CN116440971A - 一种基于微流控的微型离心装置及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及检测技术领域，具体涉及一种基于微流控的微型离心装置及应用。该装置包括用于沿中轴线转动的芯片；芯片上刻蚀有微流控流道；将样品加样于微流控流道的入口处，并且预先包被特定的抗体、显色试剂或者其他检测试剂，可以通过指尖拨动装置实现全血分离，血细胞和血浆分别经过设有特定微柱阵列的弯曲流道，与检测样本、特定抗体、显色试剂或者其他检测试剂混合反应，最后在显色/检测区域观察检测结果。本发明实现了在一个指尖驱动的微流控装置上完成从样品加入到检测结果输出的全部过程，兼具经济、便携、快速的优势，提供了一种便携式疾病检测新型装置和策略，丰富了微流控芯片用于临床检测的相关研究，本装置具有理想的推广应用前景。

Description

一种基于微流控的微型离心装置及应用
技术领域
本发明涉及医学检测领域，具体涉及一种基于微流控的微型离心装置及应用。
背景技术
输血前检测需要对全血离心，进而进行交叉配血、疾病检测等环节。目前常用的方法主要依赖大型离心设备，存在所需样本量多的弊端，无法满足紧急输血或野外环境资源不足的检测需求。所以，开发成本低廉、低耗能、准确可便携式使用的检测装置对于输血前检测至关重要。
中国专利CN109932234A公开了一种全血微流控自动交叉配血系统及配血方法，包括配血卡、与所述配血卡的出样口连接的孵育装置、与所述孵育装置的出样口连接的检测装置。其利用微流控可以实现全血分离和交叉配血，达到血浆和血细胞的自动混合，但仍依赖于大型供电式离心机的使用，不适用于上述紧急情况或野外的检测需求。
中国专利CN106076445A公开了一种微流控检测试剂卡及其检测方法和应用，该发明的微管管径小，微管结构采用凝胶颗粒或玻璃微珠，液体和凝胶的流动性急剧减小，微流控检测试剂卡加样和离心时试剂卡可保持水平方向，无需垂直放置，在微管内的液体可以保持固定的界面，且分离介质形成的界面不容易被轻易搅动，可以实现全血离心的效果，但该发明的结构无法实现血浆和红细胞的自动混合。
中国专利CN115055287A公开了一种离心式微流控芯片、送盘装置以及血浆分离取样方法。当血浆分离单元分离出血浆后，通过外部取样针定量抽取血浆，加入到所述血浆反应单元进行血浆检测。但该发明的构造无法实现血浆和红细胞的自动混合，增加了检测的操作步骤。
中国专利CN110389229A公开了一种手动离心式旋转阀纸芯片免疫分析装置及其应用，该技术为摆脱对大型供电式离心机的依赖，开发出便携式手动离心设备实现全血分离，如离心盘、圆形转动盘等，但该发明的结构由于缺少驱动力，无法实现全血分离后血浆和血细胞的自动混合，无法实现自动交叉配血功能。
中国专利CN115254220A公开了一种用于化学发光多项目并联检测的微流控芯片液路结构设计，多个免疫反应单元与分液流道连通且沿旋转中心为轴等角度间隔并联式间隔分布，可以实现全血中血细胞和血浆的分离，达到离心效果，但无法实现二者的自动混合，并且采用化学发光方法肉眼很难直接观察到结果，仍需借助化学发光光度计仪器，不利于便携式检测。
因此，为了满足紧急情况下或医疗资源不足环境下的输血前检测的要求，亟需开发一种在不依赖大型离心设备、便携式的检测装置，可以实现交叉配血、个别感染性疾病检测的检测装置，以满足紧急抢救的输血前检测的需求。
发明内容
本发明意在提供一种基于微流控的微型离心装置，以解决现有输血前检测技术中需要依赖大型离心设备、多次操作的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于微流控的微型离心装置，包括用于沿中轴线旋转的芯片；所述芯片包括若干叶片；所述叶片上刻蚀有微流控流道；所述微流控流道包括靠近中轴线的第一加样孔和第二加样孔；第一加样孔通过第一流道Ⅰ号连通有第二流道Ⅰ号和第三流道Ⅰ号，第二加样孔通过第一流道Ⅱ号连通有第二流道Ⅱ号、第三流道Ⅱ号；第二流道Ⅰ号通过第一缓冲区连通有第四流道Ⅰ号，第四流道Ⅰ号连通有第二混合流道，第三流道Ⅰ号和第二流道Ⅱ号均通过第二缓冲区连通有第一混合流道，第三流道Ⅱ号通过第三缓冲区连通有第四流道Ⅱ号，第四流道Ⅱ号与第二混合流道连通；第一混合流道和第二混合流道分别连通有第一检测孔和第二检测孔。
本方案还提供了一种基于微流控的微型离心装置，所述芯片可拆卸地固定在顶部层和底部层之间；顶部层留有加样口，底部层作为底板支撑；所述芯片的中轴处可拆卸地转动连接有中心转轴，所述中心转轴的直径为3-10cm；所述芯片的重量为40-150g；
所述微型离心装置由如下方法制备：在芯片上刻蚀若干呈放射状分布的微流控流道，将顶部层、中间层和底部层按照依次叠放固定，即得。
本方案还提供了一种基于微流控的微型离心装置的使用方法，将稀释后的全血加入第一加样孔和第二加样孔，关闭阀；手动驱动微型离心装置，在2000-4000rpm转速下离心60-150s；随后打开阀，再次手动驱动微型离心装置，在500-2000rpm转速下离心10—40s，然后在检测区域观察结果。
