CN116368168A - 新型抗微生物和抗血栓形成医疗装置 - Google Patents
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Abstract
公开了包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的医疗装置及其制造方法。公开了医疗装置用于负载和释放或接枝生物活性分子(特别是抗微生物分子、抗血栓形成分子和抗钙化分子)的用途。
Description
发明领域
本发明涉及包含聚羟基氨基甲酸酯的新型医疗装置(特别是导管或人工心脏瓣膜)及其制造方法。
本发明还涉及医疗装置用于负载(加载,load)和释放生物活性分子(特别是抗菌分子或抗血栓形成分子)的用途。
发明背景
用于植入或插入患者体内的医疗装置通常用于医疗领域。导管和留置管或人工瓣膜代表了医疗装置的重要市场规模。
医疗装置如植入物在患者的治疗中是必需的,但是由于使用这样的植入物或将植入物置于体内的程序而可能产生微生物炎症或感染的风险。
用于植入或插入患者体内的医疗装置也可能产生体内钙化、降解和血栓形成。
植入物的炎症或感染始于植入物表面或其周围区域被细菌定植或在植入物表面上形成生物膜。
为了最小化炎症或感染的风险,医疗装置包括抗菌涂层变得越来越普遍。
已经使用多种方法来防止导管的微生物定植。最常见的方法涉及使用抗微生物剂负载的或抗微生物剂涂覆的导管。
然而,涂层策略经常导致抗微生物剂的快速释放。其他涂层使用传统抗生素,从而引起了关于长期使用的耐药性的担忧。
Frontiers在2019年2月的Cellular and infection microbiology(细胞和感染微生物学)9,art 37中描述了释放抗菌和抗生物膜聚氨酯(PU)的金诺芬(Auranofin)如何用于血管内导管涂层。PU+金诺芬涂覆的导管能够抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methycillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)生物膜形成。
然而,聚氨酯化合物存在一些严重问题。聚氨酯基于包括二醇和异氰酸酯之间的反应以形成线型聚氨酯的异氰酸酯化学。
基于异氰酸酯的材料是有毒的,因为它们是由有毒且有害的光气来合成的。基于异氰酸酯的聚氨酯对湿气也很敏感,这可能产生不稳定的单取代氨基甲酸,其在强放热反应中分解而产生尿素和二氧化碳。
此外,聚氨酯(PU)植入物的体外和体内评价揭示了与长期植入有关的问题,即观察到影响PU表面结构的降解。由于钙化的主体材料渗透到PU中导致的加速钙化可能引起植入物的过早失效。
因此,对于新型负担得起的、安全的和有效的医疗装置,特别是对于导管和人工瓣膜存在需要。
发明内容
我们现在发现用于制造新型医疗装置或用于涂覆医疗装置的非异氰酸酯聚氨酯(non-isocyanate polyurethane,NIPU)(也称为聚羟基氨基甲酸酯(polyhydroxyurethane,PHU))。包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的新型医疗装置可以负载有并且释放、或者接枝有生物活性分子,特别是抗菌、抗血栓形成分子或抗钙化剂。
非异氰酸酯聚氨酯的使用对于生物医学应用具有许多吸引人的特点,包括低成本、优异的生物相容性、低毒性以及允许其用于多种制造方法(诸如例如挤出、共挤出、模制或3D打印方法)的各种各样的机械性能。
具体实施方式
本发明的一个目的是提供一种包含非异氰酸酯聚氨酯或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的新型医疗装置。
如本文中使用的,术语植入式医疗装置是指用于宿主哺乳动物中的临床用途的所有植入式外来材料,如用于假体关节、起搏器、植入式复律除颤器、导管(如血管内导管或导尿管)、支架(包括冠状动脉支架)、人工心脏瓣膜、人工晶状体、牙科植入物、乳房植入物、气管内导管、胃造口术导管等。
特别地,包含聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的植入式医疗装置是可以引入宿主哺乳动物以递送流体如血液制品、葡萄糖溶液、药物诊断剂等的导管。导管也可以用于例如从脉管系统抽取血液以处理血液或从膀胱排出尿液或者用于收集样品。
根据本发明的术语“导管”是指导尿管、中心静脉导管、心血管导管、神经血管导管、静脉内导管和专用导管以及气管内导管、套管、眼科导管等。
根据本发明的导管包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)。根据本发明的导管可以部分或全部由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成。
另外地或备选地,根据本发明的导管可以部分或全部涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)。
特别地,包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的医疗装置是人工心脏瓣膜,如聚合物瓣膜、机械瓣膜或生物瓣膜。
包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的人工心脏瓣膜可以部分或全部由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成。
备选地,包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的人工心脏瓣膜可以部分或全部涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)。
在特别的实施方案中,瓣膜是机械瓣膜。机械瓣膜可以是由热解碳或涂覆有热解碳的钛制成并且进一步涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的单叶或双叶心脏瓣膜。
在特别的实施方案中,瓣膜是生物瓣膜。生物瓣膜(也称为组织瓣膜)可以是具有由供体动物提供的组织组分并且进一步涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的双叶或三叶心脏瓣膜。
在特别的实施方案中,瓣膜是聚合物瓣膜。聚合物瓣膜可以是全部或部分由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成的双叶或三叶心脏瓣膜。当由另一种聚合物组合物制成时,聚合物瓣膜也可以在其表面上全部或部分涂覆有PHU。
如本文中使用的,术语“宿主哺乳动物”是指人类,但是也可以是指动物。
与包含基于异氰酸酯的聚氨酯的医疗装置相比,包含所述一种或多种非异氰酸酯聚氨酯或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)作为其表面处的涂层和/或作为医疗装置本体组合物的主要组分的新型医疗装置有利地具有更高的血液相容性(hemocompatible),从而引起更少的凝血和更少的血小板粘附。
包含所述一种或多种非异氰酸酯聚氨酯或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的新型医疗装置可以有利地负载和释放一种或多种生物活性分子以用于局部治疗性治疗。
在第一方面,本发明提供了一种医疗装置,所述医疗装置包含一种或多种基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU),其任选地通过热聚合获得,其中n为大于或等于1(n≥1)、优选地n为1至100、更优选地1至20的整数。通过热聚合获得的聚羟基氨基甲酸酯是线型或网状结构。
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R2是芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基的可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;或者它们的混合物;
R2优选地是亚烷基,诸如例如亚甲基、亚乙基、亚甲基双-环己基、七亚甲基等;
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示氢原子(H);具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等;C1-6-烷氧基(烷基具有1至6个碳原子),例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
R3和R4优选地是相同的并且等于氢原子,
除外的是,如果R3和/或R4表示氢原子,则R1不是
在一些实施方案中,当R3和R4表示氢原子时,则R1不是
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是基于式(1)的
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;
其中R2是芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子,或者它们的混合物;优选地R2是亚烷基;
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;C1-6-烷氧基(烷基具有1至6个碳原子)并且其中n为≥1、优选地n为1至100、更优选地1至20的整数。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置,其中R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物,并且R2是亚烷基。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置,其中基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯是如下获得的:
通过式(2)的聚环碳酸酯
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键,或者是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
与式(3)的多胺的热加聚获得,
其中z为2至6的整数;
其中R2是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;
其中R5和R6是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;优选地R5和R6是氢。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,式(2)的聚环碳酸酯是式(5)的聚(丙二醇)-双-环碳酸酯(PPGbisCC),其中m为≥1、优选地1至100、最优选地1至10的整数;
并且多胺是式(4)的4-4’亚甲基-双-(环己胺)(MBCHA)
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,多胺是与式(6)的三(2-氨基乙基)胺(TAEA)组合的式(4)的4,4’亚甲基-双-(环己胺)
