CN116472055A - 治疗阿尔兹海默氏病的多表位疫苗 - Google Patents

治疗阿尔兹海默氏病的多表位疫苗 Download PDF

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Abstract

本发明提供肽组合物及免疫疗法组合物，其包含淀粉样蛋白‑β(Aβ，Abeta)肽、tau肽及α‑突触核蛋白肽。本发明亦提供治疗或实现预防受试者的阿尔兹海默氏病或其他具有β‑淀粉样蛋白沉积的疾病的方法，包括在患有阿尔兹海默氏病或其他含有tau及淀粉样蛋白‑β及α‑突触核蛋白积聚的疾病或具有发展此类疾病的风险的受试者中清除沉积物、抑制或减少Aβ及tau及α‑突触核蛋白的聚集、阻断由神经元吸收、清除淀粉样蛋白以及抑制tau种子的传播及α‑突触核蛋白病症的方法。方法包括向此类患者施用包含淀粉样蛋白‑β(Aβ)肽及tau肽以及α‑突触核蛋白肽的组合物。

Description

治疗阿尔兹海默氏病的多表位疫苗
相关申请
本申请要求2021年8月7日提交的美国临时专利申请No.63/062,919的权益，其通过引用完整并入本文。
序列表声明
计算机可读形式的序列表通过电子提交与本申请一起提交，并且通过引用完整并入本申请中。序列表包含于ASCII文本文件中，该文本文件于2021年8月6日创建，具有文件名称“20-1085-WO_Sequence-Listing_ST25.txt”并且大小为191kb。
技术领域
本发明关于免疫学及医学的技术领域，且尤其关于阿尔兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)及蛋白错误折叠的其他疾病的治疗。
背景技术
阿尔兹海默氏病(AD)为引起老年痴呆的进行性疾病。一般而言，该疾病分为两种类别：晚发型疾病，其在老年期(65岁以上)发生；及早发型疾病，其在老年期之前，亦即，在35岁与60岁之间已发展至某种程度。在两种类型的疾病中，病理是相同的，但在较年轻时开始的情况下倾向于产生更严重及更广泛的异常。该疾病的特征在于脑部中至少两种类型的病变，即神经原纤维缠结及老化斑块。神经原纤维缠结为微管相关的tau蛋白的细胞内沉积物，其由两根成对的丝状物彼此缠绕而组成。老化斑块(亦即，淀粉样蛋白斑块)为在中心交叉有细胞外淀粉样蛋白沉积物的长达150μm的混乱神经毡的区域，其可由脑部组织切片的显微镜分析发现。中枢神经系统内淀粉样蛋白斑块的积聚亦与唐氏综合征(Down′ssyndrome)及其他认知病症(脑淀粉样蛋白血管病变(CAA))及眼部疾病年龄相关的黄斑变性相关。
斑块的主要组份是称为Aβ或β-淀粉样蛋白肽的肽。Aβ肽为称为淀粉样蛋白前驱蛋白(APP)的大型跨膜糖蛋白的具有38至43个氨基酸的4-kDa内部片段。作为由不同分泌酶进行的APP蛋白水解处理的结果，Aβ主要以短形式(长度为40个氨基酸)及长形式(长度范围为42至43个氨基酸)存在。APP的疏水性跨膜域之一部分存在于Aβ的羧基端，且可解释Aβ聚集成斑块的能力(尤其在长形式情况下)。脑部中淀粉样蛋白斑块的积聚最终引起神经元细胞死亡。阿尔兹海默氏病的特征可在于与此类型的神经退化相关的认知及身体症状。
据报导，相对于一般群体而言，阿尔兹海默氏病患者中出现的另一种水平升高的蛋白为tau，其为神经原纤维缠结的主要组份，且与淀粉样蛋白斑块一起为阿尔兹海默氏病的标志性特征。tau缠结构成成对出现的经量测为长达10nm直径的异常原纤维，其以80nm的常规周期性按螺旋方式卷绕。神经原纤维缠结内的tau为异常磷酸化(过磷酸化)的，其中磷酸酯基团附接至分子上的特定位点。在阿尔兹海默氏病中，神经原纤维缠结的严重缠绕可存在于内嗅皮质的II层神经元、海马体(hippocampus)的CA1及海马下脚体区、杏仁体以及新皮质的更深层(III层、V层及浅表VI层)中。已知Tau病变与认知减退相关。
α-突触核蛋白为存在于神经元及其他细胞中的蛋白，其为表征若干种神经退化性病症的病理学主要组分，共同被称为突触核蛋白病症的病症包括帕金森氏症(Parkinson′sdisease)、路易氏体痴呆(dementia with Lewy body)及多发性系统萎缩症。对α-突触核蛋白之正常生理功能的了解有限，但有证据表明蛋白的可溶性形式可与其他蛋白及某些细胞内膜相互作用。在突触核蛋白病症中，α-突触核蛋白似乎异常聚集于细胞内，此为疾病的病理。越来越多证据表明，某些聚集形式的α-突触核蛋白可自神经元传输至神经元，引起使得神经元功能异常及损失的病理扩散。在一些神经退化性疾病中，α-突触核蛋白(SNCA)的错误折叠及聚集通常可伴随有β-淀粉样蛋白沉积，且α-突触核蛋白及tau聚集物共存于若干神经退化性病症中，包括阿尔兹海默氏病及帕金森氏症。
因此，需要用于预防或治疗阿尔兹海默氏病的新疗法及试剂，尤其能够引起针对患者中存在的Aβ、Tau及α-突触核蛋白的免疫反应的疗法及试剂。
发明内容
在一些实施方案中，本发明关于包括第一肽、第二肽及第三肽的多肽，该第一肽包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10或12至25的3至10个氨基酸，该第二肽包括来自SEQ IDNO:02的残基244至400的3至13个氨基酸，及该第三肽包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸。在某些实施方案中，多肽进一步包含选自以下中之一者之第四肽：(a)包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10或12至25的3至10个氨基酸的肽；(b)包含来自SEQID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的肽；及(c)包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸的肽。在一些实施方案中，第一肽、第二肽、第三肽及第四肽以任何次序排列于多肽中。举例而言，第二肽可来自tau之微管结合区(MTBR)(SEQ ID NO:02的残基244至372)。此外，第一肽可包括SEQ ID NO:3至38或1002-1057中之一者的氨基酸序列，第二肽可包括SEQ ID NO:39至57或142至1000中之一者的氨基酸序列，第三肽可包括SEQ IDNO:59-129中之一者的氨基酸序列，及第四肽(若存在)为SEQ ID NO:3-38、1002-1057、39-57、142-1000及59-129的氨基酸序列中的任一者。举例而言，第一多肽可为DAEFRHD(SEQ IDNO:06)或EFRHDSG(SEQ ID NO:19)，第二多肽可为5至10个氨基酸，例如QIVYKPV(SEQ IDNO:39)或NIKHVPG(SEQ ID NO:57)，第三多肽可为PDNEAYE(SEQ ID NO:75)或DPDNEAY(SEQID NO:69)，及第四多肽(若存在)可为NIKHVP(SEQ ID NO:48)或QIVYKPV(SEQ ID NO:39)。
在其他实施方案中，第一肽、第二肽及第三肽及第四肽(若存在)中之两者或更多者可通过可裂解接头连接，该可裂解接头可为氨基酸序列。可裂解肽接头(若存在)之长度可为1至10个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含约1至10个氨基酸、约1至9个氨基酸、约1至8个氨基酸、约1至7个氨基酸、约1至6个氨基酸、约1至5个氨基酸、约1至4个氨基酸、约1至3个氨基酸、约2个氨基酸或一个(1个)氨基酸。在一些实施方案中，可裂解肽接头为1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸。举例而言，接头可为精氨酸-精氨酸(Arg-Arg)、精氨酸-缬氨酸-精氨酸-精氨酸(Arg-Val-Arg-Arg(SEQ ID NO:138))、缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)、缬氨酸-精氨酸(Val-Arg)、缬氨酸-赖氨酸(Val-Lys)、缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)、苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys)、甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸(Gly-Ala-Gly-Ala；SEQ ID NO:139)、Ala-Gly-Ala-Gly(SEQ ID NO:140)或Lys-Gly-Lys-Gly(SEQ ID NO:141)。在特定实施方案中，多肽可为DAEFRHDRRPDNEAYERRQIVYKPVKKC(SEQ ID NO:130)、DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYEKKC(SEQ ID NO:131)、DAEFRHDRRPDNEAYERRNIKHVPGKKC(SEQ ID NO:132)、DAEFRHDRRNIKHVPGRRPDNEAYEKKC(SEQ ID NO:133)、DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYERRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:134)、DAEFRHDRRDPDNEAYRRNIKHVPGRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:135)、EFRHDSGRRQIVYKPVRRPDNEAYERRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:136)、EFRHDSGRRDPDNEAYRRNIKHVPGRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:137)、DAEFRHDRRDPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1058)、DAEFRHDRRENLKHQPGRRDPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1059)、DAEFRHDRRPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1060)、DAEFRHDRRENLKHQPGRRPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1061)、DAEFRHDRRSKIGSKDNIKHRRDPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1062)或DAEFRHDRRDPDNEAYERRSKIGSKDNIKHGGC(SEQID NO:1063)。
在某些实施方案中，多肽进一步包含N端处的封端胺。
在其他实施方案中，多肽可包括于多肽的C端部分或多肽的N端部分连接至载体的接头。接头(若存在)之长度可为1至10个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含约1至10个氨基酸、约1至9个氨基酸、约1至8个氨基酸、约1至7个氨基酸、约1至6个氨基酸、约1至5个氨基酸、约1至4个氨基酸、约1至3个氨基酸、约2个氨基酸或一个(1个)氨基酸。在一些实施方案中，接头为1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸。举例而言，接头可包括GG、GGG、AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)及KGKG(SEQ ID NO:141)的氨基酸序列。此外，若存在于C端，则连接至载体的接头可包括C端半胱氨酸(C)。举例而言，多肽可包括DAEFRHDRRPDNEAYERRQIVYKPVKKC(SEQ ID NO:130)的氨基酸序列，其中KK及C独立地为视情况存在，且若存在，则KK可替换为GG、AA、SS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)或KGKG(SEQ ID NO:141)。或者，若存在于N端，则连接至载体的接头可包括N端半胱氨酸(C)。举例而言，序列可表示为CXX-多肽，其中XX及C独立地为视情况存在，且若存在，则XX可为GG、AA、KK、SS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)或KGKG(SEQ ID NO:141)。
在其他实施方案中，本发明关于一种包括本发明的多肽的免疫疗法组合物，其中所述多肽可连接至载体。载体可包括血清白蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、白喉毒素的经遗传修饰之交叉反应物质(CRM)、CRM197、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(OMPC)及流感嗜血杆菌蛋白D(H.influenzae proteinD；HiD)、rEPA(铜绿假单胞菌外毒素A(Pseudomonas aeruginosa exotoxin A))、KLH(钥孔虫戚(keyhole limpet)血蓝蛋白)及鞭毛蛋白。
此外，本发明的实施方案关于一种包括本发明的多肽或免疫疗法组合物且包括至少一种佐剂的药物配制剂。佐剂可为氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、3-脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPL)、QS-21、QS-18、QS-17、QS-7、TQL1055、完全弗氏佐剂(Complete Freund′sAdjuvant；CFA)、不完全弗氏佐剂(IFA)、水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)、CpG、聚谷氨酸、聚赖氨酸、AddaVaxTM、及其组合。此外，配制剂可包括脂质体配制剂、稀释剂或多重抗原呈递系统(MAP)。MAP可包括基于Lys的树突状架构、辅助型T细胞表位、免疫刺激亲脂性部分、细胞穿透肽、自由基诱导的聚合、自组装纳米颗粒(作为抗原呈递平台)及金纳米颗粒中之一或多者。
此外，本发明的实施方案关于一种包括第一肽序列及第二肽序列以及第三序列的免疫疗法组合物，该第一肽序列包含来自SEQ ID NO:01之前十个N端残基或N端残基12至25的3至10个氨基酸残基，及该第二肽序列包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸，以及该第三序列包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸。第一肽可包括SEQ ID NO:3至38或SEQ ID NO:1002至1057中之一者的氨基酸序列，及第二肽可包括SEQ ID NO:39至57或142-1000中之一者的氨基酸序列，第三肽序列可包括SEQ ID NO:59-129中之一者的氨基酸序列，且第四肽序列(若存在)为SEQ ID NO:3-38、1002-1057、39-57、142-1000及59-129的氨基酸序列中的任一者。第一肽及第二肽、第三肽及第四肽中之每一者可包括于多肽的C端部分或多肽的N端部分连接至载体的接头。接头(若存在)可包括选自以下的氨基酸序列：GG、GGG、AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQID NO:140)及KGKG(SEQ ID NO:141)，且可包括C端半胱氨酸(C)。在一些实施方案中，在免疫原中之C端残基为IVYKPV(SEQ ID NO:194)、VYKPV(SEQ ID NO:195)、YKPV(SEQ ID NO:196)、KPV或PV之情况下，接头为不具有N端甘氨酸的氨基酸接头(例如GG、GAGA(SEQ ID NO:139))。载体可包括血清白蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、白喉毒素的经遗传修饰之交叉反应物质(CRM)、CRM197、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(OMPC)及流感嗜血杆菌蛋白D(HiD)、rEPA(铜绿假单胞菌外毒素A)、KLH(钥孔虫戚血蓝蛋白)及鞭毛蛋白。
此外，免疫疗法组合物可包括至少一种医药学上可接受的稀释剂及/或多重抗原呈递系统(MAP)。MAP可包括基于Lys的树突状架构、辅助型T细胞表位、免疫刺激亲脂性部分、细胞穿透肽、自由基诱导的聚合、自组装纳米颗粒(作为抗原呈递平台)及金纳米颗粒中之一或多者。
免疫疗法组合物可包括于药物组合物中，该药物组合物包括免疫疗法组合物及至少一种佐剂，诸如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、3-脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPL)、QS-21、TQL1055、QS-18、QS-17、QS-7、完全弗氏佐剂(CFA)、不完全弗氏佐剂(IFA)、水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)、CpG、聚谷氨酸、聚赖氨酸、AddaVaxTM、及其组合。
本发明的实施方案亦关于编码本发明的多肽及免疫疗法组合物的核酸序列。核酸可包括于包括核酸及至少一种佐剂的核酸免疫疗法组合物中。
此外，本发明的实施方案关于治疗或预防受试者的阿尔兹海默氏病的方法，及在患有阿尔兹海默氏病或具有发展阿尔兹海默氏病的风险的受试者中抑制或减少Aβ、tau及α-突触核蛋白中至少一者的聚集的方法。方法包括向受试者施用本发明的免疫疗法组合物、核酸免疫疗法组合物或药物配制剂。
本发明的方法可包括至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次重复施用，且可包括以约21至约28天的间隔重复施用。
此外，本发明的方法关于在动物中诱导免疫反应。方法包括以有效产生免疫反应的方案向动物施用本发明的多肽、免疫疗法组合物、药物配制剂或核酸免疫疗法组合物，该免疫反应包括特异性结合于Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白的抗体。免疫反应可包括特异性结合于Aβ的N端区及/或tau的微管区及/或α-突触核蛋白的C端区的抗体。
在其他实施方案中，本发明关于一种免疫接种试剂盒，其包括本发明的免疫疗法组合物且可包括佐剂，其中免疫疗法组合物可在第一容器中且佐剂可在第二容器中。
此外，本发明关于一种试剂盒，其包括本发明的核酸免疫疗法组合物且可包括佐剂。核酸可在第一容器中且佐剂可在第二容器中。
附图说明
图1A显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。在第0天、第3周及第7周向三只豚鼠注射免疫原25(DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYEKKC；SEQ ID NO:131)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周及第8周)收集血清。
图1B显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。在第0天、第3周及第7周向三只豚鼠注射免疫原27(DAEFRHDRRNIKHVPGRRPDNEAYEKKC；SEQ ID NO:133)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周及第8周)收集血清。
图1C显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。第0天、第3周及第7周向三只豚鼠注射免疫原26(DAEFRHDRRPDNEAYERRNIKHVPGKKC；SEQ ID NO:132)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周及第8周)收集血清。
图1D显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。第0天、第3周及第7周向三只豚鼠注射免疫原24(DAEFRHDRRPDNEAYERRQIVYKPVKKC；SEQ ID NO:130)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周及第8周)收集血清。
图2A显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。在第0天、第3周、第7周及第11周向三只豚鼠注射免疫原25(DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYEKKC；SEQ ID NO:131)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周、第8周及第12周)收集血清。
图2B显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。第0天、第3周、第7周及第11周向三只豚鼠注射免疫原24(DAEFRHDRRPDNEAYERRQIVYKPVKKC；SEQ ID NO:130)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周、第8周及第12周)收集血清。
图2C显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。在第0天、第3周、第7周及第11周向三只豚鼠注射免疫原27(DAEFRHDRRNIKHVPGRRPDNEAYEKKC；SEQ ID NO:133)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周、第8周及第12周)收集血清。
图2D显示经三肽免疫原(包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白)接种的豚鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。第0天、第3周、第7周及第11周向三只豚鼠注射免疫原26(DAEFRHDRRPDNEAYERRNIKHVPGKKC；SEQ ID NO:132)，且在每次注射后一周(亦即第1周、第4周、第8周及第12周)收集血清。
图3显示经4种三肽免疫原(各自包含Aβ肽、Tau肽及α-突触核蛋白肽抗原)中之一者接种的小鼠的血清产生针对Aβ、Tau及α-突触核蛋白的效价。在第0天及第10天用每种免疫原注射四只瑞士韦伯斯特小鼠(Swiss webster mice)，且在第16天收集血清。三肽免疫原2为DAEFRHDRRDPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1058)、三肽免疫原1为DAEFRHDRRENLKHQPGRRDPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1059)、三肽免疫原4为DAEFRHDRRPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1060)、三肽免疫原3为DAEFRHDRRENLKHQPGRRPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1061)(亦参见表4)。
具体实施方式
