CN116390712A - 治疗偏头痛 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于通过施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐来治疗偏头痛的方法。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗偏头痛的药物和方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月29日提交的临时申请号63/103,353、2020年8月26日提交的临时申请号63/070,449、2020年10月2日提交的临时申请63/087,175、2020年10月15日提交的临时申请号63/092,211、2020年12月22日提交的临时申请号63/129,362和2021年4月20日提交的临时申请号63/201,254的权益，这些临时申请的公开内容以引用方式并入本文。
背景技术
偏头痛是一种非常普遍、严重和失能的神经系统疾病，对有效治疗的需求明显未得到满足。(Holland,P.R.和Goadsby,P.J.，Neurotherapeutics，2018年)。偏头痛在世界范围内影响超过十亿人，并且在2016年全球疾病负担研究中它被报道为失能的第二主要原因。参见GBD 2019疾病和损伤合作者。Global Burden of 369diseases and injuries in204countries and territories,1990-2019:a systemic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2019，Lancet，2020年，第396卷：第1204-1222页。
当发作频繁或失能时，预防成为偏头痛治疗的焦点。目前对偏头痛的预防性治疗包括口服药物，诸如丙戊酸、氟桂嗪、托吡酯和普萘洛尔，以及注射治疗，诸如靶向降钙素基因相关肽(CGRP)的单克隆抗体。
目前可用的CGRP靶向预防性治疗限于通过注射施用的单克隆抗体。口服CGRP治疗被批准用于急性但非预防性治疗，然而患者和医师压倒性地开出口服偏头痛预防剂的处方，表明存在治疗缺口。仍然需要优化和靶向的方法学和剂量方案以使用口服CGRP治疗来预防性治疗偏头痛。
发明内容
在实施方案中，本公开提供了预防性治疗偏头痛的方法，包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量向需要治疗的患者施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供了预防性治疗偏头痛的方法，包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐，其中相对于未治疗，用阿托吉泮治疗导致平均每月偏头痛日降低至少3.6天、或至少3.8天、或至少4.2天。
在实施方案中，本公开提供了预防性治疗偏头痛的方法，包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐，其中相对于未治疗，预防性治疗导致平均每月头痛日降低至少3.9天、或至少4天、或至少4.2天。
在实施方案中，本公开提供了预防性治疗偏头痛的方法，包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐，其中相对于未治疗，预防性治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.6天、或至少3.8天。
在实施方案中，本公开提供了预防性治疗偏头痛的方法，包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐，其中相对于未治疗，预防性治疗导致每月偏头痛日降低至少50％。
附图说明
图1和图2示出了研究A中mITT群体在双盲治疗期期间每月偏头痛日(MMRM—用于重复测量的混合效应模型)自基线变化的最小二乘平均值(+/-最小二乘(SE)的标准误)。在所有三个阿托吉泮剂量中，平均每月偏头痛日显著降低。
图3示出了治疗组在12周内每月偏头痛日自基线的变化分布。对于所有剂量的阿托吉泮，在平均每月偏头痛日自基线的变化范围内观察到优于安慰剂的治疗益处。
图4示出了治疗组在12周内每月偏头痛日自基线的LS平均变化。
图5A示出了治疗组在第一个月(第1-4周)期间每周偏头痛日自基线的平均变化。图5B示出了在治疗的第一周期间每天患有偏头痛的参与者比例(mITT群体)。阿托吉泮提供了偏头痛日的早期和持续降低，包括在三个4周间隔的每一者中、在第一个4周间隔期间每周、以及早在研究药物开始之后的第一个全天的统计意义上的显著降低。
图6示出了mITT群体3个月中每月偏头痛日平均值自基线降低百分比的反应曲线。
图7示出了对于安慰剂、阿托吉泮10mg、阿托吉泮30mg和阿托吉泮60mg，在3个月平均每月偏头痛日(MMD)中具有≥50％降低的参与者百分比。就其3个月中每月偏头痛日平均值达到降低≥50％的患者比例而言，所有三个阿托吉泮剂量均具有比安慰剂显著更高的50％应答者比率，当与安慰剂进行比较时，所有剂量中达到每月偏头痛日至少50％降低的应答者比例几乎加倍。
图8A示出了在每月偏头痛日的平均12周中达到≥25％、≥50％、≥75％和100％应答者比率的参与者比例。图8B示出了12周平均MMD自基线降低百分比的累积分布函数图。图8C示出了在12周治疗期内，对于第1个月(第1-4周)、第2个月(第5-8周)和第3个月(第9-12周)，平均每月偏头痛日降低≥25％的参与者比例，并且图8D示出了每月偏头痛日降低≥50％、≥75％和≥100％的参与者比例。
图9A示出了每月中度/重度头痛日自基线的平均变化(mITT群体)。图9B示出了每月头痛日/月自基线的平均变化。
图10A示出了阿托吉泮10mg、阿托吉泮30mg、阿托吉泮60mg和安慰剂在12周治疗期内平均每月急性药物使用日自基线的LS平均变化(SE)。图10B示出了阿托吉泮10mg、阿托吉泮30mg、阿托吉泮60mg和安慰剂在第一治疗期(第1-4周)、第二治疗期(第5-8周)和第三治疗期(第9-12周)期间急性药物使用日自基线的LS平均变化。图10C示出了阿托吉泮10mg、阿托吉泮30mg、阿托吉泮60mg和安慰剂在第一治疗期(第1-4周)、第二治疗期(第5-8周)和第三治疗期(第9-12周)期间平均累积头痛小时自基线的LS平均降低。
图11显示了所有三种阿托吉泮剂量和安慰剂的第4、8和12周的偏头痛特异性生活质量问卷角色机能限制域评分。与安慰剂相比，在评估的最早时间点(第4周)观察到显著差异，并且在整个治疗期间观察到显著差异。在第4、8和12周，所有阿托吉泮组在MSQ v 2.1域之间实现组内最不重要差异。
图12提供了评价长期阿托吉泮治疗的安全和耐受的研究设计的示意图(研究B)。
图13示出了在阿托吉泮的52周长期安全研究中，偏头痛日随时间自基线的LS平均变化(mITT群体)。施用60mg阿托吉泮导致第1个月的每月偏头痛日迅速降低，其中到第52周随时间有额外的逐渐改善。
图14示出了在阿托吉泮的52周长期安全研究中，在每个月期间每月急性药物使用日自基线的LS平均变化(mITT群体)。施用60mg阿托吉泮导致第1个月的每月急性药物使用日迅速降低，其中到第52周随时间有额外的逐渐改善。
图15A示出了在每个月期间每月偏头痛日中≥50％改善(降低)的结果(mITT群体)。
图15B示出了在患有伴有或不伴有先兆的阵发性偏头痛的成年患者中，在阿托吉泮的52周、多中心、开放标签的试验(研究B)中，每月偏头痛日(MMD)降低≥50％、≥75％和≥100％的应答者比例(mITT群体，观察病例)。
图16A示出了AIM-D每月PDA域评分自基线的变化：日常活动表现障碍降低(mITT群体)。图16B示出了AIM-D每月PI域评分自基线的变化：在患有伴有或不伴有先兆的阵发性偏头痛的成年患者中，在阿托吉泮的52周、多中心、开放标签、52周、长期安全试验(研究B)中身体障碍降低(mITT群体)。
图17示出了在患有伴有或不伴有先兆的阵发性偏头痛的成年患者中，在阿托吉泮的52周、多中心、开放标签试验(研究B)中，MSQ v 2.1-RFR域评分自基线的LS平均变化(mITT群体，MMRM分析)。这些发现表明在最初12周内快速有所改善，并且从12周至52周持续有所改善。自始至终非零置信区间指示在所评估的每个时间点的显著改善。
图18示出了HIT-6总评分自基线的变化(mITT群体)。
图19示出了在研究A(安全群体)的双盲治疗期结束时体重(kg)自基线的百分比变化的CDF图。与安慰剂组相比，在每日一次阿托吉泮30mg组和每日一次阿托吉泮60mg组中观察到统计意义上显著的体重减轻。
图20示出了在研究B(安全群体)的开放标签治疗期结束时体重(kg)自基线的百分比变化的CDF图。如图20所示，在52周的治疗期内，用阿托吉泮治疗与体重减轻相关。
图21至图24示出了研究B长期安全研究中安全群体体重减轻的CDF图。特别地，图21是在3个月的长期安全研究中安全群体体重减轻的CDF图；图22是在6个月的长期安全研究中安全群体体重减轻的CDF图；图23是在9个月的长期安全研究中安全群体体重减轻的CDF图；并且图24是在12个月的长期安全研究中安全群体体重减轻的CDF图。
具体实施方式
本公开提供了用于治疗对其有需要的患者偏头痛的方法。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗患有偏头痛的患者的方法。在实施方案中，本公开提供了用于治疗偏头痛的方法，这些方法包括施用预防性有效量的阿托吉泮或其药学上可接受的盐。阿托吉泮的结构如下所示：
阿托吉泮是一种小分子CGRP受体拮抗剂，可口服施用，2小时后达到最大血浆浓度，其中半衰期为大约11小时。
预防性治疗可降低偏头痛发作的频率和强度。在实施方案中，预防性方法可避免与偏头痛发作相关的症状，包括头痛。在实施方案中，施用阿托吉泮可提供更少的症状或降低强度的症状。在实施方案中，可减轻或消除偏头痛的非头痛症状。在实施方案中，本公开的预防性方法包括患者在偏头痛发作期间经历的整个症状范围，并且不仅仅是包括与偏头痛发作相关的头痛的预防。
预防性治疗偏头痛的适应症已由美国神经病学学会(American Academy ofNeurology)出版。参见Update:Pharmacologic Treatment for Episodic MigrainePrevention in Adults，American Academy of Neurology，2012年。通常建议对每月遭受两次或更多次偏头痛发作的患者进行预防性治疗。预防性治疗还可用于经历更有效或甚至失能的较不频繁偏头痛发作的患者。
在实施方案中，需要治疗的患者可能患有偏头痛的一种或多种症状，包括例如窦炎、恶心、鼻咽炎、羞明、食欲改变、认知和注意力困难、手足厥冷、腹泻或其他肠改变、兴奋或易怒、疲劳、尿频、记忆改变、虚弱、打呵欠、拉伸、看到亮斑或闪光、视力丧失、看到暗斑、刺痛感、语言障碍、失语症、耳鸣、胃潴留、在头部一侧或两侧上的脉动或搏动痛、对光、声音或气味的极度敏感、身体活动期间的疼痛恶化以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、翳目和昏厥。在实施方案中，施用预防性有效量的阿托吉泮导致症状改善、频率降低或强度降低。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向对其有需要的患者有规律地施用治疗有效量的阿托吉泮或其药学上可接受的盐。在实施方案中，以10mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以30mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以60mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以10mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以10mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。
在实施方案中，以30mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以30mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。
在实施方案中，以60mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮。在实施方案中，以60mg的剂量每日一次口服施用阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。
在实施方案中，将阿托吉泮或其药学上可接受的盐施用给被鉴定为对用阿托吉泮或其药学上可接受的盐进行治疗易感的患者。如果在一个月、两个月或三个月的治疗期之后，患有阵发性偏头痛的患者达到偏头痛或可能的偏头痛日降低至少70％，或偏头痛或可能的偏头痛日降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％或降低100％，则可认为该患者对阿托吉泮(例如10mg QD、30mg QD或60mg QD)的治疗易感。
在实施方案中，将阿托吉泮或其药学上可接受的盐施用给患有阵发性偏头痛的患者至少一个月、或至少两个月、或至少三个月，并且导致相对于未治疗而言至少少三个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少4个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少4个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少4个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个每月偏头痛日。在实施方案中，人患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的预防性偏头痛疗法。在实施方案中，施用阿托吉泮至少一个月、或至少两个月、或至少三个月。