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,聚环碳酸酯是式(8)的聚四氢呋喃双环碳酸酯,其中p为≥1、优选地1至100、最优选地1至10的整数;
并且多胺是式(4)的4-4’亚甲基-双-(环己胺)(MBCHA)。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,多胺是与式(6)的三(2-氨基乙基)胺(TAEA)组合的式(4)的4-4’亚甲基-双-(环己胺)
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是基于式(9)的:
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;并且
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是基于式(9)的,并且通过式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物与式(11)的二硫醇和光引发剂的UV加聚获得;
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置的特征在于,聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物是式(14)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基环氧丙烷
其中t≥1,优选地t为1至1000并且最优选地1至20。
在一些实施方案中,本发明的医疗装置是导管或人工心脏瓣膜。
本发明还涵盖一种制造医疗装置的方法,所述医疗装置包含如本文所述的聚羟基氨基甲酸酯;其特征在于,所述方法包括分别对应于热聚合或UV聚合的混合步骤(a)或(b):
a)将式(2)的聚环碳酸酯与式(3)的多胺和任选的催化剂混合,以通过热聚合获得基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键,或者是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R2是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;
其中R5和R6是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;优选地R5和R6是氢。
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;C1-6-烷氧基(烷基具有1至6个碳原子)
并且其中n为≥1的整数,优选地n为1至100,更优选地1至20。
b)将式(10)的聚乙烯基氨基甲酸酯羟基衍生物与式(11)的二硫醇和光引发剂混合,以通过UV聚合获得基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;并且
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数。
本发明还涵盖一种涂覆医疗装置的方法,所述医疗装置包含如本文所述的聚羟基氨基甲酸酯;所述方法包括将基于式(1)或式(9)的聚羟基氨基甲酸酯的至少一个层沉积在医疗装置的表面上
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键,或者是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R2是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;C1-6-烷氧基(烷基具有1至6个碳原子);
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数;
并且其中n为≥1、优选地n为1至100、更优选地1至20的整数。
在一些实施方案中,根据本发明的医疗装置还包含生物活性分子,优选地抗菌剂或抗血栓形成剂。
具有线型结构(如当R3和R4表示氢原子时)的基于式(1)的PHU可以有利地用于熔丝制造(Fused Filament Fabrication,FFF)或熔融沉积建模(Fused Deposition Modeling,FDM)(也称为3D打印)。
在一些实施方案中,式(1)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是通过式(3)的多胺与式(2)的聚环碳酸酯的热加聚获得的。
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键,或者是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;
优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中y为大于或等于2、优选地2至6、更优选地2或3的整数;并且
其中x为1至4的整数,其表示亚甲基的数目。根据本发明,当x取1至4的值时,所得的环状碳酸酯基团由五个、六个、七个和/或八个原子构成;
优选地,在五环碳酸酯基团中,整数x为1。
用于本发明的聚环碳酸酯的实例是:
其中X是氧原子(O)或氮原子(N);
并且其中R是选自以下各项的组中的一个:
聚环碳酸酯可以通过本领域已知的任何方法制备,例如由多元醇通过将所述多元醇的全部或部分醇官能团转化为缩水甘油醚官能团、接着通过将所述缩水甘油醚官能团碳酸化(如EP 3 199 569A1中所描述的),或者通过将带有至少2个外部双键的分子环氧化、接着进行(有机)催化的二氧化碳偶联反应(如由L.-N.He&al.,“One-pot stepwisesynthesis of cyclic carbonates directly from olefins with CO2 promoted byK2S2O8/NaBr(环状碳酸酯直接由烯烃与CO2的一锅法逐步合成由K2S2O8/NaBr促进)”,J.CO2Util.,2016,16,313-317,以及R.Wang&al.,“Direct Synthetic Processes forCyclic Carbonates from Olefins and CO2(用于由烯烃和CO2的环状碳酸酯的直接合成方法)”,Catal.Surv.from Asia,2011,15,49-54,以及C.Detrembleur&al.,“Organocatalyzed coupling of carbon dioxide with epoxides for the synthesisof cyclic carbonates:catalyst design and mechanistic studies(用于合成环状碳酸酯的二氧化碳与环氧化物的有机催化偶联:催化剂设计和机理研究)”,Catal.Sci.Technol.,2017,7,2651所描述的)来制备。
在式(3)的多胺中,
z为大于或等于2、优选地2至6、最优选地等于2或3的整数;
R2是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;优选地R2是亚烷基(如亚甲基、亚乙基、亚甲基-双-环己基、七亚甲基(亚正庚基,heptamethylene))、分子量优选地介于300至10,000g/mol的聚醚、分子量介于300至10,000g/mol的聚酯、分子量介于300至10,000g/mol的聚硅氧烷或者它们的混合物;
R5和R6是相同的或不同的,并且表示H;具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基,诸如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等;或C3-8-环烷基,诸如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基;
式(3)的多胺可以是伯多胺、仲多胺或叔多胺。
式(3)的多胺是例如二胺,特别是直链脂族二胺如1,2-二氨基乙烷、1,3-二氨基丙烷、丁烷-1,4-二胺、戊烷-1,5-二胺、1,6-二氨基己烷或1,12-二氨基十二烷、1,6-己二胺、4,9-二氧杂-1,12-十二烷二胺、2,2’-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺,或环状脂族二胺如异佛尔酮二胺(IPDA),三胺如三(2-氨基乙基)胺(TAEA),或任何其他多胺如聚乙烯亚胺或二聚体脂肪酸二胺,或芳族二胺如邻二甲苯二胺、间二甲苯二胺、对二甲苯二胺或1,2-二苯基乙二胺等。使用具有长链段和/或少量-NH2官能团的多官能胺可以产生线型和柔性的结构;而使用具有短链段和更多数量的-NH2官能团的多胺可以产生交联和更刚性的网状结构。
优选地,式(3)的多胺是伯多二胺、最优选地式(4)的4-4’-亚甲基双(环己胺)(MBCHA)
以提供其中R2是亚甲基双(环己基)基团的式(1)的聚羟基氨基甲酸酯PHU。
备选地,伯多胺可以与另一种伯多胺组合使用或者与仲多胺或叔多胺组合使用。
如本文中使用的,术语“伯多胺”是指其中R5和R6是氢的式(3)的多胺。
如本文中使用的,术语“仲多胺”是指其中R5或R6是氢的式(3)的多胺。
如本文中使用的,术语“叔多胺”是指其中R5和R6均不是氢的式(3)的多胺。
热加聚是式(2)的聚环碳酸酯与式(3)的多胺在10至100℃、优选地65至80℃的温度下的开环反应。
式(2)的聚环碳酸酯与用作亲核试剂(Nu))的多胺反应。
热加聚优选地利用用于增加碳酸酯/胺反应的动力学并且允许环状碳酸酯脱羧的催化剂进行。可以使用范围广泛的催化剂(参见例如Blain等人,Green Chemistry 2014,16,4286)。合适的催化剂的选择取决于使用的具体制剂,但是也取决于用于形成聚羟基氨基甲酸酯的温度。作为非限制性实例,催化剂可以选自胺催化剂,如三氮杂双环癸烯(TBD)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)或其他胍和脒、三甲基羟乙基乙二胺、三甲基氨基丙基乙醇胺、二甲基乙醇胺、双(2-二甲基氨基乙基)醚、三亚乙基二胺、二甲基氨基环己烷、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶(DMAP)、三甲胺(NEt3)、三甲基胺、膦腈、膦(三芳基膦和三烷基膦)。
催化剂还可以选自由阳离子和阴离子的组合构成的离子盐或离子液体。阳离子可以选自碱金属(如Na+、Li+、K+、Cs+)或其他金属(如Mg2+、Ca2+)或有机阳离子(包括铵、鏻、咪唑鎓、吡唑鎓(pirazolium)、三唑鎓、四唑鎓、吡啶鎓、哌啶鎓、吡咯烷鎓、胍盐(guanidinium)或脒盐(amidinium)),如WO202I/004993中所描述的。
如本文中使用的,术语“聚醚”是指包含两个或更多个醚(-O-)键的直链或支链的脂族或芳族聚合物链。
术语聚醚特别地是指聚环氧烷C2nH4nOn+1,如聚环氧丙烷(也称为聚丙二醇)、聚环氧乙烷(也称为聚乙二醇)、聚环氧丁烷(也称为聚丁二醇)或者它们的混合物。
术语聚环氧乙烷是指:
术语聚环氧丙烷是指:
术语聚环氧丁烷是指:
如本文中使用的,术语“聚酯”是指包含两个或更多个羧基(-COO-)键的直链或支链的脂族或芳族聚合链。
如本文中使用的,术语“多元醇”是指包含两个或更多个醇基团的直链或支链的脂族或芳族聚合链。
如本文中使用的,术语“聚硅氧烷”或有机硅是指由式(18)的硅-氧主链构成的聚合物:
其中n为足够大以具有约300至约10000g/mol的分子量的整数。
如本文中使用的,术语“C1-6-烷基”单独或组合地是指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链,诸如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
如本文中使用的,术语“C1-6-烷氧基”,单独或组合,是指直链或支链的一价取代基,该取代基包含通过醚氧连接的C1-6-烷基基团,其具有来自醚氧的自由价键并且具有1至6个碳原子,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
如本文中使用的,术语“酮”是指C=O基团。
如本文中使用的,术语“杂原子”是指选自N、O、S、Si和S(O)n(其中n为0、1或2)、SiO的原子。
如本文中使用的,术语“环烷基”是指一价或二价的3至8元碳环,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
如本文中使用的,术语“杂环”是指具有四至九个环原子的一价或二价的非芳族单环或双环基团,其中一至三个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子,其余环原子为C。特别是哌啶基或环状碳酸酯。
如本文中使用的,术语“芳基”是指一价或二价的芳族碳环基团,其含有6至14个(特别地6至10个)碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠合环(其中至少一个环是芳族的)。实例包括苯基、苄基、萘基、联苯基、蒽基、氮茚基(azalenyl)或茚满基。
如本文中使用的,术语“杂芳基”是指一价或二价的环状芳族基团,其含有1、2或3个杂原子、具有至少一个芳环或多个稠合环(其中至少一个环是芳族的)。芳环可以是6元环如吡啶基,或5元环如噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基或噻二唑基。
如本文中使用的,术语“烯丙基”是指CH2=CH-CH2-基团。
在一个特别的实施方案中,本发明提供了一种医疗装置,其包含一种或多种基于式(7)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)
其中r为等于或大于1(r≥1)的整数并且s为等于或大于1(s≥1)的整数。优选地r为1至100,更优选地1至10。优选地s为1至500,更优选地1至20,最优选地1至6。
基于式(7)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)(也称为基于聚丙二醇的PHU)可以通过式(5)的聚丙二醇双(环碳酸酯)(PPG biscc)(其中m为等于或大于1(m≥1)的整数;优选地m为1至1000,更优选地1至20);
与式(4)的4-4’亚甲基-双-(环己胺)(MBCHA)之间的热加聚获得
与相应的聚氨酯(PU)或式(17)的基于聚丙二醇的PU(通过图1示出的反应获得并且其中m和q等于或大于1((m≥l)并且(q≥1)))相比,如本文所述的基于聚丙二醇的PHU具有血液相容性更高(引起更少的凝血和血小板粘附)并且更不易于细菌感染的优点。
在一个优选的实施方案中,本发明提供了一种医疗装置,该医疗装置包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU),其通过式(5)的聚丙二醇双(环碳酸酯)(PPG bisCC)和二胺(优选地式(4)的4-4’亚甲基-双-(环己胺)(MBCHA))与三胺(优选地式(6)的三(2-氨基乙基)胺(TAEA))之间的加聚获得。
由于三胺加入,所得的PHU成为具有更好的机械性能的互连3D网络。
在另一个特别的实施方案中,本发明提供了一种医疗装置,所述医疗装置包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU),其通过式(8)的聚四氢呋喃双环碳酸酯(PTHF bisCC)与二胺(优选地式(4)的4-4’-亚甲基双(环己胺))的热加聚获得
其中p为大于或等于1(≥1)的整数,优选地p为1至100;最优选地p为1至10;
与相应的聚氨酯(基于PTHF的PU)相比,通过热加聚获得的所得基于聚四氢呋喃的PHU具有血液相容性更高(引起更少的凝血和血小板粘附)并且更不易于细菌感染的优点。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了一种医疗装置,该医疗装置包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU),其通过式(8)的聚四氢呋喃双环碳酸酯与二胺(优选地式(4)的4-4’-亚甲基双(环己胺))和三胺(优选地式(6)的三(2-氨基乙基)胺(TAEA))的热加聚获得:
在第二方面本发明提供了一种医疗装置,该医疗装置包含基于式(9)并且通过UV聚合获得的一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)。
当使用UV聚合时,所得的基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯是网状结构。
其中u为等于或大于1(n≥1)的整数;优选地n为1至100,更优选地1至20:
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;
优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;
R8优选地是亚烷基。
基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)以两步反应通过UV聚合获得:
第一步是式(2)的聚碳酸酯:
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;
优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中x为1至4、优选地等于1的整数;并且y为等于或大于2、优选地2至6的整数;
利用式(15)的多胺进行氨解,以获得带有光响应基团的聚氨基甲酸酯羟基衍生物
其中R2是具有2至40个碳原子的直链或支链烃不饱和链,所述直链或支链烃不饱和链至少带有光响应基团;
其中R5是氢,并且R6是氢、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6烷基,并且
其中z为≥1、优选地1至6的整数;
优选地利用含有一个或多个烯烃的胺(诸如例如烯丙基胺)进行氨解,以获得在直链或支链烃链上(特别是在主链的末端处)带有光响应基团的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物。
在一个优选的实施方案中,式(2)的聚碳酸酯的氨解的第一步利用烯丙基胺进行,以获得式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物
其中R1是直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基(其各自可以是取代或未取代的)替代,所述烃链具有2至60个碳原子;
优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物。
式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物在直链或支链烃主链的末端处含有乙烯基光响应基团,但是也可以在主链上含有乙烯基光响应基团。
氨解可以在20至100℃、优选地40℃至60℃、最优选地40℃的温度下进行。
氨解可以利用如下文所示的DBU、DMAP、DABCO、TBD、MTBD和DBN催化:
在第二步中,所得的式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物接着在作为交联剂的式(16)(优选地式(11))的硫醇和光引发剂的存在下进行UV聚合。
其中k为≥2、优选地2至6的整数;
其中R8是芳基或杂芳基(其各自可以是未取代或取代的),或者直链或支链烃链(其可以是未取代或取代的),并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环(其各自可以是未取代或取代的)替代,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子,或者它们的混合物;
R8优选地是亚烷基。
如本文中使用的,术语硫醇是指双硫醇、三硫醇、四硫醇或六硫醇,优选地戊赤藓四硫醇(pentaerythrityl tetrathiol)、硫醇三羟甲基丙烷(thiol trimethyolpropane)、季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、季戊四醇四巯乙酸酯和/或三羟甲基丙烷巯乙酸酯、三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰脲酸酯。其还指在每个链端(如聚乙二醇二硫醇或聚丙二醇二硫醇)或沿着聚合物主链(作为侧基)而带有硫醇基团的遥爪、支化或多臂聚合物,或者含有至少两个硫醇的肽或蛋白质。
优选的二硫醇和三硫醇是例如式(12)的2-2’(亚乙基二氧基)二乙硫醇和式(13)的2,2-双(3-硫烷基丙酰氧基甲基)丁基-硫烷基丙酸酯。
如本文中使用的,术语“光引发剂”是指例如双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(也称为Irgacure 819);双-(4-甲氧基苯甲酰基)二乙基锗(也称为Ivocerin);2,3-莰烷二酮(也称为樟脑醌);苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂,也称为LAP,核黄素-5-磷酸盐。优选地,光引发剂是Irgacure 819。
光引发剂可以以0至0.1%、优选地低于0.1%的低浓度使用。
根据一些实施方案,UV聚合在300至400nm、优选地365nm的波长下发生。任选地,UV聚合可以进一步与加热组合以增加交联并蒸发痕量的溶剂。这样的另外的加热可以在40至100℃、优选地70℃进行。
所得的式(9)的聚羟基氨基甲酸酯包含羟基基团和可以有利地用于负载和释放生物活性分子以进行局部医疗的其他基团。
在一个特别的实施方案中,第一步是式(5)的聚环氧丙烷双环碳酸酯(也称为PPGbisCC)的氨解
其中m为等于或大于1的整数,优选地m为1至1000,更优选地1至20。
在一些实施方案中,式(5)的双环碳酸酯首先与烯丙基胺反应以获得式(14)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基环氧丙烷(也称为PPG-烯丙基)
其中t为大于或等于1的整数,优选地t为1至1000,更优选地1至20。