本发明提供肽组合物及免疫疗法组合物，其包含淀粉样蛋白-β(Aβ)肽、tau肽及α-突触核蛋白肽。本发明亦提供治疗或实现预防受试者的阿尔兹海默氏病或其他具有β-淀粉样蛋白沉积的疾病的方法，包括在患有阿尔兹海默氏病或其他含有tau及/或淀粉样蛋白-β积聚的疾病或具有发展此类疾病的风险的受试者中清除及预防沉积物形成、抑制或减少Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白之聚集、阻断由神经元结合及/或吸收Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白、抑制细胞间tau物种的传输以及抑制脑部区域之间的病理扩散。方法包括向此类患者施用包含淀粉样蛋白-β(Aβ)肽、tau肽以及α-突触核蛋白肽的组合物。
以下为多个术语之定义。除非上下文另外明确规定，否则如本文所用之单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个参照物。举例而言，术语“化合物”或“至少一种化合物”可包括复数种化合物，包括其混合物。
除非另外自上下文显而易见，否则术语“约”涵盖非实质性变化，诸如在所陈述值的标准量测误差边际(例如SEM)内的值。举例而言，在提及诸如参数、量、持续时间的可量测值时，如本文中所使用的术语“约”可涵盖与指定值相差+/-10％或更少、+/-5％或更少，或+/-1％或更少或更小的变化。对值范围的指定包括该范围内或界定该范围的所有整数，及由该范围内整数界定的所有子范围。如本文所用，统计显著性意谓p≤0.05。
“包含”或“包括”一或多个所叙述要素的组合物或方法可包括未具体叙述的其他要素。举例而言，“包含”或“包括”多肽序列的组合物可含有单独的或与其他序列或成分组合的序列。
若受试者具有至少一种已知风险因子(例如，年龄、遗传、生化、家族史及情境暴露)，则该个人患上疾病的风险增加，具有该风险因子的个人的发展该疾病的风险在统计学上显著比不具有该风险因子的个人更大。
术语“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人类及其他哺乳动物受试者，包括未经治疗的受试者。如本文中所使用，术语“受试者”或“患者”指需要治疗的任何单一受试者，包括其他哺乳动物受试者，诸如人类、牛、狗、豚鼠、兔等。受试者亦意欲包括任何参与临床研究试验的未显示疾病的任何临床病征的受试者，或参与流行病学研究的受试者，或用作对照的受试者。
术语“疾病”指损害生理功能之任何异常病状。该术语广泛地用于涵盖任何使生理功能受损之病症、疾病、异常、病变、病、病状或综合征，与病因的性质无关。
术语“症状”指如受试者所感知的疾病的主观证据，诸如步态改变。“病征”指如医师所观测的疾病的客观证据。
如本文中所使用，术语“治疗(treat/treatment)”指缓解或缓和与疾病相关之一或多种症状或影响；预防、抑制或推迟疾病之一或多种症状或影响的发作；降低疾病之一或多种症状或影响之严重性或发生率；及/或增加或引起如本文所描述之所需结果。
如本文中所使用，术语“预防(prevention/prevent/preventing)”指在疾病发作之前，在已存在或不存在Aβ及/或tau病变的情况下(初级预防及次级预防)，使本发明的肽或免疫疗法组合物与受试者接触(例如施用)，藉此推迟临床症状的发作及/或在疾病发作之后缓解疾病之症状(与受试者未与肽或免疫疗法组合物接触时相比)，且并非指完全抑止疾病的发作。在一些情况下，可在施用本发明的肽或免疫疗法组合物之后的有限时间保持预防作用。在其他情况下，可在包含施用本发明的肽或免疫疗法组合物的治疗方案的持续时间内保持预防作用。
如本文中所使用，术语“减少(reduction/reduce/reducing)”指减少在受试者或受试者的组织中存在的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量，或抑止在受试者或受试者的组织中存在的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量的增加，其涵盖减少或抑止在受试者或受试者的组织中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量的增加(例如使增加速率降低)。在某些实施方案中，减少或抑止在受试者中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量的增加(例如，使增加速率降低)指在受试者的中枢神经系统(CNS)中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量。在某些实施方案中，减少或抑止在受试者中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量的增加(例如使增加速率降低)指在受试者的周边(例如周边循环系统)中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量。在某些实施方案中，减少或抑止在受试者中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量的增加(例如，使增加速率降低)指在受试者脑部中存在、积聚、聚集或沉积的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白量。在一些实施方案中，减少的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白为以下的病理形式：Aβ(例如β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的细胞外斑块沉积物、神经炎性淀粉样蛋白斑块)及/或tau(例如tau的神经原纤维缠结、营养不良性神经突)及/或α-突触核蛋白(例如，腓骨状α-突触核蛋白包涵体、寡聚或原纤维α-突触核蛋白聚结及α-突触核蛋白寡聚物的前原纤维中间体)的病理形式。在其他实施方案中，神经退化性疾病及/或突触核蛋白病症的病理性指示物减少。
术语“表位”或“抗原决定子”指抗原上可使B细胞及/或T细胞对其起反应的位点，或抗原上与抗体结合的位点。表位可由相邻的氨基酸或非相邻的氨基酸形成，所述非相邻的氨基酸通过蛋白的三级折叠而并列。由相邻的氨基酸形成到表位通常在暴露于变性溶剂后保留，而通过三级折叠形成的表位通常在变性溶剂处理后消失。表位通常以独特的空间构象包括至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个或至少13个氨基酸。测定表位的空间构象的方法包括例如x射线结晶学及2维核磁共振。参见例如Epitope Mapping Protocols,Methods in Molecular Biology,第66卷,Glenn E.Morris编(1996)。
“免疫原性剂”或“免疫原”或“抗原”能够在向动物施用后诱导针对自身或针对自身的经修饰/处理的版本的免疫反应，该施用视情况与佐剂结合。术语“免疫原性剂”或“免疫原”或“抗原”指包含肽、多肽或蛋白的化合物或组合物，当以适当量(“免疫原性有效量”)施用时，该肽、多肽或蛋白为“抗原性”或“免疫原性”，亦即能够诱导、引发、增加或增强细胞及/或体液免疫反应且由该反应的产物(T细胞、抗体)识别。免疫原可为肽或两个或更多个相同或不同肽的组合，其包括至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个或至少13个呈线性或空间构象的氨基酸。
免疫原在单独或以组合形式提供，或与另一物质(其可一次性或以若干间隔施用)连接或融合时可为有效的。免疫原性剂或免疫原可包括连接至如本文中所描述的载体的抗原肽或多肽。
编码抗原肽或多肽的核酸(诸如DNA或RNA)称为“DNA[或RNA]免疫原”，因为经编码的肽或多肽在施用该DNA或RNA之后在体内表达。肽或多肽可由疫苗载体以重组方式表达，该疫苗载体可为裸DNA或RNA，其包含可操作地连接于启动子(例如，如本文所描述的表达载体或盒)的肽或多肽编码序列。
术语“佐剂”指当与抗原结合施用时增强对抗原的免疫反应，但当单独施用时不产生针对抗原的免疫反应的化合物。佐剂可通过若干机制来增强免疫反应，所述机制包括淋巴细胞募集、B细胞及/或T细胞的刺激及巨噬细胞的刺激。佐剂可为天然化合物、天然化合物的修饰版本或衍生物，或合成化合物。
术语“肽”及“多肽”在本文中可互换使用且指两个或更多个连续氨基酸的链。若进行区分及当进行区分时，上下文应使其含义为清楚明晰的。举例而言，若使本文中所描述的两个或更多个肽接合以制备二聚肽或多聚肽，则可使用多肽指示“多”或“超过一个”肽。
术语“医药学上可接受”意谓载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂或助剂与药物配制剂的其他成分兼容且对其受体基本上无害。
术语“免疫疗法”或“免疫反应”指产生针对受体中的Aβ及/或tau肽的有益的体液(抗体介导的)及/或细胞(由抗原特异性T细胞或其分泌产物介导的)反应。此类反应可为通过施用免疫原(例如Aβ肽及/或tau肽及/或α-突触核蛋白肽)诱导的活性反应。细胞免疫反应系由多肽表位结合I类或II类MHC分子的呈现以活化抗原特异性CD4+T辅助细胞及/或CD8+细胞毒性T细胞来引发。反应亦可涉及单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、星形细胞、小神经胶质细胞、嗜伊红细胞或先天性免疫的其他组分的活化。细胞介导的免疫反应的存在可通过增殖分析法(CD4+T细胞)或CTL(细胞毒性T淋巴细胞)分析法来测定。体液及细胞反应对免疫原的保护或治疗作用的相关贡献可通过自经免疫接种的同基因型动物单独地分离抗体及T细胞且在第二受试者中量测保护或治疗作用来区分。
β淀粉样蛋白(Aβ)
Aβ(在本文中亦称为β淀粉样蛋白肽或Abeta)肽为APP的具有38至43个氨基酸的约4-kDa内部片段(Aβ39、Aβ40、Aβ41、Aβ42及Aβ43)。举例而言，Aβ40由APP的残基672至711组成且Aβ42由APP的残基673至713组成。作为在体内或在原位由不同分泌酶进行的APP的蛋白水解处理的结果，Aβ主要以“短形式”(长度为40个氨基酸)及“长形式”(长度范围为42至43个氨基酸)存在。如本文中所描述，表位或抗原决定子位于Aβ肽的N端内，且包括Aβ的氨基酸1至10及12至25内，例如来自Aβ42的残基1至3、1至4、1至5、1至6、1至7或3至7的残基。表位或抗原决定子的其他实例包括Aβ的残基2至4、2至5、2至6、2至7或2至8，Aβ的残基3至5、3至6、3至7、3至8或3至9，或Aβ42的残基4至7、4至8、4至9或4至10。Aβ残基12至24、12至23、12至22、13至25、13至24、13至23、13至22、14至25、14至24、14至23、14至22、15至25、15至24、15至23，或Aβ之15至22。举例而言，来自Aβ42的残基12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23或15至24。表位或抗原决定子的其他实例包括Aβ42的残基16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24或17至25。表位或抗原决定子之其他实例包括Aβ42的残基18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、20至22、20至23、20至24、20至25、21至23、21至24或21至25。
Aβ(Abeta)为阿尔兹海默氏病的特征斑块的主要组分。Aβ由两种酶(称为β及γ分泌酶)处理较大型蛋白APP而产生。APP中已知与阿尔兹海默氏病相关的突变发生在靠近β分泌酶或γ分泌酶的位点处或在Aβ内。APP的疏水性跨膜域的一部分存在于Aβ的羧基端，且可解释Aβ聚集成斑块的能力(尤其在呈长形的情况下)。脑部中淀粉样蛋白斑块的积聚最终引起神经元细胞死亡。阿尔兹海默氏病的特征在于与此类型的神经退化相关的身体症状。
Tau
Tau为分子量为约50,000的蛋白，其通常存在于神经轴突或其类似物中，且有助于微管稳定性。tau蛋白(或τ蛋白)为一组六个由基因MAPT(微管相关蛋白tau)的可变剪接产生的高度可溶性蛋白同等型。其作用主要在于维持微管在轴突中的稳定性，且其在中枢神经系统(CNS)的神经元中含量丰富。其在别处较不常见，但亦在CNS星形胶质细胞及寡树突状神经胶质细胞中以极低水平表现。神经系统的病变及痴呆(诸如阿尔兹海默氏病及帕金森氏症)与已变成过磷酸化的不溶性聚集物(称为神经原纤维缠结)的tau蛋白相关。病原性tau物种经由直接结合于细胞及/或在细胞内积聚及/或引发错误折叠过程(播种)而引起毒性作用，且可经由细胞至细胞传输自一个细胞传播至另一细胞。毒性亦可由神经原纤维缠结(NFT)而产生，其引起细胞死亡及认知减退。其他tau病症包括例如进行性核上麻痹、皮质基底核综合征、一些额颞叶型痴呆及慢性创伤性脑病。
α-突触核蛋白
α-突触核蛋白为高度保守的蛋白，其在神经元中，尤其在突触前端含量丰富。形成脑部病变的聚集的α-突触核蛋白为神经退化性突触核蛋白病症的标志。此外，在一些神经退化性疾病中，错误折叠及聚集通常可伴随有β-淀粉样蛋白沉积，且α-突触核蛋白及tau聚集物共存于若干神经退化性病症中，包括阿尔兹海默氏病及帕金森氏症。
Aβ/Tau/α-突触核蛋白多肽的免疫原
用于主动免疫接种的药剂可在患者中诱导免疫反应且可充当免疫疗法。用于主动免疫接种的药剂可为例如用于在实验动物中产生单克隆抗体的相同类型的免疫原，且可包括来自Aβ及/或tau肽及/或α-突触核蛋白肽的一个区域的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个或更多个相邻的氨基酸。本文中所描述的肽的各实施方案中，肽可包含所叙述序列、由其组成或基本上由其组成。
在本发明的一些实施方案中，Aβ/tau/α-突触核蛋白免疫原可包括连接至tau肽的Aβ肽以及α-突触核蛋白肽，该Aβ肽包含来自Aβ的N端序列(SEQ ID NO:01)的残基1至10或12至25的3至10个氨基酸，该tau肽包含来自tau的长形式(SEQ ID NO:02)的残基244至400的3至13个氨基酸，及该α-突触核蛋白肽包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸。举例而言，tau肽可包含来自tau的微管结合区(SEQ ID NO:02的残基344至372)的3至13个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，Aβ肽可包括来自DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(SEQ ID NO:01)的残基1至10或12至25的3至10个氨基酸。举例而言，Aβ肽选自以下：
DAEFRHDSGY(SEQ ID NO:03)，
DAEFRHDSG(SEQ ID NO:04)，
DAEFRHDS(SEQ ID NO:05)，
DAEFRHD(SEQ ID NO:06)，
DAEFRH(SEQ ID NO:07)，
DAEFR(SEQ ID NO:08)，
DAEF(SEQ ID NO:09)，
DAE(SEQ ID NO:10)，
AEFRHDSGY(SEQ ID NO:11)，
AEFRHDSG(SEQ ID NO:12)，
AEFRHDS(SEQ ID NO:13)，
AEFRHD(SEQ ID NO:14)，
AEFRH(SEQ ID NO:15)，
AEFR(SEQ ID NO:16)，
AEF(SEQ ID NO:17)，
EFRHDSGY(SEQ ID NO:18)，
EFRHDSG(SEQ ID NO:19)，
EFRHDS(SEQ ID NO:20)，
EFRHD(SEQ ID NO:21)，
EFRH(SEQ ID NO:22)，
EFR(SEQ ID NO:23)，
FRHDSGY(SEQ ID NO:24)，
FRHDSG(SEQ ID NO:25)，
FRHDS(SEQ ID NO:26)，
FRHD(SEQ ID NO:27)，
FRH(SEQ ID NO:28)，
RHDSGY(SEQ ID NO:29)，
RHDSG(SEQ ID NO:30)，
RHDS(SEQ ID NO:31)，
RHD(SEQ ID NO:32)，
HDSGY(SEQ ID NO:33)，
HDSG(SEQ ID NO:34)，
HDS(SEQ ID NO:35)，
DSGY(SEQ ID NO:36)，
DSG(SEQ ID NO:37)，
SGY(SEQ ID NO:38)，
VHHQKLVFFA(SEQ ID NO:1002)，
VHHQKLVFF(SEQ ID NO:1003)，
VHHQKLVF(SEQ ID NO:1004)，
VHHQKLV(SEQ ID NO:1005)，
VHHQKL(SEQ ID NO:1006)，
HHQKLVFFAE(SEQ ID NO:1007)，
HHQKLVFFA(SEQ ID NO:1008)，
HHQKLVFF(SEQ ID NO:1009)，
HHQKLVF(SEQ ID NO:1010)，
HHQKLV(SEQ ID NO:1011)，
HHQKL(SEQ ID NO:1012)，
HQKLVFFAED(SEQ ID NO:1013)，
HQKLVFFAE(SEQ ID NO:1014)，
HQKLVFFA(SEQ ID NO:1015)，
HQKLVFF(SEQ ID NO:1016)，
HQKLVF(SEQ ID NO:1017)，
HQKLV(SEQ ID NO:1018)，
HQKL(SEQ ID NO:1019)，
QKLVFFAEDV(SEQ ID NO:1020)，
QKLVFFAED(SEQ ID NO:1021)，
QKLVFFAE(SEQ ID NO:1022)，
QKLVFFA(SEQ ID NO:1023)，
QKLVFF(SEQ ID NO:1024)，
QKLVF(SEQ ID NO:1025)，
QKLV(SEQ ID NO:1026)，
QKL(SEQ ID NO:1027)，
KLVFFAEDVG(SEQ ID NO:1028)，
KLVFFAEDV(SEQ ID NO:1029)，
KLVFFAED(SEQ ID NO:1030)，
KLVFFAE(SEQ ID NO:1031)，
KLVFFA(SEQ ID NO:1032)，
KLVFF(SEQ ID NO:1033)，
KLVF(SEQ ID NO:1034)，
KLV(SEQ ID NO:1035)，
LVFFAEDVG(SEQ ID NO:1036)，
LVFFAEDV(SEQ ID NO:1037)，
LVFFAED(SEQ ID NO:1038)，
LVFFAE(SEQ ID NO:1039)，
LVFFA(SEQ ID NO:1040)，
LVFF(SEQ ID NO:1041)，
LVF(SEQ ID NO:1042)，
VFFAEDVG(SEQ ID NO:1043)，
VFFAEDV(SEQ ID NO:1044)，
VFFAED(SEQ ID NO:1045)，
VFFAE(SEQ ID NO:1046)，
VFFA(SEQ ID NO:1047)，
VFF(SEQ ID NO:1048)，
FFAEDVG(SEQ ID NO:1049)，
FFAEDV(SEQ ID NO:1050)，
FFAED(SEQ ID NO:1051)，
FFAE(SEQ ID NO:1052)，
FFA(SEQ ID NO:1053)，
FAEDVG(SEQ ID NO:1054)，
FAEDV(SEQ ID NO:1055)，
FAED(SEQ ID NO:1056)，及
FAE(SEQ ID NO:1057)。
在某些实施方案中，Aβ肽为DAEFRHD(SEQ ID NO:06)、DAEFR(SEQ ID NO:08)或EFRHD(SEQ ID NO:21)。
tau肽可对应于包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的肽。在一些实施方案中，片段为未磷酸化的。在一些实施方案中，片段为经磷酸化的。在一些实施方案中，tau肽包含由共同基序(Q/E)IVYK(S/P)(SEQ ID NO:996)表示的氨基酸序列。在一些实施方案中，tau肽包含由共同基序KXXSXXNX(K/H)H(SEQ ID NO:995)表示的氨基酸序列，其中X为任何氨基酸。在一些实施方案中，tau肽选自SEQ ID NO:146-1000。在一些实施方案中，tau肽选自以下：
QIVYKPV(SEQ ID NO:39)，
QIVYKP(SEQ ID NO:40)，
QIVYKSV(SEQ ID NO:41)，
EIVYKSV(SEQ ID NO:42)，
QIVYKS(SEQ ID NO:997)，
EIVYKSP(SEQ ID NO:43)，
EIVYKS(SEQ ID NO:998)，
EIVYKPV(SEQ ID NO:44)，
EIVYKP(SEQ ID NO:999)，
IVYKSPV(SEQ ID NO:45)，
IVYK(SEQ ID NO:46)，
CNIKHVPG(SEQ ID NO:1000)，
CNIKHVP(SEQ ID NO:47)，
NIKHVP(SEQ ID NO:48)，
HVPGGG(SEQ ID NO:49)，
HVPGG(SEQ ID NO:50)，
HKPGGG(SEQ ID NO:51)，
HKPGG(SEQ ID NO:52)，
KHVPGGG(SEQ ID NO:53)，
KHVPGG(SEQ ID NO:54)，
HQPGGG(SEQ ID NO:55)，
HQPGG(SEQ ID NO:56)，
NIKHVPG(SEQ ID NO:57)，及
SEQ ID NO:146-996。
α-突触核蛋白肽可对应于包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸的肽。在一些实施方案中，α-突触核蛋白为未磷酸化的。在一些实施方案中，α-突触核蛋白为经磷酸化的。在一些组合物中，α-突触核蛋白肽选自以下：
VDPDNEAYEM(SEQ ID NO:59)，
VDPDNEAYE(SEQ ID NO:60)，
VDPDNEAY(SEQ ID NO:61)，
VDPDNEA(SEQ ID NO:62)，
VDPDNE(SEQ ID NO:63)，
VDPDN(SEQ ID NO:64)，
VDPD(SEQ ID NO:65)，
VDP(SEQ ID NO:66)，
DPDNEAYEM(SEQ ID NO:67)，
DPDNEAYE(SEQ ID NO:68)，
DPDNEAY(SEQ ID NO:69)，
DPDNEA(SEQ ID NO:70)，
DPDNE(SEQ ID NO:71)，
DPDN(SEQ ID NO:72)，
DPD(SEQ ID NO:73)，
PDNEAYEM(SEQ ID NO:74)，
PDNEAYE(SEQ ID NO:75)，
PDNEAY(SEQ ID NO:76)，
PDNEA(SEQ ID NO:77)，
PDNE(SEQ ID NO:78)，
PDN(SEQ ID NO:79)，
DNEAYEM(SEQ ID NO:80)，
DNEAYE(SEQ ID NO:81)，
DNEAY(SEQ ID NO:82)，
DNEA(SEQ ID NO:83)，
DNE(SEQ ID NO:84)，
NEAYEM(SEQ ID NO:85)，
NEAYE(SEQ ID NO:86)，
NEAY(SEQ ID NO:87)，
NEA(SEQ ID NO:88)，
EAYEM(SEQ ID NO:89)，
EAYE(SEQ ID NO:90)，
EAY(SEQ ID NO:91)，
AYEM(SEQ ID NO:92)，
AYE(SEQ ID NO:93)，
YEM(SEQ ID NO:94)，
ATGFVKKDQL(SEQ ID NO:95)，
ATGFVKKDQ(SEQ ID NO:96)，
ATGFVKKD(SEQ ID NO:97)，
ATGFVKK(SEQ ID NO:98)，
ATGFVK(SEQ ID NO:99)，
ATGFV(SEQ ID NO:100)，
ATGF(SEQ ID NO:101)，
ATG(SEQ ID NO:102)，
