108内的照明区域内时激发样品或附接到样品或以其他方式与样品相关联的至少一种荧光标记物。

在操作中，样品阱内样品的平行分析通过使用激发光激发阱内的一些或所有样品并利用光电检测器检测来自样品发射的信号来进行。来自样品的发射光可以由对应的光电检测器检测并转换为至少一个电信号。电信号可以沿着集成装置的电路中的导线(例如，金属层240)发送，其可以连接到与集成装置对接的仪器。随后可以处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算装置上进行。

仪器180可以包括用于控制仪器180和/或集成装置101的操作的用户界面。用户界面可以被配置为允许用户将信息输入到仪器中，诸如用于控制仪器的功能的设置和/或命令。在一些实施例中，用户界面可以包括用于语音命令的按钮、开关、拨号盘和麦克风。用户界面可以允许用户接收关于仪器和/或集成装置的性能的反馈，诸如通过在集成装置上来自光电检测器的读出信号获得的信息和/或正确对准。在一些实施例中，用户界面可以使用扬声器提供反馈以提供听觉反馈。在一些实施例中，用户界面可以包括用于向用户提供视觉反馈的指示灯和/或显示屏。

在一些实施例中，仪器180可以包括被配置为与计算装置连接的计算机接口。计算机接口可以是USB接口、FireWire接口或任何其他合适的计算机接口。计算装置可以是任何通用计算机，诸如膝上型计算机或台式计算机。在一些实施例中，计算装置可以是经由合适的计算机接口在无线网络上可访问的服务器(例如，基于云的服务器)。计算机接口可以促进仪器180和计算装置之间的信息通信。用于控制和/或配置仪器180的输入信息可以提供给计算装置并经由计算机接口发送到仪器180。由仪器180生成的输出信息可以由计算装置经由计算机接口接收。输出信息可以包括关于仪器180的性能、集成装置112的性能和/或从光电检测器110的读出信号生成的数据的反馈。

在一些实施例中，仪器180可以包括处理装置，该处理装置被配置为分析从集成装置101的一个或多个光电检测器接收到的数据和/或将控制信号传输到一个或多个激发源106。在一些实施例中，处理装置可以包括通用处理器、特别改装的处理器(例如，中央处理单元(CPU)诸如一个或多个微处理器或微控制器内核、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、定制集成电路、数字信号处理器(DSP)或其组合)。在一些实施例中，来自一个或多个光电检测器的数据的处理可以由仪器180的处理装置和外部计算装置两者来执行。在其他实施例中，可以省略外部计算装置并且可以单独由集成装置101的处理装置执行来自一个或多个光电检测器的数据处理。

图3A是示出了根据一些实施例的系统300内的光学耦合的示例的示意图。在图3A中，由激光二极管302产生的脉冲光信号通过一个或多个光路350耦合到芯片301的表面。透镜340和反射镜342布置在光路350中以对准、成形和引导脉冲光信号到芯片301的部分。

图3B是根据一些实施例的图3A中示出的系统300的示意性俯视图。图3B示出多个激光二极管302组合在一起形成单个条206，其中生成的光信号经由透镜340和相应的光路350而成像到被布置在芯片301上的光栅耦合器310的群组上。N个激光二极管302中的每个因此被光学耦合到N个光栅耦合器310中的个别光栅耦合器。激光二极管302可以由驱动器电路(诸如驱动器电路120)独立驱动并同步到单个时钟，而激光二极管302中的一些或全部也可以组合在一起并以串行方式驱动。

虽然图3A和图3B示出了共享相同光学组件(诸如反射镜和透镜)的多个光路，但是本申请的方面不限于此，并且可以提供任何合适数量的光学元件。在一些实施例中，源自不同激光二极管的光路可以具有不同的取向和长度以例如照亮芯片301的不同部分。在一些实施例中，一个或多个透镜可以用于聚焦和放大来自激光二极管的光信号以匹配芯片上对应光栅耦合器的间距和定位。

在图3B中，光栅耦合器310可以进一步光学耦合到波导和芯片301上的样品阱。光栅耦合器可以是任何合适类型的耦合器，诸如但不限于锥形光栅耦合器、切片光栅耦合器、波导锥形耦合器和波导倏逝耦合器。

图4是根据一些实施例的系统400的示意性俯视图，系统400是图3A中所示出的系统的变体。在图4中，多个激光二极管402a、402b、402c、402d彼此分开定位并位于芯片401的不同侧。例如，芯片401布置在激光二极管402a和402c之间，使得来自激光二极管402a的光路450a从来自激光二极管402c的光路450c旋转了大约180度。来自激光二极管402a的光路450a与来自激光二极管402b的光路450b旋转了大约90度。单独定位多个激光二极管的一个优点是来自激光二极管的光路可以彼此间隔开，这避免了当芯片401上的光栅耦合器紧密封装时使光束彼此靠近。作为另一个优点，将激光二极管定位在靠近芯片401的相应侧可以减少用于传输激发光的光路长度，从而减少延迟和波导光损耗并提高系统效率。例如，光路450b可用于经由更靠近芯片401顶侧定位的光栅耦合器来激发更靠近芯片401顶侧定位的样品阱，而不需要路由从相对远离顶侧的位置耦合的光的长波导。