本方案还提供了一种基于微流控的微型离心装置在制备交叉验血装置或者检测血浆中疾病标志物的装置中的应用。
本方案的原理及优点是：
本技术方案利用微流控芯片技术，把化学、生物、医学分析等过程中的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析过程，可广泛应用到临床检测领域。另外，本技术方案的微型离心装置，可通过外部力的作用下使微流道内的样本进行全血分离，无需借助外部电源，可自动驱动待测样品的流动。本技术方案的装置为实现集全血分离、交叉配血、个别疾病检测于一体的输血前检测装置，具有良好的应用前景。
进一步，第二流道Ⅰ号和第三流道Ⅰ号以及第二流道Ⅱ号和第三流道Ⅱ号的管径比例均为2：1-3：1；第一流道Ⅰ号和第一流道Ⅱ号远离中轴线的一端设有阀。所述阀可以为蜡阀或其他具有相同阻断作用的阀门。
上述管径比的设置对于短时间完成匹配和显色过程非常关键，如果未维持上述比例会导致受血者血细胞和血浆、受血者的血细胞和血浆的分离效果变差，在后续检测过程中出现交叉干扰的现象，导致检测结果不能准确反映实际情况。
进一步，第一流道Ⅰ号和第一流道Ⅱ号的长度均为3-4cm，直径均为0.5-0.7mm；第二流道Ⅰ号和第二流道Ⅱ号的长度均为0.5-1cm，直径均为0.4-0.6mm；第三流道Ⅰ号和第三流道Ⅱ号的长度均为1.5-2cm，直径均为0.1-0.3mm；第四流道Ⅰ号和第四流道Ⅱ号的长度均为5-7cm，直径均为0.5-0.7mm；第一检测孔和第二检测孔的容积均＞10μL；第一缓冲区、第二缓冲区、第三缓冲区的容积均为5-100μL。
在采用本装置进行交叉验血的具体应用场景中，第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度和宽度，以及整体流道的长度，对于实现准确交叉配血的检测非常关键，长度和宽度的数值超过适当范围，会影响检测效率，进而导致检测结果和实际情况出现偏差。
进一步，所述第一混合流道和所述第二混合流道均包括弯管部和直管部；弯管部的长度为1-2cm，直径为0.5-0.7mm；直管部的长度为0.5-1.5cm，直径为0.5-0.7mm。
在采用本装置进行交叉验血的具体应用场景中，混合流道结构设计对交叉配血测试的效率以及测试结果准确性有非常显著的影响。将弯管部的长度维持在适当范围，可以缩短检测时间，保证检测效率，并且不会出现血浆和血细胞不能有效混合的情况，保证理想的最终显色结果。
进一步，所述弯管部的底面为平面，所述平面上设有若干微柱；所述微柱的高度为10-15μm；所述微柱的横截面形状为菱形、圆形或者半月牙形。
微柱在本技术方案中起到了非常重要的作用，如果不设置微柱，则不能保证血浆和血细胞的有效混合，最终显色结果不理想。微柱的形状对检测效果也有一定的影响，采用横截面形状为菱形、圆形或者三角形的微柱会一定程度上缩短检测时间。
进一步，若干所述微柱沿垂直于弯管部的流体运动的方向均匀分布形成线性排列的柱列；柱列的数量为若干且相互平行；相邻柱列中的微柱交错分布。
微柱形成的柱列之间的间距，对检测结果也有一定的影响。过宽或者过窄会导致血细胞和血浆之间混合不充分，影响检测结果的准确性，或者导致血细胞等在管道中大量堆积，影响检测结果的准确性以及检测过程的流畅程度。在本技术方案中，相邻两个柱列中的微柱为交错分布，这一设置方式也是影响检测效果的关键技术点。如果不采用本方案的设置方式，会导致血细胞和血浆之间的混合效果不理想，影响检测结果的准确性。
进一步，同一微柱阵列中，相邻的微柱之间的最大距离为20-30μm，最小距离为10-15μm。
同一柱列之间相邻的微柱的距离对检测效果也具有一定的影响，过宽或者过窄都会导致血细胞和血浆之间的混合效果不理想，影响检测结果的准确性。
综上所述，本发明的有益效果在于：
(1)本发明是一种基于微流控芯片的自驱动离心装置系统；本发明的装置是对微流控芯片的功能化设计，并使得微流控芯片具有全血分离和自动交叉配血的功能，再经过对微流控芯片尺寸的优化设计，可以实现多组输血前检测试验的高通量检测。
(2)本发明的装置体积小、便于携带，并且将手动离心的装置和交叉配血微流道系统有机结合，能够实现对血液样本的快速检测，适用于野外环境或医疗资源不足的场景。
(3)本发明的装置操作简单，对操作者的专业性要求不高，未经专业训练的使用者可以快速学会使用，并且在无电力的条件下进行全血分离和交叉配血的操作过程。
(4)本发明的装置成本较低，重量轻，更适合于快速现场检测。
(5)本发明制作成本低廉、操作简便，为临床上输血前检测提供了较好的策略，特别是为资源匮乏的地区和重大灾情，如地震、车祸等突发情况下的紧急输血提供了有效解决方案。此外，通过手指驱动的操作可以摆脱对电力资源的依赖，应用场景更广阔。
附图说明
图1为实施例1的微型离心装置整体外形示意图。