TGFVKKDQL(SEQ ID NO:103)，
TGFVKKDQ(SEQ ID NO:104)，
TGFVKKD(SEQ ID NO:105)，
TGFVKK(SEQ ID NO:106)，
TGFVK(SEQ ID NO:107)，
TGFV(SEQ ID NO:108)，
TGF(SEQ ID NO:109)，
GFVKKDQL(SEQ ID NO:110)，
GFVKKDQ(SEQ ID NO:111)，
GFVKKD(SEQ ID NO:112)，
GFVKK(SEQ ID NO:113)，
GFVK(SEQ ID NO:114)，
GFV(SEQ ID NO:115)，
FVKKDQL(SEQ ID NO:116)，
FVKKDQ(SEQ ID NO:117)，
FVKKD(SEQ ID NO:118)，
FVKK(SEQ ID NO:119)，
FVK(SEQ ID NO:120)，
VKKDQL(SEQ ID NO:121)，
VKKDQ(SEQ ID NO:122)，
VKKD(SEQ ID NO:123)，
VKK(SEQ ID NO:124)，
KKDQL(SEQ ID NO:125)，
KKDQ(SEQ ID NO:126)，
KKD(SEQ ID NO:127)，
KDQL(SEQ ID NO:128)，及
KDQ(SEQ ID NO:129)。
在这些实施方案中的每一者中，肽可包含所叙述序列、由其组成或基本上由其组成。
在一些实施方案中，Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白肽连接以形成多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽。Aβ、tau及α-突触核蛋白肽可通过肽内接头连接。举例而言，多肽接头位于第一肽之C端与第二肽的N端之间。在存在或不存在肽内接头的情况下，Aβ肽及/或tau肽及/或α-突触核蛋白肽可以任何次序位于多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽中。举例而言，Aβ肽可位于多重多肽的N端部分，且α-突触核蛋白肽可位于多重多肽的C端部分。或者，tau肽可位于多重多肽的N端部分，且Aβ肽可位于tau肽的多重多肽侧的C端部分。本文中所提及的第一肽或第二肽或第三肽或第四肽不意欲表明免疫原的多肽中的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白肽的次序。
此外，Aβ肽、tau肽、α-突触核蛋白或多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽的C端部分可包括用于使肽或多肽与载体结合的接头。使肽或多重多肽偶联至载体的接头可包括例如在肽或双多肽与载体之间的GG、GGG、KK、KKK、AA、AAA、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)、KGKG(SEQ ID NO:141)及其类似物，且可进一步包括C端或N端半胱氨酸以提供短肽接头(例如G-G-C-、K-K-C-、A-A-C-或S-S-C-)。在一些实施方案中，在免疫原中的C端残基为IVYKPV(SEQ ID NO:194)、VYKPV(SEQ ID NO:195)、YKPV(SEQ ID NO:196)、KPV或PV的情况下，接头为不具有N端甘氨酸的氨基酸接头(例如GG、GAGA(SEQ ID NO:139)及KGKG(SEQ ID NO:141))。在一些实施方案中，接头包含AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、AGAG(SEQID NO:140)、GG、GGG、GAGA(SEQ ID NO:139)及KGKG(SEQ ID NO:141)中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，Aβ肽、tau肽、α-突触核蛋白肽及多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽中的任一者可包括C端半胱氨酸，不存间隔基。在一些实施方案中，Aβ肽、tau肽、α-突触核蛋白肽及多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽中的任一者可包括N端半胱氨酸，不存在间隔基。
当Aβ、tau及/或α-突触核蛋白多肽连接以形成多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽时，接头可为可裂解接头。如本文中所使用，术语“可裂解接头”指在抗原肽之间的任何接头，其促进或以其他方式使得Aβ肽、tau肽及/或α-突触核蛋白肽比不具有此类可裂解接头的等效肽更易于通过裂解(例如，通过肽链内切酶、蛋白酶、低pH值或可在抗原呈递细胞内或周围进行的任何其他方法)来彼此分离且藉此更易于由抗原呈递细胞处理。在一些组合物中，可裂解接头为蛋白酶敏感型二肽或寡肽可裂解接头。在某些实施方案中，可裂解接头对由蛋白酶的胰蛋白酶家族中的蛋白酶进行的裂解敏感。在一些组合物中，可裂解接头包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：精氨酸-精氨酸(Arg-Arg)、精氨酸-缬氨酸-精氨酸-精氨酸(Arg-Val-Arg-Arg；SEQ ID NO:138)、缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)、缬氨酸-精氨酸(Val-Arg)、缬氨酸-赖氨酸(Val-Lys)、缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)、苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys)、甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸(Gly-Ala-Gly-Ala；GAGA(SEQ ID NO:139))、Ala-Gly-Ala-Gly(AGAG(SEQ ID NO:140))及Lys-Gly-Lys-Gly(KGKG(SEQ ID NO:141))。在一些组合物中，可裂解接头为精氨酸(Arg-Arg)。
在本发明的一些实施方案中，多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽包含选自SEQ IDNO:130-137及SEQ ID NO:1058-1063的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成。
在一些实施方案中，多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽如下：
式I：[P1]-[CL1]-[P2]-[CL2]-[P3]-[L1]-[Cys]；
式II：[P1]-[CL1]-[P2]-[CL2]-[P3]-[CL3]-[P4]-[L1]-[Cys]；
其中，P1、P2、P3及P4中的每一者可独立地选自Aβ肽、tau肽及α-突触核蛋白肽，其限制条件为Aβ肽、tau肽及α-突触核蛋白肽中的每一者均被选择。在实施方案中，P1为Aβ肽，例如若第一肽[P1]为Aβ肽，则第二肽[P2]为tau肽且第三肽[P3]为α-突触核蛋白肽，或若[P1]为Aβ肽，则[P2]为tau Aβ肽且第四肽[P4]为tau肽，或若[P1]为Aβ肽，则[P2]为α-突触核蛋白肽且[P3]为tau肽，或若[P1]为Aβ肽，则[P2]为α-突触核蛋白肽、[P3]为tau肽且[P4]为tau肽，且[CL1]、[CL2]及[CL3]中之每一者为可裂解接头，且[L1]为接头，且[CL1]、[CL2]、[CL3]、[L1]及[Cys]为视情况存在的。
Aβ肽之实例包括SEQ ID NO 3-38或1002-1057中的任一者。
tau肽之实例包括SEQ ID NO:39-57或142-1000中的任一者。
α-突触核蛋白肽之实例包括SEQ ID NO:59-129中的任一者。
[CL1]、[CL2]及[CL3]为视情况存在，且当存在时，其可为可裂解接头。可裂解接头(若存在)的长度可为1至10个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含约1至10个氨基酸、约1至9个氨基酸、约1至8个氨基酸、约1至7个氨基酸、约1至6个氨基酸、约1至5个氨基酸、约1至4个氨基酸、约1至3个氨基酸、约2个氨基酸或一个(1个)氨基酸。在一些实施方案中，可裂解接头为1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸。在一些实施方案中，接头可为具有选自由以下组成的组的氨基酸序列的可裂解接头：精氨酸-精氨酸(Arg-Arg)、精氨酸-缬氨酸-精氨酸-精氨酸(Arg-Val-Arg-Arg；SEQ ID NO:138)、缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)、缬氨酸-精氨酸(Val-Arg)、缬氨酸-赖氨酸(Val-Lys)、缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)、苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys)、甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸(Gly-Ala-Gly-Ala；SEQ ID NO:139)、丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸(Ala-Gly-Ala-Gly；SEQ ID NO:140)及赖氨酸-甘氨酸-赖氨酸-甘氨酸(Lys-Gly-Lys-Gly；SEQ ID NO:141)。
[L1]为视情况存在，且当存在时，其为将多肽偶联至载体的接头。接头(若存在)的长度可为1至10个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含约1至10个氨基酸、约1至9个氨基酸、约1至8个氨基酸、约1至7个氨基酸、约1至6个氨基酸、约1至5个氨基酸、约1至4个氨基酸、约1至3个氨基酸、约2个氨基酸或一个(1个)氨基酸。在一些实施方案中，接头为1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸。在一些实施方案中，接头的氨基酸组成可模拟在天然多域蛋白质中发现的接头的组成，其中某些氨基酸与其在完整蛋白质中的丰度相比，在天然接头中过度呈现、呈现不足或相同地呈现。举例而言，苏氨酸(Thr)、丝氨酸(Ser)、脯氨酸(Pro)、甘氨酸(Gly)、天冬胺酸(Asp)、赖氨酸(Lys)、谷氨酰胺(Gln)、天冬酰胺(Asn)、精氨酸(Arg)、苯丙氨酸(Phe)、谷氨酸(Glu)及丙氨酸(Ala)在天然接头中过度呈现。相比之下，异亮氨酸(Ile)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)及半胱氨酸(Cys)呈现不足。通常，过度呈现的氨基酸为极性不带电或带电残基，其构成约50％的天然编码的氨基酸，且Pro、Thr及Gln为用于天然接头的最佳氨基酸。在一些实施方案中，接头的氨基酸组成可模拟通常在重组蛋白中发现的接头(其通常可归类为柔性或刚性接头)的组成。举例而言，在重组蛋白中发现的柔性接头通常由小型、非极性(例如Gly)或极性(例如Ser或Thr)氨基酸构成，其小型尺寸提供柔性且允许连接功能域移动。例如Ser或Thr的并入可通过与水分子形成氢键来维持接头在水性溶液中的稳定性，且因此可减少接头与免疫原之间的相互作用。在一些实施方案中，接头包含Gly及Ser残基的延伸子(“GS”接头)。广泛使用的柔性接头之实例为(Gly-Gly-Ser)n、(Gly-Gly-Gly-Ser)n(SEQ ID NO:1064)或(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(SEQ ID NO:1065)，其中n等于1至3。调整拷贝数“n”可使接头优化以实现功能性免疫原域的充分分离，以便例如使免疫原性反应最大化。已设计许多其他柔性接头以用于可在本文中使用的重组融合蛋白。在一些实施方案中，接头可富含诸如Gly及Ser的小型或极性氨基酸，但亦含有诸如Thr及Ala的其他氨基酸以维持柔性，以及诸如Lys及Glu的极性氨基酸以改良溶解性。参见例如Chen,X.等人,“Fusion Protein Linkers:Property,Design and Functionality”AdvDrug Deliv Rev.,15；65(10):1357-1369(203)。在某些实施方案中，当存在时，接头可为选自由以下组成的组的氨基酸序列：GG、GGG、KK、KKK、AA、AAA、SS、SSS、G-A-G-A(SEQ ID NO:139)、A-G-A-G(SEQ ID NO:140)及K-G-K-G(SEQ ID NO:142)。
[Cys]为视情况存在的且可有助于使多肽与载体结合。当存在时，Cys可在多肽的C端部分，或在多肽的N端部分。
本发明的多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽的实例包括以下：
表1-式I：[P1]-[CL1]-[P2]-[CL2]-[P3]-[L1]-[Cys]
表2-式I：[P1]-[CL1]-[P2]-[CL2]-[P3]-[CL3]-[P4]-[L1]-[Cys]
多肽免疫原
根据本发明，Aβ肽、tau肽、α-突触核蛋白及多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽为免疫原。在一些实施方案中，肽及多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽可连接至适合的载体以帮助引发免疫反应。因此，本发明的一或多种肽及多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽可连接至载体。举例而言，Aβ肽、tau肽、α-突触核蛋白肽及Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽中的每一者可在存在或不存在间隔氨基酸的情况下连接至载体，例如Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Ala、Ala-Ala-Ala、Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ser-Ser、Ser-Ser-Ser、Gly-Ala-Gly-Ala(SEQ ID NO:139)、Ala-Gly-Ala-Gly(SEQ ID NO:140)或Lys-Gly-Lys-Gly(SEQ ID NO:141)。在某些实施方案中，多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽可使用C端半胱氨酸连接至适合的载体，以在肽与载体或多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽与载体之间提供接头。在某些实施方案中，多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽可使用N端半胱氨酸连接至适合的载体以在肽与载体之间提供接头。在一些实施方案中，在免疫原中的C端残基为IVYKPV(SEQ ID NO:194)、VYKPV(SEQ ID NO:195)、YKPV(SEQ ID NO:196)、KPV或PV之情况下，接头为不具有N端甘氨酸的氨基酸接头(例如GG、GAGA(SEQ ID NO:139))。
适合的载体包括(但不限于)血清白蛋白、钥孔虫戚血蓝蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素或来自其他病原性细菌之类毒素，诸如白喉类毒素(例如CRM197)、大肠杆菌(E.coli)、霍乱或幽门螺旋杆菌(H.pylori)，或经灭毒的毒素衍生物。T细胞表位亦为适合的载体分子。一些缀合物可通过使本发明的肽免疫原连接至免疫刺激性聚合物分子(例如三棕榈酰基-S-甘油半胱氨酸(Pam3Cys)、甘露聚糖(甘露糖聚合物)或葡聚糖(β1-2聚合物))、细胞因子(例如IL-1、IL-1α肽及β肽、IL-2、γ-INF、IL-10、GM-CSF)及趋化因子(例如MIP1-α及MIP1-β以及RANTES)来形成。其他载体包括病毒样颗粒。在一些组合物中，免疫原性肽亦可通过化学交联来连接至载体。用于将免疫原连接至载体的技术包括使用3-(2-吡啶基硫基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)及4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)形成二硫键(若肽不具有巯基，则此可通过添加半胱氨酸残基来提供)。这些试剂产生其自身与一个蛋白上的肽半胱氨酸残基之间的二硫键，且经由赖氨酸上的ε-氨基或其他氨基酸中的其他游离氨基产生酰胺键。在一些实施方案中，化学交联可包含使用SBAP(3-(溴乙酰胺基)丙酸琥珀酰亚胺酯)，其为用于经由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯及溴乙酰基反应性基团进行的胺-巯基缀合的短(6.2埃)交联剂。各种此类二硫化物/酰胺形成剂描述于Jansen等人,“Immunotoxins:Hybrid Molecules CombiningHigh Specificity and Potent Cytotoxicity”Immunological Reviews 62:185-216(1982年2月)中。其他双功能偶联剂形成硫醚而非二硫键。许多这些硫醚形成剂是可商购的，且包括6-马来酰亚胺基己酸、2-溴乙酸及2-碘乙酸、4-(N-马来酰亚胺基-甲基)环己烷-1-甲酸的反应性酯。羧基可通过将其与琥珀酰亚胺或1-羟基-2-硝基-4-磺酸、钠盐合并来活化。病毒样颗粒(VLP)，亦称为假病毒颗粒或病毒衍生的颗粒，表示由能够在体内自行组装成具有所定义的球面对称性的VLP的病毒衣壳及/或包膜蛋白的多个拷贝构成的亚单位结构(Powilleit等人,(2007)PLoS ONE 2(5):e415)。或者，肽免疫原可连接至至少一个能够结合MHC II类分子的大部分的人工T细胞表位，诸如泛DR表位(“PADRE”)。泛DR结合肽(PADRE)描述于US 5,736,142、WO 95/07707及Alexander等人,Immunity,1:751-761(1994)中。
活性免疫原可以多聚形式呈现，其中免疫原的多个拷贝(多肽的肽)以单一共价分子形式在载体上呈现。在一些实施方案中，载体包括各种形式的多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽。举例而言，免疫原的多重Aβ/tau/α-突触核蛋白多肽可包括具有不同次序的Aβ抗原、tau抗原及α-突触核蛋白抗原的多肽，或可在存在或不存在肽内接头及/或连接至载体的接头的情况下存在。
在一些组合物中，免疫原性肽亦可表达为与载体的融合蛋白。在某些组合物中，免疫原性肽可在氨基端、羧基端或在内部连接至载体。在一些组合物中，载体为CRM197。在一些组合物中，载体为白喉类毒素。
核酸
本发明亦提供编码如本文中所揭示的任何淀粉样蛋白-β(Aβ)肽、tau肽及/或α-突触核蛋白肽的核酸。如本文中所揭示的核酸免疫疗法组合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：如本文中所揭示的编码淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的第一核酸序列、编码tau肽的第二核酸序列及/或编码α-突触核蛋白肽的第三核酸序列。举例而言，Aβ肽为长度为3至10个氨基酸残基且来自SEQ ID NO:01的前十个N端残基或N端残基12至25的序列，及tau肽为长度为3至13个氨基酸且来自SEQ ID NO:02的残基244至400的序列，及α-突触核蛋白肽为长度为3至10个氨基酸且来自SEQ ID NO:58的残基81至140的序列。因此，编码SEQ ID NO:3-38或1002至1057中的任一者的核酸可与编码SEQ ID NO:39-57或142至1000中的任一者的核酸及/或编码SEQ ID NO:59-129中的任一者的核酸组合，以提供本发明的药物组合物的免疫原及组分。同样，一或多种编码Aβ、tau及α-突触核蛋白序列中的任一者的核酸可包括用于RR-N端或-RR C端二肽或多肽的密码子。在某些实施方案中，Aβ、tau及α-突触核蛋白肽序列可由同一核酸序列或由不同的核酸序列编码。在一些实施方案中，如本文中所描述，核酸序列亦可编码连接至载体的接头及/或C端半胱氨酸。另外，当单个核酸序列编码两种肽时，该序列亦可编码如本文中所描述的肽内接头。本文所描述的核酸组合物(药物组合物)可用于治疗或实现预防及/或防止阿尔兹海默氏病的方法中。在另一实施方案中，如本文中所揭示的核酸免疫疗法组合物提供用于减少受试者及/或受试者的组织中的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白的病原形式的组合物。在一些实施方案中，由免疫疗法组合物减少的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白为以下的病理形式：Aβ(例如β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的细胞外斑块沉积物；神经炎性淀粉样蛋白斑块)、tau(例如tau的火焰状神经原纤维缠结；tau的神经原纤维缠结)及/或α-突触核蛋白(例如，寡聚或原纤维α-突触核蛋白聚结及α-突触核蛋白寡聚物的前原纤维中间体)。在其他实施方案中，由核酸免疫疗法组合物减少神经退化性疾病及/或突触核蛋白病症的病理学指示物。在另一实施方案中，如本文中所揭示的核酸免疫疗法组合物提供用于减少脑部Aβ、脑部tau及脑部α-突触核蛋白的组合物。
诸如编码免疫原且用作疫苗的DNA的核酸可称为“DNA免疫原”或“DNA疫苗”，因为经编码的多肽在施用该DNA之后在体内表达。DNA疫苗意欲通过以下方式在受试者中诱导针对其编码的感兴趣的蛋白的抗体：将编码感兴趣的蛋白的DNA整合至载体(质体或病毒)中；向受试者施用载体；及在已施用载体的受试者中表达感兴趣的蛋白以刺激受试者的免疫系统。DNA疫苗在施用之后长时间留存于受试者体内，且继续缓慢产生经编码的蛋白。因此，可避免过度免疫反应。DNA疫苗亦可使用基因工程改造技术来修饰。视情况，此类核酸进一步编码信号肽且可与连接至肽的信号肽一起表达。核酸的编码序列可与调节序列可操作地连接以确保编码序列的表达，诸如启动子、增强子、核糖体结合位点、转录终止信号及其类似物。核酸编码Aβ、tau及/或α-突触核蛋白可以分离形式出现或可克隆至一或多个载体中。核酸可通过例如固态合成或重叠寡核苷酸的PCR来合成。在存在及不存在接头或可裂解接头的情况下，及在存在或不存在基于载体的蛋白的情况下，可将编码Aβ、tau及/或α-突触核蛋白肽及多肽的核酸接合为一个相邻核酸，例如在表达载体内。
