CN116390970B - 固化的粘合剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种多部分可固化组合物、通过使该多部分可固化组合物组合并反应而形成的固化的组合物以及提供固化的组合物的方法。该多部分可固化组合物包含至少部分A和部分B。部分A包含含草酰氨基化合物，而部分B包含衍生的聚乙烯亚胺。该固化的组合物是适合用作组织粘合剂的粘合剂。

Description

固化的粘合剂组合物及其制备方法
背景技术
缝钉和缝合线通常用于手术室或急诊室环境中的伤口闭合。尽管缝钉和缝合线对于大和/或高张力伤口的闭合可能是必需的，但对单独使用组织粘合剂或与内部或深层缝合线组合使用组织粘合剂来闭合较小伤口的兴趣在增加。组织粘合剂可提供优于诸如缝钉和缝合线之类的机械装置的若干优点。例如，组织粘合剂可以减少疼痛，可以产生更好的美容效果，可以提供针对进一步感染的微生物屏障，并且可以快速施用。
一些现有的组织粘合剂含有氰基丙烯酸酯，这些氰基丙烯酸酯具有低粘度并且可能渗入伤口床内部或外部的不希望的位置。此外，氰基丙烯酸酯倾向于具有细胞毒性，倾向于缓慢固化，并且可由于它们过度的固化放热导致皮肤灼伤。更进一步，固化的粘合剂倾向于是刚性的，并且通常不能用于需要柔性的区域。
发明内容
本发明描述了一种多部分可固化组合物、由该多部分可固化组合物制备的固化的组合物以及提供固化的组合物的方法。该固化的组合物是粘合剂并且适合用作组织粘合剂。当组合时，多部分可固化组合物通常具有期望的属性，诸如高粘度和快速固化以及低固化放热。固化的组合物倾向于是柔性的和生物相容性的，同时提供良好的机械和粘合强度的组合。
在第一方面，提供了多部分可固化组合物。该多部分可固化组合物包含：包含含草酰氨基化合物的部分A，和包含衍生的聚乙烯亚胺的部分B。部分A中的含草酰氨基化合物具有至少250克/摩尔的分子量并且具有至少两个式-NR2-(CO)-(CO)-OR1的草酰氨基基团，其中R1为烃基并且其中R2为氢或烃基。部分B中的衍生的聚乙烯亚胺含有聚乙烯亚胺与缩水甘油醚的反应产物，其中衍生的聚乙烯亚胺含有式(VI)的单体单元以及其他单体单元。
在式(VI)中，R3为具有至少4个碳原子的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，并且每个星号(*)是与另一个单体单元(即，聚合物链中的任何单体单元)的连接位点。
在第二方面，提供了固化的组合物，该固化的组合物包含在第一方面中描述的多部分可固化组合物的固化反应产物。该固化的组合物通常是适合用作组织粘合剂的粘合剂。
在第三方面，描述了提供可固化组合物的方法。该方法包括制备或获得部分A组合物以及制备或获得部分B组合物。部分A组合物包含含草酰氨基化合物，该化合物具有至少250克/摩尔的分子量并且具有至少两个式-NR2-(CO)-(CO)-OR1的草酰氨基基团，其中R1为烃基并且其中R2为氢或烃基。部分B组合物包含衍生的聚乙烯亚胺，该衍生的聚乙烯亚胺包含聚乙烯亚胺与缩水甘油醚的反应产物。衍生的聚乙烯亚胺含有式(VI)的单体单元以及其他单体单元。
在式(VI)中，基团R3为具有至少4个碳原子的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基。每个星号(*)是与衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元(即，聚合物链中的任何单体单元)的连接位点。该方法还包括将部分A与部分B组合以形成反应混合物，并且然后固化该反应混合物以形成固化的组合物，该固化的组合物是粘合剂。
如本文所用，术语“一个”、“一种”和“该”可与术语“至少一个(种)”互换使用。
诸如在表述X和/或Z中的术语“和/或”意指单独的X、单独的Z或者X和Z两者。
术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团并包括直链基团、支链基团、环状基团、双环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烷基基团通常含有1至30个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子。支链和环状烷基基团具有至少3个碳原子，并且双环烷基基团通常具有至少7个碳原子。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“烷亚基”是指为烷烃的二基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、双环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烷亚基基团通常具有1至30个碳原子。在一些实施方案中，烷亚基基团具有1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。支链和环状烷亚基基团具有至少3个碳原子，并且双环烷亚基基团通常具有至少7个碳原子。示例性烷亚基包括甲亚基、乙亚基、1,3-丙亚基、1,2-丙亚基、1,4-丁亚基、1,4-环己亚基和1,4-环己基二甲亚基。
术语“烯基”是指为烯烃基团的一价基团并包括直链基团、支链基团、环状基团、双环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烯基基团通常具有2至30个碳原子、2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。支链和环状烯基基团具有至少3个碳原子，并且双环烷亚基基团通常具有至少7个碳原子。存在一个或多个碳-碳双键。
术语“烯亚基”是指为烯烃的二基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、双环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烯亚基通常具有2至30个碳原子、2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。支链和环状烯亚基基团具有至少3个碳原子，并且双环烯亚基基团通常具有至少7个碳原子。存在一个或多个碳-碳双键。
术语“芳族”是指通常具有3至40个碳原子或3至30个碳原子的芳族基团或化合物。芳族基团或化合物可以是碳环、含有一个或多个杂原子(O、N或S)的杂环。芳环可具有一个环或可具有多个稠环，所述多个稠环各自为碳环或杂环。
术语“芳基”是指为芳族和碳环的一价基团。芳基具有至少一个芳族环。任选地，芳族环可具有稠合至芳环的一种或多种附加的碳环。任何附加的环可以是不饱和的、饱和的或芳族的。除非另外指明，否则芳基基团通常含有6至30个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团含有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基基团的示例包括苯基、萘基、联苯基、菲基和蒽基。
术语“芳亚基”是指芳族的和碳环的二价基团。芳亚基具有至少一个芳环。任选地，芳族环可具有稠合至芳环的一种或多种附加的碳环。任何附加的环可以是不饱和的、饱和的或芳族的。除非另外指明，否则芳亚基基团常常具有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。
术语“芳烷基”是指为被芳基基团取代的烷基基团的一价基团(例如，如在苄基基团中)；芳烷基基团可被认为是与芳基键合的烷亚基。除非另外指明，否则烷基(或烷亚基)部分常常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子，并且芳基部分常常具有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。
术语“烷芳基”是指为被烷基基团取代的芳基的一价基团(例如，如在甲苯基基团中)；烷芳基可被认为是与烷基键合的芳亚基。除非另外指明，否则烷基部分常常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子，并且芳基(或芳亚基)部分通常具有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。
术语“烃基”是指仅含有氢和碳原子并且可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的一价基团。
术语“烃亚基”是指仅含有氢和碳原子并且可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的二价基团。