在第二步中,式(14)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基环氧丙烷然后在光引发剂如双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦的存在下在优选地300至400nm、最优选地365nm的UV辐射下与式(13)的二硫醇交联。
在一个特别的方面,医疗装置由或部分地由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)(特别是基于式(1)的PHU或基于式(9)的PHU)制成。由或部分地由聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成的医疗装置可以任选地用高表面积颗粒或纤维增强以改善机械性能,诸如例如拉伸强度、断裂伸长率、弹性模量和剪切模量。
基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)结构可以任选地通过添加高表面积颗粒或纤维诸如例如二氧化硅、官能化二氧化硅、聚对苯二甲酸丙二醇酯网状物或聚乙烯网状物或者它们的混合物来增强。在热聚合之前,在式(2)的聚碳酸酯与式(3)的多胺的混合物中进行高表面积颗粒或纤维的添加。
基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)结构可以任选地通过添加高表面积颗粒或纤维诸如例如二氧化硅、官能化二氧化硅、聚对苯二甲酸丙二醇酯网状物或聚乙烯网状物或者它们的混合物来增强。在UV聚合之前,在式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物与式(11)的硫醇的混合物中进行高表面积颗粒或纤维的添加。
由或部分地由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)(任选地利用高表面积颗粒)制成的医疗装置可以通过铸造、注塑成型、挤出、共挤出、喷涂、3D打印、涂覆或增材制造来实施以生产根据本发明的医疗装置。
与相应的包含聚氨酯(PU)的医疗装置相比,部分地或全部由一种或多种PHU制成的医疗装置有利地具有更高的血液相容性(引起更少的凝血和血小板粘附)并且更不易于细菌感染。
部分地或全部由一种或多种PHU制成的医疗装置可以有利地负载和释放生物活性分子,从而提供局部医疗。
在本发明的另一个特别的方面,医疗装置包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU);特别是至少部分或全部涂覆在医疗装置表面上(例如在导管或人工心脏瓣膜的表面上)的基于式(1)的PHU或基于式(9)的PHU。
用于至少部分或全部涂覆医疗装置表面的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)可以使用各种物理或化学方法来锚定或附着到医疗装置表面,如表面辐照、逐层(LbL)组装、旋涂、等离子体沉积等。
与相应的涂覆有聚氨酯(PU)的医疗装置相比,部分或全部涂覆有一种或多种PHU的医疗装置有利地具有更高的血液相容性(引起更少的凝血和血小板粘附)并且更不易于细菌感染。
至少部分或全部涂覆PHU的医疗装置可以有利地负载有并且释放或者接枝有生物活性分子,从而提供局部医疗。
在一个特别/的实施方案中,医疗装置是包括由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成的主干(shaft)的导管,或者涂覆有涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的导管。主干可以是单内腔主干、具有多个内腔(诸如例如两个、三个、四个或甚至更多个)的主干。根据本领域公知的方法,在单层或多层共挤出过程期间,通过挤出一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)来制备主干。
在另一个特别的实施方案中,医疗装置是由或部分地由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成的人工瓣膜。PHU可以直接在被设计成模仿具有对称三叶设计的天然瓣膜的模具中合成,如图2所重现的。
为了满足天然瓣膜的性能,聚羟基氨基甲酸酯(PHU)应具有足够强的机械性能,如2-3Mpa左右的杨氏模量、大于1.5MPa的拉伸强度和大于35%的弹性变形。
聚羟基氨基甲酸酯(PHU)满足这样的性能,但是可以在通过产生聚羟基氨基甲酸酯经由其OH基团附接至其的交联节而掺入增强颗粒(如二氧化硅)之后或在掺入增强聚酯网状物以改善拉伸强度之后而得到改善。增强网状物的实例是聚对苯二甲酸乙二醇酯网状物或聚对苯二甲酸丙二醇酯网状物。
人工心脏瓣膜可以利用计算机程序通过3D打印制成,所述计算机程序针对瓣膜设计进行优化以满足计算流体动力学。
事实上,已经通过经验了解到,不仅假体材料的选择很重要,而且设计必须导致尽可能为层流的流动以减少湍流并且还包括瓣膜组件的充分舒张期冲洗以最小化微血栓。
由一种或多种PHU制成或涂覆有一种或多种PHU的新型医疗装置可以有利地包括随时间进一步逐渐释放的生物活性分子,由此提供医疗,诸如例如改善的抗感染或抗血栓形成效果。在特别的实施方案中,PHU浸有一种或多种生物活性分子。因此,在特别的实施方案中,医疗装置包含浸有生物活性分子的一种或多种PHU。在其他特别的实施方案中,医疗装置包含接枝有生物活性分子的一种或多种PHU。此外,包含浸有生物活性分子的一种或多种PHU的新型医疗装置有利地提供局部递送以提供快速治疗活性,同时最小化场外毒性并且降低对抗药性的易感性。
事实上,根据本发明的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)可以通过浸入含有生物活性分子的溶剂中来负载生物活性分子。
根据本发明的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)在与溶剂接触时溶胀,从而允许负载生物活性分子。浸入的溶剂可以是醇、水、THF、CH2Cl2或者它们的混合物,或者可以溶解生物活性分子并且使PHU溶胀的任何其他溶剂混合物。生物活性分子的负载是通过与PHU的OH基团的H-键合而发生的。
在排除溶剂后,本发明的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)在人体中实施后可以随时间释放生物活性分子。
备选地,本发明的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)可以通过本领域已知的方法接枝有生物活性分子。
如本文中使用的,术语“生物活性分子”是指例如抗菌剂、抗生物膜形成剂、抗血小板剂、抗凝剂、抗血栓形成剂和抗钙化剂。可以将生物活性分子结合到由一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)制成的医疗装置的主体内,或者结合在涂覆有一种或多种聚羟基氨基甲酸酯的医疗装置的表面处。
生物活性分子可以包括任何期望被递送至细胞、组织或器官以调节或以其他方式改变细胞功能(包括用于治疗效果)的任何药剂。生物活性分子包括但不限于药物活性化合物或诊断化合物。生物活性分子包括但不限于:核苷酸(适体、RNAi、反义寡核苷酸)、肽、寡肽、蛋白质、脱辅基蛋白质、糖蛋白、抗原和抗体或其抗体片段、受体和其他膜蛋白、逆-反寡肽(retro-inverso oligopeptides)、其中至少一个非肽键替代肽键的蛋白质类似物、酶、辅酶、酶抑制剂、氨基酸及其衍生物、激素、脂质、磷脂、脂质体、蓖麻毒素或蓖麻毒素片段;毒素如黄曲霉毒素(aflatoxin)、地高辛(digoxin)、花椒毒素(xanthotoxin)、红色青霉毒素(rubratoxin);镇痛剂如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和对乙酰氨基酚(acetaminophen);支气管扩张药如茶碱(theophylline)和沙丁胺醇(albuterol);β-阻滞剂如普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、拉贝洛尔(labetolol)、噻吗洛尔(timolol)、喷布洛尔(penbutolol)和吲哚洛尔(pindolol);抗微生物剂如上述那些以及环丙沙星(ciprofloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)和诺氟沙星(norfloxacin);抗高血压药如可乐定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa)、哌唑嗪(prazosin)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、卡托普利(aptopril)和依那普利(enalapril);心血管药包括抗心律失常药、强心苷、抗心绞痛药和血管扩张剂;中枢神经系统药剂,包括兴奋剂、精神药物(psychotropics)、抗躁狂药和镇静剂;抗病毒剂;抗组胺药如氯苯那敏(chlorphenirmine)和溴苯那敏(brompheniramine);癌症药物,包括化疗剂,如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡铂(carboplatin)、白消安(busulfan)的衍生物、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、托泊替康(topotecan,TPT);安定药如地西泮(diazepam)、氯氮(chordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)、阿普唑仑(alprazolam)和三唑仑(triazolam);抗抑郁药如氟西汀(fluoxetine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)和丙米嗪(imipramine);H-2拮抗剂如尼扎替丁(nizatidine)、西眯替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)和雷尼替丁(ranitidine);抗惊厥药;止恶心药;前列腺素;肌肉松弛剂;抗炎物质;兴奋剂;减充血剂;止吐药;利尿药;解痉药;平喘药;抗帕金森药剂;祛痰药;镇咳剂;粘液溶解剂;维生素;以及矿物质和营养添加剂。其他分子包括核苷酸;寡核苷酸;多核苷酸;以及它们的公认的和具有生物学功能的类似物和衍生物,包括例如甲基化多核苷酸和具有硫代磷酸酯键的核苷酸类似物;质粒、粘粒、人工染色体、其他核酸载体;反义多核苷酸,包括与至少一种内源性核酸基本上互补的那些或具有与所选病毒或逆转录病毒基因组的至少一部分相反的有义序列的那些;促进剂;增强剂;抑制剂;用于调节基因转录和翻译的其他配体。