DNA比RNA更稳定，但涉及一些诸如诱导抗DNA抗体的潜在安全风险，因此在一些实施方案中，核酸可为RNA。编码免疫原且用作疫苗的RNA核酸可称为“RNA免疫原”或“RNA疫苗”或“mRNA疫苗”，因为经编码的多肽在施用RNA之后在体内表达。核糖核酸(RNA)疫苗可安全地引导受试者的细胞机制产生一或多种感兴趣的多肽。在一些实施方案中，RNA疫苗可为非复制mRNA(信使RNA)或病毒衍生的自扩增RNA。基于mRNA的疫苗编码感兴趣的抗原且含有5′非翻译区及3′非翻译区(UTR)，而自扩增RNA不仅编码抗原，且亦编码实现细胞内RNA扩增及大量蛋白表达的病毒复制机制。经体外转录的mRNA可使用T7、T3或Sp6噬菌体RNA聚合酶自线形DNA模板产生。所得产物可含有编码如本文所揭示的感兴趣的肽的开放阅读框、侧接的5′-UTR及3′-UTR序列、5′帽及poly(A)尾部。在一些实施方案中，RNA疫苗可包含反式扩增RNA(例如，参见Beissert等人,Molecular Therapy 2020年1月28日(1):119-128)。在某些实施方案中，RNA疫苗编码如本文所揭示的Aβ肽及tau肽，且能够表达Aβ及tau肽，尤其在转移至诸如不成熟的抗原呈递细胞的细胞中的情况下。RNA亦可含有编码诸如免疫刺激组件的其他多肽序列的序列。在一些实施方案中，RNA疫苗的RNA可为经修饰的RNA。在RNA的情况下，术语“经修饰”可包括RNA的任何非天然存在于RNA中的修饰。举例而言，经修饰的RNA可指具有5′帽的RNA；然而，RNA可包含其他修饰。5′帽可经修饰以具有在附接至RNA时使其稳定的能力。在某些实施方案中，另一修饰可为天然存在的poly(A)尾部的延伸或截断或5′非翻译区(UTR)或3′非翻译区的变化。在一些实施方案中，RNA疫苗或例如mRNA疫苗以有效量配制以在受试者中产生抗原特异性免疫反应。举例而言，向受试者施用RNA疫苗配制剂以刺激受试者的体液及/或细胞免疫系统对抗Aβ、tau及α突触核蛋白抗原，且因此可进一步包含一或多种佐剂、稀释剂、载剂及/或赋形剂，且以任何适合的途径施用于受试者以引发针对Aβ、tau及α突触核蛋白抗原的保护性及/或治疗性免疫反应。
揭示分子生物学的通用方法的基础文献包括：Sambrook,J等人,MolecularCloning:ALaboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989；Ausubel,F M等人,Current Protocols in Molecular Biology,第2卷,Wiley-Interscience,New York,(当前版本)；Kriegler,Gene Transfer and Expression:ALaboratory Manual(1990)；Glover,D M编,DNA Cloning:A Practical Approach,第I卷及第II卷,IRL Press,1985；Albers,B.等人,Molecular Biology of the Cell,第2版,Garland Publishing,Inc.,New York,N.Y.(1989)；Watson,J D等人,Recombinant DNA,第2版,Scientific American Books,New York,1992；及Old,R W等人,Principles of GeneManipulation:An Introduction to Genetic Engineering,第2版,University ofCalifornia Press,Berkeley,Calif.(1981)。
用于操作核酸的技术(诸如在序列中产生突变、亚克隆、标记探针、定序、杂交及其类似技术)充分描述于科学及专利文献中。参见例如Sambrook编,MOLECULAR CLONING:ALABORATORY MANUAL(第2版),第1卷至第3卷,Cold Spring Harbor Laboratory,(1989)；CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,Ausubel编,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)；LABORATORY TECHNIQUES IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY:HYBRIDIZATION WITH NUCLEIC ACID PROBES,第I部分,Tijssen编,Elsevier,N.Y.(1993)。
核酸、载体、衣壳、多肽及其类似物可通过本领域技术人员所熟知的多种通用方法中的任一者来分析及定量。这些方法包括例如分析性生化方法，诸如NMR、分光亮度法、放射照像术、电泳法、毛细管电泳法、高效液相层析法(HPLC)、薄层层析法(TLC)及超扩散层析法；各种免疫方法，例如液体或凝胶沉淀素反应、免疫扩散法、免疫电泳法、放射免疫分析法(RIA)、酶联免疫吸附分析法(ELISA)、免疫荧光分析法、Southern分析法(Southernanalysis)、Northern分析法(Northern analysis)、点-墨点分析法、凝胶电泳法(例如SDS-PAGE)、RT-PCR、定量PCR；其他核酸或目标或信号放大方法、放射性标记、闪烁计数及亲和层析法。
药物组合物
本文中所描述的肽及免疫原中的每一者可以与医药学上可接受的佐剂及医药学上可接受的赋形剂一起施用的药物组合物形式呈现。与单独使用肽的情况相比，佐剂使所诱导的抗体的效价及/或所诱导的抗体的结合亲和力增加。多种佐剂可与本发明的免疫原组合使用以引发免疫反应。一些佐剂增强针对免疫原的固有反应，而不会引起影响反应的定性形式的免疫原的构象改变。佐剂可为天然化合物、天然化合物的修饰版本或衍生物，或合成化合物。
一些佐剂包括铝盐(诸如氢氧化铝及磷酸铝)、3-脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPLTM)(参见GB 2220211(RIBI ImmunoChem Research Inc.,Hamilton,Montana，现属于Corixa)。如本文中所使用，MPL指MPL的天然及合成版本。合成版本的实例包括及/>(Avanti Polar Lipids，Alabaster，Alabama)。
QS-21为自在南美洲发现的莫利纳皂皮树(Quillaja saponaria Molina tree)树皮中分离的三萜糖苷或皂素(参见Kensil等人,Vaccine Design:The Subunit andAdjuvant Approach(Powell及Newman编,Plenum Press,NY,1995))。QS-21产品包括(Antigenics,Inc.，New York，NY；现为Agenus,Inc.Lexington，MA)及QS-21疫苗佐剂(Desert King，San Diego，CA)。已于US5,057,540及US 8,034,348中揭示、表征及评估QS-21，其揭示内容以引用的方式并入本文中。另外，已在多种临床试验中以多种剂量评估QS-21。参见NCT00960531(clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00960531)，Hüll等人,Curr Alzheimer Res.2017年7月；14(7):696-708(评估50mcg QS-21与不同剂量之疫苗ACC-001)；Gilman等人,“Clinical effects of Abeta immunization(AN1792)inpatients with AD in an interrupted trial”Neurology.2005年5月10日；64(9):1553-62；Wald等人,“Safety and immunogenicity of long HSV-2peptides complexed withrhHsc70 in HSV-2seropositive persons Vaccine”2011；29(47):8520-8529；及Cunningham等人,“Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults70Years of Age or Older”.NEJM.2016年9月15日；375(11):1019-32。QS-21用于FDA批准的疫苗，包括SHINGRIX。SHINGRIX含有50mcg QS-21。在某些实施方案中，QS-21的量为约10μg至约500μg。
TQL1055为QS-21的类似物(Adjuvance Technologies,Lincoln,NE)。与QS-21相比，半合成TQL1055的特征在于具有高纯度、提高的稳定性、降低的局部耐受性、降低的全身耐受性。已于US20180327436 A1、WO2018191598A1、WO2018200656 A1及WO2019079160 A1中揭示、表征及评估TQL1055，其揭示内容以引用的方式并入本文中。US20180327436 A1教示，与20μgQS-21相比，多2.5倍的TQ1055是更优异的，但超过50μg的TQ1055未显示改良。然而，与QS-21不同，随着TQL1055剂量增加，不会使体重减轻程度或RBC的溶血增加。WO2018200656 A1教示，在最佳量的TQ1055下，可降低抗原量且达成优良的效价。在某些实施方案中，TQL1055的量为约10μg至约500μg。
其他佐剂为水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)，视情况与免疫刺激剂组合，所述免疫刺激剂诸如单磷酰基脂质A(参见Stoute等人,N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))、普洛尼克聚合物(pluronic polymer)及灭毒分枝杆菌(killed mycobacteria)。Ribi佐剂为水包油乳液。Ribi含有用含Tween 80的生理盐水乳化的可代谢油(角鲨烯)。Ribi亦含有改进的分支杆菌产物，其充当免疫刺激剂及细菌单磷酰基脂质A。其他佐剂可为CpG寡核苷酸(参见WO 98/40100)、细胞因子(例如IL-1、IL-1α肽及β肽、IL-2、γ-INF、IL-10、GM-CSF)、趋化因子(例如MIP1-α及MIP1-β以及RANTES)、皂素、RNA及/或TLR激动剂(例如TLR4激动剂，诸如MPL及合成MPL分子)、氨基烷基氨基葡萄糖苷磷酸及其他TLR激动剂。佐剂可作为治疗组合物的组分与活性剂一起施用或可在施用治疗剂之前、同时或之后单独施用。
在本发明的各种实施方案中，佐剂为QS-21(StimulonTM)。在一些组合物中，佐剂为MPL。在某些实施方案中，MPL的量为约10μg至约500μg。在一些组合物中，佐剂为TQL1055。在某些实施方案中，TQL1055的量为约10μg至约500μg。在一些组合物中，佐剂为QS21。在某些实施方案中，QS21的量为约10μg至约500μg。在一些组合物中，佐剂为MPL与QS-21的组合。在一些组合物中，佐剂为MPL与TQL1055的组合。在一些组合物中，佐剂可在脂质体配制剂中。
另外，本发明的一些实施方案可包含多重抗原呈递系统(MAP)。已研发出多重抗原呈递肽疫苗系统，以避免与常规疫苗(亦即，活灭毒、杀死的或灭活的病原体)、载体蛋白及细胞毒性佐剂相关的不良作用。已使用两种主要方法来研发多重抗原呈递肽疫苗系统：(1)添加功能组分，例如T细胞表位、细胞穿透肽及亲脂性部分；及(2)使用具有既定尺寸的纳米材料，例如自组装肽、非肽树突状聚合物及金纳米颗粒作为抗原呈递平台的合成方法。使用多重抗原肽(MAP)系统可改良亚单位肽疫苗的有时存在的不良免疫原性。在MAP系统中，抗原肽的多个拷贝同时结合于非免疫原性基于Lys的树突状架构的α-氨基及ε-氨基，帮助赋予稳定性以避免降解，由此增强免疫细胞的分子识别，且与单独的小型抗原肽相比诱导更强的免疫反应。在一些组合物中，MAP包含基于Lys的树突状架构、辅助型T细胞表位、免疫刺激性亲脂性部分、细胞穿透肽、自由基诱导的聚合、自组装纳米颗粒(作为抗原呈递平台)及金纳米颗粒中之一或多者。
用于胃肠外施用的药物组合物较佳为无菌且实质上等张的，且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(亦即，用于单次施用之剂量)提供。药物组合物可使用一或多种生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。配制剂视所选择的施用途径而定。对于注射，本发明的肽可在水性溶液中，较佳在生理学上相容的缓冲液中配制，诸如汉克氏溶液(Hank′ssolution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水或乙酸盐缓冲液(以减少注射部位的不适)。溶液可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。或者，肽组合物可呈冷冻干燥形式，以用于在使用之前用适合的媒剂(例如无菌无热原水)复原。
肽(及视情况存在的与肽融合的载体)亦可以编码肽且在受试者中原位表现的核酸形式施用。编码免疫原的核酸区段通常连接至调节元件，诸如实现DNA区段在受试者中的预期标靶细胞中表达的启动子及增强子。对于血细胞中的表达，如诱导免疫反应所需，来自例如轻链或重链免疫球蛋白基因的启动子及增强子组件或CMV主要立即早期启动子及增强子适用于引导表达。通常将所连接的调节元件及编码序列克隆至载体中。
DNA及RNA可以以裸形式(亦即，不存在胶体或囊封材料)递送。或者，可使用多种病毒载体系统，包括反转录病毒系统(参见例如Boris-Lawrie及Teumin,Cur.Opin.Genet.Develop.3(1):102-109(1993))；腺病毒载体(参见例如Bett等人,J.Virol.67(10)；5911-21(1993))；腺相关病毒载体(参见例如Zhou等人,J.Exp.Med.179(6):1867-75(1994))；来自痘科的病毒载体，包括牛痘病毒及禽痘病毒；来自α病毒属的病毒载体，诸如来源于辛得比斯(Sindbis)及塞姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus)的病毒载体(参见例如Dubensky等人,J.Virol.70(1):508-519(1996))；委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)(参见US 5,643,576)及棒状病毒，诸如水泡性口炎病毒(参见WO 96/34625)及乳突状瘤病毒(WO 94/12629；Ohe等人,Human GeneTherapy6(3):325-333(1995)；及Xiao及Brandsma,Nucleic Acids.Res.24(13):2620-2622(1996))。
编码免疫原的DNA及RNA或含有其的载体可封装于脂质体、纳米颗粒或脂蛋白复合物中。适合的其他聚合物包括例如鱼精蛋白脂质体、多糖粒子、阳离子纳米乳液、阳离子聚合物、阳离子聚合物脂质体、阳离子脂质纳米颗粒、阳离子脂质、胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质-胆固醇、PEG纳米颗粒或树突状聚合物纳米颗粒。其他适合的脂质及相关类似物由US 5,208,036、US 5,264,618、US 5,279,833及US 5,283,185描述，其各自以全文引用的方式并入本文中。编码免疫原的载体及DNA亦可吸附至微粒载体或与微粒载体结合，微粒载体的实例包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物及聚乳酸及聚(乳酸交酯-共-乙交酯)(参见例如McGee等人,J.Micro Encap.1997年三月-四月；14(2):197-210)。
医药学上可接受的载剂组合物亦可包括添加剂，包括(但不限于)水、医药学上可接受的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性聚葡萄糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶(xanthan gum)、阿拉伯胶(gum arabic)、酪蛋白、琼脂、聚乙二醇、二甘油、丙三醇、丙二醇、石蜡脂、石蜡、硬酯醇、硬脂酸、人类血清白蛋白、甘露醇、山梨醇、乳糖及可接受作为医药添加剂的表面活性剂。
可接受治疗的受试者
已在若干疾病中发现Aβ斑块及/或神经原纤维缠结的存在，所述疾病包括阿尔兹海默氏病、唐氏综合征、轻度认知障碍、淀粉样蛋白脑血管病变(cerebral amyloidangiopathy)、原发性年龄相关的tau病症(primary age-related tauopathy)、脑炎后帕金森病(postencephalitic parkinsonism)、创伤后痴呆或拳击手型痴呆(dementiapugilistica)、匹克症(Pick′s disease)、C型尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、核上神经麻痹症(supranuclear palsy)、额颞叶型痴呆(frontotemporal dementia)、额颞叶退化症(frontotemporal lobar degeneration)、嗜银颗粒病(argyrophilic graindisease)、球状胶质tau病症(globular glial tauopathy)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis)/关岛型帕金森病痴呆(parkinsonism dementia complex of Guam)、皮质基底退化症(corticobasal degeneration,CBD)、路易氏体痴呆(dementia with Lewybodies)、阿尔兹海默氏病的路易氏体变异形式(Lewy body variant of Alzheimer’sdisease,LBVAD)、慢性创伤性脑病变(chronic traumatic encephalopathy,CTE)、球状胶质tau病症(globular glial tauopathy,GGT)、帕金森氏症、进行性核上麻痹(PSP)、干性年龄相关的黄斑变性(AMD)及包涵体肌炎。
本发明的组合物及方法可用于治疗或预防任何这些疾病。由于神经性疾病与Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白之间的广泛相关性，因此本发明的组合物及方法可用于治疗或预防与未患有神经性疾病的个人的平均值相比，显示升高的Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白水平(例如在CSF中)的任何受试者。本发明的组合物及方法亦可用于治疗或预防个人中的神经性疾病，所述个人具有Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白中的与神经性疾病相关的突变。方法尤其适用于治疗或预防阿尔兹海默氏病。
可接受治疗的受试者包括具有罹患疾病的风险但未显示症状的个人，以及当前显示症状的患者，包括先前尚未接受针对疾病的治疗的未经治疗的受试者。具有罹患疾病的风险的受试者包括年老群体中的受试者，患有Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白病症的无症状受试者及具有已知的遗传疾病风险的受试者。此类受试者包括具有已经历此疾病的亲属的个人，及通过基因或生化标记物的分析测定具有此风险的个人。风险基因标记物包括Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白中的突变，以及与神经性疾病相关的其他基因中的突变。举例而言，杂合形式及甚至更多呈纯合形式的ApoE4等位基因与阿尔兹海默氏病(AD)风险相关。阿尔兹海默氏病风险的其他标记物包括APP基因中的突变，尤其分别在称为哈迪型(Hardy)及瑞典型(Swedish)突变的位置717及位置670及位置671处的突变，在早老素基因、PS1及PS2中的突变，AD的家族病史、高胆固醇症或动脉粥样硬化。当前患有阿尔兹海默氏病的个人可通过PET成像、由特征性痴呆以及存在上文所描述的风险因子来识别。另外，存在许多可用于鉴别患有AD的个人的诊断测试。这些测试包括CSF或血液tau或磷酸化tau及Aβ42水平的量测。升高的tau或磷酸化tau及降低的Aβ42水平表示AD的存在。一些突变与帕金森氏症相关，例如Ala30Pro或Ala53Thr，或其他基因的突变与帕金森氏症相关，诸如富含亮氨酸的重复激酶(LRRK2或PARK8)。亦可通过DSM IV TR的标准来诊断受试者是否患有上文所提及的任何神经性疾病。
在无症状受试者中，可在任何年龄开始治疗(例如，10岁、20岁、30岁或更大)。然而，通常直至受试者达到20、30、40、50、60、70、80或90岁才需要开始治疗。治疗通常在一个时段内需要多个剂量。可通过随时间推移而分析抗体水平来监测治疗。若反应下降，则指示施用追加剂量。对于潜在的唐氏综合征患者，可通过向母亲施用治疗剂而在产前开始或在出生后不久开始治疗。
治疗方法及用途
本发明提供在患有神经退化性疾病(例如阿尔兹海默氏病)或具有发展神经退化性疾病的风险的受试者中抑制或减少Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白的聚集的方法。方法包括向受试者施用如本文中所揭示的组合物。治疗有效量为在有效时段内提供时可实现所需免疫学或临床效果的剂量。可调节剂量方案以提供最佳治疗反应。举例而言，若干分次剂量可以所设定的间隔(例如，一周、一个月)施用，或可视治疗情况所需而按比例减少剂量。
在预防性应用中，可以有效降低疾病的至少一种病征或症状的风险、减轻其严重性或推迟其发作的方案(施用的剂量、频率及途径)向易患疾病(例如阿尔兹海默氏病)或具有罹患疾病的风险的受试者施用本文中所描述的组合物。具体而言，方案可在脑部中有效抑制或推迟Aβ斑块的形成，及/或抑制或推迟tau或磷酸化tau及由其形成的成对丝状物及/或α-突触核蛋白病症，及/或抑制或推迟其毒性作用，及/或抑制或推迟行为缺陷的发展。在治疗性应用中，以可有效改善疾病的至少一种病征或症状或至少抑制其进一步恶化的方案(施用的剂量、频率及途径)向疑似患有疾病(例如阿尔兹海默氏病)的受试者或已患有疾病的患者施用本文中所描述的组合物。具体而言，方案较佳有效减少Aβ斑块及/或tau、磷酸化tau或由其形成的成对丝状物及/或α-突触核蛋白病症及相关毒性及/或行为缺陷的水平或至少抑制其进一步增加。
若经治疗的个人所达成的结果比未通过本发明的方法治疗的可比较的受试者的对照群体中的平均结果更有利，或若在对照性临床试验(例如，II期、II/III期或III期试验)中，在p<0.05或0.01或甚至0.001水平下在经治疗的受试者中显示比对照性受试者更有利的结果，则方案可视为治疗性或预防性有效。
有效剂量视许多不同因素而变化，诸如施用方式、目标部位、患者的生理学状态、患者是否为ApoE携带者、患者是否为人类或动物、所施用的其他药物及治疗是否为预防性或治疗性。
在一些实施方案中，有效量为25μg至1000μg或50μg至1000μg的总剂量。在一些实施方案中，有效量为100μg的总剂量。在一些实施方案中，有效量为总计两次向受试者施用25μg的剂量。在一些实施方案中，有效量为总计两次向受试者施用100μg的剂量。在一些实施方案中，有效量为总计两次向受试者施用400μg的剂量。在一些实施方案中，有效量为总计两次向受试者施用500μg的剂量。在一些实施方案中，RNA(例如mRNA)疫苗通过皮内、肌肉内注射或通过鼻内施用来施用受试者。
在一些实施方案中，用于主动免疫疗法的药剂的量在每名患者1至1,000微克(μg)，或0.1至500μg，或10至500μg，或50至250μg的范围内且对于人类施用，可为每次注射1至100或1至10μg。注射时机可在一天一次至一周一次、一个月一次、一年一次、十年一次之间显著变化。典型方案由免疫接种及随后按时间间隔(诸如6周间隔或两个月)进行的追加注射组成。另一方案由免疫接种及在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月后进行一或多次追加注射组成。另一方案需要每两个月注射一次保持终身。或者，可如免疫反应的监测所指示进行不定期的追加注射。施用频率可为一或多次，只要副作用在临床上可接受的范围内即可。