术语“组织”是指哺乳动物组织，并且包括皮肤和所有更深的组织。
术语“室温”是指22℃至25℃的温度。
通过端点表述的数值范围包括端点、该范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)以及该范围内的任何范围。
具体实施方式
提供了一种多部分可固化组合物，该多部分可固化组合物可被组合并固化以形成固化的组合物。该多部分可固化组合物包含至少部分A和部分B。部分A包含含草酰氨基化合物，而部分B包含衍生的聚乙烯亚胺。当组合时，含草酰氨基化合物和衍生的聚乙烯亚胺经历缩合反应以形成固化的组合物。
固化的组合物通常是粘合剂。当粘合剂用作组织粘合剂时，部分A和B两者通常被选择为均是相对疏水的。疏水性组分可有利于防止在水性流体诸如血液或其他体液存在下的溶胀。此外，如果部分A和B两者具有类似的疏水性，则它们通常可更容易地组合和混合以产生具有用作粘合组织所期望的性质的粘合剂。
部分A
可固化组合物包含部分A，该部分A包含具有至少两个式-NR2-(CO)-(CO)-OR1的草酰氨基基团的含草酰氨基化合物，其中R1为烃基且其中R2为氢或烃基。用于R1和R2的合适的烃基基团通常具有至少1个碳原子、至少2个碳原子、至少4个碳原子、至少6个碳原子、或至少7个碳原子，以及至多12个碳原子或更多、至多10个碳原子、至多8个碳原子、至多6个碳原子或至多4个碳原子。
在许多草酰氨基基团中，R1为烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且R2为氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。合适的烷基基团通常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。合适的芳基基团通常具有6至10个碳原子，并且通常为苯基。合适的芳烷基基团通常具有带有6至10个碳原子的芳基基团(例如，苯基)以及带有1至10个碳原子的烷亚基基团。芳烷基通常是苄基。合适的烷芳基基团通常具有带有6至10个碳原子的芳亚基基团(例如，苯亚基)以及带有1至10个碳原子的烷基基团。烷芳基通常是甲苯基。在大多数实施方案中，R2为氢或烷基，并且R1为烷基或芳基。
含草酰氨基化合物具有至少两个草酰氨基基团。这些基团的数量可以是例如两个、三个或四个。在许多实施方案中，含草酰氨基化合物具有两个草酰氨基基团并且具有式(II)。
R1O-(CO)-(CO)-[NR2-R4-NR2-(CO)-(CO)]q-OR1
(II)
在式(II)中，基团R1为烃基，基团R2为氢或烃基，并且基团R4为烃亚基。变量q通常为在1至10范围内的整数。
式(II)的含草酰氨基化合物可通过式(I)的草酸酯化合物与式(III)的二胺的缩合反应来制备，如反应方案A所示。反应方案A示出反应物和产物。
反应方案A
与式(III)的二胺反应的式(I)的草酸酯可例如通过使式R1-OH的醇与草酰二氯反应来制备。式(I)的草酸酯是可商购获得的并且包括但不限于草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二正丁酯、草酸二叔丁酯、草酸二异丙酯、草酸二丙酯、草酸二戊酯、草酸叔丁乙酯、草酸叔丁甲酯、草酸双(4-甲基苄基)酯、草酸异丁辛-2-基酯、草酸二苄酯和草酸双(苯基)酯。
式(III)的二胺含有烃亚基R4基团。通常选择该基团以赋予含草酰氨基化合物疏水特性、柔性和韧性。基团R4通常具有至少6个碳原子、至少8个碳原子、至少10个碳原子、至少12个碳原子、至少16个碳原子、至少18个碳原子、至少20个碳原子或至少30个碳原子以及至多60个碳原子、至多55个碳原子、至多50个碳原子、至多45个碳原子、至多40个碳原子或至多36个碳原子。烃亚基可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且可以包括直链的、支链的、环状的或它们的组合的基团。烃亚基通常选自烷亚基、烯亚基、芳亚基或它们的组合。
式(III)的一些示例性二胺具有5至30个碳原子。示例包括但不限于2-甲基戊烷-1,5-二胺、1,3-戊二胺、1,6-己二胺、1,8-辛二胺、1,10-癸二胺、1,12-十二烷二胺、4,4’-甲亚基双环己胺、间二甲苯二胺、对二甲苯二胺、双(氨甲基)环己烷、异佛尔酮二胺、八氢-4,7-甲亚基-1H-茚二甲胺(以商品名TCD DIAMINE购自德克萨斯州达拉斯的Oxea公司(Oxea,Dallas,Tex.))、二氨基环己烷、4,4’-三甲亚基二哌啶、双(氨基乙基)苯、甲亚基二苯胺、苯二胺、二氨基萘和甲苯二胺。
在许多实施方案中，式(III)化合物具有多于30个碳原子。具有更多碳原子的式(III)的化合物通常可赋予最终固化的组合物更强的疏水特性、增加的柔性、增加的韧性或它们的组合。当固化的组合物是组织粘合剂时，增加的疏水性可以是期望的，因为它在体液存在下不太可能溶胀。具有多于30个碳原子的式(III)的示例性化合物包括通常含有36个碳原子的二聚体二胺。二聚体二胺可由二聚酸制备，该二聚酸通常为二羧酸。二聚酸可通过将不饱和脂肪酸(诸如衍生自妥尔油的那些)二聚化来制备。二聚酸可与氨或胺反应，随后还原以制备二聚体二胺。合适的二聚体二胺可以商品名PRIAMINE从美国新泽西州爱迪生的禾大公司(Croda Inc.,Edison,NJ,USA)商购获得。
式(I)的草酸酯化合物与式(III)的二胺的当量比可用于控制式(II)中变量q的值和部分A的粘度。在一些实施方案中，草酸酯化合物与二胺的当量比为至少2、至少4、至少6、至少8或至少10。相对于二胺具有大量过量的草酸酯化合物倾向于有利于形成式(II)的含草酰氨基化合物，其中q等于1。
式(II)的含草酰氨基化合物通常是具有不同扩链量(即，不同q值)的化合物的混合物。在许多实施方案中，对于混合物中的大部分含草酰氨基化合物，q等于一。在一些实施方案中，对于混合物中至少70重量％、至少80重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％的含草酰氨基化合物，变量q等于一。该重量百分数基于含草酰氨基化合物的混合物的总重量。如果需要使部分A的粘度与部分B的粘度更接近地匹配，则在混合物中包括一些q大于1的含草酰氨基化合物可用于调节粘度(通常增加粘度)。
具有不同R4基团的式(II)的不同含草酰氨基化合物的混合物可包括在部分A中。例如，由二聚体二胺形成的第一含草酰氨基化合物可与由具有6至30个碳原子的二胺形成的第二含草酰氨基化合物组合。例如，这可以实现以调节部分A的粘度(通常降低粘度)来更紧密地匹配部分B的粘度。
用于制备式(II)的含草酰胺的化合物的任何过量的草酸酯化合物优选在部分A的含草酰氨基化合物与部分B的衍生的聚乙烯亚胺反应之前去除。例如，基于部分A中的反应性组分的总重量，部分A通常含有0重量％至5重量％的式(I)的草酸酯化合物。在一些实施方案中，基于部分A中的反应性组分的总重量，部分A中草酸酯化合物的量不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2重量％、不大于1重量％、不大于0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％或至少1重量％。术语“反应性组分”是指可以与部分B中的衍生的聚乙烯亚胺反应的那些化合物。
此外，用于形成含草酰氨基化合物的缩合反应的醇副产物(R1-OH)通常在含草酰氨基化合物与聚乙烯衍生物反应之前去除。可使用本领域熟知的技术将醇与过量草酸酯化合物同时去除。例如，可以在设定为约150摄氏度的真空烘箱中去除两种化合物。
在许多实施方案中，基于部分A的总重量，醇R1-OH的量以在0重量％至5重量％范围内的量存在。如果存在的话，醇的量通常不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2重量％、不大于1重量％、或不大于0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％、或至少1重量％。
如果需要降低部分A的粘度以更接近地匹配部分B的粘度，则可将任选的非反应性有机溶剂添加到部分A中。合适的非反应性有机溶剂通常在室温(例如，20摄氏度至25摄氏度)和大气压下是挥发性的。如本文所用，关于非反应性有机溶剂的“挥发性”是指其可在常温和常压下快速蒸发。例如，一公制滴(1/20mL，50μL)的挥发性溶剂将在这些条件下在5分钟内、4分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内、30秒内或15秒内完全蒸发。