生物活性分子可以是抗感染剂。抗感染剂包括但不限于抗生素,如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素(streptomycin)、大观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenemm)、多利培南(dorpenemm)、亚胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)、美罗培南(meropenemm)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefproxil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cedfitoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftarolinefosamil)、头孢吡普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、特拉万星(telavancin)、达巴万星(daibavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇毒素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、硝呋妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(1evoflaxicin)、洛美沙星(lomefloxacilin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadizine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadizine)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺二甲异噁唑(sulfanilimide)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺酰氨基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、地美环素(demeclocyline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、胂凡纳明(arspehnamine)、氯霉素(chloramphenico1)、磷霉素(fosfomycin)、甲硝唑(metronidazole)、甲砜霉素(thiamphenico1)、替加环素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim);以及具有抗菌活性并且也被称为抗菌剂的如在WO2019/158655中限定的嘧啶衍生物或如在EP3292867B1中限定的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物。
抗生物膜形成剂包括但不限于天然存在的肽,如人抗菌肽LL-37或牛肽indolicidin,或合成肽,如1018、具有2-氨基咪唑部分的天然化合物、基于2-氨基咪唑的抑制剂、苯并咪唑类似物、吲哚-三唑-酰胺类似物、植物来源的生物膜抑制剂(如大黄素(emodin)、根皮素(phloretin)、casbane型二萜(casbane diterpene)、白藜芦醇及其低聚物)、硫衍生物、溴化呋喃酮类似物、溴吡咯生物碱、skyllamycin和(-)-ageloxime D结构、西松烷(cembranoid)、N-酰基高丝氨酸内酯类似物、carolacton、干扰淀粉样纤维形成的分子、脂肪酸、一氧化氮供体、离子液体如氯化1-烷基-3-甲基咪唑鎓、溴化1-烷基喹啉鎓,所有这些药剂可以与常规抗生素或具有抗菌活性并且也被称为抗菌剂的如在WO2019/158655中限定的嘧啶衍生物或如在EP3292867B1中限定的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物组合使用。
抗血小板剂包括但不限于不可逆环氧酶抑制剂如阿司匹林(aspirin)和三氟柳(trifusal)(Disgren),二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂如氯吡格雷(Clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)(Effient)、替卡格雷(ticagrelor)(Brilinta)、噻氯匹定(ticlopidine)(Ticlid),磷酸二酯酶抑制剂如西洛他唑(cilostazo1)(Pletal),蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂如沃拉帕沙(vorapaxar)(Zontivity),糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(仅静脉内使用)如阿昔单抗(abciximab)(ReoPro)、依替巴肽(eptifibatide)(Integrilin)、替罗非班(tirofiban)(Aggrastat),腺苷再摄取抑制剂如双嘧达莫(dipyridamole)(Persantine),血栓素抑制剂,血栓素合酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂如特鲁曲班(terutroban),糖蛋白VI抑制剂如Revacept,糖蛋白Ib抑制剂和von Willebrand因子抑制剂。
抗凝剂包括但不限于醋硝香豆素(acenocoumarol)、杀鼠迷(coumatetralyl)、双香豆素(dicoumarol)、双香豆乙酯(ethyl biscoumacetate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、华法林(warfarin)、氯茚二酮(clorindione)、二苯茚酮(d嘲enadione)、苯茚二酮(phenindione)、噻氯香豆素(ticlomaro1)、贝米肝素(bemiparin)、舍托肝素(certoparin)、阿地肝素(ardeparin)、达特肝素(dalteparin)、依诺肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)、帕肝素(parnaparin)、瑞维肝素(reviparin)、达比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)、贝曲沙班(betrixabaan)、达瑞沙班(darexaban)、依度沙班(edoxaban)、奥米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿替普酶(alteplase)、达那肝素(danaparoid)、亭扎肝素(tinzaparin)和磺达肝癸钠(磺达肝素,fondaparinux)。
血栓溶解剂包括但不限于阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、沙芦普酶(saruplase)、尿激酶(urokinase)、阿尼普酶(anistreplase)、孟替普酶(monteplase)、链激酶(streptokinase)、安克洛酶(ancrod)、纤维蛋白酶(brinase)和纤溶酶(fibrinolysin)。
抗血栓形成剂包括抗凝剂和抗血小板剂。
抗钙化剂包括但不限于双膦酸盐、铝盐、戊二醛、氨基油酸和金属蛋白酶抑制剂。
本发明的另一个目的是提供一种制造包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的医疗装置的方法;该方法包括分别对应于热聚合或UV聚合的步骤(a)或(b)或其组合:
a)将式(2)的聚环碳酸酯与式(3)的多胺和任选的催化剂混合,以通过热聚合获得基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中n、R1、R2是如上所定义的;或者
b)将在末端处或侧悬于主烃链的带有两个或更多个光响应基团的聚氨基甲酸酯羟基衍生物与作为交联剂的二硫醇和光引发剂混合,以通过UV聚合获得基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中u和R8是如上所定义的。
制造包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的医疗装置的方法可以进一步任选地包括在混合步骤(a)或(b)添加中增强颗粒或纤维。
然后可以将获得的步骤(a)或(b)的混合物通过模制、挤出、共挤出或3D打印进一步加工以分别通过热聚合或UV聚合获得包含分别基于式(1)或(9)的聚羟基氨基甲酸酯的医疗装置。
如本文中使用的,术语“光响应基团”是指一个或多个乙烯基或烯丙基基团。
现在将参考以下附图来说明本发明,这些附图不意图限制要求保护的本发明的范围:
图1:基于聚丙二醇的聚氨酯的合成示意图。
图2:根据实施例22通过模制成型聚羟基氨基甲酸酯制得的三叶瓣膜。
图3a:实施例1的聚(乙二醇)双环碳酸酯(PEGbisCC)的合成的示意图。
图3b:根据实施例2的PPGbisCC728或PHU1I的热聚合的示意图。
图4:根据实施例5的聚羟基氨基甲酸酯的UV合成的示意图。
图5:通过1H NMR谱和FTIR-ATR谱的PHU表征。
图5a:PPGDE和PPG bisCC的1H NMR谱图。
图5b:PPGDE和bisCC PPG的FTIR-ATR谱图。
图5c:bisCC PPG和PHU的FTIR-ATR谱图。
图5d:PTHFDE和PTHF bisCC的1H NMR谱图。
图5e:PTHF和PTHFDE的FTIR-ATR谱图。
图5f:PTHFDE和PTHF bisCC的FTIR-ATR谱图。
图5g:PTHF bisCC和PHU的FTIR-ATR谱图。
图5h:PPG bisCC和PPG-烯丙基的1H NMR谱图。
图5i:PPG-烯丙基和PHUA6b的FTIR-ATR谱图。
图6:PTHF PHU、PPG PHU和PTHF-PU和PPG-PU随时间的米诺环素释放比较
图7:PU、PPG-PHU的溶血%比较:PPG-PHU和PTFH-PHU不会引起溶血。医用级PU用作参考对照。低于2%的溶血率被认为是非溶血性的(虚线)。
图8:补体激活测试中的PU、PPG-PHU比较:PPG-PHU不会激活人全血中的补体级联系统。医用级PU用作参考对照,并且酵母聚糖用作阳性对照。
图9:凝血测试的接触时相激活(接触相激活或接触期活化,contactphaseactivation)中的PU、PPG-PHU和PTHF-PHU比较:PPG-PHU和PTHF-PHU与医用级PU相比引起更少的凝血接触时相激活。高岭土用作阳性对照。
图10:人血小板粘附(UV吸光度测试)中的PU、PPG-PHU比较:人血小板不会粘附在PPG-PHU上。医用级PU用作参考对照,并且纤维蛋白原涂覆的聚苯乙烯用作阳性对照。
图11:人血浆蛋白吸附中的PU、PPG-PHU比较:与医用级PU相比PPG-PHU上的血浆蛋白吸附更少。
图12:动态流变学:UV固化的PHU1(bis CC PPG468)和PHU2(bisCCPPG728)的储能模量和损耗模量。
实施例1:聚(乙二醇)双环碳酸酯(PEGbisCC)(588g/摩尔)的合成