例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括以10mg QD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.65个平均每月偏头痛日、或至少少3.69个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以10mg QD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，施用阿托吉泮导致至少少3.4个每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.65个平均每月偏头痛日、或至少少3.69个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以10mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的预防性偏头痛疗法。在实施方案中，施用阿托吉泮导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.65个平均每月偏头痛日、或至少少3.69个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括以30mgQD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.86个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以30mg QD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.86个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以30mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.86个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括以60mgQD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，治疗导致至少少3.4个每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.9个平均每月偏头痛日、或至少少4.0个平均每月偏头痛日、或至少少4.1个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以60mg QD的量施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，施用阿托吉泮导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.9个平均每月偏头痛日、或至少少4.0个平均每月偏头痛日、或至少少4.1个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个平均每月偏头痛日。
用阿托吉泮治疗可导致每月偏头痛日的早期和持续降低。例如，用阿托吉泮治疗可早在开始用阿托吉泮治疗之后的第一个整天就产生治疗效果。在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括以10mg或30mg或60mg的量施用阿托吉泮，其中用阿托吉泮治疗的患者比接受安慰剂的患者在阿托吉泮施用后的当天出现偏头痛的可能性小。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，其中该方法包括以60mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致平均每月偏头痛日降低。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。
在实施方案中，施用阿托吉泮导致至少少3.4个平均每月偏头痛日、或至少少3.5个平均每月偏头痛日、或至少少3.6个平均每月偏头痛日、或至少少3.7个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.8个平均每月偏头痛日、或至少少3.9个平均每月偏头痛日、或至少少4.0个平均每月偏头痛日、或至少少4.1个平均每月偏头痛日、或至少少4.2个平均每月偏头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用10mg阿托吉泮或30mg阿托吉泮或60mg阿托吉泮，其中该患者达到3个月中每月偏头痛日平均值至少50％的降低。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括施用10mg阿托吉泮或30mg阿托吉泮或60mg阿托吉泮，其中该患者达到3个月中每月偏头痛日平均值至少50％的降低。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗/预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮或30mg阿托吉泮或60mg阿托吉泮，其中至少约50％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约55％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约58％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约60％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％。在实施方案中，患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。
在实施方案中，本公开提供了用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮，其中至少约50％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约55％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少四周，其中至少约40％、或至少约45％、或至少约49％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少四周，其中至少约20％的患者、或至少约25％的患者、或至少约27％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少四周，其中至少约7％、或至少约10％、或至少约12％、或至少约14％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少8周，其中至少约50％、或至少约55％、或至少约60％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少8周，其中至少约30％、或至少约35％、或至少约39％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少8周，其中至少约15％、或约17％、或约21％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少12周，其中至少约55％、或60％、或64％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少12周，其中至少约35％、或40％、或43％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用10mg阿托吉泮至少12周，其中至少约15％、或约17％、或约21％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮，其中至少约50％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约55％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约58％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少4周，其中至少约40％、或约45％、或约48％、或约49％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少4周，其中至少约20％、或约25％、或约26％、或约27％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少四周，其中至少约7％、或至少约10％、或至少约11％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少8周，其中至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约61％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少8周，其中至少约30％、或至少约35％、或至少约36％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少8周，其中至少约15％、或约17％、或约18％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少12周，其中至少约50％、或55％、或60％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少12周，其中至少约35％、或40％、或43％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用30mg阿托吉泮至少12周，其中至少约15％、或约20％、或约25％、或约27％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮，其中至少约50％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约55％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约58％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％，或至少约60％的患者达到3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少4周，其中至少约50％、或约55％、或约60％、或约61％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少4周，其中至少约25％、或约30％、或约35％、或约39％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少四周，其中至少约10％、或至少约15％、或至少约19％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少8周，其中至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约66％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少8周，其中至少约30％、或至少约35％、或至少约40％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少8周，其中至少约15％、或约20％、或约22％、或约24％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少12周，其中至少约50％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约71％的患者达到每月偏头痛日降低≥50％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少12周，其中至少约40％、或至少约45％、或至少约47％、或至少约49％的患者达到每月偏头痛日降低≥75％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg阿托吉泮至少12周，其中至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约27％的患者达到每月偏头痛日降低100％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗对其有需要的患者偏头痛的方法，该方法包括施用治疗有效量的阿托吉泮，导致每月较少的头痛日。在实施方案中，治疗导致自基线的变化至少少3.8个平均每月头痛日、或至少少3.9个每月平均每月头痛日、或至少少4个每月平均每月头痛日、或至少少4.1个每月平均每月头痛日、或至少少4.2个平均每月头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致每月较少的头通日。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，治疗导致自基线的变化至少少3.8个平均每月头痛日、或至少少3.9个每月平均每月头痛日、或至少少4个每月平均每月头痛日、或至少少4.1个每月平均每月头痛日、或至少少4.2个平均每月头痛日。