图5是示出了根据一些实施例的使用单独的光路和集成模式转换器的多个激光二极管的光学耦合的示例的示意图。图5示出了由每个激光二极管502生的光信号通过模式转换器540、光路550和模式转换器542耦合到芯片501。在一些实施例中，为单独的激光二极管520提供了单独的光路550。模式转换器可以是微光学元件、集成光子结构或任何合适的结构，并且在一些实施例中可以放宽实现激光二极管和芯片之间的高耦合效率所需的定位公差。系统500可以在暴露的光学界面处提供最小化的光强度以避免组件故障，并且可以使用用于单片微/纳米制造的3D打印方法来实施。根据一方面，使用模式转换器的耦合可以允许激光二极管502到芯片501的被动对准。

应当理解，虽然图3A、图3B、图4示出了自由空间中的光路350，但是本申请的方面不限于此。图6是示出了根据一些实施例的使用与光纤的光学耦合的系统600的示例的示意框图。图6示出了将激光二极管602耦合到芯片601的光纤650的群组。每个激光二极管602耦合到光纤650中，光纤650经由耦合器610耦合到芯片601。

根据一些方面，光纤650可以充当波模滤波器，其输出衍射限制光点以有效地将光信号耦合到芯片601上的光栅耦合器中。可选地和另外地，从激光二极管602到光纤650的光信号的耦合效率可以利用一个或多个透镜640来增强。在一些实施例中，光纤650的输出端可以布置成靠近芯片601定位的光纤阵列，以将来自每根光纤的光耦合到对应的光栅耦合器中。光纤阵列可以方便地将所有光纤的耦合角设置在一起。在一些实施例中，光纤阵列的位置和/或角度可以通过诸如电机的可编程操纵器来调节，以便与相应的光栅耦合器对准和稳定对准以优化耦合效率。在一些实施例中，耦合器610可以包括芯片601上的可插拔插座，并且光纤阵列可以插入插座中以帮助设置光纤阵列相对于光栅耦合器的位置和角度。

本申请的一个方面涉及减少芯片上相邻传感器之间的串扰。在装置缩放期间，集成装置上相邻像素或反应室之间的间距可以减小，使得可以将更多传感器封装到更小的区域中。在某些情况下，这种缩放可能会导致传感器之间的信号“串扰”。发明人已经认识到并理解，当提供多个激发输入时，可以通过偏移附近传感器之间的激发的时序来减少或最小化串扰。

图7A是示出了根据一些实施例的在多个输入处照亮集成装置的示例的示意性俯视图。图7A示出了多个光源702a、702b，每个光源经由光栅耦合器710a、710b将光信号耦合到相应的波导720a、720b中。光源702a包括激光二极管L1，而光源702b包括激光二极管L2。像素P1和P2每个分别耦合到波导720a、720b。当像素P1、P2在空间上彼此靠近时，可能会发生串扰。

图7B示出了根据一些实施例的用于由图7A的光源和波导产生以减少信号串扰的脉冲信号的时序图的群组。在图7B中，图解71是L1产生的激光脉冲的时序图，图解72是L2产生的激光脉冲的时序图，图解73是P1中的感测信号的收集的时序图，并且图解73是P2中传感信号的收集的时序图。如图7B中示出的，L1、L2脉冲在时间上偏移，并且P1、P2收集窗口也在时间上偏移。不希望受限于特定理论，时序配置可以减少像素P1、P2内的传感器处的串扰，这是因为相邻传感器在收集窗口之外的不同时间处被激发。应当理解，图7B中所示出的时序图仅借由示例，并且可以在一些或所有收集和激发时序中使用任何合适量的时序偏移以减少串扰。

本技术的各个方面可以单独使用、组合使用或以在前面描述的实施例中未具体讨论的各种布置使用，并且因此其应用不限于前面描述中阐述或附图中示出的组件的细节和布置。例如，虽然在一些示例中示出了单个芯片，但应当理解，系统可以包括多于一个芯片，并且根据本申请的方面的光源也可以用于激发多个芯片。一个实施例中描述的方面可以以任何方式与其他实施例中描述的方面组合。

此外，该技术的方面可以体现为一种方法，已经提供了该方法的示例。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构造其中以不同于示出的顺序执行动作的实施例，这可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施例中被示为顺序动作。

这样的改变、修改和改进旨在成为本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。此外，虽然指出了本发明的优点，但应当理解，并非本发明的每个实施例都将包括所有描述的优点。一些实施例可能不实施在本文中和在一些情况下描述为有利的任何特征。因此，前述描述和附图仅借由示例。