图2为实施例1的中间层的叶片上的交叉验血单元的示意图。
图3为实施例1的微柱的俯视图。
图4为实施例1的弯管部的横截面图。
图5为实施例1的最大转速的数据图。
图6为实施例1的不同上样量的分离效果图。
图7为实施例1的不同管径比例的血浆纯度数据图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。
附图标记具体如下：顶部层1、中间层2、底部层3、顶部层中心孔4、中间层中心孔5、底部层中心孔6、第一上层加样孔7、第二上层加样孔8、第一上层检测孔9、第二上层检测孔10、第一加样孔11、第二加样孔12、第一检测孔13、第二检测孔14、第一流道Ⅰ号15、第一流道Ⅱ号16、蜡阀Ⅰ号17、蜡阀Ⅱ号18、第二流道Ⅰ号19、第三流道Ⅰ号20、第二流道Ⅱ号21、第三流道Ⅱ号22、第一缓冲区23、第二缓冲区24、第三缓冲区25、第四流道Ⅰ号26、第四流道Ⅱ号27、第一混合流道28、第二混合流道29、微柱30。
实施例1：
(1)设备整体结构
一种基于微流控的微型离心装置，其整体结构如图1所示，包括从上至下依次设置的顶部层1、中间层2(即芯片)和底部层3。顶部层1、中间层2和底部层3外形一致，均包括3-4个的叶片，所有相邻叶片之间的夹角一致。将顶部层1、中间层2和底部层3叠放之后，使用现有技术常规的卡扣固定，可形成该基于微流控的微型离心装置。顶部层1、中间层2和底部层3的中心分别设有顶部层中心孔4、中间层中心孔5和底部层中心孔6，三个孔同心且等径，三者连通形成中心孔，中心孔用于通过现有技术的常规手段卡合在轴承外侧壁，轴承内侧壁固定在中心转轴(直径在3-10cm之间，优选为1-3cm)上。这样用手拨动叶片，基于微流控的微型离心装置就可以转动产生对其内部样本的离心力，其原理同指尖陀螺。本实施例具体使用手动拨动的方式驱动装置运行，在实际应用过程中，也可根据需求选用现有技术常规的小型驱动结构，例如：机械臂辅助、发条辅助等。
(2)交叉验血单元整体设计
交叉验血单元(微流控流道)是通过PDMS软光刻技术在中间层2的叶片上形成，中间层2为PDMS材质(polydimethylsiloxane，聚二甲基硅氧烷)，中间层2的叶片上可以设置多个交叉验血单元。每个交叉验血单元的结构参见图2，包括全血分离区、血浆血细胞分离区、交叉重混区和显色区。芯片除了选用PDMS材质，还可以选用亚克力材质，芯片的质量为40-150g。本实施例主要是以交叉配血这一应用场景，对基于微流控的微型离心装置进行说明。实际上，本方案的装置也可以应用于其他需要将血液的血细胞和血浆分离的场景，以及将异源的血细胞和血浆重新混合的场景，最终实现相关指标检测的装置。例如，本方案的装置还可以用于分离血细胞和血浆之后，进行一些疾病标志物的检测。
全血分离区包括第一加样孔11、第二加样孔12、第一流道Ⅰ号15、第一流道Ⅱ号16、蜡阀Ⅰ号17和蜡阀Ⅱ号18。第一加样孔11与第一流道Ⅰ号15连通，蜡阀Ⅰ号17位于第一流道Ⅰ号15远离第一加样孔11的一端。第二加样孔12与第一流道Ⅱ号16连通，蜡阀Ⅱ号18位于第一流道Ⅱ号16远离第二加样孔12的一端。
血浆血细胞分离区包括第二流道Ⅰ号19、第三流道Ⅰ号20、第二流道Ⅱ号21、第三流道Ⅱ号22、第一缓冲区23、第二缓冲区24和第三缓冲区25。第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20的一端均与第一流道Ⅰ号15连通；第二流道Ⅰ号19的另一端与第一缓冲区23连通，第三流道Ⅰ号20的另一端与第二缓冲区24连通。第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的一段均与第一流道Ⅱ号16连通；第二流道Ⅱ号21的另一端与第二缓冲区24连通，第三流道Ⅱ号22的另一端与第三缓冲区25连通。
交叉重混区包括第四流道Ⅰ号26、第四流道Ⅱ号27、第一混合流道28和第二混合流道29。第四流道Ⅰ号26的一端与第一缓冲区23连通，另一端与第二混合流道29连通；第四流道Ⅱ号27的一端与第三缓冲区25连通，另一端与第二混合流道29连通。第一混合流道28与第二缓冲区24连通。
(3)微流道尺寸参数
所有的微流道均为半柱体结构(横截面为半圆形，除后文描述的弯管部)，其中，微流道包括第一流道Ⅰ号15、第一流道Ⅱ号16、第二流道Ⅰ号19、第三流道Ⅰ号20、第二流道Ⅱ号21、第三流道Ⅱ号22、第四流道Ⅰ号26、第四流道Ⅱ号27、第一混合流道28和第二混合流道29。微流道的直径范围采用0.5—0.7mm(特指第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16)，在此范围内转动达到的离心力相较于其他数值更大，能够实现较好的全血分离效果。交叉验血单元的整体长度为7-10cm，宽度为3-4cm。在此范围内能够实现血浆分离量占样本量30％—50％，达到较好的离心力和离心效果，小于这个范围的长度会发生离心力不足，导致血液样本无法分离、血浆量分离量小于30％等现象，无法很好的实现离心效果。本技术方案使用到的流道结构可以根据实际应用的需要等比放大。