例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以10mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致每月较少的头通日。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，施用阿托吉泮导致自基线的变化至少少3.8个平均每月头痛日，或少至少3.9个月平均每月头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以30mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致每月较少的头通日。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，治疗导致自基线的变化至少少3.8个平均每月头痛日、或至少少3.9个每月平均每月头痛日、或至少少4个每月平均每月头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以30mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致每月较少的头通日。在实施方案中，群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，治疗导致自基线的变化至少少3.8个平均每月头痛日、或至少少3.9个每月平均每月头痛日、或至少少4个每月平均每月头痛日、或至少少4.1个每月平均每月头痛日、或至少少4.2个平均每月头痛日。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗对其有需要的患者偏头痛的方法，该方法包括以10mg、30mg或60mg的量施用阿托吉泮，导致每月较少的急性药物使用日。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.5天、或至少3.6天、或至少3.66天、或至少3.68天、或至少3.7天、或至少3.8天、或至少3.85天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量向人患者群体施用阿托吉泮，导致每月较少的急性药物使用日。在实施方案中，人患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.5天、或至少3.6天、或至少3.66天、或至少3.68天、或至少3.7天、或至少3.8天、或至少3.85天。
例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以10mg QD的量施用阿托吉泮。在实施方案中，人患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.5天、或至少3.6天、或至少3.66天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以30mg QD的量施用阿托吉泮。在实施方案中，人患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.5天、或至少3.6天、或至少3.66天、或至少3.68天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中以60mg QD的量施用阿托吉泮。在实施方案中，人患者群体中至少约70％的患者已采取过至少一次先前的偏头痛疗法。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.5天、或至少3.6天、或至少3.66天、或至少3.68天、或至少3.7天、或至少3.8天、或至少3.85天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防或预防性治疗偏头痛以改善患者机能的方法。在实施方案中，本公开提供了用于通过施用阿托吉泮来预防偏头痛的方法(诸如预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，与治疗前基线和/或未接受阿托吉泮的患者相比，导致患者报告的身体障碍或生活质量影响评分有所改善。偏头痛可影响患者的生活质量、影响生产力，并阻碍患者进行休闲和日常活动。“改善的患者机能”可定义为通过以下因素测量的改善：诸如疼痛降低、卧床时间降低、活动增加、态度更健康、生活方式更多样化和/或肌张力正常所允许的愈合。改善的患者机能可用改善的生活质量(QOL)或健康相关生活质量(HRQL)来测量。这些效果可例如使用问卷或调查来评估，诸如偏头痛特异性生活质量问卷(MSQ)、头痛影响测试(“头痛影响测试-6”或“HIT-6”)或偏头痛日记中的活动障碍(AIM-D)。可将所获得的评分与可用于各种普通群体和患者群体的公开值进行比较。
偏头痛特异性生活质量问卷2.1版是评估偏头痛对HRQL的影响的最频繁使用的疾病特异性工具之一。MSQ是在过去4周跨三个维度评估偏头痛对机能(即，日常社交和工作相关活动)影响的有效工具：角色机能限制(RR或“RFR”，涉及偏头痛如何限制患者的日常社交和工作相关活动)、角色机能预防(RP，例如，偏头痛如何防碍患者的日常社交和工作相关活动)和情绪机能(EF，例如，与患者的偏头痛相关的情绪)。患者使用6分量表对项目进行应答：“没有时间”、“少量时间”、“一些时间”、“很长一段时间”、“大多数时间”和“所有时间”，它们分别被分配1至6的评分。原始维度评分被计算为项目应答的总和，并且从0到100量表被重新标度，使得较高的评分指示更好的生活质量。参见Bagley等人，ValidatingMigraine-Specific Quality of Life Questionnaire v2.1 in Episodic and ChronicMigraine，Headache，2012年3月，第52卷第3期：第409-421页。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以每日一次10mg、30mg或60mg的量施用，并且其中施用阿托吉泮导致进行日常活动的能力有所改善。在实施方案中，通过MSQ v2.1测量进行日常活动的能力的改善。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致MSQ v2.1RFR域自基线的变化相对于基线大于约21.0分，诸如大于约25.0分、或大于约30.0分、或大于约30.1分、或大于约30.2分、或大于约30.3分、或大于约30.4分、或大于约30.5分、或大于约31.0分、或大于约31.3分。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约10mgQD的量施用，其中施用阿托吉泮导致如通过MSQ v2.1所测量的进行日常活动的能力有所改善。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致MSQ v2.1 RFR域自基线的变化相对于基线大于约25.0分、或大于约30.0分、或大于约30.1分、或大于约3.2分、或大于约30.3分、或大于约30.4分。例如，在实施方案中，阿托吉泮以约10mg QD的量施用，并且通过MSQ v2.1 RFR域测量的进行日常活动的能力相对于基线改善约30.4分。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约30mgQD的量施用，其中施用阿托吉泮导致如通过MSQ v2.1所测量的进行日常活动的能力有所改善。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致MSQ v2.1 RFR域自基线的变化相对于基线大于约25.0分、或大于约30.0分、或大于约30.1分、或大于约30.2分、或大于约30.3分、或大于约30.4分、或大于约30.5分。例如，在实施方案中，阿托吉泮以约30mg QD的量施用，并且在MSQv2.1 RFR域中测量的进行日常活动的能力相对于基线改善约30.5分。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约60mgQD的量施用，其中施用阿托吉泮导致如通过MSQ v2.1所测量的进行日常活动的能力有所改善。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致MSQ v2.1 RFR域自基线的变化相对于基线大于约25.0分、或大于约30.0分、或大于约30.1分、或大于约30.2分、或大于约30.3分、或大于约30.4分、或大于约30.5分、或大于约31.0分、或大于约31.3分。例如，在实施方案中，阿托吉泮以约60mg QD的量施用，并且在MSQ v2.1 RFR域中测量的进行日常活动的能力相对于基线改善约31.3分。
偏头痛日记中的活动(AIM-D)使用电子日常日记评价了偏头痛对日常活动表现和身体障碍的影响。特别地，AIM-D由评价日常活动表现(PDA)和身体障碍(PI)的两个域组成。用于AIM-D PDA域的评估项目包括家务、差务、在家的休闲活动、在家之外的社交或休闲活动、剧烈的体力活动、注意力集中和思维清晰。用于AIM-D PI域的评估项目包括行走、移动身体、向前弯曲和移动头部。每个项目的应答选项在6分评定量表上范围为“一点都不难”到“我根本做不到”。AIM-D域评分在0-100的范围内，其中评分越高表明偏头痛的影响越大，并且评分自基线降低表明有所改善。参见Cala等人，The Activity Impairment inMigraine-Diary(AIM-D):A Novel Migraine-Specific Patient-Reported OutcomeMeasure to Assess Functioning Based on Activity Impairment in Episodic andChronic Migraine Patients，MTIS2018-005(2018年9月5日)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以每日一次10mg、30mg或60mg的量施用，其中施用阿托吉泮导致日常活动表现和身体障碍有所改善。在实施方案中，使用日常日记评估改善。在实施方案中，日常日记是偏头痛日记中的活动障碍(AIM-D)。在实施方案中，日常活动包括家务、差务、在家的休闲活动、在家之外的社交或休闲活动、剧烈的体力活动、注意力集中和思维清晰。在实施方案中，施用阿托吉泮导致活动(诸如行走、移动身体、向前弯曲和移动头部)中较少的身体障碍。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以10mgQD、30mg QD或60mg QD的量施用，并且使该患者的日常活动AIM-D表现评分相对于基线降低了超过约6分、或超过约7分、或超过约7.5分、或超过约8分、或超过约8.3分、或超过约8.6分、或超过约9分、超过约9.4分。在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用，并且使该患者的AIM-D身体障碍评分相对于基线降低了超过约4分、或超过约5分、或超过约5.5分、或超过约6分、或超过约6.5分。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约30mgQD的量施用，导致日常活动AIM-D表现评分相对于基线降低了超过约7.5分，诸如相对于基线超过约7.7分，或超过约8分，或超过约8.2分，或超过约8.4分，或超过约8.6分。在实施方案中，AIM-D PDA评分的降低相对于基线为约8.6分(即，相对于基线为-8.6)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约60mgQD的量施用，导致日常活动AIM-D表现评分相对于基线降低了超过约7.5分，诸如相对于基线超过约7.7分，或超过约8分，或超过约8.2分，或超过约8.4分，或超过约8.6分，或超过约8.8分，或超过约9分，或超过约9.2分，或超过约9.4分。在实施方案中，AIM-D PDA评分的降低相对于基线为约9.4分(即，相对于基线为-9.4)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约30mgQD的量施用，导致AIM-D身体障碍评分相对于基线降低了超过约5.2分，诸如相对于基线超过约5.5分，或超过约5.7分，或超过约6.0分。在实施方案中，AIM-D PI评分的降低相对于基线为约6.0分(即，相对于基线为-6.0)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防一个或一组患者偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的一个或一组患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以约60mgQD的量施用，导致AIM-D身体障碍评分相对于基线降低了超过约5.2分，诸如相对于基线超过约5.5分，或超过约5.7分，或超过约6.0分，或超过约6.3分，或超过约6.5分。在实施方案中，AIM-D PI评分的降低相对于基线为约6.5分(即，相对于基线为-6.5)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防偏头痛的方法(诸如用于预防每月少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法)，其中阿托吉泮以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用，其中施用阿托吉泮导致6项头痛冲击测试(HIT-6)失能评分相对于基线的降低。头痛影响测试(HIT-6)是用于评估偏头痛强度的众所周知的工具，并且使用六个问题来测量头痛对例如社交机能、角色机能、活力、认知机能和心理困扰的不利影响。应答基于使用范围从“永不”到“总是”的5分口头应答量表的频率。HIT-6总评分是应答的总和，并且范围为从36到78。参见Yang等人，Validation of the Headache Impact Test(HIT-6TM)AcrossEpisodic and Chronic Migraine，Cephalalgia，2011年2月，第31卷第3期：第357-367页。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致HIT-6失能评分降低大于五(≥5)分。
使用阿托吉泮的长期治疗
在实施方案中，阿托吉泮可以每日施用至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。基于临床数据，阿托吉泮可安全地施用至少长达52周。
例如，在实施方案中，阿托吉泮可以10mg QD、或30mg QD、或60mg QD的剂量施用至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。