合适的任选非反应性有机溶剂包括各种挥发性非极性溶剂、极性溶剂、非质子溶剂以及它们的混合物。示例性挥发性非极性溶剂包括但不限于挥发性直链、支链和环状烷烃，诸如丙烷、异丁烷、液体丁烷(例如，在压力下)、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油馏出物、环己烷和异辛烷。示例性挥发性极性溶剂包括但不限于乙醇和异丙醇。示例性挥发性非质子溶剂包括但不限于挥发性乙酸酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯和二乙酸丙二醇酯)、挥发性酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)和挥发性醚(例如，二乙醚、乙丙醚、二丙醚和二丙二醇二甲醚)。此外，可以使用挥发性气体，诸如二氧化碳。
基于部分A的总重量，部分A可含有0重量％至5重量％的任选非反应性有机溶剂。例如，如果存在的话，非反应性有机溶剂的量通常不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2重量％、不大于1重量％、或不大于0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％、或至少1重量％。在一些实施方案中，部分A不含或基本上不含非反应性有机溶剂。如关于部分A中的非反应性有机溶剂所使用的，术语“基本上不含”是指基于部分A的总重量，部分A组合物包含小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％的这些化合物。
水可任选地包括在一些部分A组合物中。基于部分A的总重量，该量可以在0重量％至5重量％的范围内。例如，如果存在的话，该量可以是至多5重量％、至多4重量％、至多3重量％、至多2重量％、至多1重量％、或至多0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％、或至少1重量％。在一些实施方案中，部分A不含或基本上不含水。如关于部分A中的水所使用的，术语“基本上不含”是指基于部分A的总重量，部分A组合物包含小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％水。
更进一步，部分A通常不含或基本上不含具有硅氧烷链段的含草酰氨基化合物。如关于此类化合物所使用的，术语“基本上不含”意指基于部分A中含草酰氨基化合物的总重量，小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％。
在一些实施方案中，基于部分A的总重量，部分A含有至少85重量％的含草酰氨基化合物。例如，基于部分A的总重量，部分A可含有至少90重量％、至少92重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或至少99重量％和至多100重量％的含草酰氨基化合物。部分A的剩余部分通常包括选自草酸酯化合物、R1-OH、任选的非反应性有机溶剂、水或其他任选组分的一种或多种化合物。
部分B
可固化组合物包含含有衍生的聚乙烯亚胺(衍生的PEI)的部分B。衍生的聚乙烯亚胺是聚乙烯亚胺与缩水甘油醚的反应产物，并且除了其他类型的单体单元之外还含有式(VI)的单体单元。
在式(VI)中，基团R3为具有至少4个碳原子的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，并且每个星号(*)是与衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元的连接位点。
聚乙烯亚胺(PEI)可以若干种形式商购获得，诸如直链、支链的和树枝状聚合物。直链PEI主要含有仲氨基基团，在聚合物链端处具有伯氨基基团。支链PEI通常比直链PEI具有更多的伯氨基基团。支链PEI可以通过氮丙啶的开环聚合反应来合成。支链PEI可商购获得或者可以根据已知方法制备。PEI内的支化程度决定伯氨基基团:仲氨基基团:叔氨基基团的相对摩尔比。基于PEI中氨基基团的总摩尔数，支链PEI通常含有约25摩尔％至约50摩尔％伯氨基基团、约25摩尔％至约50摩尔％仲氨基基团以及约25摩尔％至约50摩尔％叔氨基基团。树枝状PEI通常仅含有伯氨基基团和叔氨基基团。树枝状PEI可商购获得和/或可以根据已知方法制备。支链PEI通常用于通过与缩水甘油醚反应而形成衍生的PEI。
衍生的PEI可由具有式(IV)和(V)的单体单元的支链聚乙烯亚胺形成，其中每个星号(*)如上文所定义。
聚乙烯亚胺与式(VIII)的缩水甘油醚反应
其中R3为具有至少4个碳原子的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基。烷基R3基团通常具有至少4个碳原子、至少6个碳原子、至少8个碳原子、或至少10个碳原子以及至多30个碳原子、至多24个碳原子、至多20个碳原子、至多18个碳原子、至多16个碳原子、至多12个碳原子、至多10个碳原子或至多8个碳原子。可使用任何合适的芳基基团、芳烷基基团或烷芳基基团，但芳基基团通常为苯基(即，缩水甘油醚为苯基缩水甘油醚)，芳烷基通常为苄基(即，缩水甘油醚为苄基缩水甘油醚)，烷芳基通常为甲苯基(即，缩水甘油醚为甲苯基缩水甘油醚)。与衍生之前的PEI相比，与缩水甘油醚的反应倾向于增加衍生的PEI的疏水性。
在许多实施方案中，式(VIII)的缩水甘油醚为烷基缩水甘油醚，诸如正丁基缩水甘油醚、庚基缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚、辛基缩水甘油醚、癸基缩水甘油醚、十二烷基缩水甘油醚、十四烷基缩水甘油醚或它们的混合物。疏水性通常可通过在烷基缩水甘油醚中选择较长的烷基基团R3来增加。
式(VIII)的缩水甘油醚可与具有伯氨基基团的式(IV)的聚乙烯亚胺单体单元和具有仲氨基基团的式(V)的聚乙烯亚胺单体单元两者反应。该反应导致式(VIII)中环氧基基团的开环和缩水甘油醚的共价连接，以形成具有式(VI)和/或式(VI)和式(VII)的单体单元的衍生的PEI。
式(VI)由式(VIII)的缩水甘油醚与PEI中的式(IV)的单体单元中的伯氨基基团的反应产生，而式(VII)由缩水甘油醚与PEI中的式(V)的单体单元中的仲氨基基团的反应产生。缩水甘油醚通常可以更容易地与伯氨基基团反应。
通常，足够的缩水甘油醚与式(IV)和/或式(V)的单体单元反应以在衍生的PEI中提供10摩尔％至25摩尔％的式(VI)和/或式(VII)。该量基于衍生的PEI中单体单元的总摩尔数。例如，衍生的PEI中的总单体单元的至少10摩尔％、至少12摩尔％、或至少15摩尔％以及至多25摩尔％、至多22摩尔％、至多20摩尔％、至多18摩尔％或至多15摩尔％具有式(VI)和/或式(VII)。如果小于10摩尔％的单体单元具有式(VI)和/或式(VII)，则衍生的PEI可能不是足够疏水的。优选地，一些伯氨基基团保持未反应，以用于随后与部分A中的含草酰氨基化合物反应。也就是说，优选地，衍生的PEI含有式(IV)的单体单元。
衍生的PEI可含有式(IV)、式(V)、式(VI)和式(VII)的单体单元。因为式(IV)的单体单元的伯氨基基团倾向于比式(V)的仲氨基基团更容易与缩水甘油醚反应，所以衍生的PEI通常含有比式(VII)更多的式(VI)的单体单元。
合适的聚乙烯亚胺通常被选择为在室温下为液体并且优选地不溶于水。聚乙烯亚胺在进行衍生之前通常具有600道尔顿(Da)至25,000Da范围内的数均分子量。例如，数均分子量可为至少600Da、至少800Da、至少1000Da、至少1200Da、至少1500Da、至少2000Da、至少4000Da、至少5000Da或至少10,000Da且至多25,000Da、至多20,000Da、至多15,000Da、至多12,000Da、至多10,000Da。数均分子量可以例如使用凝胶渗透色谱法以聚苯乙烯标准测量。
聚乙烯亚胺的分子量通常被选择为使得部分B的粘度相对接近于部分A的粘度。部分B的粘度可以以各种方式调节。例如，不同衍生的PEI的混合物可包括在部分B中。混合物可包括例如第一衍生的PEI和第二衍生的PEI的混合物，其中用于形成第一衍生的PEI的PEI具有比用于形成第二衍生的PEI的PEI更低的分子量。可改变第一衍生的PEI和第二衍生的PEI的相对量以调节部分B的粘度。