更具体地，第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度均为3-4cm，直径均为0.5-0.7mm；第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的长度均为0.5-1cm，直径均为0.4-0.6mm；第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22的长度均为1.5-2cm，直径均为0.1-0.3mm；第四流道Ⅰ号26和第四流道Ⅱ号27的长度均为5-7cm，直径均为0.5-0.7mm。
为优化血细胞和血浆的分离效果第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20的管径比例，以及第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的管径比例，均控制在2：1-2.5：1之间。
第一加样孔11、第二加样孔12、第一检测孔13和第二检测孔14的容积＞10μL，以提供足够的空间容纳8-10μL的血液样本。参照图1顶部层1上设有分别于第一加样孔11、第二加样孔12、第一检测孔13和第二检测孔14对应且连通的、贯穿顶部层1的第一上层加样孔7、第二上层加样孔8、第一上层检测孔9和第二上层检测孔10。
第一缓冲区23、第二缓冲区24、第三缓冲区25的容积为5-100μL。
(4)混合流道结构设计
第一混合流道28和第二混合流道29均包括弯管部和直管部。弯管部的长度为1-2cm，直径为0.5-0.7mm；直管部的长度为0.5-1.5cm，直径为0.5-0.7mm，横截面为半圆形。弯管部的横截面如图4所示(为了便于观察只展示了一列线性排列的柱列)，不同于其他流道结构，其底面平整，底面的宽度为0.5-0.7mm。其底面一体成型有若干微柱30，微柱30的横截面的形状可以为菱形、圆形、三角形、半月牙形或者其他几何形状。若干微柱30沿着垂直于物料(血浆和血细胞)流动的方向均匀分布，形成一个线性排列的柱列，微柱30高度为10-15μm。图3为弯管部的局部俯视图(仅展示弯管部的内表面上的微柱30)。在同一个线性排列的柱列中相邻的两个微柱30，两者之间的最大距离a为20-30μm，最小距离b为10-15μm，上述距离稍大于红细胞的尺寸，保证了红细胞可以通过，不会在流道中产生堆积。在本实施例中，由于微柱30的横截面为等边菱形(以菱形为示例性说明，其他形状在本方案中同样适用)，所以最大距离a为相邻的微柱30的菱形的上下方的顶角之间的距离，最小距离b为相邻的微柱30的菱形的中间部分的顶角之间的距离。如果微柱30的横截面换成圆形和三角形，仍然遵循最大距离a和最小距离b的设置原则。在本实施例中，微柱30的等边菱形的横截面的对角线c和对角线d分别为40-50μm和15-25μm。弯管部的底面上设有若干的相互平行的线性排列的柱列，相邻两个柱列中的微柱30交错分布，相邻的柱列之间的距离为25-45μm。更具体地，如图3所示，在本实施例中，以上方的柱列从左往右的第一个微柱30(命名为E)和第二个微柱30(命名为F)、以及中间的柱列的从左往右的第二个微柱30(命名为G)为例进行说明。从G的菱形顶面的中心点作到E和F的菱形顶面的中心点的连线的垂线，该垂线和该连线的交点位于该连线的中点，该垂线的长度为25-45μm。
(5)检测区域设置
在第一检测孔13和第二检测孔14的侧壁上包被指示剂，指示剂可以是甲酚红、氯酚红、溴甲酚紫或者ICG-HSA吲哚菁绿。在本技术方案中具体选用BCG(溴甲酚绿染料)，具体的包被方法为取溴甲酚绿0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液2.8ml使溶解，再加水稀释至200ml，即得溴甲酚绿溶液15微升，移液枪取微升加入检测区域。
检测区域如果变成棕色，则说明交叉配血成功，如果不变色，则说明交叉配血不成功。BCG的显色原理为BCG本身为浅绿色，遇到全血变为棕黑色，遇到血浆变为蓝绿色。供血者的血细胞和受血者的血浆不匹配，或者供血者的血浆和受血者的血细胞不匹配，则发生一定的凝集反映，不能形成全血，则检测区域不会变成棕色。
(6)交叉配血检测过程
全血分离和交叉配血具体过程如下：
(6.1)将采集的供血者的全血和受血者的全血分别用0.9％的生理盐水进行稀释(30％—40％稀释)。装置的蜡阀处于关闭状态(蜡阀Ⅰ号17和蜡阀Ⅱ号18)，之后将供者全血稀释样本和受者全血稀释样本分别加入第一加样孔11和第二加样孔12，用塑料膜将第一加样孔11和第二加样孔12封住，防止后续操作样本溅出。