例如，在实施方案中，阿托吉泮可以每日一次60mg的量施用至少52周。在实施方案中，用阿托吉泮治疗导致平均每月偏头痛日降低至少3.8天、或至少4.1天、或至少4.3天、或至少4.6天、或至少4.7天、或至少4.8天、或至少4.9天、或至少5天、或至少5.1天、或至少5.19天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月少于十五个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括以10mg、30mg或60mg的量施用阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗每月介于4个至14个之间的偏头痛日的患者偏头痛的方法，该方法包括施用阿托吉泮60mg QD至少52周，其中治疗导致平均每月偏头痛日降低至少5天、或至少5.1天或至少5.19天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用10mg、30mg或60mg阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中治疗导致在每个月期间每月偏头痛日具有>＝50％的改善(降低)。在实施方案中，至少60％的患者在每个月期间的每月偏头痛日达到≥50％，或至少70％，或至少80％的改善(降低)。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗在每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，该方法包括施用阿托吉泮60mg QD至少52周，其中治疗导致每个月期间每月偏头痛日具有至少50％的改善(降低)。
在实施方案中，本公开提供了用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括施用10mg、30mg或60mg QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，导致每月较少的头痛日。例如，在实施方案中，本公开提供了用于在每月具有少于15个偏头痛日的患者中预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用阿托吉泮60mg QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中用阿托吉泮治疗导致每月头痛日自基线降低至少4天、或至少5天、或至少5.3天、或至少5.6天、或至少5.9天、或至少5.99天。在实施方案中，本公开提供了用于预防治疗偏头痛的方法，该方法包括施用阿托吉泮60mg QD至少52周，导致每月头痛日自基线降低至少5.9天。
在实施方案中，本公开提供了用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括施用10mg、30mg或60mg QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，导致平均每月急性药物使用日降低。例如，在实施方案中，本公开提供了用于在每月具有少于15个偏头痛日的患者中预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少4周、或8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中用阿托吉泮治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少4天、或至少4.4天、或至少4.5天、或至少4.6天、或至少4.7天、或至少4.9天、或至少4.93天。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用阿托吉泮60mg QD至少52周，导致急性每月药物使用日自基线的变化为约4.93天。
阿托吉泮和体重减轻
偏头痛和肥胖症是共同的病态。肥胖以前既与偏头痛的患病率增加有关又与偏头痛发作频率增加有关，导致从阵发性偏头痛发展为慢性偏头痛。参见Kristoffersen等人，Migraine,Obesity,and Body Fat Distribution-a Population-Based Study，J.Headache&Pain，第21卷：第97页，2020年；Bigal ME、Liberman JN、Lipton RB，2006年，Obesity and migraine:a population study，Neurology，第66卷第4期：第545-550页；Bigal ME、Tsang A、Loder E、Serrano D、Reed ML、Lipton RB，2007年，Body mass indexand episodic headaches:a population-based study，Arch Intern Med，第167卷第18期：第1964-1970页；Peterlin BL、Rosso AL、Rapoport AM、Scher AI，2010年，Obesity andmigraine:the effect of age,gender and adipose tissue distribution，Headache，第50卷第1期：第52-62页；Scher AI、Stewart WF、Ricci JA、Lipton RB，2003年，Factorsassociated with the onset and remission of chronic daily headache in apopulation-based study，Pain，第106卷第1-2期：第81-89页；Gelaye B、Sacco S、BrownWJ、Nitchie HL、Ornello R、Peterlin BL，2017年，Body composition status and therisk of migraine:a meta-analysis，Neurology，第88卷第19期：第1795-1804页；OrnelloR、Ripa P、PistoiaF、Degan D、Tiseo C、Carolei A等人，2015年，Migraine and body massindex categories:a systematic review and meta-analysis of observationalstudies，J Headache Pain，第16卷：第27页；Winter AC、Berger K、Buring JE、Kurth T，2009年，Body mass index,migraine,migraine frequency and migraine features inwomen，Cephalalgia，第29卷第2期：第269-278页。这些参考文献中的每一者全文以引用方式并入本文。
40％的偏头痛患者肥胖BMI≥30kg/m2)。此外，BMI≥2727kg/m2的偏头痛患者伴有肥胖相关共病(2型糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停、心血管疾病)。肥胖症的治疗与改善的总体健康和改善的偏头痛疾病相关。
已经发现，当在足够长的时间内施用时，某些剂量的阿托吉泮与体重减轻相关。
因此，在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者施用有效预防偏头痛和降低患者体重两者的量的阿托吉泮。例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括以有效降低患者每月偏头痛日和体重两者的量施用阿托吉泮。在实施方案中，与服用阿托吉泮之前的患者体重相比，患者体重降低。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括向患者每天施用阿托吉泮至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中施用阿托吉泮导致体重减轻至少0.5kg、或至少0.6kg、或至少0.7kg、或至少0.8kg、或至少0.9kg、或至少1kg、或至少1.1kg、或至少1.2kg、或至少1.3kg、或至少1.4kg、或至少1.42kg。在实施方案中，每日以10mg、30mg或60mg的量施用阿托吉泮。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括施用30mg或60mg阿托吉泮QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，导致体重减轻至少0.5kg、或至少0.6kg、或至少0.7kg、或至少0.8kg、或至少0.9kg、或至少1kg、或至少1.1kg、或至少1.2kg、或至少1.3kg、或至少1.4kg、或至少1.42kg。基于临床数据，阿托吉泮可安全地施用至少长达52周。
例如，在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括施用30mg阿托吉泮QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，导致体重减轻至少0.5kg、或至少0.6kg。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括施用30mg阿托吉泮QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中体重自基线的百分比变化的平均差异为至少约0.7％、或至少约0.8％、或至少约0.9％、或至少约0.98％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用30mg阿托吉泮QD至少约12周，其中体重自基线的百分比变化的平均差异为约0.98％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括每日一次施用30mg至少约12周，其中用阿托吉泮治疗导致至少约3.2％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于预防每月少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，导致体重减轻至少约0.5kg、或至少约0.6kg、或至少约0.7kg、或至少约0.8kg、或至少约0.9kg、或至少约1kg、或至少约1.1kg、或至少约1.2kg、或至少约1.27kg。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少4周，导致体重自基线降低至少约0.6kg、或至少约0.7kg、或至少约0.8kg、或至少约0.81kg。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少约52周，导致体重自基线降低至少约1.1kg、或至少约1.2kg、或至少约1.3kg、或至少约1.4kg、或至少约1.42kg。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周，其中体重自基线的百分比变化的平均差异为至少约1.0％、或至少约1.3％、或至少约1.5％、或至少约1.6％。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少约12周，其中体重自基线的百分比变化的平均差异为约1.64％。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约12周、或至少约16周、或至少约20周、或至少约24周、或至少约28周、或至少约32周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约44周、或至少约48周、或至少约52周，其中至少约10％的患者、或至少约12％的患者、或至少约14％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，诸如用于在每月具有少于15个偏头痛日(诸如每月≤14个偏头痛日，或每月介于4个和14个之间的偏头痛日)的患者中预防偏头痛的方法，该方法包括每日一次施用60mg阿托吉泮至少约12周，其中用阿托吉泮治疗导致至少约4.9％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约6个月，其中至少约15％的患者、或至少约18％的患者、或至少约10％的患者、或至少约22％的患者达到自基线的大于约5％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约六个月，其中至少约8％的患者、或至少约10％的患者、或至少约12％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约9个月，其中至少约15％的患者、或至少约18％的患者、或至少约10％的患者、或至少约22％的患者、或至少约25％的患者达到自基线的大于约5％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约九个月，其中至少约8％的患者、或至少约10％的患者、或至少约12％的患者、或至少约14％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约12个月，其中至少约18％的患者、或至少约20％的患者、或至少约22％的患者、或至少约25％的患者达到相对于基线的大于约5％的体重减少。在实施方案中，本公开提供了用于预防治疗偏头痛的方法，该方法包括施用60mg阿托吉泮QD至少约12个月，其中至少约22.4％的患者达到相对于基线体重大于约5％的体重减少。
在实施方案中，本公开提供了用于预防性治疗偏头痛的方法，该方法包括向患者群体施用60mg QD阿托吉泮至少约12个月，其中至少约10％的患者、或至少约12％的患者、或至少约15％的患者达到自基线的大于约7％的体重减少。
定义
“施用”或“施予”意指向受试者给予(即，施用)药物组合物或另选地受试者接受药物组合物的步骤。
降钙素-基因-相关肽或CGRP包括降钙素家族的任何成员，包括任何降钙素基因相关肽和类似物、降钙素、淀粉不溶素、肾上腺髓质素和它们的类似物。
“CGRP拮抗剂”是指表现出以下特征中的任一者或多者的任何分子：(a)与CGRP或CGRP-R结合，并且该结合导致CGRP活性的降低或抑制；(b)阻断CGRP与其受体的结合；(c)阻断或降低CGRP受体活化；(d)抑制CGRP生物活性或由CGRP信号传导功能介导的下游途径；(e)增加CGRP的清除；以及(f)抑制或降低CGRP合成、产生或释放。CGRP拮抗剂包括但不限于抗CGRP抗体、抗CGRP-R抗体、拮抗CGRP的小分子和拮抗CGRP-R的小分子。
术语“预防”或“预防性”是指预防疾病或障碍或与该疾病或障碍相关的一种或多种症状的发作、复发或扩散。在一个实施方案中，此类症状是本领域技术人员已知的与所预防的疾病或障碍相关的那些症状。在某些实施方案中，这些术语是指在症状发作之前用本文所提供的化合物治疗或施用本文所提供的化合物，特别是针对处于本文所提供的疾病或障碍的风险中的患者。这些术语包括抑制或降低特定疾病的症状。对于频繁的偏头痛，采用预防或预防性治疗以降低偏头痛的频率并且还降低偏头痛的严重性和持续时间以及当它们发生时它们的相关症状。