如果部分B的粘度太高，也可以通过添加任选的具有至少两个伯氨基基团和/或仲氨基基团并具有比衍生的PEI更低粘度的第二含氨基化合物来降低该粘度。可包括在部分B中的合适的任选第二胺化合物包括具有2至16个碳原子的各种胺化合物，诸如乙二胺、1,2-丙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、2-甲基戊烷-1,5-二胺、1,6-己二胺、1,8-辛二胺、1,10-癸二胺、1,12-十二烷二胺、4,4’-甲亚基双环己胺、间二甲苯二胺、对二甲苯二胺、双(氨甲基)环己烷、哌嗪、异佛尔酮二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、N,N’-双(3-氨基丙基)哌嗪、三(2-氨基乙基)胺、3,3’-二氨基二丙醚、1,13-二氨基-4,7,10-三氧杂十三烷、八氢-4,7-甲亚基-1H-茚二甲胺(以商品名TCD DIAMINE购自德克萨斯州达拉斯的Oxea公司(Oxea,Dallas,TX))。
如果需要，部分B可包括任选的具有多于两个氨基基团的第二含氨基化合物以增加固化的组合物的交联。此类化合物包括例如三(2-氨基乙基)胺、二乙亚基三胺、三乙亚基四胺等。
各种聚合物材料也可用作任选的第二含氨基化合物。这些任选聚合物的分子量通常低于衍生的PEI的分子量。作为聚合物的合适的任选的第二含氨基化合物包括例如聚氨基酰胺、聚乙烯胺、聚烯丙胺和聚二烯丙基胺。
基于部分B的总重量，部分B通常含有0重量％至10重量％的任选的第二含氨基化合物。例如，该量可以为至多10重量％、至多8重量％、至多6重量％、至多5重量％、至多4重量％、至多3重量％、至多2重量％、至多1重量％、或至多0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％、或至少1重量％。如果使用亲水性第二胺(例如，诸如具有醚或聚醚基团的第二胺)，则其通常以少量(例如，至多5重量％、至多3重量％或至多1重量％)使用，使得整个部分B组合物保持足够疏水性。在一些实施方案中，部分B不含或基本上不含第二含氨基化合物。如关于部分B中的第二含氨基化合物所使用的，术语“基本上不含”是指基于部分B的总重量，部分B组合物包含小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％水。
部分B的粘度还可以通过添加任选的非反应性有机溶剂来降低。上述用于部分A的相同的任选非反应性有机溶剂可用于部分B。基于部分B的总重量，部分B可含有0重量％至5重量％的任选非反应性有机溶剂。例如，如果存在的话，非反应性有机溶剂的量通常不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2重量％、不大于1重量％、或不大于0.5重量％并且为至少0.1重量％、至少0.5重量％、或至少1重量％。在一些实施方案中，部分B不含或基本上不含非反应性有机溶剂。如关于部分B中的非反应性有机溶剂所使用的，术语“基本上不含”是指基于部分B的总重量，组合物包含小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％的这些化合物。
水可任选地包括在一些部分B组合物中。水可存在于例如用缩水甘油醚衍生的PEI中。基于部分B的总重量，部分B中的水的量可以在0重量％至5重量％的范围内。例如，如果存在的话，该量可以为至多4重量％、至多3重量％、至多2重量％、至多1重量％、至多0.5重量％或至多0.1重量％。在一些实施方案中，部分B不含或基本上不含水。如关于部分B中的水所使用的，术语“基本上不含”是指基于部分B的总重量，部分B组合物包含小于0.1重量％、小于0.05重量％或小于0.01重量％水。
部分B的粘度优选地稍微接近部分A的粘度。如果这两种粘度稍微接近，则可以使用连接到混合室的双注射器更容易地组合这两部分，并且然后将其递送到感兴趣的位置。如果部分A具有第一粘度(V1)并且部分B具有第二粘度(V2)，则第二粘度(V2)通常在0.1(V1)至10(V1)的范围内。粘度V2可为至少0.1(V1)、至少0.2(V1)、至少0.5(V1)、至少1(V1)、至少2(V1)并且至多10(V1)、至多5(V1)、至多3(V1)、至多2(V1)、至多1(V1)或至多0.5(V1)。粘度可以例如使用实施例部分中描述的方法测量。每个部分A和部分B的粘度通常在5帕斯卡-秒至50帕斯卡-秒的范围内。
在一些实施方案中，基于部分B的总重量，部分B含有至少90重量％的衍生的PEI。例如，基于部分B的总重量，部分B可以含有至少92重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或至少99重量％的衍生的PEI。部分B的剩余部分通常包括选自第二氨基化合物、任选的非反应性有机溶剂、水或其他任选组分的一种或多种化合物。
附加的任选组分
任选组分可以包括在部分A、部分B或甚至附加部分C中。添加到部分A中的任选组分通常被选择为使得它们不与含草酰氨基化合物反应。类似地，添加到部分B中的任选组分通常被选择为使得它们不与衍生的PEI反应。
对于固化的组合物作为组织粘合剂的用途，部分A和/或部分B可包括任选的组分，诸如表面活性剂(例如，非离子表面活性剂)、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合促进剂、填料、染料等。非离子表面活性剂可用于调节部分A和/或部分B的粘度并且/或者改善部分A与部分B的相容性。
在一些实施方案中，将脂肪酸添加到部分A和/或部分B中。如果添加到部分A中，羧酸可以增加固化的组合物对皮肤的粘合强度，这取决于所选择的羧酸和羧酸的量。不受理论的束缚，羧酸可迁移至组织表面并促进可固化和/或固化的组合物对组织表面的粘附。对组织表面更好的粘附可导致增强的粘合强度。
羧酸通常具有4至24个碳原子并且可以是饱和的或不饱和的。羧酸可具有例如至少4个、至少6个、至少8个、至少10个或至少12个碳原子以及至多24个、至多20个、至多18个、至多16个、至多14或至多12个碳原子。具有较高分子量的羧酸通常倾向于比具有较低分子量的羧酸更多地增加粘合强度。在一些实施方案中，羧酸为脂肪酸。
合适的羧酸的示例包括但不限于己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六碳烯酸、二十烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸和芥酸。
所使用的羧酸的量影响粘合强度。基于其所添加的部分(即，部分A或部分B)的总重量，该量通常为0.01重量％至10重量％。例如，该量可以为至少0.01重量％、至少0.05重量％、至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.5重量％、至少1重量％或至少2重量％，并且至多10重量％、至多8重量％、至多6重量％、至多5重量％、至多4重量％、至多3重量％、至多2重量％或至多1重量％。优选的量可随羧酸的分子量而变化。
固化的组合物
固化的组合物通过组合可固化组合物的多个部分而形成。也就是说，将部分A和部分B加上任何任选的附加部分组合。这种组合导致部分A中含草酰氨基化合物的至少两个草酰氨基基团与部分B中衍生的PEI的伯氨基基团和仲氨基基团之间的缩合反应。在许多实施方案中，含草酰氨基化合物优先与衍生的PEI的伯氨基基团(即，式(IV)的单体单元)反应。固化的组合物是交联的并且通常是粘合剂。
固化的组合物通常通过以下方式形成：制备或获得如上所述的部分A组合物，制备或获得如上所述的部分B组合物，将部分A与部分B组合以形成反应混合物，以及将反应混合物定位在表面上以形成固化的组合物。部分A和部分B可在适于部分A中含草酰氨基化合物与部分B中衍生的PEI之间的缩合反应的任何条件下反应以形成固化的组合物。在一些实施方案中，部分A和部分B在室温下组合和/或在人体温度(例如，约37℃)下固化。如果需要，可以使用更高的温度。例如，反应温度可为室温高至100℃、高至80℃、高至60℃、高至50℃或高至40℃。部分A和部分B可以在环境条件下组合而不需要氮气吹扫。
在一些实施方案中，使用本领域已知的混合和/或分配方法和/或装置，诸如通过手动混合或通过使用机械混合装置、自动混合装置、静态混合装置、挤出混合装置或它们的组合，将部分A和部分B组合。例如，部分A可存在于多室混合和/或分配装置(例如，双筒注射器的第一筒)的第一室中，并且部分B可存在于多室混合和/或分配装置(例如，双筒注射器的第二筒)中的第二室中。
因此，在另一个方面，提供了含有上述多部分可固化组合物的多室混合和/或分配装置。部分A存在于多室混合和/或分配装置的第一室中，并且部分B存在于多室混合和/或分配装置的第二室中。在某些实施方案中，多室混合和/或分配装置是含有多部分可固化组合物的双筒注射器，其中部分A处于双筒注射器的第一筒中，并且部分B处于双筒注射器的第二筒中。任选地，双筒注射器可包括或连接到静态混合装置以在从注射器递送时并且在将反应混合物(即，混合的组合物)排放到感兴趣的位置上之前混合每个筒的内容物。虽然一些固化可在混合装置内发生，但当从混合装置排出时，反应混合物通常仍为流体。