(6.2)加入经过稀释后的全血之后，开始离心操作，操作者向任意一个方向转动离心装置数周，离心装置受到外力做快速的周期性高速转动，一定时间的持续手动过程后(用手拨动叶片，维持2000-4000rpm，持续旋转时间为1.5-3min(或者60-150s)，如果转动降速，可以在上次转动未结束前继续拨动叶片)。
(6.3)按(6.2)中的离心步骤将血细胞和血浆分离后，血细胞由于分子量较大而分离到流道的外侧，加热蜡阀、打开流道，继续给装置一个旋转操作(转速维持在500-2000rpm，该旋转操作一直持续到显色完成，一般10-40s可以完成显色)，分离后的血浆和血细胞受到向外离心力的作用分别流向对应的微流道内。血细胞流向较粗的第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21；血浆流向较细的第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22。
(6.4)上述供血者和受血者的全血分离后的血浆和血细胞分别进入对应的流道后，在第一混合流道28和第二混合流道29处，实现供血者的血浆和受血者的血细胞混合，供血者的血细胞和受血者的血浆混合，实现交叉配血的目的。在进入检测区域(第一检测孔13和第二检测孔14)前，供血者的血浆和受血者的血细胞、供血者的血细胞和受血者的血浆分别经过一个弯曲的流道，目的是为了让血浆和血细胞充分混合反应。
(6.5)经过(6.4)充分反应的血浆和血细胞进入检测区域，检测区域预先包被BCG(溴甲酚绿染料)，根据BCG的显色原理进行判读结果，实现对交叉配血试验的定性分析检测。
(7)疾病检测过程
第一步操作加样、全血分离，步骤同(6.1)(6.2)，分离后的血浆进入缓冲区25，通过吸取缓冲区的血浆测定血浆中的锂离子浓度或者其他指标，从而进一步判断患者是否感染某类疾病。
综上所述，本技术方案利用微流控芯片技术，把化学、生物、医学分析等过程中的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析过程，可广泛应用到临床检测领域。为了获得检测效力以及效率高的设备，发明人对装置的整体设计以及技术参数进行了大量的研究。其中，流道的整体长度，第二流道和第三流道的管径比、混合流道的系统设计、微柱的系统设计等多个技术点，对检测结果有非常显著的影响。具体影响体现在血细胞和血浆的分离效率、血浆和血细胞的重新混合情况、流道中物质流动的顺畅性、显色情况等。虽然，现有技术中存在一些基于微流控的全血分离装置，但是，本技术方案的装置尚属首创。并且在设备开发过程中发现了多处影响效果的关键技术点，发明人通过合理的系统设计提升了设备检测效率和准确性，获得了预料不到的技术效果。
实验例1
采用本实验例采用实验例1中的设备进行测试，具体设备以及测试方案如下：
测试一：
(1)对于各种普通流道：
第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度均为3.5cm，直径均为0.6mm；第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的长度均为0.5cm，直径均为0.5mm；第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22的长度均为1.5cm，直径均为0.2mm；第四流道Ⅰ号26和第四流道Ⅱ号27的长度均为5.5cm，直径均为0.6mm。
第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20的管径比例，以及第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的管径比例，均控制为2.5：1。
(2)对于缓冲区和加样孔
第一缓冲区23、第二缓冲区24、第三缓冲区25的容积为6μL。第一加样孔11、第二加样孔12、第一检测孔13和第二检测孔14的容积为12μL。
(3)对于特殊流道
对于第一混合流道28和第二混合流道29，弯管部的长度为1.5cm，直径为0.6mm，底面的宽度为0.6mm；直管部的长度为1cm，直径为0.6mm。
(4)对于微柱
微柱30高度为12μm；最大距离a为30μm，最小距离b为15μm；对角线c和对角线d分别为45μm和15μm；相邻的柱列之间的距离为30μm。
(5)对于交叉验血单元整体设计
交叉验血单元的整体长度为8cm，宽度为4cm，每个叶片上设置一个交叉验血单元。
(6)对于操作方式
全血分离时，维持离心速度3000rpm左右，持续1.5min。
血细胞和血浆分离直至显色结果判读过程中，维持离心速度1000rpm左右，维持0.5min，然后观察显色效果。