化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或障碍或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指可在预防疾病中提供预防或预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或防止或增强另一种预防剂的预防或防止功效的量。
应用于生物活性成分的“有效量”意指通常足以在受试者中实现期望变化的成分的量。例如，当期望的效果是自身免疫性疾病症状的降低时，该成分的有效量是引起自身免疫性障碍症状的至少显著降低并且不导致显著毒性的量。
“头痛日”是指发生持续两小时或更长时间的头痛的任何日历日，除非在头痛开始之后使用急性头痛药物(例如，布洛芬、曲坦)，在这种情况下，没有指定最小持续时间。
“偏头痛日”是指发生头痛的任何日历日，其满足标准A、B和C，或满足标准D和E，如本文所提供：
(A)头痛具有下列四个特征中的至少两个：
(i)单侧定位，
(ii)脉动质量，
(iii)中度或重度疼痛强度，
(iv)由于避免常规体力活动(例如，行走或爬楼梯)而恶化或引起的
(B)以下中的至少一者：
(i)恶心和/或呕吐；
(ii)羞明和恐响症；
(iii)典型先兆(即视觉、感官或言语/语言)伴有头痛或在头痛开始之前六十分钟内
(C)除非在头痛开始之后使用急性偏头痛特异性药物(即，曲坦或麦角衍生物)，否则在日历日头痛持续两小时或更长的持续时间，
在这种情况下没有指定最小持续时间。
或
(D)满足来自(1)的一个标准和来自(2)的至少一个标准或满足来自(1)的至少两个标准和来自(2)的无标准的任何头痛：
(1)头痛特征：
(i)单侧定位；
(ii)脉动质量；
(iii)中度或重度疼痛强度；
(iv)由于避免常规体力活动(例如，行走或爬楼梯)而恶化或引起的
(2)症状
(i)恶心和/或呕吐；
(ii)羞明和恐响症；
(iii)典型先兆(即视觉、感官或言语/语言)伴有头痛或在头痛开始之前六十分钟内。
(E)除非在头痛开始之后使用急性偏头痛特异性药物(即，曲坦或麦角衍生物)，否则在日历日头痛持续两小时或更长的持续时间，
在这种情况下没有指定最小持续时间。
“患者”意指接受或需要医疗护理或兽医护理的人或非人受试者。因此，本文所公开的组合物可用于治疗任何动物，诸如例如哺乳动物等。
“药物组合物”意指包含活性药物成分(诸如例如CGRP拮抗剂)和至少一种附加成分(诸如例如稳定剂或赋形剂等)的组合物。因此，药物组合物是适合对受试者(诸如人患者)进行诊断或治疗的制剂。药物组合物可以是例如冻干或真空干燥条件、冻干或真空干燥药物组合物复溶之后形成的溶液、或不需要复溶的溶液或固体。
“治疗”意指暂时或永久地减轻(或消除)病症或障碍的至少一种症状，诸如例如窦炎、恶心、鼻咽炎、羞明、食欲改变、认知和注意力困难、手足厥冷、腹泻或其他肠改变、兴奋或易怒、疲劳、尿频、记忆改变、虚弱、打呵欠、拉伸、看到亮斑或闪光、视力丧失、看到暗斑、刺痛感、语言障碍、失语症、耳鸣、胃潴留、在头部一侧或两侧上的脉动或搏动痛、对光、声音或气味的极度敏感、身体活动期间的疼痛恶化以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、翳目或昏厥等。
通过参考以下实施例将更清楚地理解本公开的发明，这些实施例仅出于说明的目的而被包括并且不旨在进行限制。
实施例1
研究A：进行3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究以评价口服阿托吉泮用于预防患有阵发性偏头痛(EM)的参与者偏头痛的功效、安全和耐受性。
该研究包括4周的筛选和基线期、12周的双盲治疗期和4周的随访期。总研究持续时间为20周。
允许18岁至80岁的成人参加，在访视1之前的3个月内每个月有4个至14个偏头痛日，并且在每个电子日记的28天基线期期间有4个至14个偏头痛日。入选标准包括至少伴有或不伴有先兆与诊断一致的偏头痛的1年病史，如国际头痛疾病分类(InternationalClassification of Headache Disorders)第3版(ICHD-3)中所规定的诊断，并且偏头痛发作时参与者的年龄≤50岁。排除标准包括偏头痛伴复视或意识水平下降或视网膜偏头痛病史；如ICHD-3所定义的慢性偏头痛、新的持续性每日头痛、三叉神经自主头痛(例如，丛集性头痛)或疼痛性颅神经病的当前诊断，或者如果他们在访视1之前或在28天基线期期间的3个月内平均每月有15个或更多个偏头痛日；对≥4种用于治疗偏头痛的药物(其中2种具有不同的作用机制)有不适当应答的病史；以及临床显著的血液、内分泌、心血管、肺、肾、肝、胃肠或神经疾病的参与者。还排除了在访视1之前的3个月内或在28天基线期期间，每月超过2天使用阿片类药物或巴比妥酸盐，每月10天或更多天使用曲坦或麦角，或每月15天或更多天使用简单镇痛剂(例如，阿司匹林、非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚)。在筛选之前30天以及整个试验期间也排除使用巴比妥酸盐。
基于先前(是/否)暴露于具有证实功效的偏头痛预防药物(诸如抗癫痫药、三环抗抑郁药、β-阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素受体阻断剂或转化酶抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，将随机化分层。大约70％的随机参与者先前服用了至少一种已证明有效的预防偏头痛的药物。在研究期间参与者不同时进行药物治疗。
该试验包括910名随机参与者(223至安慰剂，222至阿托吉泮10mg，230至阿托吉泮30mg和235至阿托吉泮60mg)。安全群体包括902名参与者，修改的意向治疗群体(功效分析群体)包括873名参与者；在所有治疗组中≥87％的参与者(805/910，88.5％)完成了双盲治疗期。基线人口统计和临床特征在安全群体的治疗组之间是相似的。参与者年龄介于18岁和73岁之间，其中平均年龄为41.6岁。89％的参与者为女性，并且83％为白人，其中基线BMI为30.6kg/m2。在筛选时，99.3％的参与者报告使用药物用于偏头痛的急性治疗，并且70.3％报告先前已经使用了偏头痛的预防性治疗，无论是否证明有效。安全群体(即，接受至少一个剂量的研究干预的所有参与者)的基线人口统计汇总于表1中。
表1：基线人口统计(安全群体*)
*安全群体包括所有随机参与者，他们服用了至少1个剂量的试验治疗。
**排除随机分配至阿托吉泮60mg的一名缺失数据的参与者。
***仅包括报告多重种族的参与者。
将总共910名患者以1:1:1:1随机分配至四个治疗组(10mg QD、30mg QD、60mg QD或安慰剂)中的一者。功效分析基于873名患者的修改的意向治疗群体(mITT)。修改的意向治疗(mITT)群体包括所有随机化参与者，他们接受至少一剂研究干预，具有可评价的基线期eDiary数据，并且在双盲法治疗期间具有至少一个可评价的基线后4周期(第1至4周、第5至8周和第9至12周)eDiary数据。
指导所有参与者接受在大约相同的时间每日一次口服试验治疗12周。为了维持盲法，所有参与者服用了用相同泡罩卡提供的3片试验治疗：安慰剂(安慰剂10mg/安慰剂30mg/安慰剂60mg)、阿托吉泮10mg(阿托吉泮10mg/安慰剂30mg/安慰剂60mg)、阿托吉泮30mg(安慰剂10mg、阿托吉泮30mg、安慰剂60mg)和阿托吉泮60mg(安慰剂10mg/安慰剂30mg/阿托吉泮60mg)。参与者、现场人员和试验赞助人员对治疗分配不知情。CGRP化合物的片剂制剂描述于例如美国专利号10,117,936中。
允许参与者对偏头痛进行急性治疗，包括曲坦、麦角衍生物、阿片类药物、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和止吐药。在访视1之前30天和整个试验期间，不允许参与者对偏头痛进行任何预防性治疗。
由参与者在家里在电子日记中记录功效评估，或者在临床访视期间在试验场所经由eTablet记录功效评估。记录头痛持续时间、头痛临床特征(头痛的严重程度、单侧定位、由于避免常规体力活动而恶化或引起的)、非头痛相关症状(恶心和/或呕吐；羞明、恐响症和先兆)和急性药物使用。收集另外的健康结果测量。
主要功效终点是12周治疗期内平均每月偏头痛日自基线的变化。以分级顺序测试的次要功效终点是12周治疗期内平均每月头痛日自基线的变化、12周治疗期内平均每月急性药物使用日自基线的变化、3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％、第12周时MSQ v2.1角色机能限制域评分自基线的变化、12周治疗期内AIM-D的平均每月日常活动表现域评分自基线的变化、以及12周治疗期内AIM-D的平均每月身体障碍域评分自基线的变化。还进行了4周间隔的阿托吉泮的5个功效的时间过程的探索性分析，基于12周治疗期内每月偏头痛日量自基线的最小二乘平均变化。
主要功效变量是12周治疗期内平均每月偏头痛日自基线的变化。结果示于表2中。图1和图2示出了mITT群体在双盲治疗期期间每月偏头痛日(MMRM—用于重复测量的混合效应模型)自基线10变化的最小二乘平均值(+/-最小二乘(SE)的标准误)。图3示出了治疗组在12周内每月偏头痛日自基线的变化分布。
表2：主要终点—12周治疗期内平均每月偏头痛日自基线的变化(mITT群体)
SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差。
如表2和图1、图2和图3所示，所有阿托吉泮剂量组满足主要终点，并且证明与安慰剂相比，每月偏头痛日的统计意义上显著的更大减少。与经历了2.48天的减少的安慰剂组中的患者相比，在10mg、30mg和60mg阿托吉泮组20中所有治疗的患者分别经历了3.69天、3.86天和4.20天的减少(所有剂量组与安慰剂组，p＝<.0001)。
治疗组在12周内每月偏头痛日自基线的LS平均变化示于图4中。图5A示出了治疗组在第一个月(第1-4周)期间每周偏头痛日自基线的平均变化。在治疗的第1-4周期间，平均每月偏头痛日自基线的平均变化对于阿托吉泮10mg为-3.1，对于阿托吉泮30mg为-3.4，对于阿托吉泮60mg为-3.9，并且对于安慰剂为-1.6。对于所有阿托吉泮剂量，在随后的两个4周的双盲治疗间隔期间(第5-8周：对于阿托吉泮10mg为-3.7，对于阿托吉泮30mg为-3.9，对于阿托吉泮60mg为-4.2，并且对于安慰剂为-2.9，对于所有阿托吉泮组，P≤0.012；第9-12周：对于阿托吉泮10mg为-4.2，对于阿托吉泮30mg为-4.3，对于阿托吉泮60mg为-4.4，并且对于安慰剂为-3.0，对于所有阿托吉泮组，P≤0.0002)，维持了每月偏头痛日的显著更大的减少。
在28天基线期期间，总mITT群体中平均每周偏头痛日为1.9。在治疗的第一周期间每周偏头痛日自基线的平均变化对于阿托吉泮10mg为-0.77、对于阿托吉泮30mg为-0.94、对于阿托吉泮60mg为-1.03，并且对于安慰剂为-0.29(所有剂量组，P<0.0001)。与安慰剂相比，每周偏头痛日的更大降低在治疗的第一个4周间隔的每周期间是一致的(所有剂量组，P≤0.0397)。在研究药物施用之后的第一个整天，报告偏头痛日的参与者比例对于阿托吉泮10mg为14.1％，对于阿托吉泮30mg为10.8％，并且对于阿托吉泮60mg为12.3％，而在安慰剂组中为25.2％(所有剂量组，P≤0.0071)。在治疗的第一周期间每天患有偏头痛的参与者比例(mITT群体)示于图5B中。在给药后第2-6天，与安慰剂相比，在治疗组中报告偏头痛的参与者比例始终较低，其中在阿托吉泮30mg和60mg剂量组中大部分日子与安慰剂相比达到显著(P<0.05)。在给药后第1天报告偏头痛的阿托吉泮10mg优势率相对于安慰剂为0.49、阿托吉泮30mg优势率相对于安慰剂为0.33，并且阿托吉泮60mg优势率相对于安慰剂为0.39。阿托吉泮提供了偏头痛日的早期和持续降低，包括在三个4周间隔的每一者中、在第一个4周间隔期间每周、以及早在研究药物开始之后的第一个全天的统计意义上的显著降低。
次要终点测量了在12周治疗期内达到平均每月偏头痛日降低50％的患者比例。结果示于表3中。3个月中每月偏头痛日平均值自基线的百分比降低(mITT群体)的响应曲线示于图6和图7中。特别地，图6示出了mITT群体3个月中每月偏头痛日平均值自基线的降低百分比的反应曲线。图7示出了3个月中平均每月偏头痛日降低≥50％的参与者百分比。
表3：3个月中每月偏头痛日平均值降低≥50％(mITT群体)
CI＝置信区间
如表3所示，与安慰剂组中29％的患者相比，10mg、30mg和60mg阿托吉泮组中55.6％、58.7％和60.8％的患者在12周治疗期内达到平均每月偏头痛日分别降低至少50％(所有剂量组与安慰剂组，p＝<.0001)。
预先指定的另外终点包括在12周平均MMD中达到降低≥25％、≥75％和100％的参与者比例。从参与者接受第一剂量的研究治疗的那天(第1天)到第12周结束，MMD降低100％代表报告无偏头痛日的个体。结果示于表4至表6中。图8A示出了在12周治疗期内治疗组达到不同应答者率的参与者比例。
表4：3个月中每月偏头痛日平均值降低≥25％
对于所有比较P<.0018
表5：3个月中每月偏头痛日平均值降低≥75％
对于所有比较P<.0001
表6：3个月中每月偏头痛日平均值降低100％
对于所有比较P<.0207
经阿托吉泮治疗的参与者在12周内明显更有可能经历≥50％的平均MMD降低(范围56％-61％与使用安慰剂的29％，P<0.0001)。在12周内，经阿托吉泮治疗的患者也比经安慰剂治疗的参与者显著更可能经历≥25％(范围73％-81％与安慰剂的59％，P<0.01)、≥75％(范围30％-38％与安慰剂的11％，P<0.0001)和100％(范围5％-8％与安慰剂的1％，P<0.05)的MMD降低。
图8B提供了12周平均MMD自基线降低百分比的累积分布函数图。如图8B所示，三个阿托吉泮组中的每一者的应答率优于安慰剂。在评价的所有改善水平上，与安慰剂相比，三个阿托吉泮组的每一组中一致较高比例的参与者显示12周平均MMD的改善。