尽管不要求，但部分A的体积通常被选择为与部分B的体积相同或几乎相同。将两个注射器的内容物组合，然后将反应混合物定位在感兴趣的位置处。
因为含草酰氨基化合物最容易与衍生的PEI中的伯氨基基团反应，所以衍生的PEI的量基于衍生的PEI中的伯氨基基团的摩尔数。部分B中的衍生的PEI的伯氨基基团与部分A中的式(I)的含草酰氨基化合物(即，衍生的PEI中的伯氨基基团的摩尔数与含草酰氨基化合物的摩尔数)的摩尔比在0.75至3.5的范围内。摩尔比为至少0.75、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.2、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.8、至少2.0、至少2.2或至少2.5并且至多3.5、至多3.4、至多3.2、至多3.0、至多2.8、至多2.6、至多2.5、至多2.4、至多2.2、至多2.0、至多1.8、至多1.6或至多1.5。
固化的组合物可用作组织粘合剂。换句话说，可将部分A和部分B的混合组合物排放到哺乳动物组织的表面上以用于固化。组织粘合剂可以是局部组织粘合剂诸如皮肤粘合剂，或者可以用于闭合伤口。例如，组织粘合剂可代替闭合伤口中的缝合线和缝钉。用于形成固化的组合物的反应混合物具有适当高的粘度，使得其可以准确地定位在组织上的期望位置处，并且使得其不会不期望地扩散到其他表面。
对于用作组织粘合剂，使用ASTM方法D882-2018，固化的组合物期望地具有在20％至80％范围内的断裂伸长率。如果断裂伸长率小于20％，则固化的组合物可能不是足够柔性的。然而，如果断裂伸长率大于80％，则固化的组合物可能不能有效地闭合伤口。断裂伸长率可以为至少20％、至少30％、至少40％、或至少50％并且至多80％、至多60％、或至多50％。
对于用作组织粘合剂，使用ASTM方法F2458-05，固化的组合物期望地具有至少2牛顿、至少2.5牛顿、至少3牛顿、至少3.5牛顿、至少4牛顿、至少4.5牛顿、至少5牛顿、至少5.5牛顿、至少6牛顿、至少6.5牛顿或至少7牛顿的伤口闭合强度。如果闭合强度小于5牛顿，则伤口闭合可能太容易打开。
当部分A与部分B反应时，缩合反应在相对短的时间内发生并且通常导致相对低的放热。也就是说，该反应通常不会产生过多的热量，并且非常适合用在皮肤或人体组织上。例如，放热通常不超过40℃，并且用于固化的反应时间通常小于120秒、小于90秒、小于60秒或小于45秒。
除了用作组织粘合剂之外，固化的组合物还可用于将宽范围的材料彼此粘附。例如，固化的组合物可用于将各种聚合物材料接合到其他聚合物材料或接合到玻璃、陶瓷材料、金属材料等。
实施例
表1.材料列表
可固化组合物的部分A的制备实施例
制备实施例1：PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯
将草酸二乙酯(54.5g，373mmol)添加到250mL的三颈烧瓶中，并在环境温度下使用机械搅拌器搅拌(搅拌器设定为约700rpm)。使用注射器泵在二小时内将PRIAMINE 1075(50.0g，93.3mmol)滴加到烧瓶中。在添加PRIAMINE 1075后，将混合物在环境温度下再搅拌二小时。将浅黄色液体转移到铝盘中。将该盘置于真空烘箱(设定为50mm Hg，150℃)中八小时以去除乙醇副产物和未反应的草酸二乙酯。所得的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯作为浅黄色粘性油获得。
制备实施例2：2-甲基戊亚基-双-草氨酸乙酯
将草酸二乙酯(252g，1720mmol)添加到500mL的三颈烧瓶中，并在环境温度下使用机械搅拌器剧烈搅拌。使用注射器泵在二小时内将2-甲基戊烷-1,5-二胺(50.0g，430mmol)滴加到烧瓶中。在添加2-甲基戊烷-1,5-二胺后，将浅黄色混合物在环境温度下再搅拌二小时。将反应混合物转移到铝盘中并在真空烘箱(设定为50mmHg，150℃)中浓缩八小时以去除乙醇副产物和未反应的草酸二乙酯。所得的2-甲基戊亚基-双-草氨酸乙酯作为浅黄色粘性液体获得。
制备实施例3：将DEO(5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19g)和草酸二乙酯(1.0g)添加到50mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合二小时以得到均匀液体。
制备实施例4：将己酸(10重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(18.0g)和己酸(2.0g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例5：将辛酸(5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.0g)和辛酸(1.0g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例6：将辛酸(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.5g)和辛酸(0.5g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例7：将辛酸(1重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(14.85g)和辛酸(0.15g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例8：将1-辛醇(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(14.62g)和1-辛醇(0.38g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例9：将1,2-辛二醇(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(14.62g)和1,2-辛二醇(0.38g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例10：将癸酸(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(14.62g)和癸酸(0.38g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例11：将癸酸(1重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(14.85g)和癸酸(0.15g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例12：将2-庚基十一烷酸(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.5g)和2-庚基十一烷酸(0.5g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例13：将2-庚基十一烷酸(1重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.8g)和2-庚基十一烷酸(0.2g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例14：将异硬脂酸(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.5g)和异硬脂酸(0.5g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例15：将异硬脂酸(1重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.8g)和异硬脂酸(0.2g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例16：将油酸(2.5重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.5g)和油酸(0.5g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
制备实施例17：将油酸(1重量％)添加到制备实施例1中
将制备实施例1中制备的PRIAMINE 1075的双草酰胺酸乙酯(19.8g)和油酸(0.2g)添加到30mL螺旋盖小瓶中。将小瓶加盖，并使用瓶辊在环境温度下将内容物混合过夜以得到均匀液体。