在一些实施方案中，如本文中所揭示的组合物或方法包含向受试者施用核酸疫苗，该核酸疫苗包含一或多个具有编码第一肽及第二肽的开放阅读框的DNA或RNA聚核苷酸，其中向受试者施用介于10μg/kg与400μg/kg之间的剂量的核酸疫苗。在一些实施方案中，RNA聚核苷酸的剂量为每剂量1至5μg、5至10μg、10至15μg、15至20μg、10至25μg、20至25μg、20至50μg、30至50μg、40至50μg、40至60μg、60至80μg、60至100μg、50至100μg、80至120μg、40至120μg、40至150μg、50至150μg、50至200μg、80至200μg、100至200μg、120至250μg、150至250μg、180至280μg、200至300μg、50至300μg、80至300μg、100至300μg、40至300μg、50至350μg、100至350μg、200至350μg、300至350μg、320至400μg、40至380μg、40至100μg、100至400μg、200至400μg或300至400μg。在一些实施方案中，通过皮内或肌肉内注射向受试者施用核酸。在一些实施方案中，在第0天向受试者施用核酸。在一些实施方案中，在第七天，或第十四天，或第二十一天向受试者施用第二剂量的核酸。
本文中所描述的组合物较佳经由周边途径施用(亦即，使所施用的组合物引起稳定免疫反应及/或所诱导的抗体群穿过血脑障壁以到达脑部、脊髓或眼睛中的预期部位的途径)。对于周边疾病，所诱导的抗体离开血管系统以到达预期周边器官。施用途径包括经口、皮下、鼻内、皮内或肌肉内。主动免疫接种的一些途径为皮下及肌肉内。肌肉内施用及皮下施用可在单一部位或多个部位进行。肌肉内注射最通常在手臂或腿部肌肉中进行。在一些方法中，将药剂直接注射至其中已积聚有沉积物的特定组织中。
可调节所施用之剂量的数量以产生更稳定的免疫反应(例如，更高效价)。对于急性病症或慢性病症的急性恶化而言，1个至10个剂量通常为足够的。有时候，视情况呈分开形式的单一推注注射剂量对于急性病症或慢性病症的急性恶化而言为足够的。对于慢性病症，如本文中所揭示的疫苗/免疫疗法可以规则间隔施用，例如每周一次、每两周一次、每月一次、每季一次、每六个月一次，持续至少1、5或10年，或持续患者终生。
经DNA或RNA编码的免疫原的有效量可在每千克受体体重约1奈克与约1公克之间，或大致在约0.1μg/kg与约10mg/kg之间，或大致在约1μg/kg与约1mg/kg之间。适合于内部施用的剂型较佳含有(对于后一剂量范围)每单元约0.1μg至100μg的活性成分。以组合物的总重量计，活性成分可在0.5至95重量％的范围内。或者，负载有抗原的树突状细胞的有效剂量在约104个与108个细胞之间。本领域技术人员应能够在不进行过度实验的情况下调节这些剂量。
可以便利的方式施用核酸组合物，例如通过便利且有效的途径注射。途径可包括(但不限于)皮内“基因枪”递送或肌肉内注射。通过皮下、静脉内或肌肉内途径施用经修饰的树突状细胞。其他可能的途径包括经口施用、鞘内腔、吸入、经皮施用或直肠施用。
视施用途径而定，可使组合物包覆于材料中以保护化合物免受酶、酸及其他可能使化合物失活的天然条件的作用。因此，可能需要用材料包覆组合物或将组合物与材料共同施用以防止组合物失活。举例而言，核酸酶或蛋白酶(例如，胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯及抑肽酶)的酶抑制剂或在诸如脂质体(包括水包油包水乳液)以及常规脂质体(Strejan等人,J.Neuroimmunol 7(1):27-41,1984)的适当载体中。
本文中所揭示的免疫治疗组合物亦可与其他针对与Aβ及/或tau及/或α-突触核蛋白的积聚相关的疾病的治疗组合使用，所述治疗例如抗Aβ抗体，诸如特异性结合于本文中所揭示的Aβ表位中的任一者的抗体。举例而言，阿杜卡努单抗(aducanumab)或例如美国专利公开案第20100202968号及美国专利第8,906,367号中所揭示的任何抗体，及/或抗tau抗体(诸如特异性结合于本文中所揭示的任何tau表位的抗体)、ABBV-8E12、高苏拉内单抗(gosuranemab)、泽格特奈单抗(zagotenemab)、RG-6100、BIIB076，或WO2014/165271、US10,501,531、WO2017/191560、US2019/0330314、WO2017/191561、US2019/0330316、WO2017/191559及WO2018/204546中所揭示的任何抗体；及/或抗α-突触核蛋白抗体，诸如特异性结合于本文中所揭示的任何α-突触核蛋白表位的抗体，或结合于化合物的抗体及/或其他α-突触核蛋白，该抗体诸如PRX002/RO7046015、PRX002/RG7935(普拉森单抗(Prasinezumab))、NPT200-11/UCB0599、NPT088、BIIB054(辛帕奈单抗(Cinpanemab))、ABBV-0805、MEDI-1341、NPT088、Lu AF82422。在一些组合疗法方法中，患者在本文中所揭示的主动免疫疗法方法之前接受被动免疫疗法。在其他方法中，患者在相同的治疗时段期间接受被动及主动免疫疗法。或者，患者可在被动免疫疗法之前接受主动免疫疗法。组合亦可包括小型分子疗法及非免疫原性疗法，诸如(加兰他敏(galantamine))、(雷司替明(rivastigmine))及/>(多奈派齐(donepezil))以及改良脑部中的神经细胞功能的其他组合物。
本发明的组合物可用于制造供本文中所描述的治疗方案用的药剂。
治疗方案
如本文中所揭示的治疗方法的所需结果根据疾病及患者概况而变化，且可由本领域技术人员测定。所需结果包括患者健康状况的改良。通常，所需结果包括可量测的指数，诸如病理性淀粉样蛋白原纤维的减少或清除、淀粉样蛋白聚集及/或淀粉样蛋白原纤维沉积的减少或抑制、Aβ斑块形成的减少或清除，及/或tau或磷酸化tau及成对丝状物的抑制或推迟，及/或α-突触核蛋白病症的减少，及对病理性及/或聚集之淀粉样蛋白原纤维的免疫反应增加。所需结果亦包括改善淀粉样蛋白疾病特异性症状。如本文中所使用，诸如“改良”、“增加”或“减少”的相对术语指示相对于对照物(诸如在开始本文中所描述的治疗之前在同一个人中的量测值，或在对照性个人或组中的量测值)的值。对照性个人为罹患与经治疗的个人相同的淀粉样蛋白疾病的个人，其年龄与经治疗的个人大致相同(以保证经治疗的个人及对照性个人的疾病阶段类似)，但尚未接受使用所揭示的免疫疗法/疫苗配制剂进行的治疗。或者，对照性个人为健康个人，其年龄与经治疗的个人大致相同。治疗反应的变化或改良通常为统计显著的，且在由小于或等于0.1、小于0.05、小于0.01、小于0.005或小于0.001的p值描述时可视为显著的。
用于治疗受试者的如本文所揭示的组合物的有效剂量视许多不同因素而变化，包括施用方式、目标部位、患者的生理状态、患者是否为人类或动物、所施用的其他药物(若存在)及治疗是否为预防性或治疗性。可以滴定方式分析治疗剂量以使安全性及功效优化。免疫原的量亦可视是否亦施用佐剂而定，其中在不存在佐剂的情况下需要较高剂量。用于施用的免疫原量有时在每名患者1至500μg的范围内且对于人类施用，更通常在每次注射5至500μg范围内。偶尔，使用每剂量1至2mg的较高剂量。通常，每个人类剂量使用约10、20、50或100μg。剂量的时机可在一日一次至一年一次、十年一次之间显著变化。在任何提供免疫原的剂量的既定日，若亦施用佐剂，则剂量大于1微克/患者且通常大于10微克/患者，且在不存在佐剂的情况下大于10微克/患者且通常大于100微克/患者。典型方案由免疫接种及随后以6周间隔施用的追加剂量组成。另一方案由免疫接种及在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月后施用追加剂量组成。另一方案需要每两个月施用剂量，保持终身。或者，可如由免疫反应监测所指示不定期地施用追加剂量。
当与用于阿尔兹海默氏病的第二治疗组合施用时，诸如(加兰他敏)、(雷司替明)及/>(多奈派齐)，可根据产品标记或视需要根据用本发明的组合物的治疗来施用第二治疗。
试剂盒
本发明亦提供试剂盒(例如容器)，其包含本文中所揭示的组合物及相关材料，诸如使用说明书(例如药品说明书)。使用说明书可含有例如组合物及视情况存在之一或多种其他药剂的施用的说明书。肽及/或核酸组合物的容器可为单位剂量、散装封装(例如多剂量封装)或亚单位剂量。
药品说明书指市售治疗产品封装中通常所包括的说明，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、与此类治疗产品的使用有关的禁忌及/或警告的信息。试剂盒亦可包括第二容器，其包含医药学上可接受的缓冲液，诸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其亦可包括就商业及使用者观点而言所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针及注射器。
用途
本文中所描述的肽、多肽、免疫原及药物组合物中每一者可用于治疗一或多种如本文中所描述的疾病。另外，本文中所描述的肽、多肽、免疫原及药物组合物中每一者可用于用以治疗一或多种如本文中所描述的疾病的方法中。本文中所描述的肽、多肽、免疫原及药物组合物中每一者可用于用以制造药剂的方法中，该药剂治疗或用于治疗一或多种如本文中所描述的疾病。
以下仅出于例示目的而提供，且不意欲限制上文以广义含义描述的本发明的范畴。
本文中识别的所有美国及国际专利申请案均以全文引用的方式并入本文中。
实施例
实施例1：动物免疫接种
在第0天、第14天及第28天，用100μl免疫原对瑞士韦伯斯小鼠(Swiss Webstermice)的两个部位进行皮下注射(总计200μl)。通过在200μl磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中合并25μg测试免疫原及25μg QS21佐剂来制备免疫原。至少在第21天及第35天，通过切尾对小鼠进行放血且收集50μl血液，随后处理成血清。所测试的免疫原包括：
表3：包含Aβ/tau/α-突触核蛋白肽的免疫原
免疫原包含Aβ/tau/α-突触核蛋白肽、C端接头及C端半胱氨酸，且经由C端半胱氨酸用马来酰亚胺连接与CRM-197偶联。
在第0天、第21天、第49天及第77天，向豚鼠肌肉内注射50μg测试免疫原、含25μgQS21的200μl Addavax。在免疫接种后7天开始进行放血。表3中显示所测试之免疫原。免疫原肽经由C端半胱氨酸用马来酰亚胺连接与CRM-197偶联。
在研究开始时，雌性豚鼠为至少5周龄，其体重为约350至500g。根据美国农业部(U.S.Department of Agriculture′s)(USDA)及国际实验室动物护理评估及认证(Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)的指南，在经认可的设施中进行适用于动物饲养及护理的动物圈养及研究程序。
免疫原浓度为0.5mg/ml。在每次施用测试免疫原之前，对各后肢上约3cm2区域进行刮毛且用乙醇清洗以观测注射部位。各动物接受的测试免疫原剂量为200微升(0.25微克/微升)，分为两个单独的部位，每个部位每次注射100微升(亦即，动物接受含50μg免疫原的100μl PBS+含25μg QS21的100μlMF59)。将25G-27G针肌肉内插入后肢中达到约0.25至0.5cm的深度，且以每个部位100微升进行注射。对于每次施用，注射部位在每条后肢上的四个独立部位之间轮换且相隔至少2cm。
实例2：抗体效价的量测
在第1周、第4周、第8周及第12周经由颈静脉每次收集250-350微升的豚鼠全血样品且在第1周、第3周、第7周及第11周通过对小鼠进行切尾每次收集50微升全血样品至血块活化剂试管中。在最终收集周结束时经由心脏穿刺将最大体积的全血收集至血块活化剂试管中。使所有血液样品在室温下凝结超过30分钟，在环境温度(约20至25℃)下以3,000RPM离心10至15分钟，且将血清上清液单独转移至干净的冷冻小瓶中。将血清上清液在-80℃(±12℃)下冷冻储存。
Aβ效价(小鼠)
在PBS中将2μg/ml的Aβ1-28单体以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA的PBS阻断板1小时。对板进行抽吸且向A列中添加200μl含0.1％BSA的PBSTween。在第1行中，以1/100添加阴性小鼠血清，而该列的其余部分含有1/100的测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤。制备抗小鼠IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中的1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将其温育1小时且洗涤。使用Thermo-Fisher OPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-fisher底物缓冲液，且向各孔中添加100μl且温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用Molecular Devices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD的稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
Tau效价(小鼠)
在PBS中将2μg/ml的重组型WT Tau 4R2N以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA的PBS阻断板1小时。对板进行抽吸且向A列中添加200μl含0.1％BSA的PBS Tween。在第1行中，以1/100添加阴性小鼠血清，而该列的其余部分含有1/100的测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤。制备抗小鼠IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中的1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将此反应混合物温育1小时且洗涤。使用Thermo-Fisher OPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-fisher底物缓冲液，且向各孔中添加100μl且温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用Molecular Devices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD量测值之稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
α-突触核蛋白效价(小鼠)
在PBS中将2μg/ml的重组型人类α-突触核蛋白以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA的PBS阻断板1小时。对板进行抽吸且向A列中添加200μl含0.1％BSA的PBS Tween。在第1行中，以1/100添加阴性小鼠血清，而该列的其余部分含有1/100的测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤，且制备抗小鼠IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中的1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将其温育1小时且洗涤。使用Thermo-Fisher OPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-fisher底物缓冲液，且向各孔中添加100μl且温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用Molecular Devices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD的稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
Aβ效价(豚鼠)
在PBS中将2μg/ml的Aβ1-28单体以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA的PBS阻断板1小时。对板进行再次抽吸且向A列中添加200μL含0.1％BSA的PBSTween。在第1行中，以1/100添加阴性豚鼠血清，而列的其余部分含有1/100的测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤，且制备抗豚鼠IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中的1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将其温育1小时且洗涤。使用Thermo-Fisher OPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-fisher底物缓冲液，且向各孔中添加100μl且温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用Molecular Devices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD之稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
Tau效价(豚鼠)
在PBS中将2μg/ml的重组型野生型Tau 4R2N以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA的PBS阻断板1小时。对板进行抽吸且向A列中添加200μl含0.1％BSA的PBS Tween。在第1行中，以1/100添加阴性兔血清，而该列的其余部分含有1/100的测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤。制备抗兔IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中之1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将此混合物温育1小时且洗涤。使用Thermo-Fisher OPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-fisher底物缓冲液(向各孔中添加100μl)且温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用Molecular Devices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD之稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
表4.经4种三肽免疫原种之一者接种的小鼠的效价.
/>
α-突触核蛋白效价(豚鼠)
在PBS中将2μg/ml的重组型人类α突触核蛋白以每孔100μl涂布于板上，且在室温下温育隔夜。用含1％BSA之PBS阻断板1小时。对板进行再次抽吸且向A列中添加200μL含0.1％BSA的PBS Tween。在第1行中，以1/100添加阴性豚鼠血清，而该列的其余部分含有1/100之测试血清。将板中的各列连续稀释1/2，得到1/100至1/12800的稀释度。在室温下温育各孔2小时，接着洗涤。制备抗豚鼠IgG HRP于含0.1％BSA的PBS Tween中之1/5000稀释物，且随后向经洗涤的孔中添加100μl。将此混合物温育1小时后，洗涤。使用Thermo-FisherOPD片剂以每10毫升1个片剂来制备OPD底物。以1/10添加Thermo-Fisher底物缓冲液(向各孔中添加100μl)且将混合物温育15分钟。添加50μl 2N H2SO4以停止反应，且用MolecularDevices Spectromax在490nM下读取板。效价定义为提供50％最大OD时之稀释度，且若其介于各稀释度之间，则进行外推。
实施例3：用来自经如本文中所揭示的免疫原免疫接种的动物的血清对阿尔兹海默氏病脑部组织进行染色.
将新鲜冷冻人类脑部组织的解剖块(约0.5g)嵌入最佳切割温度化合物(OCT化合物)中且使用低温恒温器切割以产生10μm切片。在存在叠氮化钠的情况下，将该切片置于葡萄糖氧化酶及βD-葡萄糖的溶液中以阻断内源性过氧化酶。一旦制备组织切片后，即根据制造商说明，使用适当的物种二级抗体及DAKO DAB检测试剂盒，用来自经如本文中所揭示的疫苗免疫接种的动物的指定动物血清，以两种稀释度(1:300及1:1500)进行染色。使用自动化Leica Bond染色机进行染色。结果指示该来自经如本文中所揭示的疫苗免疫接种的动物的血清是否包含对阿尔兹海默氏病患者的人类脑部组织中Aβ、tau及/或α-突触核蛋白具有特异性的抗体。
实施例4：来自经疫苗接种的动物的血清阻断可溶性Aβ聚集物与神经元发结合.
如先前所描述培养E18初级大鼠海马神经元(Zago等人,“Neutralization ofSoluble,Synaptotoxic AmyloidβSpecies by Antibodies Is Epitope Specific”，JNeurosci.2012年2月22日；32(8):2696-2702)。在存在或不存在动物疫苗血清的情况下，在培养物DIV14-21上预先温育可溶性Aβ聚集物，以阻断可溶性Aβ聚集物进行神经炎性结合。自接受免疫原肽(如表3中所示)疫苗接种的动物分离动物血清。在前一天制备新鲜的未标记的、经生物素标记的或(9:1)可溶性Aβ且在4℃下温育隔夜。使用不含酚红的NeuroBasal(NB-NPR)培养基，以二分之一最终处理体积制备2×最终浓度的每一经稀释的血清样品(1:1000、1:300及1:100)及可溶性Aβ溶液。将其与二分之一最终体积的2×可溶性Aβ及二分之一最终体积的2×经稀释之动物疫苗血清合并，以在总最终处理体积中达到1×最终浓度，将其充分混合且接着在37℃下预先温育30分钟。用150微升/孔的NB-NPR冲洗E18神经元，随后加入结合处理。将来自经疫苗接种的动物/Aβ处理的动物血清以60微升/孔添加至E18神经元中，且随后在正常培养箱条件(5％CO2；9％O2)下在37℃下温育30分钟。使用150微升/孔的NB-NPR冲洗细胞两次，且随后将细胞在含4％多聚甲醛的1×DPBS中固定20分钟。细胞用0.1TX-100渗透5分钟，且在室温(RT)下使用10％正常山羊血清(NGS)阻断1小时。在4℃下将细胞与MAP2及NeuN初级抗体在100微升/孔的含有1％BSA+1％NGS之1×DPBS中温育隔夜。次日，将细胞在150微升/孔的1×DPBS中冲洗两次，每次洗涤5分钟。在RT下在100微升/孔的1×DPBS+1％BSA+1％NGS中添加二级抗体持续1小时。使用Operetta HCI CLS仪器(PerkinElmer；经修饰的神经突生长算法(modified Neurite Outgrowth algorithm)：目标40×H2O；每孔40个场；在每种条件下，n＝3；数据展示为平均值(+/-)SD)来进行高通量影像(HCI)分析，以定量可溶性聚合Aβ神经炎性结合；使用MAP2及NeuN(Abcam)神经元标记物来各自追踪神经突树且计算每光场细胞体数目；使用链霉抗生物素蛋白-488或多克隆Aβ抗体(Thermo；Millipore)来检测神经炎性Aβ可溶性聚集斑点；且数据报导为Aβ可溶性聚集斑点/神经元(或报导为整合强度))。
对于所测试的各条件，每孔观测到约80至150个神经元。结果指示来自经如本文中所揭示的免疫原肽疫苗接种的动物的动物血清是否包含对Aβ具有特异性的抗体，所述抗体可阻断可溶性Aβ聚集物与神经元的结合。
实施例5：用来自经疫苗接种的动物的血清对人类脑组织中的Aβ斑块及/或Tau病变及/或突触核蛋白病症进行染色.