离心速度通过前期实验数据模拟可以得知，通过微型测速仪可以得到该发明的装置能够实现达到固定量血液样本离心所需的最高转速，实验数据见图5。在图5中，旋转周期指的是手动拨动后，装置转动直至降至装置停止，叶片转动的周数。图5统计了不同旋转周期下，叶片可达到的最大的转速。最大转速数据是通过便携式手持测速仪测量装置的转动得到。具体的操作步骤：将特定反光膜贴于装置的旋转叶，将手持测速仪的发射光源与反光膜呈同一垂直线，手动拨动装置使其旋转，记录叶片从旋转开始到旋转停止期间的所达到的最大转速数值。图5的数据说明本方案的装置的最大转速可以达到分离血液的要求。此外，测试者熟知3000rpm左右以及1000rpm左右的转速情况下装置转动的模式以及外观，对转动的速度的大致情况可以做出正确判断。测试者通过拨动叶片，以维持装置的转动速度(观察到降速，可以再波动叶片以加速)。每个测试组重复3次。
上样量：10μL；供血者的全血和受血者的全血分别用0.9％的生理盐水进行稀释，稀释比例为40％(全血体积占总体积的百分数)。供者的全血和受者的全血经过标准配血方法测试，供血者的血细胞和受血者的血浆匹配，供血者的血浆和受血者的血细胞匹配。后续实验采用上述样本进行设备性能测试。完成操作后，观测第一检测孔13和第二检测孔14中的显色情况。
为了进一步研究上样量对于检测效果影响，发明人进行了如下实验：在本实验例的装置的基础上将第一加样孔11和第二加样孔12的容积调大至20μL，以便于加入更多血液样本。在第一加样孔11或者第二加样孔12中，分别加入6μL、8μL、10μL、12μL和14μL的按前文所述的稀释后的全血样本。旋转叶片，维持离心速度3000rpm左右，持续1.5min，进行全血分离(蜡阀均关闭)。完成离心之后，在第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16中全血分层，分为血浆和红细胞两层。然后从装置中取下顶部层1，将第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16中的血浆和红细胞分别小心吸出，测量两个部分的体积。实验结果如图6所示，可见10μL的上样量对于提升血浆和血细胞的分离程度的效果最好。
测试二-测试四基本同测试一，不同点在于表1：细胞流道和血浆流道管径比例以及细胞流道的直径(血浆流道直径不变)，即发生变化的参数为：第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20的管径比例，以及第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的管径比例；第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的直径。
表1：技术参数区别以及指标
在测试一中，受血者和供血者的血细胞和血浆，在第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20交汇处，以及第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的交汇处，充分分离。在后续的交叉配血过程中，供血者的血细胞和受血者的血浆匹配，供血者的血浆和受血者的血细胞匹配，在较短的时间内，完成了显色过程。但是，一旦将细胞流道和血浆流道管径比例改变(测试二-四)，供血者血细胞和血浆，受血者的血细胞和血浆，他们的分离效果变差，在后续检测过程中出现交叉干扰的现象。所以，在第一检测孔13和第二检测孔14中难以在短时间内显示出棕黑色，仍然显示为红色。
为验证上述结论，发明人进行了如下实验：
在本实验例的装置的第一缓冲区23、第二缓冲区24、第三缓冲区25的下方安装蜡阀，以便收集样本。将第二流道Ⅰ号19和第三流道Ⅰ号20的管径比例，以及第二流道Ⅱ号21和第三流道Ⅱ号22的管径比例设定为1、2、2.5、3、3.5，第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22的直径设定为定值(0.2mm)，第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的直径按照上述比例变化。
在第一加样孔11和第二加样孔12上样10μL稀释后的全血。按照前述步骤进行全血分离(维持离心速度3000rpm左右，持续1.5min)，然后打开蜡阀Ⅰ号17和蜡阀Ⅱ号18。继续离心，维持离心速度1000rpm左右，维持0.5min。然后从装置中取下顶部层1，小心将第二流道Ⅰ号19和第一缓冲区23中的物料吸出(富集有血细胞)，将第三流道Ⅱ号22和第三缓冲区25中的物料吸出(富集有血浆)。检测富集有血浆的部分中血细胞的含量，进一步计算血浆纯度。实验结果参见图7，管径比为2.5时，血浆纯度最高。
测试五：