可固化组合物的部分B的制备实施例
基于PEI化合物的总摩尔胺含量(每摩尔PEI的伯胺、仲胺和叔胺的总和)制备部分B化合物。PEI 600和PEI 1200的总摩尔胺含量值示于表2中。通过将平均PEI分子量(MW)除以43.04g/mol(-C2H5N-)的PEI重复单元分子量获得每分子量的总摩尔胺含量值。使用Holycross和Chai在《大分子》(Macromolecules)，2013年，第46卷，第6891-6897页中描述的13C-NMR程序测定每种PEI的胺含量(伯胺、仲胺和叔胺)。将每个PEI样品溶解在D2O中，并且使用装备有反向冷冻探针的Bruker AVANCE 600MHz NMR光谱仪(马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(Bruker Corporation,Billerica,MA))获得NMR谱。进行13C T1实验以确定T1值为0.7秒或更小的所有共振。使用7秒的循环延迟进行定量测定。结果报告于表2中。
表2.PEI的胺含量
制备实施例18：正丁基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中10摩尔％的胺)
将PEI 1200(LOXANOL MI 6721，50g，PEI 1200中1166.6mmol的总胺含量)和正丁基缩水甘油醚(15.1g，116mmol)添加到4盎司广口瓶中。将广口瓶加盖并且在环境温度下滚动28小时，以得到正丁基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的10摩尔％通过与正丁基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例19：正丁基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 1200(LOXANOL MI 6721，50g，PEI 1200中1166.6mmol的总胺含量)和正丁基缩水甘油醚(22.8g，175mmol)添加到4盎司广口瓶中。将广口瓶加盖并且在环境温度下滚动28小时，以得到正丁基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的15摩尔％通过与正丁基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例20：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中10摩尔％的胺)
将PEI 1200(15g，PEI 1200中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(7.1g，35mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的10摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例21：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 1200(15g，PEI 1200中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(10.5g，52.5mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的15摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例22：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中20摩尔％的胺)
将PEI 1200(15g，PEI 1200中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(14.0g，70mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的20摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例23：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中10摩尔％的胺)
将PEI 600(15g，PEI 600中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(7.1g，35mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 600中总胺含量的10摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例24：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 600(15g，PEI 600中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(10.5g，52.5mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 600中总胺含量的15摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例25：辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中20摩尔％的胺)
将PEI 600(15g，PEI 600中350mmol的总胺含量)和辛基/癸基缩水甘油醚(14.0g，70mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到辛基/癸基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 600中总胺含量的20摩尔％通过与辛基/癸基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例26：2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中10摩尔％的胺)
将PEI 1200(LOXANOL MI 6721，45g，PEI 1200中1050mmol的总胺含量)和2-乙基己基缩水甘油醚(19.5g，104mmol)添加到4盎司广口瓶中。将广口瓶加盖并且在环境温度下滚动28小时，以得到2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的10摩尔％通过与2-乙基己基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例27：2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 1200(50g，PEI 1200中1166.6mmol的总胺含量)和2-乙基己基缩水甘油醚(32.6g，175mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的15摩尔％通过与2-乙基己基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例28：2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 600(50g，PEI 600中1166.6mmol的总胺含量)和2-乙基己基缩水甘油醚(32.6g，175mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 600中总胺含量的15摩尔％通过与2-乙基己基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例29：十二烷基/十四烷基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 1200(75g，PEI 1200中1750mmol的总胺含量)和十二烷基/十四烷基缩水甘油醚(67.3g，260mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到十二烷基/十四烷基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI1200中总胺含量的15摩尔％通过与十二烷基/十四烷基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例30：十二烷基/十四烷基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 600(75g，PEI 600中1750mmol的总胺含量)和十二烷基/十四烷基缩水甘油醚(32.6g，260mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到十二烷基/十四烷基缩水甘油醚改性的PEI作为无色粘性液体。基于反应物的化学计量，PEI 600中总胺含量的15摩尔％通过与十二烷基/十四烷基缩水甘油醚反应而改性。