将来自解剖的阿尔兹海默氏病供体或非疾病对照物的新鲜冷冻人类脑部组织嵌入OCT中，且在低温恒温器中切割以产生10μm冷冻切片。在存在叠氮化钠的情况下，将该组织切片在葡萄糖氧化酶及βD-葡萄糖的溶液中温育以阻断内源性过氧化酶。随后在自动化Leica Bond Rx染色机(Leica Biosystems)中，以1:1000稀释度用来自经疫苗接种的动物(经如表3中所揭示的免疫原肽疫苗接种的动物)或对照性动物的血清进行染色。使用Bond聚合物优化检测试剂盒(DS9800，Leica Biosystems)来检测抗体结合，该试剂盒基于抗小鼠聚合物检测、DAB显色及苏木精核对比染色。在盖玻片之后，用Hamamatsu NanoZoomer2.0HT载玻片扫描仪(Hamamatsu Corporation)及NDP.scan(软件2.5.85)对经染色的组织玻片进行数字成像。查看数字化影像且使用NDP.view(软件2.7.43.0)进行分析。
结果表明鉴别出Aβ斑块及/或tau神经原纤维缠结及/或基于α-突触核蛋白的突触核蛋白病症，基于其典型的组织病理学特征。在与对照性动物血清一起温育的组织中不存在此类病变。在与来自经如本文所揭示的免疫原肽疫苗接种的动物的血清一起温育之后，非疾病组织不具有此类病理性染色。本文中所揭示的免疫原产生能够引起Aβ的吞噬作用的Aβ抗体效价，且产生能够防止突触核蛋白可溶性聚集物内化至细胞中的突触核蛋白效价。
尽管已在本文中描述本发明的各种特定实施例，但应理解，本发明不限于彼等明确实施例且在不偏离本发明之范畴及精神的情况下，本领域技术人员可实现各种改变或修改。
序列
SEQ ID NO:01-Aβ(Abeta)1-42
SEQ ID NO:02-TAU(UNIPROTKB-P10636(智人)>P10636-8(同等型Tau-F)
A-β免疫原：
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Tau免疫原：
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Lys Xaa1 Xaa2 Ser Xaa3 Xaa4 Asn Xaa5 Xaa6 His(SEQ ID NO：995)，其中
Xaa1为I或C；
Xaa2为G；
Xaa3为T、K或L；
Xaa4为E、D或G；
Xaa5为L或I；
Xaa6为K、H或T。
(Q/E)IVYK(S/P)(SEQ ID NO：996）
α-突触核蛋白同等型NACP140[智人](SEQ ID NO：58)
NCBI参考序列：NP_000336.1
/>
/>
/>
序列表
<110> 欧萨尔普罗席纳有限公司
<120> 治疗阿尔兹海默氏病的多表位疫苗
<130> 20-1085-WO (766-PCT)
<150> US 63/062,919
<151> 2020-08-07
<160> 1065
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
35 40
<210> 2
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 2
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
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Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
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195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
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Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
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Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
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Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
<400> 6
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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Asp Ala Glu Phe Arg
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<223> 合成肽
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<211> 6
<212> PRT
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1
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Phe Arg His
1
<210> 29
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 29
Arg His Asp Ser Gly Tyr
1 5
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 30
Arg His Asp Ser Gly
1 5
<210> 31
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 31
Arg His Asp Ser
1
<210> 32
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 32
Arg His Asp
1
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 33
His Asp Ser Gly Tyr
1 5
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 34
His Asp Ser Gly
1
<210> 35
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 35
His Asp Ser
1
<210> 36
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 36
Asp Ser Gly Tyr
1
<210> 37
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 37
Asp Ser Gly
1
<210> 38
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 38
Ser Gly Tyr
1
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 39
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 40
Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 41
Gln Ile Val Tyr Lys Ser Val
1 5
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 42
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Val
1 5
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 43
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 44
Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 45
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 46
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 46
Ile Val Tyr Lys
1
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 47
Cys Asn Ile Lys His Val Pro
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 48
Asn Ile Lys His Val Pro
1 5
<210> 49
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 49
His Val Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 50
His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 51
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 51
His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 52
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 52
His Lys Pro Gly Gly
1 5
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 53
Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 54
Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 55
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 55
His Gln Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 56
His Gln Pro Gly Gly
1 5
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 57
Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 58
<211> 140
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 58
Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val
1 5 10 15
Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys
20 25 30
Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val
35 40 45
Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr
50 55 60
Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys
65 70 75 80
Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys
85 90 95
Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile
100 105 110
Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro
115 120 125
Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala
130 135 140
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 59
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met
1 5 10
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 60
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 61
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5
<210> 62
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 62
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala
1 5
<210> 63
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 63
Val Asp Pro Asp Asn Glu
1 5
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 64
Val Asp Pro Asp Asn
1 5
<210> 65
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 65
Val Asp Pro Asp
1
<210> 66
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 66
Val Asp Pro
1
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 67
Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met
1 5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 68
Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 69
Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5
<210> 70
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(18)
<223> Xaa Xaa can be GG or AA or KK or SS
<400> 70
Asp Pro Asp Asn Glu Ala
1 5
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 71
Asp Pro Asp Asn Glu
1 5
<210> 72
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 72
Asp Pro Asp Asn
1
<210> 73
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 73
Asp Pro Asp
1
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 74
Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met
1 5
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 75
Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 76
Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5
<210> 77
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 77
Pro Asp Asn Glu Ala
1 5
<210> 78
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 78
Pro Asp Asn Glu
1
<210> 79
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(18)
<223> Xaa Xaa can be GG or AA or KK or SS
<400> 79
Pro Asp Asn
1
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 80
Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met
1 5
<210> 81
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 81
Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 82
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 82
Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5
<210> 83
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 83
Asp Asn Glu Ala
1
<210> 84
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 84
Asp Asn Glu
1
<210> 85
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 85
Asn Glu Ala Tyr Glu Met
1 5
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 86
Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 87
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 87
Asn Glu Ala Tyr
1
<210> 88
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 88
Asn Glu Ala
1
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 89
Glu Ala Tyr Glu Met
1 5
<210> 90
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 90
Glu Ala Tyr Glu
1
<210> 91
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 91
Glu Ala Tyr
1
<210> 92
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 92
Ala Tyr Glu Met
1
<210> 93
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 93
Ala Tyr Glu
1
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 94
Tyr Glu Met
1
<210> 95
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 95
Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu
1 5 10
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 96
Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln
1 5
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 97
Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp
1 5
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 98
Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys
1 5
<210> 99
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 99
Ala Thr Gly Phe Val Lys
1 5
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 100
Ala Thr Gly Phe Val
1 5
<210> 101
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 101
Ala Thr Gly Phe
1
<210> 102
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 102
Ala Thr Gly
1
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 103
Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 104
Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 105
Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp
1 5
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 106
Thr Gly Phe Val Lys Lys
1 5
<210> 107
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 107
Thr Gly Phe Val Lys
1 5
<210> 108
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 108
Thr Gly Phe Val
1
<210> 109
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 109
Thr Gly Phe
1
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 110
Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu
1 5
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 111
Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln
1 5
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 112
Gly Phe Val Lys Lys Asp
1 5
<210> 113
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 113
Gly Phe Val Lys Lys
1 5
<210> 114
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 114
Gly Phe Val Lys
1
<210> 115
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 115
Gly Phe Val
1
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 116
Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu
1 5
<210> 117
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 117
Phe Val Lys Lys Asp Gln
1 5
<210> 118
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 118
Phe Val Lys Lys Asp
1 5
<210> 119
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 119
Phe Val Lys Lys
1
<210> 120
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 120
Phe Val Lys
1
<210> 121
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 121
Val Lys Lys Asp Gln Leu
1 5
<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 122
Val Lys Lys Asp Gln
1 5
<210> 123
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 123
Val Lys Lys Asp
1
<210> 124
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 124
Val Lys Lys
1
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 125
Lys Lys Asp Gln Leu
1 5
<210> 126
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 126
Lys Lys Asp Gln
1
<210> 127
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 127
Lys Lys Asp
1
<210> 128
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 128
Lys Asp Gln Leu
1
<210> 129
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 129
Lys Asp Gln
1
<210> 130
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 130
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Lys Lys Cys
20 25
<210> 131
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 131
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10 15
Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Lys Lys Cys
20 25
<210> 132
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 132
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Arg Asn Ile Lys His Val Pro Gly Lys Lys Cys
20 25
<210> 133
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 133
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5 10 15
Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Lys Lys Cys
20 25
<210> 134
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 134
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10 15
Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Arg Arg Asn Ile Lys His Val
20 25 30
Pro Gly Gly Cys
35
<210> 135
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 135
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5 10 15
Arg Arg Asn Ile Lys His Val Pro Gly Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys
20 25 30
Pro Val Gly Gly Cys
35
<210> 136
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 136
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10 15
Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Arg Arg Asn Ile Lys His Val
20 25 30
Pro Gly Gly Cys
35
<210> 137
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 137
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5 10 15
Arg Arg Asn Ile Lys His Val Pro Gly Arg Arg Gln Ile Val Tyr Lys
20 25 30
Pro Val Gly Gly Cys
35
<210> 138
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 138
Arg Val Arg Arg
1
<210> 139
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 139
Gly Ala Gly Ala
1
<210> 140
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 140
Ala Gly Ala Gly
1
<210> 141
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 141
Lys Gly Lys Gly
1
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 142
Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Cys
1 5
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 143
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Cys
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 144
Cys Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 145
Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Cys
1 5
<210> 146
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 146
Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 147
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 148
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 149
Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 150
Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
<210> 151
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 151
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 152
Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Cys
1 5
<210> 153
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 153
Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg
1 5 10
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 154
Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Cys
1 5
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 155
Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Cys
1 5
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 156
Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg
1 5
<210> 157
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 157
Gly Tyr Thr Met His Gln Asp
1 5
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 158
Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Cys
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 159
Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp
1 5
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 160
Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Cys
1 5
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 161
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val
1 5 10
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 162
Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val
1 5
<210> 163
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 163
Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val
1 5
<210> 164
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 164
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val
1 5
<210> 165
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 165
Gly Ser Val Gln Ile Val
1 5
<210> 166
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 166
Ser Val Gln Ile Val
1 5
<210> 167
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 167
Val Gln Ile Val
1
<210> 168
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 168
Gln Ile Val
1
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 169
Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 170
Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5
<210> 171
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 171
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5
<210> 172
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 172
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5
<210> 173
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 173
Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5
<210> 174
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 174
Val Gln Ile Val Tyr
1 5
<210> 175
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 175
Gln Ile Val Tyr
1
<210> 176
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 176
Ile Val Tyr
1
<210> 177
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 177
Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5 10
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 178
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 179
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 180
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 181
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 181
Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 182
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 182
Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 183
Val Tyr Lys
1
<210> 184
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 184
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5 10
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 185
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 186
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 187
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 188
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 188
Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 189
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 189
Val Tyr Lys Pro
1
<210> 190
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 190
Tyr Lys Pro
1
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 191
Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 192
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 193
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 193
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 194
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 194
Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 195
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 195
Val Tyr Lys Pro Val
1 5
<210> 196
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 196
Tyr Lys Pro Val
1
<210> 197
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 197
Lys Pro Val
1
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 198
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5 10
<210> 199
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 199
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 200
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 200
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 201
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 201
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 202
<400> 202
000
<210> 203
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 203
Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 204
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 204
Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 205
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 205
Lys Pro Val Asp
1
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 206
Pro Val Asp
1
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 207
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5 10
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 208
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 209
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 210
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 211
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 211
Tyr Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 212
Lys Pro Val Asp Leu
1 5
<210> 213
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 213
Pro Val Asp Leu
1
<210> 214
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 214
Val Asp Leu
1
<210> 215
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 215
Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 216
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 217
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 217
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 218
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 219
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 219
Lys Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 220
Pro Val Asp Leu Ser
1 5
<210> 221
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 221
Val Asp Leu Ser
1
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 222
Asp Leu Ser
1
<210> 223
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 223
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5 10
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 224
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 225
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 225
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 226
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 227
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 227
Pro Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 228
Val Asp Leu Ser Lys
1 5
<210> 229
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 229
Asp Leu Ser Lys
1
<210> 230
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 230
Leu Ser Lys
1
<210> 231
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 231
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5 10
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 232
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 233
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 233
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 234
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 234
Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 235
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 235
Val Asp Leu Ser Lys Val
1 5
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 236
Asp Leu Ser Lys Val
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 237
Leu Ser Lys Val
1
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 238
Ser Lys Val
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 239
Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5 10
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 240
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 241
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 241
Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 242
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 242
Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
1 5
<210> 243
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 243
Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5 10
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 244
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 245
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 245
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 246
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 246
Asp His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 247
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 247
His Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 248
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 248
Gly Ala Glu Ile Val
1 5
<210> 249
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 249
Ala Glu Ile Val
1
<210> 250
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 250
Glu Ile Val
1
<210> 251
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 251
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5 10
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 252
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 253
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 253
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
<210> 254
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 254
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 255
Gly Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 256
Ala Glu Ile Val Tyr
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 257
Glu Ile Val Tyr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 258
Ile Val Tyr
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 259
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5 10
<210> 260
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 260
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 261
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 262
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 263
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 263
Ala Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 264
Glu Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 265
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 265
Ile Val Tyr Lys
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 266
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5 10
<210> 267
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 267
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 268
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 268
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 269
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 270
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 270
Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 271
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 271
Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 272
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 272
Val Tyr Lys Ser
1
<210> 273
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 273
Tyr Lys Ser
1
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 274
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5 10
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 275
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 276
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 277
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 277
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 278
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 278
Ile Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 279
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 279
Val Tyr Lys Ser Pro
1 5
<210> 280
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 280
Tyr Lys Ser Pro
1
<210> 281
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 281
Lys Ser Pro
1
<210> 282
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 282
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5 10
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 283
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 284
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 285
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 285
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 286
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 286
Val Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 287
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 287
Tyr Lys Ser Pro Val
1 5
<210> 288
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 288
Lys Ser Pro Val
1
<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 289
Ser Pro Val
1
<210> 290
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 290
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5 10
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 291
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 292
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 293
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 293
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 294
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 294
Tyr Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 295
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 295
Lys Ser Pro Val Val
1 5
<210> 296
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 296
Ser Pro Val Val
1
<210> 297
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 297
Pro Val Val
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 298
Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5 10
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 299
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 300
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 300
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 301
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 301
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 302
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 302
Lys Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 303
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 303
Ser Pro Val Val Ser
1 5
<210> 304
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 304
Pro Val Val Ser
1
<210> 305
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 305
Val Val Ser
1
<210> 306
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 306
Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10
<210> 307
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 307
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 308
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 309
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 309
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 310
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 310
Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 311
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 311
Pro Val Val Ser Gly
1 5
<210> 312
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 312
Val Val Ser Gly
1
<210> 313
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 313
Val Ser Gly
1
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 314
Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5 10
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 315
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 316
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 316
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 317
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 318
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 318
Pro Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 319
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 319
Val Val Ser Gly Asp
1 5
<210> 320
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 320
Val Ser Gly Asp
1
<210> 321
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 321
Ser Gly Asp
1
<210> 322
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 322
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5 10
<210> 323
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 323
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 324
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 325
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 325
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 326
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 326
Val Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 327
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 327
Val Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 328
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 328
Ser Gly Asp Thr
1
<210> 329
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 329
Gly Asp Thr
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 330
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5 10
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 331
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 332
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 333
Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 334
Val Ser Gly Asp Thr Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 335
Ser Gly Asp Thr Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 336
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 337
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 338
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 339
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 341
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 342
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 343
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 348
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 349
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 350
Gly Asp Thr Ser Pro Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 351
Asp Thr Ser Pro Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 352
Thr Ser Pro Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 353
Ser Pro Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 354
His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 355
Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 356
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 357
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 358
Gly Gly Lys Val Gln Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 359
Gly Lys Val Gln Ile
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 360
Lys Val Gln Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 361
Val Gln Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 362
Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 363
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 364
Ser Val Asp Leu Ser Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 365
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 366
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 367
Gly Lys Val Gln Ile Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 368
Lys Val Gln Ile Ile
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 369
Val Gln Ile Ile
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 370
Gln Ile Ile
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 371
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5 10
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 372
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 373
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 374
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 375
Lys Val Gln Ile Ile Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 376
Val Gln Ile Ile Asn