聚(乙二醇)双环碳酸酯通过以下方式合成:在配备有机械搅拌器的80ml高压釜(Autoclave Top Industrie)中,使用组合了来自Sigma Aldrich的四丁基碘化铵(TBAI0.03mol,0.05当量)作为催化剂的双组分有机催化剂,将CO2与来自Sigma Aldrich的PEG二缩水甘油醚(500g/mol)(0.06mol,30g,1当量)偶联。图3示出的偶联反应在80℃和100巴下使用5摩尔%的催化剂([TBAI])进行。这些条件确保末端环氧环在24小时内完全转化为相应的环状碳酸酯。
在反应器减压后,收集聚(乙二醇)双环碳酸酯并且通过液-液萃取除去TBAI。将聚(乙二醇)双环碳酸酯首先溶解在400ml的氯仿中,用4×400ml的Milli-Q水洗涤,并且最后用400ml的具有硫酸铵(10g/l)的Milli-Q水洗涤。收集有机级分并且旋转蒸发。
相同的程序可以用于制备聚(丙二醇)双环碳酸酯,其中使用来自SigmaAldrich的PPG二缩水甘油醚(380g/mol)(0.079摩尔)和0.004摩尔的来自Sigma Aldrich的四丁基碘化铵。
实施例2:由聚丙二醇双环碳酸酯PPG bisCC(728和468)热合成聚羟基氨基甲酸酯(PHU728和PHU468)ANPIA1bL6和ANPIA1bL7
ANPIA1bL6:将PPG bisCC 728g/mol(1.92mmol,1.40g,1当量,由PPGDE 640g/mol制备(参见实施例1))、来自Sigma Aldrich的4-((4-氨基环己基)甲基)环己胺(MBCHA,0.38mmol,0.08g,0.2当量)和来自Sigma Aldrich的三(2-氨基乙基)胺(TAEA,1.02mmol,0.15g,0.53当量)引入小瓶中,并且在40℃下磁力搅拌10分钟。将所得的混合物倒入扁平的特氟隆(Teflon)模具(5×2.5×0.1cm)中,并且在70℃下在烘箱中放置24小时。
ANPIA1bL7:使用相同的程序,其中利用PPG bisCC 468g/mol(由PPGDE 380g/mol制备),通过调整其他试剂的量以保持相同的摩尔比(PPGDE/MBCHA/TAEA:1/0,2/0,53)。
实施例3:基于聚丙二醇的聚氨酯PU(L25C)的热合成
将来自Sigma Aldrich的4,4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(1.08g,4.12mmol)、来自Sigma Aldrich的三乙醇胺(0.16g,1.07,mmol)和聚丙二醇(1g,2.5mmol)装入配备有干燥N2吹扫的圆底烧瓶中,并且搅拌以形成均匀溶液。在10分钟后,添加二月桂酸二丁基锡(5mg),并且将圆底烧瓶在真空下置于在30℃的油浴中。反应进行5分钟,并且将所得的熔体倒在涂有油脂的Kapton纸上,并且在80℃和5psi下在配备有1mm垫片的两块铝板之间压制3小时。在从模具中取出后,将样品在100℃下后固化24小时。
实施例4:基于聚丙二醇的聚氨酯PU(L25D)(也称为基于PPG的PU)的热合成
按照与实施例3的L25C合成的相同程序,但是使用不同比率(1/0.8)的4,4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)/PPG,通过混合来自Sigma Aldrich的4,4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(0.82g,3.13mmol)、来自Sigma Aldrich的三乙醇胺(0.062g,0.41mmol)和来自SigmaAldrich的聚丙二醇(1g,2.5mmol)来制备基于PPG的PU(L25D)。
实施例5:PHU的UV合成
获得PHU网络的第二个途径是UV交联。在这个实施例中,根据图4示出的化学反应方案分两步来合成UV-PHU。
第一步是在PPG bisCC链的末端处接枝烯丙基官能团。因此,过量添加烯丙基胺以获得定量官能化,并且使用2,3,4,7,8,9-八氢嘧啶并(1,2-a)氮杂(DBU)来催化该反应。第一步也在实施例16中进行了更详细的描述。PPG bisCC向PPG-烯丙基的转化通过1H NMR光谱进行检查(图5h)。可见在4.8和4.5ppm处归属于PPG bisCC 468的峰消失,以及对应于PPG-烯丙基(5.9-5.8和5.2-5.1ppm)的峰出现。
在第二步中,使第一步中获得的PPG-烯丙基在UV照射(365nm)下与作为交联剂的3-硫烷基丙酸2,2-双(3-硫烷基丙酰氧基甲基)丁酯的硫羟基团和作为光引发剂的Irgacure 819(BASF)反应。因此,这一步导致产生PHU网络。第二步也在实施例17中进行了更详细的描述。
制备各种PHU溶液并且将其倒入扁平的特氟隆模具中,并且在UV灯下放置15分钟,然后在70℃在烘箱中留置过夜。在移除模具后,产品通过FTIP-ATR光谱标准,具有-OH和-NH基团(3200-3500cm-1)以及氨基甲酸酯基团的CO(1711cm-1)、NH(1535cm-1)、N-CO-O和C-O-C(1256cm-1),如图5i所示。
实施例6:机械性能-比较基于聚丙二醇的PU与基于聚丙二醇的PHU
机械性能根据ASTMD638在干燥条件下在室温下测量。在测试机(Instron 5566,USA)上以10mm/min的速度、在2,7巴的压力下并且利用10N的静态负荷元件来测量HPU薄膜的拉伸强度和伸长率,并且与PU薄膜进行比较。测试涉及将样品(1cm的宽度和3cm的长度)放在两个夹具之间,拉伸直到薄膜破裂。
结果显示于表1中。还进行了其他机械测试,如溶胀和接触角。
干燥网络的溶胀率在磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH=7.2)中浸泡24小时后测量。选择这种溶液是因为其pH(=7.2)接近生理pH。使用以下等式确定溶胀率:溶胀=(Ws,w-Wi)/Wi×100%
其中Ws,w是在PBS中的溶胀样品的重量,并且Wi是干燥样品的重量。
接触角使用接触角测量仪DGD Fast/60和GBX Instruments的软件WINDROP在表面能模式下测量。对于每次测量,将一滴15μl的Milli-Q水沉积在材料的表面上。然后在180秒后测定接触角。测量在三个不同的点重复三次。
结果也在表1中报告。
表1
实施例7:作为交联网络的聚羟基氨基甲酸酯的合成
第一步:聚(丙二醇)双(环碳酸酯)(PPG bisCC)728g/mol的合成:
将来自Sigma Aldrich的聚(丙二醇)二缩水甘油醚(PPGDE)640g/mol(0.047mol,30g,1当量)和来自Sigma Aldrich的四丁基碘化铵(TBAI,0.047mol,1.73g,0.05当量)引入80ml高压釜(Top Industrie)。然后将不锈钢反应器用来自Air Liquide的100巴的CO2填充并且加热至80℃持续24小时。在反应器减压后,收集所得的产物并且通过液-液萃取除去TBAI。将PPG bisCC首先溶解在400ml的氯仿中,用4×400ml的Milli-Q水洗涤,并且最后用400ml的具有来自Sigma Aldrich的硫酸铵(10g/l)的Milli-Q水洗涤。收集有机级分并且通过旋转蒸发器除去溶剂。使用相同的程序,其中利用来自Sigma Aldrich的PPGDE 380g/mol(0.079mol)和0.079摩尔的来自Sigma Aldrich的四丁基碘化铵。
图5a示出了在催化剂纯化后的PPGDE 640g/mol和PPG bisCC的1H NMR谱。清楚地显示了PPGDE向PPG bisCC的转化,因为对应于在2.6-3.2ppm范围内的环氧基团的峰在PGGbisCC谱图中已完全消失,而归属于PPG bisCC的环碳酸酯的峰在4.5和4.8ppm处出现。作为转化的额外证据,图5b还示出了PPGDE和PPG bisCC的FTR-ATR谱。可见在1250cm-1和907cm-1处的归属于PPGDE的环氧基团的峰完全消失。在1797cm-1和1162cm-1处也可见归属于环碳酸酯的C=O的峰。
第二步:交联的聚(羟基氨基甲酸酯)网络的合成:
将聚(丙二醇)双(环碳酸酯)(PPG bisCC)728g/mol(1.92mmol,1.40g,1当量,由PPGDE 640g/mol制备)、4-((4-氨基环己基)甲基)环己胺(MBCHA,0.38mmol,0.08g,0.2当量)和N’,N’-双(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(TAEA,1.02mmol,0.15g,0.53当量)引入小瓶中,并且在40℃下磁力搅拌10分钟。然后将这个溶液倒入扁平的特氟隆模具(5×2.5×0.1cm)中,并且在70℃在烘箱中放置24小时,然后通过FTIR-ATR光谱进行表征。
环碳酸酯向PHU的转化通过IR光谱检查和确认。图5c示出了bisCCPPG和PHU的FTIR-ATR谱图,其中在1797cm-1和1166cm-1处的对应于PTHF bisCC的环碳酸酯官能团的峰已完全消失,并且可见对应于-OH和-NH基团(3340cm-1)以及氨基甲酸酯基团的CO(1698cm-1)、NH(1552cm-1)、N-CO-O和C-O-C(1342cm-1)的新峰。
在1797cm-1处还可见归属于残余未反应的环碳酸酯的峰。
使用相同的程序,其中利用PPG bisCC 468g/mol(由PPGDE 380g/mol制备),通过调整其他试剂的量以保持相同的摩尔比(2.99mmol、1.40g和1当量的BisCC PPG,0.60mmol、0.13g和0.2当量的MBCHA,以及1.58mmol、0.23g和0.53当量的TAEA)。使用的胺有时会有所不同,但以相同的摩尔比使用。
实施例8:基于聚四氢呋喃的PHU的热合成
第一步:分子量760g/mol的二环氧聚四氢呋/喃(DEPTHF)的合成
将来自Sigma-Aldrich的聚四氢呋喃(PTHF)(20g,650g/mol,30mmol)溶于250mL的来自Sigma-Aldrich的无水甲苯(Tolu)中,并且通过溶剂甲苯的3X共沸蒸馏进行干燥。然后通过在30℃下与氢化钠(4g)反应2小时,将PTHF的O-羟基端基转化为醇钠。将8当量的表氯醇(ECH)(19mL,92,5g/mol)添加到溶液中并且在40℃反应12小时。然后通过在真空下蒸发过量的ECH来回收DEPTHF,并且将其重新溶解在来自Aldrich的二氯甲烷(200mL)中。将CH2Cl2溶液用水萃取两次,然后用无水硫酸镁干燥,过滤,并且除去二氯甲烷。
图5d示出了PTHF和PTHF bisCC的1H NMR谱图,其中PTHF向DEPTHF的转化通过对应于在2.6-3.2ppm范围内的环氧基团的峰的出现而得以证实。在40℃反应12小时后,观察到几乎定量的收率(91-97%)。
图5e示出了PTHF和PTHFDE的FTIR-ATR谱图,其中PTHF的官能化通过对应于环氧基团的在1250cm-1和910cm-1处的新峰的出现和归属于PTHF的-OH基团的在3400cm-1处的峰的消失而得以确认。
第二步:聚四氢呋喃双(环碳酸酯)(PTHF bisCC)850g/mol的合成:
将DEPTHF 760g/mol(25g,1当量)和四丁基碘化铵(TBAI,0.6g,0.05当量)引入80ml高压釜中。然后将不锈钢反应器用来自Air Liquide的100巴的CO2填充并且加热至80℃持续24小时。在反应器减压后,收集所得的产物并且通过液-液萃取从其中除去TBAI。因此将PTHF bisCC首先溶解在400ml的氯仿中,用4×400ml的Milli-Q水洗涤,并且最后用400ml的具有来自Sigma Aldrich的硫酸铵(10g/l)的Milli-Q水洗涤。收集有机级分并且旋转蒸发。