另外的预先指定的探索终点包括以4周间隔(第1-4周、第5-8周、第9-12周)≥25％、≥50％、≥75％和100％的MMD降低。图8C示出了对于第1个月(第1-4周)、第2个月(第5-8周)和第3个月(第9-12周)，平均每月偏头痛日降低≥25％的参与者比例，并且图8D示出了12周治疗期内每月偏头痛日降低≥50％、≥75％和≥100％的参与者比例。对阿托吉泮治疗的应答早在治疗的第一个四周就很明显，并随时间而增加。以4周间隔的≥50％、≥75％和100％应答者率的所有差异在统计意义上是显著的，有利于阿托吉泮。对于≥25％应答者率，除了阿托吉泮10mg的第5-8周外，所有差异与安慰剂相比在统计意义上是显著的，有利于阿托吉泮。
相对于安慰剂，经阿托吉泮治疗的参与者在12周平均MMD中达到降低≥50％的可能性高≥3倍。在所有剂量下，阿托吉泮在第一个4周对于≥25％、≥50％、≥75％和100％应答者是有效的，表明在第一个月有稳健的治疗效果。经历≥25％、≥50％、≥75％和100％的平均MMD降低的参与者比例随所有阿托吉泮剂量的治疗持续时间而显著增加，并且功效持续三个月，注意到安慰剂应答率在整个研究期间也再增加。在阿托吉泮治疗组中，应答者率随剂量增加而更高。
次要终点测量了12周治疗期内平均每月头痛日自基线的变化。结果示于表7中。
表7：12周治疗期内平均每月头痛日自基线的变化(mITT群体)
SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差。
如表7所示，与经历了2.52天的减少的安慰剂组中的患者相比，在10mg、30mg和60mg阿托吉泮组中的患者分别经历了3.94天、4.04天和4.23天的减少(所有剂量组与安慰剂组，p＝<.0001)。
中度/重度头痛日/月自基线的平均变化(mITT群体)示于图9A中，并且每月头痛日/月自基线的平均变化(mITT群体)示于图9B中。在第一治疗期(第1-4周)，中等/重度头痛日自基线的LS平均变化对于阿托吉泮10mg为-3.0，对于阿托吉泮30mg为-3.2，对于阿托吉泮60mg为-3.8，并且对于安慰剂为-1.7(对于所有阿托吉泮组，P<0.0001)。在第一治疗期，平均头痛日自基线的LS平均变化对于阿托吉泮10mg为-3.2，对于阿托吉泮30mg为-3.4，对于阿托吉泮60mg为-3.8，并且对于安慰剂为-1.4(对于所有阿托吉泮组，P≤0.0001)。
次要终点测量了12周治疗期内平均每月急性药物使用日自基线的变化。结果示于表8和图10A中。
表8：12周治疗期内平均每月急性药物使用日自基线的变化(mITT群体)
SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差。
如表8和图10A所示，在12周治疗期内，与经历了2.35天的减少的安慰剂组中的患者相比，在10mg、30mg和60mg阿托吉泮组中的患者分别经历了3.66天、3.68天和3.85天的减少(所有剂量组与安慰剂组，p＝<.0001)。
在第一治疗期(第1-4周)期间，急性药物使用日自基线的LS平均变化对于阿托吉泮10mg为-3.3，对于阿托吉泮30mg为-3.4，对于阿托吉泮60mg为-3.7，并且对于安慰剂为-1.7(对于所有阿托吉泮组，P<0.0001)。如图10B所示，急性药物使用日的LS平均变化示出从第一治疗期开始并持续到第二和第三治疗期的与安慰剂的标称显著差异。在mITT群体中，基线平均累积头痛小时范围为47.4-51.1。在第一治疗期期间，平均累积头痛小时自基线的LS平均降低对于阿托吉泮10mg为-23.3，对于阿托吉泮30mg为-23.6，对于阿托吉泮60mg为-25.1，并且对于安慰剂为-9.5(对于所有阿托吉泮组，P<0.0001)。平均累积头痛小时自基线的LS平均降低示于图10C中。
表9：关于功效测量的基线参数(mITT群体)
*对于每周数据，基线定义为每月偏头痛日除以4，并且计算从第1天开始的连续7天期间每周偏头痛日自基线的变化。
次要终点测量了在第12周时MSQ v2.1角色机能限制域评分自基线的变化。偏头痛特异性生活质量问卷2.1版是评估偏头痛对HRQL的影响的最频繁使用的疾病特异性工具之一。MSQ在过去4周跨三个维度测量了偏头痛对患者HRQL的影响：角色机能限制性(RR)、角色机能预防(RP)和情绪机能(EF)。该次要终点分析的结果示于表10中。
表10：MSQ v2.1角色机能限制域自基线的变化*第12周的评分(mITT群体)
SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差。
*角色机能-限制域评估了偏头痛如何限制人们的日常社交和工作相关活动。参与者使用范围从“没有时间”到“所有时间”的6分量表来对项目作出应答。原始域评分被重新标度至0至100量表，其中较高的评分指示更好的生活质量。项目包括业余活动；工作或日常活动；在工作或家庭中完成同样多的工作；专注于工作或日常活动；使你太疲劳；与家人、朋友等打交道；感到精力充沛。
**MMRM模型包括基线作为协变量，预先暴露于偏头痛预防药物(y/n)、治疗组和访视(月)作为固定因素，并且按访视的治疗组和按访视的基线作为相互作用项，
具有非结构化协方差矩阵。P值来自阿托吉泮剂量组和安慰剂之间的测试。
如表10所示，在第12周，在RFR域(10mg，9.9[5.5-14.4])；30mg，10.1[5.7-14.5]；60mg，10.8[6.4-15.2])、在RFP域中(10mg，5.8[1.9-5.6]；30mg，6.9[3.1-10.7]；60mg，7.1[3.3-10.9])和在EF域中(10mg，8.3[3.4-13.1]；30mg，9.7[4.9-14.4]；60mg，10.5[5.8-15.3])中观察到所有给药组相对于安慰剂的统计意义上显著和临床上有意义的改善。图11示出了在第4、8和12周时偏头痛特异性生活质量问卷角色机能限制域评分。如图11所示，对于RFR域，与安慰剂相比，在评估的最早时间点(第4周)观察到显著差异，并且在整个治疗期间观察到显著差异。
如通过MSQ v 2.1所测量的，在每月有4-14个偏头痛日的人中，口服阿托吉泮产生了显著且临床上有意义的组间和组内情绪影响的降低、日常社交和工作相关活动的机能的改善、能够进行先前已经被偏头痛妨碍的日常活动、以及偏头痛的情绪影响的降低。这些结果表明，用阿托吉泮进行的预防性治疗与所有偏头痛特异性生活质量域中统计意义上显著和临床上有意义的改善相关。
次要终点评价了12周治疗期内AIM-D的日常活动域评分的平均每月表现自基线的变化。另一个次要终点评价了12周治疗期内AIM-D的平均每月身体障碍域评分自基线的变化。偏头痛日记中的活动障碍(AIM-D)是11项日常日记，其由评价日常活动表现(PDA；7项)和身体障碍(PI；4项)的两个域组成。参见Cala等人，“The Activity Impairment inMigraine Diary(AIM-D):A novel migraine-specific patient-reported outcomemeasure to assess functioning based on activity impairment in episodic andchronic migraine patients”，Cephalalgia，2018年，第38卷：第1-115页，该参考文献全文以引用方式并入本文。特别地，AIM-D使用范围为“根本不困难”、“稍困难”、“有点困难”、“非常困难”、“极其困难”和“我根本做不到”的6分评级量表来评估偏头痛对日常活动表现和身体障碍的影响。用于AIM-D PDA域的所评估项目包括家务、差务、在家的休闲活动、在家之外的社交或休闲活动、剧烈的体力活动、注意力集中和思维清晰。用于AIM-D PI域的所评估项目包括行走、移动身体、向前弯曲和移动头部。将原始域评分调用为0至100等级，其中较高的评分指示偏头痛的影响较大，并且评分自基线的降低指示有所改善。每天经由电子日记收集AIM-D，其中在头痛(HA)和非头痛(NHA)版本中给予相同的一组问题。通过将未缺失的日常域评分(HA和NHA日组合)相加并除以未缺失的日常评分的数目来计算每月域评分。AIM-D PDA和PI域评分的次要终点被评价为12周治疗期内AIM-D的平均每月PDA或PI域评分自基线的变化。关于日常活动的结果示于表11中。相对于平均每月身体障碍域评分自基线的变化的结果示于表12中。
表11：日常活动域的平均每月表现自基线的变化**12周治疗期内AIM-D的评分
AIM-D，偏头痛日记中的活动障碍；SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差；mITT，修改的意向治疗；MMRM，重复测量自基线变化的混合效应模型；QD，每日一次。
a第1-3个月＝12周治疗期内每月日常活动域表现评分的平均值
b MMRM模型包括基线作为协变量，预先暴露于偏头痛预防药物(y/n)、治疗组和访视(月)作为固定因素，并且按访视的治疗组和按访视的基线作为相互作用项，具有非结构化协方差矩阵。P值来自阿托吉泮剂量组和安慰剂之间的测试。
**项目包括家务、差务、在家的休闲活动、在家之外的社交或休闲活动、剧烈的体力活动、注意力集中和思维清晰。
表12：平均每月身体障碍域自基线的变化***12周治疗期内AIM-D的评分(mITT群
体)
SD＝标准偏差；LS＝最小二乘；SE＝最小二乘的标准误；CI＝置信区间；LSMD＝最小二乘平均差。
***项目包括行走、移动身体、向前弯曲和移动头部。
如表11和表12所示，与安慰剂相比，所有阿托吉泮组在12周治疗期间显示出PDA和PI域评分有所改善。对于两个AIM-D域，在阿托吉泮60mg和30mg组中的参与者差异是统计意义上显著的(最小二乘平均差[LSMD]与安慰剂：PDA，对于60mg为-3.32，对于30mg为-2.54；PI，对于60mg为-2.46，对于30mg为-1.99)。与安慰剂相比，阿托吉泮10mg组的PDA和PI域评分的改善没有达到统计意义上的显著(LSMD分别为-1.19和-1.08)。
如上所示，对于次要终点，用30mg和60mg阿托吉泮剂量的治疗在所有次要终点中产生统计意义上显著的改善，并且用10mg阿托吉泮的治疗在六个次要终点中的四个次要终点中产生统计意义上显著的改善。阿托吉泮证实患者在日常活动中的机能的显著改善，并且降低了身体障碍和头痛的影响，证实了其作为患有偏头痛的人的有希望的治疗。
头痛冲击试验(HIT-6，每月完成)代表另外的探索性测量。HIT-6测试是用于评估偏头痛强度的众所周知的工具，使用六个问题来捕捉头痛及其治疗对个体的机能健康和幸福的影响。每月完成HIT-6，并评价为在第4、8和12周HIT-6总评分自基线的变化。HIT-6的结果示于表13中。
表13：HIT-6：自基线到第12周的变化
HIT-6，6项头痛冲击试验；LSMD，最小二乘平均差；mITT，修改的意向治疗；MMRM，重复测量自基线变化的混合效应模型；QD，每日一次；SD，标准差；SE，最小二乘的标准误。
b MMRM模型包括基线作为协变量，预先暴露于偏头痛预防药物(y/n)、治疗组和访视(月)作为固定因素，并且按访视的治疗组和按访视的基线作为相互作用项，具有非结构化协方差矩阵。P值来自阿托吉泮剂量组和安慰剂之间的测试。
c应答者定义为在HIT-6评分中经历≥5分降低的患者。
在第4周、第8周和第12周，所有阿托吉泮组与安慰剂相比在HIT-6评分方面都表现出显著改善。与经安慰剂治疗的参与者相比，所有阿托吉泮剂量(除了在第4周30mg)的HIT-6应答者(≥5分降低)阿托吉泮比例显著更高。
AIM-D和HIT-6结果证明，阿托吉泮显著改善了患者在日常活动中的机能，并且降低了身体障碍和头痛的影响。
另外的预先指定的应答者分析包括在第12周定义为“好多了”或“非常好”的患者对总体变化的印象(PGI-C)，以及在第4、8和12周定义为“满意”或“极其满意”的对研究药物的满意度。结果示于表14中。
表14：治疗12周之后的PGI-C和治疗满意度(mITT群体)
a定义为“好多了”或“非常好”的应答
b定义为“满意”或“极其满意”的应答
OR，优势率；PGI-C，患者对总体变化的印象。
如表14所示，与安慰剂(46％和55％，P<0.0001)相比，接受阿托吉泮的显著更高比例的患者在第12周对PGI-C(72％-76％)是应答者，并且对治疗(78％-83％)满意。在每个阿托吉泮组中达到PGI-C应答的几率≥安慰剂组的3倍。如表14所示，与安慰剂相比，在三个阿托吉泮组的每一者中更大比例的参与者在第4、8和12周满足治疗满意应答者标准。对于阿托吉泮，在第12周作为治疗满意应答者的几率比安慰剂高约2-4倍。
与安慰剂相比，用阿托吉泮治疗的参与者对治疗更满意，并且报告他们的偏头痛发作有更大的改善。即使参与者没有达到被认为是治疗应答者的阈值，但高比例的参与者(70-80％)报告感觉“好多了”或“非常好”，证明一些个体经历治疗益处而不超过指定的应答者定义。
该研究进一步显示阿托吉泮是安全且良好耐受的。在整个试验中以及在4周随访时由参与者报告不良事件。在每次临床访视期间收集并记录不良事件信息。参与者还可经由访问之间的电话呼叫报告不良事件。每种不良事件的因果关系由对治疗不知情的研究者确定。另外，评价了临床实验室测试、生命体征、心电图(ECG)和哥伦比亚自杀严重性等级量表。基于先前gepants的潜在肝毒性，ALT或AST≥3倍于正常上限的治疗引发(treatment-emergent)升高以及潜在的Hy定律情况被评价为特别感兴趣的预先指定的不良事件，并由对治疗不知情的肝脏专家的独立小组进行了综述(参见例如Negro A等人，CGRP ReceptorAntagonists:an expanding drug class for acute migraine？Expert Opin InvestigDrugs，2012年，第21卷：第807-818页；Messina R等人，CGRP-a target for acute therapyin migraine:Clinical Data，Cephalalgia，2019年，第39卷：第420-427页)。
不良事件(AE)的比率在所有治疗组中是相似的。在53.9％的参与者中报告治疗引发不良事件(902名参与者中的486名)；在安慰剂和阿托吉泮治疗组之间的事件频率是相似的，并且没有观察到剂量关系。与安慰剂组中0.9％的患者相比，在阿托吉泮10mg组中治疗的0.9％的患者中发生了严重不良事件(安慰剂组和阿托吉泮10mg组两者中有2名参与者)。特别地，用安慰剂治疗的2名参与者(胃溃疡出血；手术后喉痉挛伴缺氧性脑损伤)和用阿托吉泮10mg治疗的2名参与者(哮喘发作；视神经炎)报告了严重不良事件。哮喘发作被认为与试验治疗无关，并且临床证据不支持视神经炎诊断。