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 377
Gln Ile Ile Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 378
Ile Ile Asn
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 379
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 380
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 381
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 382
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 383
Ile Ile Asn Lys
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 384
Ile Asn Lys
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 385
Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 386
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 387
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 388
Ile Ile Asn Lys Lys
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 389
Ile Asn Lys Lys
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 390
Asn Lys Lys
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 391
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5 10
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 392
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 393
Ile Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 394
Ile Asn Lys Lys Leu
1 5
<210> 395
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 395
Asn Lys Lys Leu
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 396
Lys Lys Leu
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 397
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 398
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 399
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 400
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 401
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 401
Ile Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
<210> 402
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 402
Asn Lys Lys Leu Asp
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 403
Lys Lys Leu Asp
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 404
Lys Leu Asp
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 405
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 406
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 406
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 407
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 407
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 408
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 409
Asn Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 410
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 410
Lys Lys Leu Asp Leu
1 5
<210> 411
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 411
Lys Leu Asp Leu
1
<210> 412
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 412
Leu Asp Leu
1
<210> 413
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 413
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 414
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 414
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 415
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 415
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 416
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 416
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 417
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 417
Lys Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 418
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 418
Lys Leu Asp Leu Ser
1 5
<210> 419
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 419
Leu Asp Leu Ser
1
<210> 420
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 420
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5 10
<210> 421
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 421
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 422
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 422
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 423
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 423
Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 424
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 424
Lys Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 425
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 425
Leu Asp Leu Ser Asn
1 5
<210> 426
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 426
Asp Leu Ser Asn
1
<210> 427
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 427
Leu Ser Asn
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 428
Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 429
Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 430
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 430
Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 431
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 431
Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 432
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 432
Leu Asp Leu Ser Asn Val
1 5
<210> 433
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 433
Asp Leu Ser Asn Val
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 434
Leu Ser Asn Val
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 435
Ser Asn Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 436
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 437
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 438
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 439
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 440
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 441
Leu Ser Asn Val Gln
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 442
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 443
Asn Val Gln
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 444
Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 445
Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 446
Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 447
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 448
Leu Ser Asn Val Gln Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 449
Ser Asn Val Gln Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 450
Asn Val Gln Ser
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 451
Val Gln Ser
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 452
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 453
Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 454
Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 455
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 456
Ser Lys Asp Asn Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 457
Lys Asp Asn Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 458
Asp Asn Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 459
Asn Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 460
Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 461
Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 462
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 463
Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 464
Lys Asp Asn Ile Lys His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 465
Asp Asn Ile Lys His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 466
Asn Ile Lys His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 467
Ile Lys His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 468
Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 469
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 470
Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 471
Lys Asp Asn Ile Lys His Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 472
Asp Asn Ile Lys His Val
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 473
Asn Ile Lys His Val
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 474
Ile Lys His Val
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 475
Lys His Val
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 476
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 477
Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 478
Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 479
Asp Asn Ile Lys His Val Pro
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 480
Ile Lys His Val Pro
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 481
Lys His Val Pro
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 482
His Val Pro
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 483
Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5 10
<210> 484
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 484
Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 485
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 485
Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 486
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 486
Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 487
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 487
Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 488
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 488
Lys His Val Pro Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 489
His Val Pro Gly
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 490
Val Pro Gly
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 491
Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 492
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 492
Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 493
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 493
Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 494
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 494
Ile Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 495
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 495
Lys His Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 496
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 496
Val Pro Gly Gly
1
<210> 497
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 497
Pro Gly Gly
1
<210> 498
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 498
Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 499
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 499
Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 500
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 500
Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 501
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 501
Val Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 502
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 502
Pro Gly Gly Gly
1
<210> 503
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 503
Gly Gly Gly
1
<210> 504
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 504
Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 505
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 505
Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 506
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 506
Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 507
His Val Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 508
Val Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 509
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 509
Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 510
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 510
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 511
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 511
Gly Gly Ser
1
<210> 512
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 512
Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val
1 5 10
<210> 513
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 513
Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val
1 5
<210> 514
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 514
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val
1 5
<210> 515
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 515
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val
1 5
<210> 516
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 516
Pro Gly Gly Gly Ser Val
1 5
<210> 517
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 517
Gly Gly Gly Ser Val
1 5
<210> 518
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 518
Gly Gly Ser Val
1
<210> 519
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 519
Gly Ser Val
1
<210> 520
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 520
Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
1 5 10
<210> 521
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 521
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
1 5
<210> 522
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 522
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
1 5
<210> 523
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 523
Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
1 5
<210> 524
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 524
Gly Gly Gly Ser Val Gln
1 5
<210> 525
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 525
Gly Gly Ser Val Gln
1 5
<210> 526
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 526
Gly Ser Val Gln
1
<210> 527
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 527
Ser Val Gln
1
<210> 528
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 528
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile
1 5 10
<210> 529
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 529
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile
1 5
<210> 530
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 530
Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile
1 5
<210> 531
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<212> PRT
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<213> 人工序列
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<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
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<220>
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<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 625
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 626
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 627
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 630
Ser Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 631
Ser Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg
1 5 10
<210> 632
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 632
Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro
1 5 10
<210> 633
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 633
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 634
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 634
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 635
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 635
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 636
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 637
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 638
Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 639
Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val Val
1 5 10
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 640
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 641
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 642
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 643
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 644
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<211> 4
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 645
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 646
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 647
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 649
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<211> 6
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 650
Tyr Lys Pro Val Val Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 651
Lys Pro Val Val Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 652
Glu Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 653
Ile Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 654
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 655
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 656
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 658
Val Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 659
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 660
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 661
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 662
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 663
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 664
Tyr Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 665
Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 666
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 667
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 668
Lys Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 669
Cys Asn Ile Lys
1
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 670
Cys Asn Ile Lys His
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 671
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 672
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 673
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
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<211> 11
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 674
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 675
Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 676
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 677
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 678
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 679
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 680
Gln Pro Gly Gly Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 681
Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 682
Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 683
Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 684
Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 685
Lys His Gln Pro Gly Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 686
His Gln Pro Gly Gly
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 687
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1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 688
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 689
Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 690
Asn Leu Lys His Gln Pro Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 691
Leu Lys His Gln Pro Gly
1 5
<210> 692
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 692
Lys His Gln Pro Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 693
His Gln Pro Gly
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 694
Gln Pro Gly
1
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 695
Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 696
Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 697
Asn Leu Lys His Gln Pro
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 698
Leu Lys His Gln Pro
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 699
Lys His Gln Pro
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 700
His Gln Pro
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 701
Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 702
Glu Asn Leu Lys His Gln
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 703
Asn Leu Lys His Gln
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 704
Leu Lys His Gln
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 705
Lys His Gln
1
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 706
Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 707
Glu Asn Leu Lys His
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 708
Asn Leu Lys His
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 709
Leu Lys His
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 710
Thr Glu Asn Leu Lys
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 711
Glu Asn Leu Lys
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 712
Asn Leu Lys
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 713
Thr Glu Asn Leu
1
<210> 714
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 714
Glu Asn Leu
1
<210> 715
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 715
Thr Glu Asn
1
<210> 716
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 716
Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 717
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 717
Lys Asp Asn Ile
1
<210> 718
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 718
Lys Asp Asn
1
<210> 719
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 719
Ile Lys His Val Gly Gly Gly
1 5
<210> 720
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 720
Ile Lys His Val Gly Gly
1 5
<210> 721
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 721
Ile Lys His Val Gly
1 5
<210> 722
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 722
Lys His Val Gly Gly Gly
1 5
<210> 723
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 723
Lys His Val Gly Gly
1 5
<210> 724
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 724
Lys His Val Gly
1
<210> 725
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 725
Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 726
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 726
Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 727
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 727
Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 728
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 728
Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 729
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 729
His His Lys Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 730
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 730
Lys Pro Gly Gly Gly
1 5
<210> 731
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 731
Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 732
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 732
Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly
1 5
<210> 733
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 733
Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly
1 5
<210> 734
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 734
Ile His His Lys Pro Gly Gly
1 5
<210> 735
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 735
His His Lys Pro Gly Gly
1 5
<210> 736
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 736
Lys Pro Gly Gly
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 737
Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 738
Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 739
Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 740
Ile His His Lys Pro Gly
1 5
<210> 741
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 741
His His Lys Pro Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 742
His Lys Pro Gly
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 743
Lys Pro Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 744
Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 745
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 746
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 747
Ile His His Lys Pro
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 748
His His Lys Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 749
His Lys Pro
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 750
Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 751
Gly Asn Ile His His Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 752
Asn Ile His His Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 753
Ile His His Lys
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 754
His His Lys
1
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 755
Leu Gly Asn Ile His His
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<210> 756
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 756
Gly Asn Ile His His
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 757
Asn Ile His His
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 758
Ile His His
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 759
Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 760
Gly Asn Ile His
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 761
Asn Ile His
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 762
Leu Gly Asn Ile
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 763
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 764
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 765
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 766
Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 768
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 769
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 770
Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 771
Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 772
Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 773
Ile Thr His Val Pro Gly Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 774
Thr His Val Pro Gly Gly
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 775
Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 776
Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 777
Asn Ile Thr His Val Pro Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 778
Ile Thr His Val Pro Gly
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 779
Thr His Val Pro Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 780
Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 781
Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
<210> 782
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 782
Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 783
Ile Thr His Val Pro
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 784
Thr His Val Pro
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 785
Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 786
Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 787
Asn Ile Thr His Val
1 5
<210> 788
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 788
Ile Thr His Val
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 789
Thr His Val
1
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 790
Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 791
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 791
Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 792
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 792
Asn Ile Thr His
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 793
Ile Thr His
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 794
Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 795
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 795
Asp Asn Ile Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 796
Asn Ile Thr
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 797
Leu Asp Asn Ile
1
<210> 798
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 798
Leu Asp Asn
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 799
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr
1 5 10
<210> 800
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 800
Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr
1 5
<210> 801
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 801
Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 802
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 803
Ser Lys Ile Gly Ser Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 804
Lys Ile Gly Ser Thr
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 805
Ile Gly Ser Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 806
Gly Ser Thr
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 807
Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 808
Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 809
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 810
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 811
Lys Ile Gly Ser Thr Glu
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 812
Ile Gly Ser Thr Glu
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 813
Gly Ser Thr Glu
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 814
Ser Thr Glu
1
<210> 815
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 815
Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 816
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn
1 5
<210> 817
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 817
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn
1 5
<210> 818
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 818
Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn
1 5
<210> 819
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 819
Ile Gly Ser Thr Glu Asn
1 5
<210> 820
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 820
Gly Ser Thr Glu Asn
1 5
<210> 821
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 821
Ser Thr Glu Asn
1
<210> 822
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 822
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
1 5 10
<210> 823
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 823
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
1 5
<210> 824
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 824
Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
1 5
<210> 825
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 825
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu
1 5
<210> 826
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 826
Gly Ser Thr Glu Asn Leu
1 5
<210> 827
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 827
Ser Thr Glu Asn Leu
1 5
<210> 828
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 828
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
1 5 10
<210> 829
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 829
Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
1 5
<210> 830
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 830
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
1 5
<210> 831
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 831
Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
1 5
<210> 832
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 832
Ser Thr Glu Asn Leu Lys
1 5
<210> 833
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 833
Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 834
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5
<210> 835
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 835
Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5
<210> 836
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 836
Ser Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5
<210> 837
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 837
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
1 5 10
<210> 838
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 838
Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 839
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 840
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1 5 10
<210> 841
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 841
Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 842
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 843
Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 844
Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 845
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 846
Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 847
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<211> 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 848
Lys Cys Gly Ser Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 849
Cys Gly Ser Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 850
Gly Ser Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 851
Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 852
Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 853
Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 854
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 855
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 856
Cys Gly Ser Lys Asp
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 857
Gly Ser Lys Asp
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 858
Ser Lys Asp
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 859
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 860
Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 861
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 862
Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 863
Cys Gly Ser Lys Asp Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 864
Gly Ser Lys Asp Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 865
Ser Lys Asp Asn
1
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 866
Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 867
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 868
Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 869
Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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Gly Ser Lys Asp Asn Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 871
Ser Lys Asp Asn Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 872
Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 873
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 874
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 875
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 876
Ser Lys Cys Gly Ser Leu
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 877
Lys Cys Gly Ser Leu
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 878
Cys Gly Ser Leu
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 879
Gly Ser Leu
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 880
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 881
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 882
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 883
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 884
Lys Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 885
Cys Gly Ser Leu Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 886
Gly Ser Leu Gly
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 887
Ser Leu Gly
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 888
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 889
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 890
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 891
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 892
Cys Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 893
Gly Ser Leu Gly Asn
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 894
Ser Leu Gly Asn
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 895
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 896
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 897
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 898
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 899
Gly Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 900
Ser Leu Gly Asn Ile
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 901
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 902
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 903
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 904
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 905
Ser Leu Gly Asn Ile His
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 906
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 907
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 908
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 909
Ser Leu Gly Asn Ile His His