术语“大约”和“约”可用于意指在一些实施例中的目标值的±20％以内，在一些实施例中的目标值的±10％以内，在一些实施例中的目标值的±5％以内，以及在一些实施例中的目标值的±2％以内。术语“大约”和“约”可以包括目标值。

Claims

1.一种系统，包括：

集成光子装置，其包括多个样品阱；

光源，其包括至少一个激光二极管并被配置为产生一个或多个脉冲光信号以激发所述多个样品阱内的多个样品；以及

驱动器电路，其耦合到所述光源，并且被配置为接收时钟信号并基于所述时钟信号控制所述一个或多个脉冲光信号的时序。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个激光二极管包括多个激光二极管，并且其中，所述驱动器电路还被配置为基于所述时钟信号生成具有时序的多个驱动信号，以利用所述驱动信号驱动所述多个激光二极管内的相应激光二极管。

3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述驱动器电路还被配置为将可调节延迟应用于所述多个驱动信号中的一些或全部驱动信号中的时序。

4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个激光二极管被配置为以幅度调制模式操作。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述集成光子装置包括至少一百万个样品阱，并且其中所述至少一个激光二极管被配置为产生具有小于100mW的光功率水平的一个或多个脉冲光信号。

6.根据权利要求1所述的系统，还包括至少一个波导，其被配置为将所述一个或多个脉冲光信号光学耦合到所述多个样品阱中的一些或全部。

7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述集成光子装置还包括一个或多个光栅耦合器，其被配置为将所述一个或多个脉冲光信号光学耦合到所述至少一个波导。

8.根据权利要求7所述的系统，其中所述光源包括激光二极管阵列，所述一个或多个光栅耦合器是多个光栅耦合器，并且所述系统还包括多个光路，其中每个光路将所述激光二极管阵列中的激光二极管耦合到所述多个光栅耦合器中的对应光栅耦合器。

9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述多个光路包括形成至少90度角的第一光路和第二光路。

10.根据权利要求6所述的系统，还包括一个或多个光学元件，其被配置为将所述一个或多个脉冲光信号光学耦合到所述至少一个波导，其中所述一个或多个光学元件包括反射镜、透镜、光纤或其组合。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个激光二极管包括增益开关激光二极管，并且其中所述一个或多个脉冲光信号具有100到1000ps之间的半峰全宽。

12.一种系统，包括：

芯片，其包括多个样品阱和至少一个波导；

至少一个激光二极管，其被配置为产生一个或多个脉冲光信号，以经由所述至少一个波导中的对应波导激发在所述芯片的多个样品阱内的样品；以及

驱动器电路，其被配置为接收时钟信号并基于所述时钟信号使所产生的一个或多个脉冲光信号的时序同步。

13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述至少一个激光二极管包括多个激光二极管，并且其中，所述驱动器电路还被配置为基于所述时钟信号生成具有时序的多个驱动信号，以利用所述驱动信号驱动所述多个激光二极管内的相应激光二极管。

14.根据权利要求12所述的系统，其中所述芯片包括至少一百万个样品阱，并且其中所述至少一个激光二极管被配置为产生具有小于100mW的光功率水平的一个或多个脉冲光信号。

15.根据权利要求12所述的系统，其中，所述芯片还包括一个或多个光栅耦合器，其被配置为将所述一个或多个脉冲光信号光学耦合到所述至少一个波导。

16.一种操作包括芯片、至少一个激光二极管和驱动器电路的系统的方法，所述芯片具有多个样品阱，所述方法包括：

在所述驱动器电路处接收时钟信号；

基于接收到的时钟信号，利用所述驱动器电路生成一个或多个驱动信号；

基于所述一个或多个驱动信号，利用所述至少一个激光二极管产生一个或多个脉冲光信号；并且

利用所述一个或多个脉冲光信号激发所述多个样品阱内的多个样品。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述至少一个激光二极管包括多个激光二极管，并且所述方法还包括：

基于所述时钟信号生成多个同步脉冲光信号。

18.根据权利要求17所述的方法，其中生成所述多个同步脉冲光信号包括：

利用所述驱动器电路基于所述时钟信号生成每个具有时序的多个驱动信号；并且

利用对应的驱动信号驱动所述多个激光二极管中的每个激光二极管。

19.根据权利要求18所述的方法，其中生成所述多个驱动信号包括：

延迟所述时钟信号以产生多个延迟时序信号，其中每个延迟时序信号具有可编程延迟；

基于对应的延迟时序信号设置每个驱动信号中的时序，其中

选择每个驱动信号的可编程延迟，使得所述多个同步脉冲光信号以预定义的时序关系激发所述芯片中的多个样品。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述芯片具有至少一百万个样品阱，并且其中产生一个或多个脉冲光信号包括：操作所述至少一个激光二极管以产生具有小于100mW的光功率水平的脉冲光信号。