图5d示出了PTHF和PTHF bisCC的NMR分析,其中清楚地证实了PTHFDE向PTHFbisCC的完全转化,因为对应于在2.6-3.2ppm范围内的环氧基团的峰已完全消失,而归属于PTHF bisCC的环碳酸酯的峰在4.5和4.8ppm处出现。
图5f示出了PTHFDE和PTHF bisCC的FTR-ATR谱图,其中在1797cm-1和1166cm-1处记录了归属于PTHF bisCC的环碳酸酯基团的峰的出现。
第三步:线型聚(羟基氨基甲酸酯)的合成:
将PTHF bisCC 850g/mol(1当量)和来自Siama Aldrich的1,12-二氨基十二烷(1
当量)引入小瓶中,并且在120℃下磁力搅拌10分钟。然后将所得的溶液倒入扁平的特氟隆
模具(5×2.5×0.1cm)中,并且在40℃下在烘箱中放置24小时,然后通过差示扫描量热法
(DSC)进行表征。
玻璃化转变温度(Tg)和熔化温度(Tm)利用用铟校准的TA Instruments DSC Q100热分析仪使用差示扫描量热法测定,并且曲线使用TAInstruments Universal Analysis2000软件分析。在插入样品后的程序为如下:在-80℃和等温步骤中平衡2分钟,以10℃/min的变速加热至100℃(第一加热循环),接着进行2分钟的等温步骤,以10℃/min的速度冷却至-80℃(第一冷却循环),接着进行2分钟的等温步骤,以10℃/min的变速加热至150℃(第二加热循环),接着进行2分钟的等温步骤,以10℃/min的变速冷却至-80℃(第二冷却循环),接着进行2分钟的等温步骤,以10℃/min的变速加热至150℃(第三加热循环),然后进行2分钟的等温步骤。
DSC分析显示Tg约为-61℃并且Tm在~8℃至~14℃的范围内,这是半结晶聚合物的特征。
第三步:交联的聚(羟基氨基甲酸酯)网络的合成:
将PTHF bisCC 850g/mol(1g,1当量)、来自Sigma Aldrich的4-((4-氨基环己基)甲基)环己胺(MBCHA,0.05g,0.2当量)和来自Sigma Aldrich的N’,N’-双(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(TAEA,0.09g,0.53当量)引入小瓶中,并且在40℃下磁力搅拌10分钟。然后将这个溶液倒入扁平的特氟隆模具(5×2.5×0.1cm)中,并且在70℃下在烘箱中放置24小时,然后通过IR光谱进行表征。
环碳酸酯向PHU的转化通过IR光谱检查和确认。
图5f示出了PTHF bisCC和PHU的FTIR-ATR谱图,其中在1797cm-1和1166cm-1处的对应于PTHF bisCC的环碳酸酯官能团的峰完全消失,并且可见对应于-OH和-NH基团(3340cm-1)以及氨基甲酸酯基团的CO(1698cm-1)、NH(1552cm-1)、N-CO-O和C-O-C(1342cm-1)的新峰。
实施例9:米诺环素随时间的负载和释放-比较
基于聚丙二醇的PU/基于聚丙二醇的PHU和基于聚四氢呋喃的PU/基于聚四氢呋喃的PHU
将基于聚丙二醇的PU(380g/mol)、基于聚四氢呋喃的PU(650g/mol);基于聚丙二醇的PHU(468g/mol)和基于聚四氢呋喃的PHU(850g/mol)浸入米诺环素(5mg/mL)的1mLCH2Cl2/C2H5OH(1:1)溶液中持续25分钟。
将PHU圆盘(7mm)浸入米诺环素(5mg/mL)的1mL CH2Cl2/C2H5OH(1∶1)溶液中持续25分钟。
将溶胀的圆盘(7mm)用滤纸擦拭并且在室温下在真空烘箱中干燥2小时。通过将薄膜浸泡在PBS缓冲溶液(1mL)中以在静态条件下卸载来确定PHU圆盘中负载的米诺环素的量。收集释放溶液并且用新鲜介质完全替换,然后通过HPLC光谱法对米诺环素进行定量/分析,并且与米诺环素在CH2Cl2/C2H5OH(1∶1)溶液中的标准浓度曲线进行比较。
图6示出了与基于PTHF的PU和基于PPG的PPU(在6000分钟后分别具有0,01mg的释放和无释放)相比,PTHF PHU和PPG PHU的好得多的释放(在6000分钟后分别具有1mg和0,6mg的释放)。
实施例10:血液相容性、凝血和血小板粘附测试-比较基于聚丙二醇的PU(PPG-PU)/基于聚丙二醇的PHU(PPG-PHU)以及基于聚四氢呋喃的PU(PTHF-PU)/基于聚四氢呋喃的PHU(PTHF-PHU)。
本实施例描述了测试聚合物血液相容性的五种方案,以在实施例11-15中进一步举例说明与用作参考的包含医用级聚氨酯的医疗装置相比,包含根据本发明的聚羟基氨基甲酸酯的医疗装置具有更高的血液相容性,从而引起更少的凝血和更少的血小板粘附。
以下测试中使用的测试材料:
使用前,将UV-灭菌的贴片用无菌盐水溶液在摇动下洗涤3天。洗涤液每天更换。
a.使用洗涤过的红细胞(RBC)的溶血测试:直接接触
材料:
·表面积与体积比和溶血率计算符合标准ISO 10993-12、ISO 10993-4和ASTM标准F756-13
·采血管:柠檬酸钠Vacutainer管(3.2%柠檬酸盐,BD Biosciences)
·用于悬浮培养的非结合48孔板和96孔板(聚苯乙烯,GreinerBio-One)
·分光光度计Spectra max PLUS 384(Molecular Devices)。
方案:
1.通过静脉穿刺将来自健康志愿者的血液采集到含柠檬酸盐的管中。通过使用21G针头来抽取血液。弃去前2ml。血液样品在采集后1小时内使用。
2.将全血在室温(RT)下以100xg离心15分钟
3.除去上层(富含血小板的血浆和白细胞层)
4.将含有红细胞的下层重悬于两体积的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中,并且将管颠倒以进行混合
5.以900xg离心10分钟(Jouan B4i系列,S-40高通量甩平式转头),在室温下持续15分钟,并且弃去上清液
6.重复步骤7和8两次,总计洗涤3次或直到上清液澄清
7.完全除去上清液并且使用红细胞(RBC)进行溶血试验
8.将1mL的RBC浓缩物(切去尖端的末端)重悬于7mL的PBS中,并且通过将管颠倒来进行混合
9.在含有PU或PHU贴片的48孔板的孔中和在空孔(阴性对照)中添加300μl(微升)的混合物RBC/PBS。对于阳性对照,将1mL的RBC浓缩物重悬于7mL的蒸馏水中,并且每孔使用300μL
10.在使用定轨摇床轻轻搅动(100rpm)的情况下在37℃下温育1或3小时
11.在3小时温育后,将样品转移至测试管并且在室温以900xg(Eppendorf台式离心机)离心15分钟
12.将上清液转移至新管中。在抽吸的同时避免任何固体杂质。将100μl等分试样移液至96孔聚苯乙烯板中。
13.根据ISO 10993-4在多孔板读取器(光学血红蛋白检测方法)中测量在545nm处的吸光度
14.使用下式计算溶血率(%):
导致超过5%溶血率的材料被归类为溶血性的,5%至2%为轻微溶血性的,并且低于2%为非溶血性的(Totea G等人Cent.EurJ.Chcm.12(7)2014796-803)
b.血浆蛋白吸附测定
材料:
·来自ThermoFisher Ref23235的微量BCA蛋白测定试剂盒
·含柠檬酸盐的血浆:来自Cryopep(CCN-10)的汇集正常人血浆
·用于悬浮培养的非结合48孔板(聚苯乙烯,Greiner Bio-One)
·分光光度计Spectra max PLUS 384(Molecular Devices)。
条件:阴性对照:空孔;阳性对照:玻璃盖玻片
方案:
1.在37℃下在1.5mL Eppendorf中将具有聚合物贴片的血浆等分试样温育15分钟和2小时,使得贴片完全浸没在血浆中。
2.将聚合物贴片转移至48孔板中。
3.用300μl的PBS的轻轻洗涤。
4.在4℃下用含有1%SDS的350μl PBS提取蛋白质持续1小时。微量BCA(二喹啉甲酸(bicinchonic acid))测定是一种高度灵敏的方法,检测低至5ng/ml的蛋白质。二喹啉甲酸以2:1的化学计量与Cu+离子结合,从而提供高灵敏度。
5.根据制造商的说明书,在分光光度计中通过测量562nm处的吸光度来确定蛋白质浓度。
c.接触时相凝血测定(NaPTT测试)
材料:
·来自5-Diagnostics的5-CLOT NAPTT试剂(5D-51426)
·高岭土(氢氧化硅酸铝)(Sigma-Aldrich 1332-58-7)
·含柠檬酸盐的血浆:来自Cryopep(CCN-10)的汇集正常人血浆
·CaCl2溶液
方案
NaPTT试剂是一种合成磷脂血小板替代品,其意图用于研究接触时相凝血的激活。Stago分析仪是一种集成了机电凝血检测方法的半自动化系统(基于粘度的检测系统)。通过添加Ca2+离子以及通过磷脂来催化含柠檬酸盐的人标准血浆中的凝块形成。高岭土用作接触时相激活的阳性对照。
条件:阴性对照:单独的血浆;阳性对照:100mg/mL高岭土
1.将血浆等分试样在37℃的水浴中解冻。
2.在37℃下在1.5mL Eppendorf管中将具有聚合物贴片的血浆等分试样温育10分钟,使得贴片完全浸没在血浆中。对于阳性对照,将100μl的血浆与100mg/mL高岭土在1.5mLEppendorf管中在37℃温育10分钟。
3.然后将血浆在干冰/丙酮浴(-78℃)中快速冷冻并且储存在-80℃下直至分析。
5.将37℃预热的Nodia试剂添加到在含有涂覆金属珠的比色杯中的100μl预热血浆中,然后通过添加预热的钙溶液(8.3mM)来引发凝血。
6.通过受电磁场滋养的珠的摆摇运动来测量凝血终点。这样的受血浆的粘度影响的运动在粘度变得最大时(即当发生血浆凝固时)停止。
d.血小板粘附测定
材料
·采血管:柠檬酸钠Vacutainer管(3.2%柠檬酸盐,BD Biosciences)
·用于悬浮培养的非结合24孔板和96孔板(聚苯乙烯,GreinerBio-One)
·分光光度计Spectra max PLUS 384(Molecular Devices)
·人纤维蛋白原ref 341576(Calbiochem)
·2X pNPP缓冲液(0.1M柠檬酸盐缓冲液pH5.4,10mM对硝基苯基磷酸酯,2%Triton X-100)
方案
条件:阴性对照:BSA涂覆的孔;阳性对照:纤维蛋白原涂覆的孔
使用对硝基苯基磷酸酯(pNPP)测试来分析表面上的血小板粘附。利用这个测试获得的值与附着至表面的血小板数量直接成正比。pNPP测试测量在血小板裂解时释放的碱性和酸性磷酸酶水平。pNPP(这些磷酸酶的一种底物)的水解产生对硝基苯酚,其在405nm处具有最大吸光度,并且与结合至表面的血小板数量成正比。
1.用21号针头通过静脉穿刺将血液从健康志愿者抽取到含柠檬酸盐的管中。弃去前2ml。血液样品在采集后1小时内使用。
2.通过以100xg离心来制备富血小板血浆(PRP)
3.使用自体贫血小板血浆(PPP)将血小板密度调整为250,000个血小板/ul
4.将聚合物贴片添加到24孔板的BSA涂覆孔中。
5.将350μl(微升)的富血小板血浆(PRP)或PPP与PU或PHU聚合物贴片在37℃温育45分钟,或在空的BSA涂覆孔或纤维蛋白原涂覆孔中在振荡条件下温育(100rpm)。
6.将表面用盐水洗涤3次。
7.通过添加200μL的pNPP缓冲液并且在振荡和避光条件下温育1小时来实现粘附血小板的裂解。
8.向每个孔中添加140ul的2M NaOH溶液