在阿托吉泮30mg或60mg治疗组中没有患者经历严重不良事件。在至少一个阿托吉泮治疗组中以大于5％的频率报告的最常见的不良事件是便秘(所有剂量的6.9-7.7％与安慰剂的0.5％)、恶心(所有剂量的4.4-6.1％与安慰剂的1.8％)和上呼吸道感染(所有剂量的3.9-5.7％与安慰剂的4.5％)。大部分便秘、恶心和上呼吸道感染的病例是轻度或中度的，并且不会导致中断。便秘病例的严重程度主要是轻度(71.4％)或中度(26.5％)。在阿托吉泮10mg组中一个便秘病例被认为是严重的。这被报道为先前存在的便秘的恶化，并且参与者用非处方药物治疗，完成试验，并且进入开放标签的延长研究。所有报道的恶心病例的严重程度是轻度(77.1％)或中度(22.9％)。
由于AE引起的中断率在所有治疗组中都是低的并且不是剂量依赖性的。最高剂量的中断率与安慰剂相同或低于安慰剂。不良事件的比率汇总于表15中：
表15：不良事件
安全群体包括所有随机参与者，他们服用了至少1个剂量的试验治疗。参与者在每个类别内仅计数一次。以100x(n/N)计算百分比，其中n是特定类别内的参与者数目，并且N是治疗组的安全群体中的参与者数目。不良事件以基于总群体中报告的频率的降序排列。
在该试验中没有发现肝安全问题。ALT和/或AST增加在所有阿托吉泮剂量中都是低的，并且发生率低于安慰剂。≥3x正常上限(ULN)的ALT或AST升高的病例与安慰剂相比发生率较低(其中报告了4个病例)，并且不随剂量增加而增加。没有报告肝病病例，并且没有病例满足每日给药12周后潜在的Hy定律标准。表16和表17汇总了基线后肝实验室参数值。
表16：临床利益的基线后肝实验室参数值—安全群体
N1＝具有至少一个未缺失基线后值的参与者数目。
n＝特定类别内参与者数目。
ULN＝正常值的上限
表17：肝安全汇总
N1＝具有至少一个未缺失基线后值的参与者数目
n＝特定类别内参与者数目。
总之，如上所示，阿托吉泮10mg、30mg和60mg组在主要功效终点(平均每月偏头痛日的降低)方面表现出优于安慰剂组的统计意义上显著和临床上有意义的改善。存在临床相关的剂量应答关系。对于所有次要终点也观察到显著改善，其中阿托吉泮30mg和60mg满足所有六个次要终点，并且阿托吉泮10mg满足四个次要终点。阿托吉泮10mg、30mg和60mg组在平均每月偏头痛日降低50％(每月偏头痛日降低56-61％，而安慰剂组降低29％)的患者比例方面表现出优于安慰剂组的统计意义上显著和临床上有意义的改善。
阿托吉泮是安全且良好耐受的。最常见的TEAE是便秘(约7％)和恶心(约5％)。没有识别到肝安全问题。
实施例2
研究B：进行3期、多中心、随机、开放标签研究，以评价口服阿托吉泮用于预防患有阵发性偏头痛的参与者偏头痛的长期安全和耐受性(研究B)。研究目的是评价当在52周内施用时每天用阿托吉泮60mg QD进行治疗用于预防患有阵发性偏头痛的参与者偏头痛的安全和耐受性。
图12提供了长期安全研究设计的示意图。该研究包括4周基线/筛选期，随后是52周开放标签治疗期，和4周安全随访期。
将来自106个场所的总共744名参与者以5∶2的比例随机分到以下治疗组：阿托吉泮60mg QD或口服护理标准(SOC)偏头痛预防药物。包括后一组以将来自经阿托吉泮治疗的参与者的安全数据纳入研究背景，并且仅从阿托吉泮组收集功效测量。功效测量使用修改的意向治疗(mITT)群体和重复测量的混合效应模型进行评价，并且包括每月偏头痛日(MDD)、中度/重度头痛日和急性药物使用日自基线的变化，以及基于MMD降低的应答者比例。
在安全群体中包括总共739名患者(n＝546阿托吉泮)。参与者包括：(1)完成研究NCT02848326(访视8)而没有显著的方案偏差(例如，不符合方案要求的程序)并且没有经历AE的合格参与者，AE在研究者看来可能指示不可接受的安全风险；以及(2)具有偏头痛病史(≥1年)和每月4-14个偏头痛日的新生参与者—成人(18-80岁)。
对于SOC组中的参与者，对最初开具的偏头痛预防药物不耐受的参与者，或其对药物治疗不足够有效的参与者(根据研究者的判断)，允许研究者开具替代药物或不开具任何偏头痛预防药物。不管选择了这些选项中的哪一者，都允许参与者继续进行研究。另外，在整个研究过程中，研究者可根据需要为SOC偏头痛预防药物组的参与者选择替代的预防药物，或中断偏头痛预防药物。
表18提供了受试者群体的汇总。
表18：受试者群体
所有筛选的参与者包括那些签署了知情同意书的筛选的参与者。意向治疗群体(ITT)包括所有随机化的参与者。安全群体包括接受至少一剂研究干预(阿托吉泮或SOC药物)的所有参与者。修改的意向治疗群体(mITT)包括所有随机化参与者，他们接受至少一剂阿托吉泮，具有可评价的基线期eDiary数据，并且具有至少一个可评价的基线后4周期eDiary数据。
表19提供了所有随机化参与者在开放标签治疗期期间患者处置的汇总。
表19：在开放标签治疗期期间的参与者处置—所有随机化参与者
表20提供了安全群体的基线人口统计的汇总。表21提供了安全群体的偏头痛病史。
表20：基线人口统计(安全群体)
表21：偏头痛病史(安全群体)
治疗持续时间汇总于表22中。
表22：治疗持续时间(研究群体)
用阿托吉泮治疗的参与者中有67.0％报告了不良事件。18.0％的参与者报告了研究者认为与阿托吉泮相关的AE。最常报告的AE(≥5％的参与者)是在用阿托吉泮治疗后的上呼吸道感染(10.3％)、便秘(7.2％)、恶心(6.3％)和尿道感染(5.2％)。用阿托吉泮治疗的4.4％的参与者报告了严重AE，其包括多种常见的医学病症；在一名以上的参与者中没有发现任何事件，也没有任何事件被认为与阿托吉泮有关。在用阿托吉泮治疗的参与者中报告了两例死亡(谋杀案受害者和A组β-溶血性链球菌脓毒症[中毒性休克综合征])；两者都被认为与阿托吉泮无关。在用阿托吉泮治疗后，由于AE的中断为5.7％。表23汇总了安全群体的不良事件。
表23：不良事件的汇总(安全群体)
对于用阿托吉泮治疗的2.4％的参与者(n＝13/531)和3.2％的护理标准(n＝6/190)，报告了丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶(ALT/AST)水平≥3倍于正常上限的病例。没有报告潜在的Hy定律的病例。表24提供了对安全群体临床感兴趣的基线后肝实验室参数值。
表24：临床感兴趣的基线后肝实验室参数值(安全群体)
N1＝具有至少一个未缺失基线值的参与者数目。
n＝特定类别内参与者数目
该研究的功效终点包括在每个月期间每月偏头痛日自基线的变化；在每个月期间每月头痛日自基线的变化；在每个月期间每月急性药物使用日自基线的变化；以及在每个月期间每月偏头痛日具有≥50％的改善(降低)。
每月偏头痛日随时间自基线的LS平均变化(mITT群体)示于图13中。如图13所示，阿托吉泮60mg导致每月偏头痛日自基线的降低，在第1个月大约4天，随后在剩余的几个月中随时间有额外的改善。即，在第1个月观察到每月偏头痛日迅速降低，其中到第52周随时间有额外的逐渐改善。每月偏头痛日自基线随时间的变化(mITT群体)示于表25中。
表25：每月偏头痛日自基线随时间的变化(mITT群体)
MMRM＝重复测量的混合效应模型
表26提供了每月头痛日自基线随时间的变化(mITT群体)。
表26：每月头痛日自基线随时间的变化(mITT群体)
MMRM＝重复测量的混合效应模型
图14示出了在每个月期间每月急性药物使用日自基线的LS平均变化(mITT群体)，其也汇总于表27中。
表27：每个月期间每月急性药物使用日自基线的变化(mITT群体)
图15A示出了在每个月期间每月偏头痛日中≥50％改善(降低)的结果(mITT群体)，其汇总于表28中。
表28：在每个月期间每月偏头痛日具有≥50％的改善(降低)(mITT群体)
MMD降低≥50％、≥75％和100％的应答者比例(mITT群体，观察到的病例)示于图15B中。在第49-52周保持在试验中的参与者中，84.2％(282/335)经历≥50％的MMD降低，69.9％(234/335)经历≥75％的MMD降低，并且48.4％(162/335)经历100％的MMD降低。每个类别中应答者比例在试验过程中增加。
如上所示，结果证明在该52周开放标签研究中阿托吉泮是良好耐受的。满足6个月暴露(≥300名患者)和一年暴露(≥100名患者)的ICH El暴露要求。对于一年阿托吉泮60mgQD治疗，在每月偏头痛日降低、每月头痛日降低、急性药物使用日降低和≥50％应答者率方面，阿托吉泮治疗的功效被良好地维持。对于四个终点观察到随时间的稍微改善。
所评估的第一时间点和最后时间点的AIM-D PDA和PI域自基线的变化示于表29中。置信区间不包括0的负变化评分表明由于PDA和PI中的偏头痛引起的障碍显著降低。
表29：日常活动的AIM-D表现(PDA)和身体障碍(PI)域评分自基线的LS平均变化 (mITT群体，MMRM分析)。
AIM-D每月PDA域评分自基线的变化(mITT群体)示于图16A和表30中。AIM-D每月PI域评分自基线的变化(mITT群体)示于图16B和表31中。在52周试验内，AIM-D PDA和PI评分自基线的LS平均变化证明了由偏头痛引起的障碍的早期和一致的降低。在评估的每个时间点存在置信区间不包括零的变化评分，表明在52周试验期间由偏头痛引起的障碍显著降低。
表30：AIM-D每月PDA域评分自基线的变化：日常活动表现障碍降低(mITT群体)
| 周 | n | 自基线的LS平均Δ | 95％CI |
| 1-4 | 397 | -7.61 | -8.26，-6.96 |
| 5-8 | 360 | -8.16 | -8.89，-7.42 |
| 9-12 | 346 | -8.53 | -9.22，-7.84 |
| 13-16 | 334 | -8.66 | -9.37，-7.94 |
| 17-20 | 323 | -9.02 | -9.72，-8.32 |
| 21-24 | 313 | -9.11 | -9.80，-8.43 |
| 25-28 | 301 | -9.16 | -9.88，-8.44 |
| 29-32 | 288 | -9.22 | -9.93，-8.51 |
| 33-36 | 288 | -9.61 | -10.28，-8.94 |
| 37-40 | 283 | -9.61 | -10.27，-8.95 |
| 41-44 | 273 | -9.77 | -10.48，-9.06 |
| 45-48 | 262 | -9.79 | -10.48，-9.10 |
| 49-52 | 247 | -10.17 | -10.90，-9.44 |
表31：AIM-D每月PI域评分自基线的变化：身体障碍降低(mITT群体)
偏头痛特异性生活质量问卷2.1版(MSQv2.1)在基线处的角色机能限制(RFR)域最小二乘(LS)平均值(标准误[SE])为48.1(20.26)，并且在整个试验中LS平均自基线的变化示于图17和表32中。这些发现表明在最初12周内快速有所改善，并且从12周至52周持续有所改善，并且自始至终非零置信区间表明在所评估的每个时间点的显著改善。
表32：MSQ v2.1域评分自基线的变化(mITT群体)
| 周 | n | 自基线的LS平均Δ | 95％CI |
| 12 | 495 | 30.02 | 28.16，31.87 |
| 24 | 436 | 30.79 | 28.83，32.76 |
| 36 | 404 | 32.34 | 30.35，34.34 |
| 48 | 377 | 34.32 | 32.38，36.25 |
| 52 | 363 | 34.70 | 32.74，36.66 |
基线的平均(SE)HIT-6总评分为64.07(4.89)，并且第4周的LS平均变化(95％置信区间)为-7.63(-8.31，-6.95)，并且第52周的LS平均变化为-12.10(-12.98，-11.22)，证明头痛影响的降低。在所评估的第一(第4周)时间点和最后(第52周)时间点，HIT-6应答者的比例(自基线≥5分)分别为参与者的59.92％和80.77％。HIT-6总评分自基线的变化(mITT群体)示于图18和表33中。HIT-6总评分应答者率(mITT)群体示于表33中。HIT-6的应答者被定义为自基线改善≥5分的参与者。
表33：HIT-6总评分自基线的变化(mITT群体)
表34：HIT-6总评分应答者率
| 周 | 应答者 | 无应答者 | 总(N) | 应答者％ |
| 4 | 308 | 206 | 514 | 59.92 |
| 8 | 327 | 164 | 491 | 66.60 |
| 12 | 326 | 145 | 471 | 69.21 |
| 16 | 321 | 127 | 448 | 71.65 |
| 20 | 327 | 115 | 442 | 73.98 |
| 24 | 313 | 110 | 423 | 74.00 |
| 28 | 320 | 98 | 418 | 76.56 |
| 32 | 317 | 90 | 407 | 77.89 |
| 36 | 304 | 98 | 402 | 75.62 |
| 40 | 318 | 76 | 394 | 80.71 |
| 44 | 301 | 83 | 384 | 78.39 |
| 48 | 302 | 75 | 377 | 80.11 |
| 52 | 294 | 70 | 364 | 80.77 |
总(N)＝在基线后分析访视时具有未缺失值的参与者数目。
长期每日使用阿托吉泮60mg来预防性治疗偏头痛与偏头痛对AIM-D的日常活动表现和身体障碍的影响的降低、偏头痛特异性的RFR域的生活质量的改善、以及通过自基线的变化所评估的头痛影响的降低相关，如由非零置信区间所表明的，这是显著的。在所评估的最早时间点观察到有所改善，并且在52周试验中增加。
实施例3
如实施例1中所讨论的，3期试验(研究A)表明每日一次阿托吉泮给药导致平均每月偏头痛日的临床上有意义的降低。试验完成者的开放标签延长研究评价了每日口服阿托吉泮60mg用于预防患有阵发性偏头痛的参与者偏头痛的长期安全和耐受性。
该试验(研究C)中的参与者从试验(研究A)的先导试验中退出，并且每日一次用阿托吉泮60mg治疗40周，具有4周的安全随访期。仅收集安全数据。
在筛选的695名参与者中，总共685名参与者服用至少一个剂量的研究药物，并包括在安全群体中。总体上，平均年龄为41.8岁。女性参与者占安全群体的88.2％。白人和黑人或非裔美国人分别占84.4％和12.6％。平均BMI为30.58kg/m2。安全群体的人口统计数据汇总于表35中。
表35：人口统计和基线特征(安全群体)
[1]报告多重种族的参与者仅被包括在“多重”类别中。
N＝安全群体中的患者数目
n＝特定类别内参与者数目
百分比计算为100x(n/N)
大多数参与者(74.6％)完成了开放标签治疗期。总体上，62.5％的参与者经历了治疗引发不良事件(TEAE)，其中8.8％被研究者认为是治疗相关的；严重不良事件发生在3.4％的参与者中，其中没有一名是治疗相关的。表36报告了导致中断的最频繁的AE；表37报告了观察到的最频繁的TEAE。没有观察到死亡和肝安全问题。
表36：不良事件的总体汇总—安全群体