制备实施例31：缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI 1200(改性的PEI中10摩尔％的胺)
将PEI 1200(30g，PEI 1200中700mmol的总胺含量)和缩水甘油基十六烷基醚(20.9g，70mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI作为白色固体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的10摩尔％通过与缩水甘油基十六烷基醚反应而改性。
制备实施例32：缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)
将PEI 1200(30g，PEI 1200中700mmol的总胺含量)和缩水甘油基十六烷基醚(31.3g，105mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI作为白色固体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的15摩尔％通过与缩水甘油基十六烷基醚反应而改性。
制备实施例33：缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI 1200(改性的PEI中20摩尔％的胺)
将PEI 1200(30g，PEI 1200中700mmol的总胺含量)和缩水甘油基十六烷基醚(41.8g，140mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌12小时，以得到缩水甘油基十六烷基醚改性的PEI作为白色固体。基于反应物的化学计量，PEI 1200中总胺含量的20摩尔％通过与缩水甘油基十六烷基醚反应而改性。
制备实施例34：2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 1200(改性的PEI中15摩尔％的胺)和2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 600(改性的PEI中15摩尔％的胺)的混合物
将2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 1200(根据制备实施例27制备的改性的PEI中15摩尔％的胺)与2-乙基己基缩水甘油醚改性的PEI 600(根据制备实施例28制备的改性的PEI中15摩尔％的胺)以1:1(体积/体积)混合。
制备实施例的粘度测量
可固化组合物的部分A和B的制备实施例的剪切粘度测量使用TA InstrumentsAR-G2流变仪(特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments,New Castle,DE))用Peltier钢板，25mm 5.739°锥形板测定。在23℃下用剪切流扫描以0.1/s至100/s的速率分析样品。剪切粘度(帕斯卡-秒)值在表3和4中报告。
表3.部分A组分的剪切粘度
表4.部分B组分的剪切粘度
实施例1至实施例4
实施例1.固化的粘合剂组合物
通过首先使用具有在线静态混合器的双筒注射器以1:1体积/体积比挤出部分A组分和部分B组分来制备固化的粘合剂组合物样品。将部分A组分装入一个筒中，将部分B组分装入另一个筒中。使用具有4mm尖端的1mL 3M口内注射器(产品编号71506，明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN))。在整个挤出过程中保持约0.2mL/秒-0.3mL/秒的恒定流速。排出注射器尖端的前100微升混合样品被丢弃，以避免在流动前沿处可能的伪影。
将所得混合组合物沉积到包含测量为50×10×0.125mm的单独矩形孔的特氟隆模具中。用3M有机硅润滑剂08897(3M公司(3M Company))的薄涂层预处理孔以促进最终粘合剂组合物从孔中释放。将过量体积的混合组合物(通常为0.4mL-0.6mL)添加到每个孔中，并且使用剃刀刀片的刀刃使组合物的表面平滑。用已经用3M有机硅润滑剂08897的薄涂层处理过的显微镜载玻片覆盖各个孔。该过程在少于20秒内完成，使得组合物在模具填充期间自由流动。
将混合的组合物保持至少五分钟，以便发生组合物的固化。取出载玻片，并从模具中取出固化的粘合剂组合物的矩形条。如果沿着刀刃存在任何过量的材料，则使用剃刀刀片将其修剪掉。
根据以下程序由固化的粘合剂组合物条制备用于机械拉伸测试的测试样品。将每个固化条放置在一片有机硅剥离衬垫(约5.1×25.4cm)上。将长度约12.5mm的3M双层涂覆聚氨酯泡沫带4016(3M公司(3MCompany))的各个片粘附以覆盖固化的粘合剂组合物条的每个端部处的顶表面和底表面，使得在泡沫带区段之间约25mm的条(在长度方向上)保持未覆盖。随后用遮蔽胶带覆盖每个泡沫区段的表面以改善拉伸测试期间的握持。
使用装备有100N测力传感器的Instron 6800测试仪(马萨诸塞州诺伍德的英斯特朗公司(Instron Company,Norwood,MA))在测试室(30℃和25％±5％湿度)中进行拉伸测试。在测试之前，使设备和测试样品在测试室中平衡至少30分钟。
材料表征测试遵循ASTM D882-18(2018年)“薄塑料片材的拉伸特性的标准测试方法”的指导。将夹具到夹具分隔设置为25mm±1mm，并将夹具附加到测试样品的泡沫区段。施加0.05N的预张力，并以50mm/分钟的速率将夹具拉开直至达到故障点。记录行进距离和测量的负载。故障定义为测试样品断裂或屈服。结果以六次测试(n＝6)的平均值在表5中报告。
最大负载确定为故障时的测力传感器读数(以牛顿(N)报告)。
根据公式A确定固化的粘合剂组合物的伸长百分比，其中L2是在故障或屈服点处的夹具到夹具分隔距离，并且L1是初始夹具到夹具分隔距离。
公式A：
固化的粘合剂组合物的拉伸强度(M)计算为在10％伸长下的正切模量(公式B)。在公式B中，F10％是在10％伸长下的测力传感器读数；w是样品的宽度，并且h是样品的厚度。在测试之后使用数字卡尺测量样品厚度，精确至0.01mm。
公式B：
表5.固化的粘合剂组合物-机械特性
部分A组分 部分B组分 伸长百分比 拉伸强度(MPa) 最大负载(N)
制备实施例1 制备实施例28 65±4 0.9±0.1 0.6±0.1
制备实施例1 制备实施例23 69±16 1.9±0.5 1.3±0.4
制备实施例1 制备实施例24 61±9 1.6±0.5 1.0±0.3
制备实施例1 制备实施例25 44±7 2.7±0.3 1.2±0.3
制备实施例1 制备实施例27 34±9 3.3±0.3 1.3±0.3
制备实施例1 制备实施例21 25±6 2.8±0.5 0.8±0.2
制备实施例1 制备实施例29 29±6 3.6±0.3 1.2±0.2
制备实施例1 制备实施例34 35±6 1.1±0.2 1.1±0.2
制备实施例2 制备实施例27 32±3 0.8±0.2 0.6±0.1
实施例2.固化时间和最大固化温度(放热温度)测定
使用具有在线静态混合器的双筒注射器以1:1体积/体积比挤出可固化组合物的部分A组分和部分B组分。将部分A组分装入一个筒中，将部分B组分装入另一个筒中。使用具有4mm尖端的1mL 3M口内注射器(产品编号71506，3M公司(3M Company))。在整个挤出过程中保持约0.2mL/秒-0.3mL/秒的恒定流速。排出注射器尖端的前100微升混合样品被丢弃，以避免在流动前沿处可能的伪影。将剩余的材料立即挤出到玻璃小瓶中，并且将IKA3378000 ETS-D5可编程温度探针(北卡罗来纳州威尔明顿的IKA公司(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))浸入混合的组合物中。一旦探针浸入组合物中就启动计时器以记录从浸入直到达到最大温度的时间。将最大温度记录为最大固化温度(放热温度)。达到最大温度的时间被记录为固化时间。结果以三次测试(n＝3)的平均值在表6中报告。