基本同测试一，不同点在于：第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的直径均为0.8mm，长度均相应减少为2.5cm。三次重复测试，在第一检测孔13和第二检测孔14中，均显示出黑棕色较浅甚至颜色不发生变化的现象。发明人分析原因在于：直径变大以及长度缩短(离心的轴距缩短)，离心效果变差，导致在第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16流道内无法有效实现血浆和血细胞分离，最终导致显色效果变差，不能正确体现出供血者的血细胞和受血者的血浆、供血者的血浆和受血者的血细胞的匹配情况，造成检测结果的偏差。
测试六：
基本同测试一，不同点在于：第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的直径均为0.4mm，长度均相应增加为5cm。三次重复测试，在第一检测孔13和第二检测孔14中，均显示出黑棕色较浅甚至颜色不发生变化的现象。发明人分析原因在于：直径变小以及长度变长，样本在通道内的分布就会越分散，导致样本受到的离心力减小，导致在第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16流道内无法有效实现血浆和血细胞分离，最终导致显色效果变差，不能正确体现出供血者的血细胞和受血者的血浆、供血者的血浆和受血者的血细胞的匹配情况，造成检测结果的偏差。
综合测试一、五、六的实验结果，说明第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度和宽度对于实现准确交叉配血的检测非常关键，长度和宽度的数值超过适当范围，会影响检测效率，进而导致检测结果和实际情况出现偏差。
测试七：
基本同测试一，不同点在于：第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度均为5cm；第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的长度均为1.5cm；第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22的长度均为2.5cm第四流道Ⅰ号26和第四流道Ⅱ号27的长度均为8cm；弯管部的长度为3cm；直管部的长度为2cm。三次重复测试，在第一检测孔13和第二检测孔14中，均显示出黑棕色较浅甚至颜色不发生变化的现象。发明人分析原因在于：在本测试中，各个流道的长度均偏长，样本在通道内的分布就会越分散，导致样本受到的离心力减小，导致在第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16流道内无法实现血浆和血细胞分离。此外，第三流道和第四流道的长度增加会使得整个检测时间变长。
测试八：
基本同测试一，不同点在于：第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16的长度均为2.5cm；第二流道Ⅰ号19和第二流道Ⅱ号21的长度均为1cm；第三流道Ⅰ号20和第三流道Ⅱ号22的长度均为2cm第四流道Ⅰ号26和第四流道Ⅱ号27的长度均为4.5cm；弯管部的长度为1.5cm；直管部的长度为0.4cm。三次重复测试，在第一检测孔13和第二检测孔14中，均显示出黑棕色较浅甚至颜色不发生变化的现象。发明人分析原因在于：流道长度整体缩短意味离心的轴距缩短，离心效果会较权利要求的范围减弱，导致在第一流道Ⅰ号15和第一流道Ⅱ号16流道内无法实现血浆和血细胞分离。
实验例2
本实验例采用实验例1中的装置和操作方式，稍有不同在于：弯管部、微柱的设置方式，详见表2。另外，在血细胞和血浆分离直至显色结果判读过程中，维持离心速度1000rpm左右，直至完全显色(第一检测孔13和第二检测孔14中显出明显的棕黑色)，记录完全显色的时间，不再像实验例1一样离心有限时间。供血者的全血以及受血者的全血已经通过现有技术的常规手段证实两者之间是可以实现交叉配血成功的，即供血者的血浆和受血者的血细胞交叉配血成功，以及供血者的血细胞和受血者血浆的交叉配血成功。本实验例采用上述的供血者的全血以及受血者的全血作为测试样本进行实验。基于上述条件，发明人对弯曲部以及微柱的设置方式进行研究。以血细胞和血浆分离的离心操作开始计时，直至检测区域显示出明显的棕色，记录显色时间，进而判定弯曲部以及微柱的设置方式对检测效果的影响。每组测试重复5次，显色时间为5次的平均值，实验结果参见表2。