参与者在每个类别内仅计数一次。
N＝安全群体中的参与者数目
n＝特定类别内参与者数目
百分比计算为100x(n/N)
[1]插入的AE表示导致在延伸研究中中断的最频繁的AE。
[2]在先导试验中具有AE发作日的三名患者转入延长研究并中断了延长研究。
表37：最频繁(≥2％)治疗引发不良事件(TEAE)(按术语首选)—安全群体
参与者在每个优选术语中仅计数一次。
N＝安全群体中的参与者数目
n＝特定类别内参与者数目
百分比计算为100x(n/N)。
该研究支持每日一次阿托吉泮60mg是安全和良好耐受的。研究结果纳入了暴露于阿托吉泮6个月的538名参与者和暴露于阿托吉泮9个月的509名参与者。
实施例4
分析研究A(在实施例1中描述)和研究B(在实施例2中描述)的群体在治疗过程中的体重相关变化。
还根据研究C(在实施例3中描述)和研究D(评价口服施用阿托吉泮的功效、安全和耐受性的2b/3期临床试验)评价了数据。在研究D中，在28天基线期后，总共652名患者以1:2:2:2随机接受阿托吉泮10mg(n＝94)、阿托吉泮30mg(n＝185)、阿托吉泮60mg(n＝187)或安慰剂(n＝186)。
在阿托吉泮研究A群体中，44.8％的患者具有≥30kg/m2的BMI，并且58.6％的患者具有≥27kg/m2的BMI，伴有与肥胖相关共病(例如，2型糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停、心血管疾病)。在阿托吉泮研究B群体中，45.3％的患者具有≥30kg/m2的BMI，并且54.9％的患者具有≥27kg/m2的BMI，并伴有肥胖相关共病。
与研究A中的安慰剂相比，在每日一次阿托吉泮30mg组和每日一次60mg组中观察到统计意义上显著的体重减轻。在治疗期结束时，体重自基线的百分比变化的LS平均差异在每日一次阿托吉泮30mg组中为0.98％(p＝0.0005)，并且在每日一次阿托吉泮60mg组中为1.64％(p<0.0001)。研究A(安全群体)的双盲治疗期结束时(第12周)体重(kg)自基线的百分比变化的CDF图示于图19中。
在研究B中，在52周治疗期内，用阿托吉泮治疗与适度的体重减轻相关。与SOC相比，在阿托吉泮60mg每日一次组中观察到统计意义上显著的体重减轻。治疗期结束时体重自基线的百分比变化与SOC相比的LS平均差异为-1.76％(p＝0.0003)。此外，用阿托吉泮治疗与体重减轻相关，如通过在治疗期结束时减轻至少5％基线体重的参与者百分比所测量。在研究B中，阿托吉泮60mg每日一次组中满足该体重减轻阈值的参与者百分比为22.4％，而SOC组中为14.2％。研究B(安全群体)的开放标签治疗期结束时(第52周)体重(kg)自基线的百分比变化的CDF图示于图20中。
当用研究A和研究CGP-MD-01(NCT02848326)两者评价时，患者具有83.6kg的平均体重和30.34kg/m2的平均BMI。在这些研究中，在双盲治疗期结束时观察到体重的剂量依赖性平均变化如下：对于安慰剂为+0.32kg，对于阿托吉泮10mg为+0.07kg，对于阿托吉泮30mg为-0.40kg，并且对于阿托吉泮60mg为-0.81kg。在任何时间点，体重减少≥7％的患者比例对于安慰剂为2.8％，对于阿托吉泮10mg为3.8％，对于阿托吉泮30mg为3.2％，并且对于阿托吉泮60mg为4.9％。在任一项研究中没有患者由于体重减少而中断阿托吉泮。
表38：体重减轻(研究A和研究D)
表39：体重减轻不良事件(CGP-MD-01和研究A)
在52周开放标签长期安全研究B中，患者具有83.9kg的平均体重和30.55kg/m2的平均BMI。在该研究中，在治疗期结束时还观察到体重的平均变化如下：对于口服预防护理标准组为+0.20kg，并且对于阿托吉泮60mg组为-1.42kg。在任何时间点，体重减少≥7％的患者比例对于口服偏头痛预防性护理标准组为14.7％，对于阿托吉泮60mg组为24.1％。长期安全研究中的一名患者(0.1％)由于体重减少而中断了阿托吉泮60mg。
表40：体重减轻不良事件(研究B)
| TEAE | SOC N＝196 | 阿托吉泮60mg(N＝1198) |
| 体重减少 | 3(1.5％) | 25(2.1％) |
表41提供了研究A(安全群体)的双盲治疗期结束时(第12周(LOCF)ANCOVA)体重(kg)自基线的百分比变化的子集分析。表42提供了在研究A的双盲治疗期[第12周(LOCF)ANCOVA]结束时体重(kg)的5％应答者的子集分析(即，表42列出了在治疗期结束时损失至少5％基线体重的参与者的子集分析)。“指导群体”是指在肥胖相关共病(例如，2型糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停、心血管疾病)的存在下，BMI大于或等于30kg/m2或BMI大于或等于27kg/m2的患者。
表41：研究A安全群体的双盲治疗期结束时体重(kg)自基线的百分比变化的子集
分析[第12周(LOCF)ANCOVA]
表42：在双盲治疗期结束时体重(kg)中5％应答者的子集分析[第12周(LOCF)
ANCOVA]—研究A
表43提供了研究B的开放标签治疗期结束时[第52周(LOCF)逻辑回归方法]体重(kg)自基线的百分比变化的子集分析。表44呈现了关于在研究B的开放标签治疗期结束时[第52周(LOCF)ANCOVA]损失至少5％的基线体重(kg)的参与者(安全群体)的数据。
表43：在开放标签治疗期结束时[第52周(LOCF)逻辑回归方法]体重(kg)自基线的
百分比变化的子集分析—研究B安全群体
表44：在开放标签治疗期结束时损失至少5％基线体重(kg)的参与者[第52周
(LOCF)ANCOVA]—研究B安全群体
如上所示，基于ANCOVA分析，对于研究A的体重自基线的百分比变化，观察到明显的剂量依赖性体重降低。对于研究A，与阿托吉泮10mg和30mg相比，阿托吉泮60mg组在第12周的应答者比率(>＝5％体重减轻)更高。对于研究B，与SOC组(14.2％)相比，在阿托吉泮60mg每日组(22.4％)中观察到减轻至少5％基线体重的患者百分比的明显差异；应当注意，SOC组中的患者是异质的，并且可能已经服用了与体重减轻、体重增加或两者都不相关的药物。
在研究A中，基线BMI不影响％体重变化；经安慰剂调整的差异在BMI类别之间是一致的。在研究B中，基于ANCOVA分析，在特定群体(BMI>＝30)中观察到稍大的体重降低。
在研究B群体中还评价了与阿托吉泮使用相关的体重减轻的时间过程。图21至图24基于观察到的数据示出了安全群体中3个月(图21)、6个月(图22)、9个月(图23)和12个月(图24)时的CDF图。研究B安全群体的重量自基线随时间的变化汇总于表45中。研究B(安全群体)的重量自基线随时间的百分比变化示于表46中。
表45：重量自基线随时间的变化—研究B，安全群体
表46：重量自基线随时间的百分比变化—研究B，安全群体
如上所讨论的，SOC组是异质的，并且包括护理标准药物的多重潜在选择。阿托吉泮60mg与最初服用托吡酯的患者的比较示于表47中。
表47：重量自基线随时间的百分比变化，研究B，安全群体
表48提供了研究B中初始治疗中的最终总日剂量的汇总。在研究B中托吡酯的最常见日剂量为25mg。
表48：在初始治疗中最终总日剂量的汇总
| 10mg | 12.5mg | 20mg | 25mg | 50mg | 100mg | 总计 | |
| 阿米替林 | 19 | 1 | 1 | 21 | 1 | 1 | 43 |
| 托吡酯 | - | 2 | - | 33 | 29 | 6 | 70 |
如上所示，在研究B的长期安全研究中，阿托吉泮导致从第4周至第40周体重的逐渐降低(在第40周降低2.11kg)；然后体重降低在第52周稍微减少至-1.54kg，并且在OL期结束时减少至-1.42kg。在OL期结束时，阿托吉泮60mg的体重降低百分比为-1.57，并且托吡酯为-1.14。
Claims (43)
1.一种预防性治疗偏头痛的方法，所述方法包括以10mg QD、30mgQD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中预防性治疗导致平均每月偏头痛日降低至少3.6天。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月偏头痛日降低至少3.8天。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月偏头痛日降低至少4.2天。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致每月偏头痛日降低至少50％。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月头痛日降低至少3.9天。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月头痛日降低至少4天。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月头痛日降低至少4.2天。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.6天。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述预防性治疗导致平均每月急性药物使用日降低至少3.8天。
11.一种预防每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，所述方法包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮，其中施用阿托吉泮导致平均每月偏头痛日降低至少约3.6天。
12.根据权利要求11所述的方法，其中施用阿托吉泮导致平均每月偏头痛日降低至少约3.8天。
13.根据权利要求11所述的方法，其中施用阿托吉泮导致平均每月偏头痛日降低至少4.2天。
14.根据权利要求11所述的方法，其中施用阿托吉泮导致平均每月头痛日降低至少约4.2天。
15.根据权利要求11所述的方法，其中施用阿托吉泮导致平均每月急性药物使用日降低至少3.8天。
16.一种预防偏头痛的方法，所述方法包括以约10mg QD、约30mg QD或约60mg QD的量施用阿托吉泮，其中与治疗前基线或未接受阿托吉泮的患者相比，施用阿托吉泮导致进行日常活动的能力有所改善。
17.根据权利要求16所述的方法，其中通过MSQ v2.1评估进行日常活动的能力的所述改善。
18.根据权利要求17所述的方法，其中施用阿托吉泮导致MSQ v2.1RFR域自基线的变化大于约25分。
19.根据权利要求18所述的方法，其中阿托吉泮以约10mg QD的量施用，并且其中施用阿托吉泮导致MSQ v2.1 RFR域自基线变化约30.4分。
20.根据权利要求18所述的方法，其中阿托吉泮以约30mg QD的量施用，并且其中施用阿托吉泮导致MSQ v2.1 RFR域相对于基线变化约30.5分。
21.根据权利要求18所述的方法，其中阿托吉泮以约60mg QD的量施用，并且其中施用阿托吉泮导致MSQ v2.1 RFR域相对于基线变化约31.3分。
22.根据权利要求16所述的方法，其中使用偏头痛日记中的活动障碍(AIM-D)评估进行日常活动的能力的所述改善。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述日常活动选自家务、差务、在家的休闲活动、在家之外的社交或休闲活动、剧烈的体力活动、注意力集中和思维清晰。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述日常活动选自行走、移动身体、向前弯曲或移动头部。
25.根据权利要求22所述的方法，其中施用阿托吉泮导致日常活动表现评分自基线的改善大于约6分。
26.根据权利要求25所述的方法，其中阿托吉泮以约30mg QD施用，并且其中日常活动表现评分自基线的所述改善相对于基线为约8.6分。
27.根据权利要求25所述的方法，其中阿托吉泮以约60mg QD施用，并且其中AIM-D日常活动表现评分自基线的所述改善为约9.4分。
28.根据权利要求22所述的方法，其中施用阿托吉泮导致AIM-D身体障碍评分自基线的改善超过约5.2分。
29.根据权利要求28所述的方法，其中阿托吉泮以约30mg QD施用，并且其中AIM-D身体障碍评分自基线的所述改善为约6.0分。
30.根据权利要求28所述的方法，其中阿托吉泮以约60mg QD施用，并且其中AIM-D身体障碍评分自基线的所述改善为约6.5分。
31.根据权利要求11所述的方法，其中施用阿托吉泮至少约4周，并且其中施用阿托吉泮导致体重自基线降低至少约0.5kg。
32.一种用于预防性治疗每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，所述方法包括以10mg QD、30mg QD或60mg QD的量施用阿托吉泮或其药学上可接受的盐至少约六个月。
33.根据权利要求31所述的方法，其中每日施用阿托吉泮至少约九个月。
34.根据权利要求31所述的方法，其中每日施用阿托吉泮至少约12个月。
35.根据权利要求33所述的方法，其中施用阿托吉泮导致体重自基线降低至少约1.42kg。
36.根据权利要求33所述的方法，其中至少约22％的患者相对于基线达到大于约5％的体重减少。
37.一种用于预防性治疗每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，所述方法包括以每日一次约30mg的量施用阿托吉泮至少约12周，其中施用阿托吉泮导致体重减轻至少约0.4kg。
38.根据权利要求36所述的方法，其中每日施用阿托吉泮至少约52周。
39.根据权利要求36所述的方法，其中至少约3.2％的患者达到相对于基线体重大于7％的体重减轻。
40.一种用于预防性治疗每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，所述方法包括以每日一次约60mg的量施用阿托吉泮至少约12周，其中施用阿托吉泮导致体重减轻至少约0.8kg。
41.根据权利要求39所述的方法，其中至少约4.9％的患者达到相对于基线体重大于7％的体重减轻。
42.一种用于预防性治疗每月具有少于十五个偏头痛日的患者偏头痛的方法，所述方法包括以每日一次约60mg的量施用阿托吉泮至少约52周，其中施用阿托吉泮导致体重减轻至少约1.4kg。
43.根据权利要求41所述的方法，其中至少约22.4％的患者达到相对于基线体重至少5％的体重减轻。
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