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 910
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 911
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 912
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 913
Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 914
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro
1 5
<210> 915
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 915
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 916
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 916
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5 10
<210> 917
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 917
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 918
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 918
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 919
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 920
Ser Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 921
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 921
Lys Ile Gly Ser Leu
1 5
<210> 922
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 922
Ile Gly Ser Leu
1
<210> 923
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 923
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5 10
<210> 924
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 924
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 925
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 925
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 926
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 927
Lys Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 928
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 928
Ile Gly Ser Leu Asp
1 5
<210> 929
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 929
Gly Ser Leu Asp
1
<210> 930
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 930
Ser Leu Asp
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 931
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 932
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 933
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 934
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 934
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 935
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 935
Ile Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 936
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 936
Gly Ser Leu Asp Asn
1 5
<210> 937
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 937
Ser Leu Asp Asn
1
<210> 938
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 938
Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 939
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 939
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 940
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 940
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 941
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 941
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 942
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 942
Gly Ser Leu Asp Asn Ile
1 5
<210> 943
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 943
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5 10
<210> 944
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 944
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 945
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 945
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 946
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 946
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 947
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 947
Ser Leu Asp Asn Ile Thr
1 5
<210> 948
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 948
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5 10
<210> 949
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 949
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 950
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 950
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 951
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 951
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His
1 5
<210> 952
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 952
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5 10
<210> 953
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 953
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
<210> 954
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 954
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5
<210> 955
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 955
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5 10
<210> 956
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 956
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
<210> 957
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 957
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly
1 5 10
<210> 958
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 958
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser
1 5
<210> 959
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 959
Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys
1 5
<210> 960
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 960
Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile
1 5
<210> 961
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 961
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly
1 5
<210> 962
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 962
Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser
1 5
<210> 963
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 963
Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys
1 5
<210> 964
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 964
Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys
1 5
<210> 965
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 965
Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly
1 5
<210> 966
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 966
Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser
1 5
<210> 967
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 967
Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
1 5
<210> 968
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 968
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys
1 5
<210> 969
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 969
Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys
1 5
<210> 970
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 970
Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly
1 5
<210> 971
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 971
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser
1 5
<210> 972
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 972
Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln
1 5
<210> 973
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 973
Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
1 5
<210> 974
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 974
Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys
1 5
<210> 975
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 975
Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile
1 5
<210> 976
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 976
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly
1 5
<210> 977
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 977
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser
1 5
<210> 978
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 978
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 979
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 979
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 980
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 980
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 981
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 981
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Glu Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 982
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 982
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 983
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 983
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Glu Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 984
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 984
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 985
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 985
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 986
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 986
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 987
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 987
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 988
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 988
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 989
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 989
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Gly Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 990
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 990
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Gly Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 991
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 991
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Gly Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 992
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 992
Ser Lys Ile Gly Ser Lys Gly Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 993
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 993
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Gly Asn Leu Lys His
1 5 10
<210> 994
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 994
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Gly Asn Ile Lys His
1 5 10
<210> 995
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is I or C
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is T or K or L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is E or D or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is L or I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is K or H or T
<400> 995
Lys Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa His
1 5 10
<210> 996
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be Q or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be S or P
<400> 996
Xaa Ile Val Tyr Lys Xaa
1 5
<210> 997
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 997
Gln Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 998
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 998
Glu Ile Val Tyr Lys Ser
1 5
<210> 999
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 999
Glu Ile Val Tyr Lys Pro
1 5
<210> 1000
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1000
Cys Asn Ile Lys His Val Pro Gly
1 5
<210> 1001
<400> 1001
000
<210> 1002
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1002
Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala
1 5 10
<210> 1003
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1003
Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 1004
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1004
Val His His Gln Lys Leu Val Phe
1 5
<210> 1005
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1005
Val His His Gln Lys Leu Val
1 5
<210> 1006
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1006
Val His His Gln Lys Leu
1 5
<210> 1007
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1007
His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu
1 5 10
<210> 1008
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1008
His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala
1 5
<210> 1009
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1009
His His Gln Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 1010
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1010
His His Gln Lys Leu Val Phe
1 5
<210> 1011
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1011
His His Gln Lys Leu Val
1 5
<210> 1012
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1012
His His Gln Lys Leu
1 5
<210> 1013
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1013
His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp
1 5 10
<210> 1014
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1014
His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu
1 5
<210> 1015
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1015
His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala
1 5
<210> 1016
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1016
His Gln Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 1017
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1017
His Gln Lys Leu Val Phe
1 5
<210> 1018
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1018
His Gln Lys Leu Val
1 5
<210> 1019
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1019
His Gln Lys Leu
1
<210> 1020
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1020
Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5 10
<210> 1021
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1021
Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp
1 5
<210> 1022
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1022
Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu
1 5
<210> 1023
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1023
Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala
1 5
<210> 1024
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1024
Gln Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 1025
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1025
Gln Lys Leu Val Phe
1 5
<210> 1026
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1026
Gln Lys Leu Val
1
<210> 1027
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1027
Gln Lys Leu
1
<210> 1028
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1028
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5 10
<210> 1029
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1029
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 1030
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1030
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp
1 5
<210> 1031
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1031
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu
1 5
<210> 1032
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1032
Lys Leu Val Phe Phe Ala
1 5
<210> 1033
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1033
Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 1034
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1034
Lys Leu Val Phe
1
<210> 1035
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1035
Lys Leu Val Phe
1
<210> 1036
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1036
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5
<210> 1037
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1037
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 1038
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1038
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp
1 5
<210> 1039
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1039
Leu Val Phe Phe Ala Glu
1 5
<210> 1040
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1040
Leu Val Phe Phe Ala
1 5
<210> 1041
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1041
Leu Val Phe Phe
1
<210> 1042
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1042
Leu Val Phe
1
<210> 1043
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1043
Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5
<210> 1044
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1044
Val Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 1045
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1045
Val Phe Phe Ala Glu Asp
1 5
<210> 1046
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1046
Val Phe Phe Ala Glu
1 5
<210> 1047
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1047
Val Phe Phe Ala
1
<210> 1048
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1048
Val Phe Phe
1
<210> 1049
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1049
Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5
<210> 1050
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1050
Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 1051
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1051
Phe Phe Ala Glu Asp
1 5
<210> 1052
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1052
Phe Phe Ala Glu
1
<210> 1053
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1053
Phe Phe Ala
1
<210> 1054
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1054
Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5
<210> 1055
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1055
Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 1056
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1056
Phe Ala Glu Asp
1
<210> 1057
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1057
Phe Ala Glu
1
<210> 1058
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1058
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5 10 15
Glu Arg Arg Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Cys
20 25 30
<210> 1059
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1059
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Gly Gly Cys
20 25 30
<210> 1060
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1060
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Arg Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Cys
20 25
<210> 1061
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1061
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Arg Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Gly Gly Cys
20 25
<210> 1062
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> linker
<400> 1062
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp
1 5 10 15
Asn Ile Lys His Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Gly Gly
20 25 30
Cys
<210> 1063
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> linker
<400> 1063
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Arg Arg Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr
1 5 10 15
Glu Arg Arg Ser Lys Ile Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Gly Gly
20 25 30
Cys
<210> 1064
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Linker
<400> 1064
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 1065
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Linker
<400> 1065
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5

Claims (71)

1.一种多肽，其包含：
(a)第一肽，其包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10或残基12至25的3至10个氨基酸；
(b)第二肽，其包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸；及
(c)第三肽，其包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸；
其中所述第一肽、所述第二肽及所述第三肽以任何次序排列于所述多肽中。
2.如权利要求1的多肽，其进一步包含选自以下中之一者的第四肽：
(a)包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10或残基12至25的3至10个氨基酸的肽；
(b)包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的肽；及
(c)包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸的肽；
其中所述第一肽、第二肽、第三肽及第四肽以任何次序排列于所述多肽中。
3.如权利要求1或权利要求2的多肽，其中所述第二肽来自tau的微管结合区(MTBR)(SEQ ID NO:02的残基244至372)。
4.如权利要求1至3中任一项的多肽，其中：
(a)所述第一肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
DAEFRHDSGY(SEQ ID NO:03)，
DAEFRHDSG(SEQ ID NO:04)，
DAEFRHDS(SEQ ID NO:05)，
DAEFRHD(SEQ ID NO:06)，
DAEFRH(SEQ ID NO:07)，
DAEFR(SEQ ID NO:08)，
DAEF(SEQ ID NO:09)，
DAE(SEQ ID NO:10)，
AEFRHDSGY(SEQ ID NO:11)，
AEFRHDSG(SEQ ID NO:12)，
AEFRHDS(SEQ ID NO:13)，
AEFRHD(SEQ ID NO:14)，
AEFRH(SEQ ID NO:15)，
AEFR(SEQ ID NO:16)，
AEF(SEQ ID NO:17)，
EFRHDSGY(SEQ ID NO:18)，
EFRHDSG(SEQ ID NO:19)，
EFRHDS(SEQ ID NO:20)，
EFRHD(SEQ ID NO:21)，
EFRH(SEQ ID NO:22)，
EFR(SEQ ID NO:23)，
FRHDSGY(SEQ ID NO:24)，
FRHDSG(SEQ ID NO:25)，
FRHDS(SEQ ID NO:26)，
FRHD(SEQ ID NO:27)，
FRH(SEQ ID NO:28)，
RHDSGY(SEQ ID NO:29)，
RHDSG(SEQ ID NO:30)，
RHDS(SEQ ID NO:31)，
RHD(SEQ ID NO:32)，
HDSGY(SEQ ID NO:33)，
HDSG(SEQ ID NO:34)，
HDS(SEQ ID NO:35)，
DSGY(SEQ ID NO:36)，
DSG(SEQ ID NO:37)，
SGY(SEQ ID NO:38)，
VHHQKLVFFA(SEQ ID NO:1002)，
VHHQKLVFF(SEQ ID NO:1003)，
VHHQKLVF(SEQ ID NO:1004)，
VHHQKLV(SEQ ID NO:1005)，
VHHQKL(SEQ ID NO:1006)，HHQKLVFFAE(SEQ ID NO:1007)，HHQKLVFFA(SEQ ID NO:1008)，HHQKLVFF(SEQ ID NO:1009)，HHQKLVF(SEQ ID NO:1010)，HHQKLV(SEQ ID NO:1011)，
HHQKL(SEQ ID NO:1012)，
HQKLVFFAED(SEQ ID NO:1013)，HQKLVFFAE(SEQ ID NO:1014)，HQKLVFFA(SEQ ID NO:1015)，HQKLVFF(SEQ ID NO:1016)，
HQKLVF(SEQ ID NO:1017)，
HQKLV(SEQ ID NO:1018)，
HQKL(SEQ ID NO:1019)，
QKLVFFAEDV(SEQ ID NO:1020)，QKLVFFAED(SEQ ID NO:1021)，QKLVFFAE(SEQ ID NO:1022)，QKLVFFA(SEQ ID NO:1023)，
QKLVFF(SEQ ID NO:1024)，
QKLVF(SEQ ID NO:1025)，
QKLV(SEQ ID NO:1026)，
QKL(SEQ ID NO:1027)，
KLVFFAEDVG(SEQ ID NO:1028)，KLVFFAEDV(SEQ ID NO:1029)，KLVFFAED(SEQ ID NO:1030)，KLVFFAE(SEQ ID NO:1031)，
KLVFFA(SEQ ID NO:1032)，
KLVFF(SEQ ID NO:1033)，
KLVF(SEQ ID NO:1034)，
KLV(SEQ ID NO:1035)，
LVFFAEDVG(SEQ ID NO:1036)，LVFFAEDV(SEQ ID NO:1037)，
LVFFAED(SEQ ID NO:1038)，
LVFFAE(SEQ ID NO:1039)，
LVFFA(SEQ ID NO:1040)，
LVFF(SEQ ID NO:1041)，
LVF(SEQ ID NO:1042)，
VFFAEDVG(SEQ ID NO:1043)，
VFFAEDV(SEQ ID NO:1044)，
VFFAED(SEQ ID NO:1045)，
VFFAE(SEQ ID NO:1046)，
VFFA(SEQ ID NO:1047)，
VFF(SEQ ID NO:1048)，
FFAEDVG(SEQ ID NO:1049)，
FFAEDV(SEQ ID NO:1050)，
FFAED(SEQ ID NO:1051)，
FFAE(SEQ ID NO:1052)，
FFA(SEQ ID NO:1053)，
FAEDVG(SEQ ID NO:1054)，
FAEDV(SEQ ID NO:1055)，
FAED(SEQ ID NO:1056)，及
FAE(SEQ ID NO:1057)；
(b)所述第二肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
QIVYKPV(SEQ ID NO:39)，
QIVYKP(SEQ ID NO:40)，
QIVYKSV(SEQ ID NO:41)，
EIVYKSV(SEQ ID NO:42)，
QIVYKS(SEQ ID NO:997)，
EIVYKSP(SEQ ID NO:43)，
EIVYKS(SEQ ID NO:998)，
EIVYKPV(SEQ ID NO:44)，
EIVYKP(SEQ ID NO:999)，
IVYKSPV(SEQ ID NO:45)，
IVYK(SEQ ID NO:46)，
CNIKHVPG(SEQ ID NO:1000)，
CNIKHVP(SEQ ID NO:47)，
NIKHVP(SEQ ID NO:48)，
HVPGGG(SEQ ID NO:49)，
HVPGG(SEQ ID NO:50)，
HKPGGG(SEQ ID NO:51)，
HKPGG(SEQ ID NO:52)，
KHVPGGG SEQ ID NO:53)，
KHVPGG(SEQ ID NO:54)，
HQPGGG(SEQ ID NO:55)，
HQPGG(SEQ ID NO:56)，
NIKHVPG(SEQ ID NO:57)，及
SEQ ID NO:146-996；及
(c)所述第三肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
VDPDNEAYEM(SEQ ID NO:59)，
VDPDNEAYE(SEQ ID NO:60)，
VDPDNEAY(SEQ ID NO:61)，
VDPDNEA(SEQ ID NO:62)，
VDPDNE(SEQ ID NO:63)，
VDPDN(SEQ ID NO:64)，
VDPD(SEQ ID NO:65)，
VDP(SEQ ID NO:66)，
DPDNEAYEM(SEQ ID NO:67)，
DPDNEAYE(SEQ ID NO:68)，
DPDNEAY(SEQ ID NO:69)，
DPDNEA(SEQ ID NO:70)，
DPDNE(SEQ ID NO:71)，
DPDN(SEQ ID NO:72)，
DPD(SEQ ID NO:73)，
PDNEAYEM(SEQ ID NO:74)，
PDNEAYE(SEQ ID NO:75)，
PDNEAY(SEQ ID NO:76)，
PDNEA(SEQ ID NO:77)，
PDNE(SEQ ID NO:78)，
PDN(SEQ ID NO:79)，
DNEAYEM(SEQ ID NO:80)，DNEAYE(SEQ ID NO:81)，
DNEAY(SEQ ID NO:82)，
DNEA(SEQ ID NO:83)，
DNE(SEQ ID NO:84)，
NEAYEM(SEQ ID NO:85)，
NEAYE(SEQ ID NO:86)，
NEAY(SEQ ID NO:87)，
NEA(SEQ ID NO:88)，
EAYEM(SEQ ID NO:89)，
EAYE(SEQ ID NO:90)，
EAY(SEQ ID NO:91)，
AYEM(SEQ ID NO:92)，
AYE(SEQ ID NO:93)，
YEM(SEQ ID NO:94)，
ATGFVKKDQL(SEQ ID NO:95)，ATGFVKKDQ(SEQ ID NO:96)，ATGFVKKD(SEQ ID NO:97)，ATGFVKK(SEQ ID NO:98)，
ATGFVK(SEQ ID NO:99)，
ATGFV(SEQ ID NO:100)，
ATGF(SEQ ID NO:101)，
ATG(SEQ ID NO:102)，
TGFVKKDQL(SEQ ID NO:103)，TGFVKKDQ(SEQ ID NO:104)，TGFVKKD(SEQ ID NO:105)，TGFVKK(SEQ ID NO:106)，
TGFVK(SEQ ID NO:107)，
TGFV(SEQ ID NO:108)，
TGF(SEQ ID NO:109)，
GFVKKDQL(SEQ ID NO:110)，
GFVKKDQ(SEQ ID NO:111)，
GFVKKD(SEQ ID NO:112)，
GFVKK(SEQ ID NO:113)，
GFVK(SEQ ID NO:114)，
GFV(SEQ ID NO:115)，
FVKKDQL(SEQ ID NO:116)，
FVKKDQ(SEQ ID NO:117)，
FVKKD(SEQ ID NO:118)，
FVKK(SEQ ID NO:119)，
FVK(SEQ ID NO:120)，
VKKDQL(SEQ ID NO:121)，
VKKDQ(SEQ ID NO:122)，
VKKD(SEQ ID NO:123)，
VKK(SEQ ID NO:124)，
KKDQL(SEQ ID NO:125)，
KKDQ(SEQ ID NO:126)，
KKD(SEQ ID NO:127)，
KDQL(SEQ ID NO:128)，及
KDQ(SEQ ID NO:129)；及
(d)若存在，则所述第四肽为SEQ ID NO:3-38、1002-1057、39-57、142-1000及59-129的氨基酸序列中任一者之一。
5.如权利要求1至4中任一项的多肽，其中所述第一肽、所述第二肽及所述第三肽以及若存在的所述第四肽中两者或更多者各自通过可裂解接头连接。
6.如权利要求5的多肽，其中所述可裂解接头中每一者包含氨基酸序列。
7.如权利要求6的多肽，其中各可裂解接头的氨基酸序列独立地选自由以下组成的组：精氨酸-精氨酸(Arg-Arg)、精氨酸-缬氨酸-精氨酸-精氨酸(Arg-Val-Arg-Arg；SEQ ID NO:138)、缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)、缬氨酸-精氨酸(Val-Arg)、缬氨酸-赖氨酸(Val-Lys)、缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)、苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys)、甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸(Gly-Ala-Gly-Ala；SEQ ID NO:139)、丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸(Ala-Gly-Ala-Gly；SEQ ID NO:140)及赖氨酸-甘氨酸-赖氨酸-甘氨酸(Lys-Gly-Lys-Gly；SEQ ID NO:141)。
8.如权利要求1至7中任一项的多肽，其进一步包含于所述多肽的C端部分或所述多肽的N端部分连接至载体的接头。
9.如权利要求8的多肽，其中所述连接至载体的接头包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：GG、GGG、AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)及KGKG(SEQ ID NO:141)。
10.如权利要求1至9中任一项的多肽，其中若存在，则所述多肽或所述连接至载体的接头进一步包含C端半胱氨酸(C)。
11.如权利要求1至10中任一项的多肽，其中所述多肽进一步包含N端处的封端胺。
12.如权利要求2至11中任一项的多肽，其中所述第一肽、第二肽、第三肽或第四肽中的任一者包含5-10个氨基酸。
13.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第一肽为DAEFRHD(SEQ ID NO:06)。
14.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第一肽为EFRHDSG(SEQ ID NO:19)。
15.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列QIVYKPV(SEQID NO:39)。
16.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列NIKHVPG(SEQID NO:57)。
17.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第三肽包含氨基酸序列PDNEAYE(SEQID NO:75)。
18.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第三肽包含氨基酸序列DPDNEAY(SEQID NO:69)。
19.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第四肽包含氨基酸序列NIKHVP(SEQID NO:48)。
20.如权利要求1至12中任一项的多肽，其中所述第四肽包含氨基酸序列QIVYKPV(SEQID NO:39)。
21.如权利要求1的多肽，其包含以下氨基酸序列：
DAEFRHDRRPDNEAYERRQIVYKPVKKC(SEQ ID NO:130)；
DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYEKKC(SEQ ID NO:131)；
DAEFRHDRRPDNEAYERRNIKHVPGKKC(SEQ ID NO:132)；
DAEFRHDRRNIKHVPGRRPDNEAYEKKC(SEQ ID NO:133)；
DAEFRHDRRDPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1058)；
DAEFRHDRRENLKHQPGRRDPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1059)；
DAEFRHDRRPDNEAYERRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1060)；
DAEFRHDRRENLKHQPGRRPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1061)；
DAEFRHDRRSKIGSKDNIKHRRDPDNEAYEGGC(SEQ ID NO:1062)；或
DAEFRHDRRDPDNEAYERRSKIGSKDNIKHGGC(SEQ ID NO:1063)。
22.如权利要求2的多肽，其包含以下氨基酸序列：
DAEFRHDRRQIVYKPVRRPDNEAYERRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:134)；
DAEFRHDRRDPDNEAYRRNIKHVPGRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:135)；
EFRHDSGRRQIVYKPVRRPDNEAYERRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:136)；或
EFRHDSGRRDPDNEAYRRNIKHVPGRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:137)。
23.如权利要求22的多肽，其中所述多肽为EFRHDSGRRQIVYKPVRRPDNEAYERRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:136)，且进一步包含N端处的封端胺。
24.如权利要求22的多肽，其中所述多肽为EFRHDSGRRDPDNEAYRRNIKHVPGRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:137)，且进一步包含N端处的封端胺。
25.一种免疫疗法组合物，其包含如权利要求1至24中任一项的多肽，其中所述多肽连接至载体。
26.如权利要求25的免疫疗法组合物，其中所述载体包含血清白蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、白喉毒素的经遗传修饰的交叉反应物质(CRM)、CRM197、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(OMPC)及流感嗜血杆菌蛋白D(HiD)、rEPA(铜绿假单胞菌外毒素A)、KLH(钥孔虫戚血蓝蛋白)及鞭毛蛋白。
27.如权利要求26的免疫疗法组合物，其中所述载体为CRM197。
28.如权利要求26的免疫疗法组合物，其中所述载体为白喉类毒素。
29.一种药物配制剂，其包含(a)如权利要求1至24中任一项的多肽或如权利要求25至28中任一项的免疫疗法组合物，及(b)至少一种佐剂。
30.如权利要求29的药物配制剂，其中所述佐剂选自由以下组成的组：氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、3-脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPL)、QS-21、TQL1055、QS-18、QS-17、QS-7、完全弗氏佐剂(CFA)、不完全弗氏佐剂(IFA)、水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)、CpG、聚谷氨酸、聚赖氨酸、AddaVaxTM、及其组合。
31.如权利要求30的药物配制剂，其中所述佐剂为QS-21或TQL1055。
32.如权利要求30的药物配制剂，其中所述佐剂为MPL。
33.如权利要求30的药物配制剂，其中所述佐剂为MPL与QS-21的组合，或MPL与TQL1055的组合。
34.如权利要求29至33中任一项的药物配制剂，其中所述佐剂包含脂质体配制剂。
35.如权利要求29至34中任一项的药物配制剂，其中所述组合物包含至少一种医药学上可接受的稀释剂。
36.如权利要求29至35中任一项的药物配制剂，其包含多重抗原呈递系统(MAP)。
37.如权利要求36的药物配制剂，其中所述MAP包含基于Lys的树突状架构、辅助型T细胞表位、免疫刺激亲脂性部分、细胞穿透肽、自由基诱导的聚合、作为抗原呈递平台的自组装纳米颗粒及金纳米颗粒中之一或多者。
38.一种免疫疗法组合物，其包含：
(a)第一肽序列，其包含来自SEQ ID NO:01的前十个N端残基或N端残基12至25的3至10个氨基酸残基；
(b)第二肽序列，其包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸；及
(c)第三肽序列，其包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸。
39.如权利要求38的多肽，其进一步包含选自以下中之一者的第四肽序列：
(a)包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10或残基12至25的3至10个氨基酸的肽；
(b)包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的肽；及
(c)包含来自SEQ ID NO:58的残基81至140的3至10个氨基酸的肽。
40.如权利要求38或权利要求39的免疫疗法组合物，其中：
(a)所述第一肽序列包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
DAEFRHDSGY(SEQ ID NO:03)，
DAEFRHDSG(SEQ ID NO:04)，
DAEFRHDS(SEQ ID NO:05)，
DAEFRHD(SEQ ID NO:06)，
DAEFRH(SEQ ID NO:07)，
DAEFR(SEQ ID NO:08)，
DAEF(SEQ ID NO:09)，
DAE(SEQ ID NO:10)，
AEFRHDSGY(SEQ ID NO:11)，
AEFRHDSG(SEQ ID NO:12)，
AEFRHDS(SEQ ID NO:13)，
AEFRHD(SEQ ID NO:14)，
AEFRH(SEQ ID NO:15)，
AEFR(SEQ ID NO:16)，
AEF(SEQ ID NO:17)，
EFRHDSGY(SEQ ID NO:18)，
EFRHDSG(SEQ ID NO:19)，
EFRHDS(SEQ ID NO:20)，
EFRHD(SEQ ID NO:21)，
EFRH(SEQ ID NO:22)，
EFR(SEQ ID NO:23)，
FRHDSGY(SEQ ID NO:24)，
FRHDSG(SEQ ID NO:25)，
FRHDS(SEQ ID NO:26)，
FRHD(SEQ ID NO:27)，
FRH(SEQ ID NO:28)，
RHDSGY(SEQ ID NO:29)，
RHDSG(SEQ ID NO:30)，
RHDS(SEQ ID NO:31)，
RHD(SEQ ID NO:32)，
HDSGY(SEQ ID NO:33)，
HDSG(SEQ ID NO:34)，
HDS(SEQ ID NO:35)，
DSGY(SEQ ID NO:36)，
DSG(SEQ ID NO:37)，
SGY(SEQ ID NO:38)，
VHHQKLVFFA(SEQ ID NO:1002)，
VHHQKLVFF(SEQ ID NO:1003)，
VHHQKLVF(SEQ ID NO:1004)，
VHHQKLV(SEQ ID NO:1005)，
VHHQKL(SEQ ID NO:1006)，
HHQKLVFFAE(SEQ ID NO:1007)，
HHQKLVFFA(SEQ ID NO:1008)，
HHQKLVFF(SEQ ID NO:1009)，
HHQKLVF(SEQ ID NO:1010)，
HHQKLV(SEQ ID NO:1011)，
HHQKL(SEQ ID NO:1012)，
HQKLVFFAED(SEQ ID NO:1013)，
HQKLVFFAE(SEQ ID NO:1014)，
HQKLVFFA(SEQ ID NO:1015)，
HQKLVFF(SEQ ID NO:1016)，
HQKLVF(SEQ ID NO:1017)，
HQKLV(SEQ ID NO:1018)，
HQKL(SEQ ID NO:1019)，
QKLVFFAEDV(SEQ ID NO:1020)，
QKLVFFAED(SEQ ID NO:1021)，
QKLVFFAE(SEQ ID NO:1022)，
QKLVFFA(SEQ ID NO:1023)，
QKLVFF(SEQ ID NO:1024)，
QKLVF(SEQ ID NO:1025)，
QKLV(SEQ ID NO:1026)，
QKL(SEQ ID NO:1027)，
KLVFFAEDVG(SEQ ID NO:1028)，
KLVFFAEDV(SEQ ID NO:1029)，
KLVFFAED(SEQ ID NO:1030)，
KLVFFAE(SEQ ID NO:1031)，
KLVFFA(SEQ ID NO:1032)，
KLVFF(SEQ ID NO:1033)，
KLVF(SEQ ID NO:1034)，
KLV(SEQ ID NO:1035)，
LVFFAEDVG(SEQ ID NO:1036)，
LVFFAEDV(SEQ ID NO:1037)，
LVFFAED(SEQ ID NO:1038)，
LVFFAE(SEQ ID NO:1039)，
LVFFA(SEQ ID NO:1040)，
LVFF(SEQ ID NO:1041)，
LVF(SEQ ID NO:1042)，
VFFAEDVG(SEQ ID NO:1043)，
VFFAEDV(SEQ ID NO:1044)，
VFFAED(SEQ ID NO:1045)，
VFFAE(SEQ ID NO:1046)，
VFFA(SEQ ID NO:1047)，
VFF(SEQ ID NO:1048)，
FFAEDVG(SEQ ID NO:1049)，
FFAEDV(SEQ ID NO:1050)，
FFAED(SEQ ID NO:1051)，
FFAE(SEQ ID NO:1052)，
FFA(SEQ ID NO:1053)，
FAEDVG(SEQ ID NO:1054)，
FAEDV(SEQ ID NO:1055)，
FAED(SEQ ID NO:1056)，及
FAE(SEQ ID NO:1057)；
(b)所述第二肽序列包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
QIVYKPV(SEQ ID NO:39)，
QIVYKP(SEQ ID NO:40)，
QIVYKSV(SEQ ID NO:41)，
EIVYKSV(SEQ ID NO:42)，
QIVYKS(SEQ ID NO:997)，
EIVYKSP(SEQ ID NO:43)，
EIVYKS(SEQ ID NO:998)，
EIVYKPV(SEQ ID NO:44)，
EIVYKP(SEQ ID NO:999)，
IVYKSPV(SEQ ID NO:45)，
IVYK(SEQ ID NO:46)，
CNIKHVPG(SEQ ID NO:1000)，
CNIKHVP(SEQ ID NO:47)，
NIKHVP(SEQ ID NO:48)，
HVPGGG(SEQ ID NO:49)，
HVPGG(SEQ ID NO:50)，
HKPGGG(SEQ ID NO:51)，
HKPGG(SEQ ID NO:52)，
KHVPGGG SEQ ID NO:53)，
KHVPGG(SEQ ID NO:54)，
HQPGGG(SEQ ID NO:55)，
HQPGG(SEQ ID NO:56)，
NIKHVPG(SEQ ID NO:57)，及
SEQ ID NO:146-996；及
(c)所述第三肽序列包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
VDPDNEAYEM(SEQ ID NO:59)，
VDPDNEAYE(SEQ ID NO:60)，
VDPDNEAY(SEQ ID NO:61)，
VDPDNEA(SEQ ID NO:62)，
VDPDNE(SEQ ID NO:63)，
VDPDN(SEQ ID NO:64)，
VDPD(SEQ ID NO:65)，
VDP(SEQ ID NO:66)，
DPDNEAYEM(SEQ ID NO:67)，
DPDNEAYE(SEQ ID NO:68)，
DPDNEAY(SEQ ID NO:69)，
DPDNEA(SEQ ID NO:70)，
DPDNE(SEQ ID NO:71)，
DPDN(SEQ ID NO:72)，
DPD(SEQ ID NO:73)，
PDNEAYEM(SEQ ID NO:74)，
PDNEAYE(SEQ ID NO:75)，
PDNEAY(SEQ ID NO:76)，
PDNEA(SEQ ID NO:77)，
PDNE(SEQ ID NO:78)，
PDN(SEQ ID NO:79)，
DNEAYEM(SEQ ID NO:80)，
DNEAYE(SEQ ID NO:81)，
DNEAY(SEQ ID NO:82)，
DNEA(SEQ ID NO:83)，
DNE(SEQ ID NO:84)，
NEAYEM(SEQ ID NO:85)，
NEAYE(SEQ ID NO:86)，
NEAY(SEQ ID NO:87)，
NEA(SEQ ID NO:88)，
EAYEM(SEQ ID NO:89)，
EAYE(SEQ ID NO:90)，
EAY(SEQ ID NO:91)，
AYEM(SEQ ID NO:92)，
AYE(SEQ ID NO:93)，
YEM(SEQ ID NO:94)，
ATGFVKKDQL(SEQ ID NO:95)，ATGFVKKDQ(SEQ ID NO:96)，ATGFVKKD(SEQ ID NO:97)，ATGFVKK(SEQ ID NO:98)，
ATGFVK(SEQ ID NO:99)，
ATGFV(SEQ ID NO:100)，
ATGF(SEQ ID NO:101)，
ATG(SEQ ID NO:102)，
TGFVKKDQL(SEQ ID NO:103)，TGFVKKDQ(SEQ ID NO:104)，TGFVKKD(SEQ ID NO:105)，TGFVKK(SEQ ID NO:106)，
TGFVK(SEQ ID NO:107)，
TGFV(SEQ ID NO:108)，
TGF(SEQ ID NO:109)，
GFVKKDQL(SEQ ID NO:110)，GFVKKDQ(SEQ ID NO:111)，GFVKKD(SEQ ID NO:112)，
GFVKK(SEQ ID NO:113)，
GFVK(SEQ ID NO:114)，
GFV(SEQ ID NO:115)，
FVKKDQL(SEQ ID NO:116)，
FVKKDQ(SEQ ID NO:117)，
FVKKD(SEQ ID NO:118)，
FVKK(SEQ ID NO:119)，
FVK(SEQ ID NO:120)，
VKKDQL(SEQ ID NO:121)，
VKKDQ(SEQ ID NO:122)，
VKKD(SEQ ID NO:123)，
VKK(SEQ ID NO:124)，
KKDQL(SEQ ID NO:125)，
KKDQ(SEQ ID NO:126)，
KKD(SEQ ID NO:127)，
KDQL(SEQ ID NO:128)，及
KDQ(SEQ ID NO:129)，及
(d)若存在，则所述第四肽序列为SEQ ID NO:3-38、1002-1057、39-57、142-1000及59-129的氨基酸序列中任一者之一；
其中所述第一肽序列、所述第二肽序列、所述第三肽序列及若存在的所述第四肽序列中每一者可任选包含C端半胱氨酸。
41.如权利要求38至40中任一项的免疫疗法组合物，其中所述第一肽序列、所述第二肽序列、所述第三肽序列及所述第四肽序列中至少一者进一步包含于所述多肽的C端部分或所述多肽的N端部分连接至载体的接头。
42.如权利要求41的免疫疗法组合物，其中所述接头包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：GG、GGG、AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:139)、AGAG(SEQ ID NO:140)及KGKG(SEQ ID NO:141)。
43.如权利要求42的免疫疗法组合物，其中所述连接至载体的接头可任选包含C端半胱氨酸(C)。
44.如权利要求42至43中任一项的免疫疗法组合物，其中所述载体包含血清白蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、白喉毒素的经遗传修饰的交叉反应物质(CRM)、CRM197、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(OMPC)及流感嗜血杆菌蛋白D(HiD)、rEPA(铜绿假单胞菌外毒素A)、KLH(钥孔虫戚血蓝蛋白)及鞭毛蛋白。
45.如权利要求54的免疫疗法组合物，其中所述载体为CRM197。
46.如权利要求54的免疫疗法组合物，其中所述载体为白喉类毒素。
47.如权利要求38至46中任一项的免疫疗法组合物，其进一步包含至少一种医药学上可接受的稀释剂。
48.如权利要求38至47中任一项的免疫疗法组合物，其进一步包含多重抗原呈递系统(MAP)。
49.如权利要求48的免疫疗法组合物，其中所述MAP包含基于Lys的树突状架构、辅助型T细胞表位、免疫刺激亲脂性部分、细胞穿透肽、自由基诱导的聚合、作为抗原呈递平台的自组装纳米颗粒及金纳米颗粒中之一或多者。
50.一种药物组合物，其包含如权利要求38至49中任一项的免疫疗法组合物及至少一种佐剂。
51.如权利要求50的药物组合物，其中所述佐剂选自由以下组成的组：氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、3-脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPL)、QS-21、TQL1055、QS-18、QS-17、QS-7、完全弗氏佐剂(CFA)、不完全弗氏佐剂(IFA)、水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)、CpG、聚谷氨酸、聚赖氨酸、AddaVaxTM、及其组合。
52.如权利要求51的药物组合物，其中所述佐剂为QS-21或TQL1055。
53.如权利要求51的药物组合物，其中所述佐剂为MPL。
54.如权利要求51的药物组合物，其中所述佐剂为MPL与QS-21的组合，或MPL与TQL1055的组合。
55.一种核酸，其包含编码如权利要求38至55的免疫疗法组合物中的如权利要求1至24中任一项的多肽的核酸序列。
56.一种核酸免疫疗法组合物，其包含如权利要求55的核酸及至少一种佐剂。
57.一种治疗或实现预防受试者的阿尔兹海默氏病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求25至28及38至49中任一项的免疫疗法组合物或如权利要求31至37及50至54中任一项的药物配制剂。
58.一种在患有阿尔兹海默氏病或具有发展阿尔兹海默氏病的风险的受试者中抑制或减少Aβ、tau及α-突触核蛋白中至少一者的聚集的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求25至28及38至49中任一项的免疫疗法组合物或如权利要求31至37及50至54中任一项的药物配制剂。
59.一种治疗或实现预防受试者的阿尔兹海默氏病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求56的核酸免疫疗法组合物。
60.一种在患有阿尔兹海默氏病或具有发展阿尔兹海默氏病的风险的受试者中抑制或减少Aβ、tau及α-突触核蛋白中至少一者的聚集的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求56的核酸免疫疗法组合物。
61.如权利要求57至60中任一项的方法，其进一步包括至少第二次、至少第三次、至少第四次、至少第五次或至少第六次重复所述施用。
62.如权利要求61的方法，其进一步包括以约21至约28天的间隔重复所述施用。
63.一种在动物中诱导免疫反应的方法，其包括以有效产生免疫反应的方案向所述动物施用以下中的任一者：如权利要求1至21的多肽、如权利要求25至28及38至49的免疫疗法组合物、如权利要求25至37及50至54的药物配制剂或如权利要求62的核酸免疫疗法组合物，所述免疫反应包含特异性结合于Aβ、tau及/或α-突触核蛋白的抗体。
64.如权利要求63的方法，其中所述免疫反应包含特异性结合于Aβ的抗体、特异性结合于tau的抗体及特异性结合于α-突触核蛋白的抗体。
65.如权利要求63至64中任一项的方法，其中所述诱导免疫反应包含特异性结合于Aβ的N端区、tau的微管区及/或α-突触核蛋白的C端区的抗体。
66.一种免疫接种试剂盒，其包含如权利要求25至28及38至49中任一项的免疫疗法组合物。
67.如权利要求66的试剂盒，其进一步包含佐剂。
68.如权利要求67的试剂盒，其中所述免疫疗法组合物在第一容器中且所述佐剂在第二容器中。
69.一种试剂盒，其包含如权利要求56的核酸免疫疗法组合物。
70.如权利要求69的试剂盒，其进一步包含佐剂。
71.如权利要求71的试剂盒，其中所述核酸在第一容器中且所述佐剂在第二容器中。
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