由表2的实验结果可知，混合流道结构设计对交叉配血测试的效率以及测试结果准确性有非常显著的影响。采用本方案测试1的方式，可以在30s的时间内(血细胞和血浆分离直至显色结果判读过程)实现有效显色。如果增加弯管部的长度，会导致完全显色的时间变长，降低检测效率。如果将弯管部的长度缩短，则血浆和血细胞不能有效混合，最终显色结果不理想。除此之外，微柱在本技术方案中起到了非常重要的作用，如果不设置微柱，则不能保证血浆和血细胞的有效混合，最终显色结果不理想。微柱的形状对检测效果也有一定的影响，以等边菱形为最佳选择，使用其他形状的微柱(例如测试5)，会一定程度延长充分显色的时间，但是对检测结果的准确性并不会形成较为显著的影响。微柱形成的柱列之间的间距，对检测结果也有一定的影响。柱列之间的间距过宽(测试9)导致血细胞和血浆之间混合不充分，影响检测结果的准确性；或者过窄(测试10)，导致血细胞等在管道中大量堆积，血细胞和血浆之间的混合效果也不理想，影响检测结果的准确性以及检测过程的流畅程度。同一柱列之间相邻的微柱的距离对检测效果也具有一定的影响，过宽或者过窄都会导致血细胞和血浆之间的混合效果不理想，影响检测结果的准确性(测试6和测试7)。在本技术方案中，相邻两个柱列中的微柱为交错分布，这一设置方式也是影响检测效果的关键技术点。如果不采用本方案的设置方式(测试8)，会导致血细胞和血浆之间的混合效果不理想，影响检测结果的准确性。
表2：混合流道结构设计方式以及实验结果
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：包括用于沿中轴线旋转的芯片；所述芯片包括若干叶片；所述叶片上刻蚀有微流控流道；所述微流控流道包括靠近中轴线的第一加样孔和第二加样孔；第一加样孔通过第一流道Ⅰ号连通有第二流道Ⅰ号和第三流道Ⅰ号，第二加样孔通过第一流道Ⅱ号连通有第二流道Ⅱ号、第三流道Ⅱ号；第二流道Ⅰ号通过第一缓冲区连通有第四流道Ⅰ号，第四流道Ⅰ号连通有第二混合流道，第三流道Ⅰ号和第二流道Ⅱ号均通过第二缓冲区连通有第一混合流道，第三流道Ⅱ号通过第三缓冲区连通有第四流道Ⅱ号，第四流道Ⅱ号与第二混合流道连通；第一混合流道和第二混合流道分别连通有第一检测孔和第二检测孔。
2.根据权利要求1所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：第二流道Ⅰ号和第三流道Ⅰ号以及第二流道Ⅱ号和第三流道Ⅱ号的管径比例均为2：1-3：1；第一流道Ⅰ号和第一流道Ⅱ号远离中轴线的一端设有阀。
3.根据权利要求1所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：第一流道Ⅰ号和第一流道Ⅱ号的长度均为3-4cm，直径均为0.5-0.7mm；第二流道Ⅰ号和第二流道Ⅱ号的长度均为0.5-1cm，直径均为0.4-0.6mm；第三流道Ⅰ号和第三流道Ⅱ号的长度均为1.5-2cm，直径均为0.1-0.3mm；第四流道Ⅰ号和第四流道Ⅱ号的长度均为5-7cm，直径均为0.5-0.7mm；第一检测孔和第二检测孔的容积均＞10μL；第一缓冲区、第二缓冲区、第三缓冲区的容积均为5-100μL。
4.根据权利要求1所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：所述第一混合流道和所述第二混合流道均包括弯管部和直管部；弯管部的长度为1-2cm，直径为0.5-0.7mm；直管部的长度为0.5-1.5cm，直径为0.5-0.7mm。
5.根据权利要求4所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：所述弯管部的底面为平面，所述平面上设有若干微柱；所述微柱的高度为10-15μm；所述微柱的横截面形状为菱形、圆形或者半月牙形。
6.根据权利要求5所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：若干所述微柱沿垂直于弯管部的流体运动的方向均匀分布形成线性排列的柱列；柱列的数量为若干且相互平行；相邻柱列中的微柱交错分布。
7.根据权利要求6所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：同一微柱阵列中，相邻的微柱之间的最大距离为20-30μm，最小距离为10-15μm。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的一种基于微流控的微型离心装置，其特征在于：所述芯片可拆卸地固定在顶部层和底部层之间；顶部层留有加样口，底部层作为底板支撑；所述芯片的中轴处可拆卸地转动连接有中心转轴，所述中心转轴的直径为3-10cm；所述芯片的重量为40-150g；
所述微型离心装置由如下方法制备：在芯片上刻蚀若干呈放射状分布的微流控流道，将顶部层、中间层和底部层按照依次叠放固定，即得。
9.根据权利要求8所述的一种基于微流控的微型离心装置的使用方法，其特征在于：将稀释后的全血加入第一加样孔和第二加样孔，关闭阀；手动驱动微型离心装置，在2000-4000rpm转速下离心60-150s；随后打开阀，再次手动驱动微型离心装置，在500-2000rpm转速下离心10—40s，然后在检测区域观察结果。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的一种基于微流控的微型离心装置在制备交叉验血装置或者检测血浆中疾病标志物的装置中的应用。
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