表6.固化时间和最大固化温度
部分A组分 部分B组分 固化时间(秒) 最大固化温度(℃)
制备实施例1 制备实施例27 80 37.1
制备实施例17 制备实施例27 80 36.5
制备实施例13 制备实施例27 80 36
实施例3.使用固化的粘合剂组合物的伤口闭合
根据ASTM F2458-05(2015年)“组织粘合剂和密封剂的伤口闭合强度的标准测试方法”，使用来自约克夏猪的背部或腹部的皮肤来制备伤口闭合样品。将新鲜采集的皮肤在4℃下冷藏并在采集后10天内使用或在-20℃下冷冻。如果皮肤预先冷冻，则在测试前一天在4℃下解冻过夜。使用具有#10刀片的手术刀切除脂肪层，并使用60粒度砂纸刮掉顶部表皮层。
从大块皮肤上切下矩形条(宽度为25mm，长度为约100mm)，并依次包裹在浸泡于pH7.4的含有150mM NaCl的1X磷酸盐缓冲液中的纱布中；密封在塑料袋中；在37℃下温育60分钟以再水合。再水合后，将皮肤条定位在防滑表面上，使脂肪层面向下，并通过用低棉绒擦拭物(KIMWIPES牌擦拭物，得克萨斯州欧文市的金佰利公司(Kimberly-ClarkCorporation,Irving,TX))轻擦皮肤表面使其干燥。将每个皮肤条切成两个相等的区段(25×50mm)，使用镊子沿着切割线将其近似，以产生代表手术切口的伤口界面。清洁伤口界面附近的表皮区域，并且用纯异丙醇脱脂，并使其干燥。使用一次性剃刀刀片的刀刃将可固化组合物(0.3mL-0.5mL)施用到清洁的皮肤表面。在施用时，将可固化组合物分布以覆盖整个切口和从切口线延伸5mm的每个区段的皮肤表面。使可固化组合物固化至少五分钟。然后将每个皮肤样品轻轻地重新包裹在湿纱布中，密封在塑料袋中，并转移到测试室(保持在30℃和25％±5％湿度)中。
根据ASTM F2458-05(2015年)，使用装备有100N测力传感器的Instron 6800测试仪器在测试室中进行伤口闭合测试。在样品测试之前，使设备和测试样品在测试室中平衡至少30分钟。
将皮肤样品的每个端部处的区段(长度各自为约25.4mm)夹在60粒度砂纸片之间，以增强握持并防止测试期间的滑移动。将Instron仪器的夹具连接在砂纸区段处，并在垂直于切口线的方向上以50mm/分钟的速率拉开。当负载超过0.5N时收集测试数据(行进距离和负载)。当伤口闭合完整性被破坏(通过粘合剂撕裂或粘合剂从皮肤上分层)时，终止实验，如通过测量负载的降低所证明的。从记录的数据确定最大负载(如上所述)，并报告为伤口闭合强度(N)。所测试的一组固化的粘合剂组合物的伤口闭合强度作为五次测试(n-5)的平均值在表7中报告。将来自约克夏猪腹部的皮肤样品用于所有测试。
表7.固化的粘合剂组合物的伤口闭合强度
实施例4.使用固化的粘合剂组合物的伤口闭合
用附加一组固化的粘合剂组合物重复与实施例3中所述相同的规程。伤口闭合强度作为五次测试(n-5)的平均值在表8中报告。将来自约克夏猪背部的皮肤样品用于所有测试。
表8.固化的粘合剂组合物的伤口闭合强度

Claims (20)

1.一种多部分可固化组合物，所述多部分可固化组合物包含：
a)部分A，所述部分A包含具有至少250克/摩尔的分子量并且具有至少两个式-NR2-(CO)-(CO)-OR1的草酰氨基基团的含草酰氨基化合物，
其中
R1为烃基；并且
R2为氢或烃基；以及
b)部分B，所述部分B包含衍生的聚乙烯亚胺，所述衍生的聚乙烯亚胺包含聚乙烯亚胺与缩水甘油醚的反应产物，所述衍生的聚乙烯亚胺包含式(VI)的单体单元
其中
R3为芳基、芳烷基、烷芳基或具有至少4个碳原子的烷基；并且
每个星号(*)是与所述衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元的连接位点。
2.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中所述含草酰氨基化合物是式(II)的化合物
R1O-(CO)-(CO)-[NR2-R4-NR2-(CO)-(CO)]q-OR1
(II)
其中
R1为烃基；
R2为氢或烃基；并且
R4为烃亚基；并且
q为在1至10范围内的整数。
3.根据权利要求2所述的多部分可固化组合物，其中R4为烷亚基、烯亚基、芳亚基或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，
其中
R1为烷基、芳基、芳烷基或烷芳基；并且
R2为氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
5.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中所述衍生的聚乙烯亚胺还包含式(V)和/或式(VII)的单体单元
其中
R3为具有至少4个碳原子的烷基；并且
每个星号(*)是与所述衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元的连接位点。
6.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中基于所述衍生的聚乙烯亚胺中的单体单元的总摩尔数，所述衍生的聚乙烯亚胺中的10摩尔％至25摩尔％的单体单元具有式(VI)和/或式(VII)
其中
R3为具有至少4个碳原子的烷基；并且
每个星号(*)是与所述衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元的连接位点。
7.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中部分A和/或部分B还包含具有至少4个碳原子的羧酸。
8.根据权利要求7所述的多部分可固化组合物，其中所述羧酸是脂肪酸。
9.根据权利要求7所述的多部分可固化组合物，其中所述羧酸在部分A中并且基于部分A的总重量，其量为0.01重量％至10重量％。
10.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中部分A具有第一粘度(V1)，并且部分B具有第二粘度(V2)，并且其中所述第二粘度(V2)在0.1(V1)至10(V1)的范围内。
11.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物，其中部分B的所述衍生的聚乙烯亚胺中的伯氨基基团与部分A中的含草酰氨基化合物的摩尔比在0.75至3.5的范围内。
12.一种固化的组合物，所述固化的组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的多部分可固化组合物的固化的反应产物，其中所述固化的组合物是粘合剂。
13.根据权利要求12所述的固化的组合物，其中所述粘合剂使用ASTM方法D882-2018具有在20％至80％范围内的断裂伸长率和/或使用ASTM方法F2458-05具有至少2牛顿的闭合强度。
14.根据权利要求12所述的固化的组合物，其中所述粘合剂是组织粘合剂。
15.根据权利要求12所述的固化的组合物，其中所述粘合剂是伤口闭合粘合剂。
16.一种提供固化的组合物的方法，所述方法包括：
a)制备或获得部分A组合物，所述部分A组合物包含具有至少250克/摩尔的分子量并且具有至少两个式-NR2-(CO)-(CO)-OR1的草酰氨基基团的含草酰氨基化合物，
其中
R1为烃基；并且
R2为氢或烃基；以及
b)制备或获得部分B组合物，所述部分B组合物包含衍生的聚乙烯亚胺，所述衍生的聚乙烯亚胺包含聚乙烯亚胺与缩水甘油醚的反应产物，所述衍生的聚乙烯亚胺具有式(VI)的单体单元
其中
R3为芳基、芳烷基、烷芳基或具有至少4个碳原子的烷基；并且
每个星号(*)是与所述衍生的聚乙烯亚胺的另一个单体单元的连接位点；
c)将部分A与部分B组合以形成反应混合物；以及
d)固化所述反应混合物以形成固化的组合物，所述固化的组合物是粘合剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将部分A与部分B组合包括将部分A和部分B放置在单独的注射器中，从所述单独的注射器分配部分A和部分B，以及将部分A与部分B在混合室中组合以形成所述反应混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括在固化所述反应混合物之前从所述混合室中排出所述反应混合物。
19.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物在制备粘合剂中的用途。
20.根据权利要求1所述的多部分可固化组合物在制备组织粘合剂中的用途。
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