9.将100μl转移至96孔板,然后在分光光度计中测量在405nm处的吸光度。
10.从PRP读数中减去来自PPP温育的背景读数。
11.根据随着血小板密度增加而执行的校准曲线来确定血小板数量。
e.补体激活测定
材料:
·采血管:柠檬酸钠Vacutainer管(3.2%柠檬酸盐,BD Biosciences)
·酵母聚糖(Merck ref 58856-93-2)
·抗-C5a ELISA试剂盒(ThermoFisher Scientific ref BMS2088)
·用于悬浮培养的非结合24孔板(聚苯乙烯,Greiner Bio-One)
条件:阴性对照:空孔中温育的血液;阳性对照:与酵母聚糖10μg/ml一起温育的血液
方案:
1.将聚合物贴片添加到24孔板的BSA涂覆孔中
2.将400μL的血液与测试聚合物或酵母聚糖在37℃在100rpm振荡下温育30分钟。
3.将血液在室温下以900xg离心15分钟。将血浆转移至新管并且以900xg再次离心15分钟。将血浆样品等分并且在-80C下冷冻直至分析。
4.激活补体(C5a)的血浆水平根据制造商的说明书通过ELISA确定。
实施例11:溶血率%中的PU、PPG-PHU、PTHF-PHU比较:
人红细胞与PPG-PHU或PTHF-PHU的直接接触不会引起溶血
聚氨酯(PU)(医用级导尿管,Coloplast)或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的0.5cm2聚合物贴片:将PPG(468g/mL)-PHU或PTHF(850g/mL)-PHU与300μl的人红细胞(RBC)浓缩物在振荡(100rpm)下在37℃温育1小时或3小时。
如实施例10的测试方案中在a点所述的那样测定溶血率。
如图7所示,溶血率均低于2%,这被认为是非溶血性的。因此,PPG-PHU和PTHF-PHU聚合物均不会引起溶血。溶血率类似于与医用级PU(用作参考对照)直接接触而获得的溶血率。
实施例12:补体激活测试中的PU、PPG-PHU比较:
补体激活是一种免疫系统对炎症和细菌感染的反应。
抗凝人全血与PPG-PHU的直接接触不会激活补体级联系统
聚氨酯(PU)(医用级导尿管,Coloplast)或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的0.5cm2聚合物贴片:将PPG(468g/mL)-PHU与400μL的人柠檬酸盐全血在100rpm振荡下在37℃温育5、15和30分钟。酵母聚糖(1mg/mL)用作阳性对照。
分离血浆并且如实施例10的测试方案在e点所述的那样通过ELISA测定激活补体5(C5a)的水平。
如图8所示,与医用级PU一样,PPG-PHU不会激活补体级联系统,这与诱导血浆C5a水平增加的酵母聚糖相反。
实施例13:接触时相激活凝血测试中的PU、PPG-PHU、PTHF-PHU比较:
与医用级PU相比,在人血浆与PPG-PHU或PTHF-PHU直接接触后接触时相凝血激活更少
聚氨酯(PU)(医用级导尿管,Coloplast)或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的0.5cm2聚合物贴片:将PPG(468g/mL)-PHU、PPG(728g/mL)-PHU或PTHF(850g/mL)-PHU在37℃浸没在人含柠檬酸盐的血浆中持续10分钟。高岭土(100mg/mL)用作凝血激活刺激物(阳性对照)。
如实施例10的测试方案在c点所述的,通过使用NaPTT试剂在血浆再钙化时在凝血计中评估凝血激活。如图9所示,与医用级PU相比,PPG-PHU(由两种不同分子量的PPG制成)诱导更少的凝血激活,如由凝血时间更长所证实的。阳性对照高岭土导致比聚合物显著更短的凝血时间。基线对应于没有被置于与聚合物接触的血浆。
实施例14:人血小板粘附(吸光度测试)中的PU、PPG-PHU比较:
人血小板不会粘附在PPG-PHU上。
聚氨酯(PU)(医用级CarbothaneTM ref PC3585A,Lubrizol)或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的0.5cm2聚合物贴片:将PPG(468g/mL)-PHU或PPG(728g/mL)-PHU在37℃浸没在人柠檬酸盐富血小板血浆(PRP)中持续45分钟。血小板粘附的阳性对照是将PRP添加到纤维蛋白原涂覆的聚苯乙烯孔中在37℃在振荡条件下(100rpm)持续45分钟。
如实施例10的测试方案在b点所述的,通过使用对硝基苯基磷酸酯(pNPP)测定来分析血小板粘附。
如图10所示,人血小板既不粘附到PPG-PHU,也不粘附到医用级PU,而在纤维蛋白原上观察到粘附。
实施例15:人蛋白吸附中的PU、PPG-PHU比较:
与医用级PU相比,人血浆蛋白在PPG-PHU上的吸附更少
聚氨酯(PU)(医用级CarbothaneTM ref PC3585A,Lubrizol)或聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的0.5cm2聚合物贴片:将PPG(468g/mL)-PHU或PPG(728g/mL)-PHU在37℃浸没在人柠檬酸盐血浆中持续2小时。
如实施例10的测试方案在b点所述的,通过使用微量BCA(二喹啉甲酸)来分析蛋白吸附。
如图11所示,与医用级PU相比,在PPG-PHU(由两种不同分子量的PPG制成)上存在更少的蛋白质吸附。
实施例16:合成烯丙基聚丙二醇双环碳酸酯PPG bisCC Mw728和468
通过在小瓶中在40℃下混合PPG bisCC 728(1.30mmol,1g,1当量)、烯丙基胺(3.25mmol,0.19g,2.5当量)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(DBU,0.13mmol,0.02g,0.1当量)持续3-4天,来将烯丙基官能团接枝到PPG bisCC 728g/mol上。然后将混合物在真空下抽吸数小时以除去过量的烯丙基胺并且获得在PPG链的两个末端处具有烯丙基的PPG。
通过保持相同的摩尔比,在PPG bisCC 468g/mol的情况下使用相同的程序。
实施例17:聚羟基氨基甲酸酯(PHU)的UV合成:聚丙二醇双环碳酸酯PPG bisCC728
将PPG-烯丙基(1.19mmol,1g,1当量)、3-硫烷基丙酸2,2-双(3-硫烷基丙酰氧基甲基)丁酯(0.79mmol,0.31g,0.67当量)和Irgacure 819(0.19mmol,0.05g,0.1当量,预先溶解在几滴氯仿中)混合在一起并且均化,然后倒入扁平的特氟隆模具(5×2.5×0.1cm)中,并且在UV灯(OmnicureSeries 2000,200W,Hg,波长=365nm)下放置15分钟。然后将模具在70℃的烘箱中放置24小时。通过调整其他试剂的量以保持相同的摩尔比,在PPG bisCC468g/mol的情况下使用相同的程序。(PPG-烯丙基(1.72mmol,1g,1当量)、3-硫烷基丙酸2,2-双(3-硫烷基丙酰氧基甲基)丁酯(1.15mmol,0.45g,0.67当量)和Irgacure 819(0.115mmol,0.048g,0.1当量)
然后将PPGbisCC728和PPGbisCC468从模具中取出,并且通过不同的技术进行表征。bisCC PPG向PPG-PHU-烯丙基的转化通过1H NMR光谱检查(图5h)。可见位于4.8和4.5ppm处的归属于bisCC PPG的环碳酸酯的峰消失,以及在5.9-5.8和5.2-5.1ppm中的对应于PPG-PHU-烯丙基的峰出现。然后通过IR光谱检查和确认PPG-PHU-烯丙基向UV固化的PPG-PHU网络的转化。PPG-PHU-烯丙基和UV固化的网络的FTIR-ATR谱图如图5i所示。可见在1642cm-1(C=C)、991cm-1(C-H)和909cm-1(烯丙基)处归属于烯丙基官能团的峰消失。作为先前步期间bisCC PPG的转化的额外证据,还显示了对应于PPG-PHU官能团的峰,即-OH和-NH基团(3200-3500cm-1),以及氨基甲酸酯基团的CO(1711cm-1)、NH(1535cm-1)、N-CO-O和C-O-C(1256cm-1)。
实施例18:玻璃化转变温度-比较热固化和UV固化的PPGbisCC728(PHU1)和PGbisCC468(PHU2)。
玻璃化转变温度利用用铟校准的TA Instruments DSC Q100热分析仪使用差示扫描量热法测定,并且曲线使用TAInstruments Universal Analysis2000软件来分析。在插入样品后的程序为如下:在-60℃和等温步骤中平衡2分钟(循环1),以10℃/min的变速加热至120℃,接着进行2分钟的等温步骤(循环2),在-60℃和等温步骤中平衡2分钟(循环3),最后以10℃/min的变速加热至200℃(循环4)。在第四个循环期间记录热分析图。
对UV固化的PHU和热固化的PHU进行差示扫描量热法和热重分析。结果证明,UV-PHU1和UV-PHU2的玻璃化转变温度与热PHU类似。实际上,如表3所示,UV-PHU 1和2的Tg分别为-23.1℃和-4.7℃;而PHU 1和2的Tg为-25.1℃和-1.3℃,如表2所示。在热重分析中观察到相同的趋势。UV-PHU 1和2的TGA曲线显示出与PHU 1和2类似的热降解(即在300℃至350℃)。
实施例19:平衡吸水率-比较热固化和UV固化的PPGbisCC728(PHU1)和PGbisCC468(PHU2)。
在磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS,pH=7.2)中浸泡4、8和24小时后,测量干燥PHU网络的重量增加。选择这种溶液是因为其pH(=7.2)接近生理pH(在考虑医疗应用时很重要)。
使用以下等式确定平衡吸水率(EWA):
EWA=(Ws,w-Wi)/Wi×100%
其中Ws,w是PBS中的溶胀样品的重量,并且Wi是干燥样品的重量。
表4和表5分别报告了热固化和UV固化的PPGbisCC728(PHU1)和PGbisCC468(PHU2)的EWA。
实施例20:流变特性-比较热固化和UV固化的PPGbisCC728(PHU1)和PGbisCC468(PHU2)。
使用两种类型的应变控制流变仪来测量流变特性。第一种用于在70℃下的热动态流变学(来自Rheometric Scientific的ARES),其中利用软件TA Orchestrator,并且第二种用于在室温下的UV动态流变学(来自TA Instruments的ARES G2),其中利用TRIOS程序。UV灯与用于UV合成的UV灯相同,即在365nm下的200W的Omnicure Series 2000。
在用于根据实施例17制备的两种UV固化的PHU的交联形成后是在UV条件下的流变学实验。UV固化的较高质量(UV-PH728或UV-PHU1)和较低质量(UV-PH468或UV-PHU2)PHU的储能模量和损耗模量在图12中示出。可以看出,对应于UV-PHU1和UV-PHU2二者的凝胶点在仅4分钟后发生,这早于相应的热固化的PHU(即对于PHU1和PHU2分别为23分钟和16分钟)。因此,交联网络在UV条件下比在热条件下更快地形成,这可能是由于硫醇对于烯丙基官能团的高反应性。然而,就像在热方法中一样,UV-PHU1的凝胶点(GP1)低于PHU2的凝胶点(GP2),这意味着交联网络在较小质量的聚合物的情况下更快地形成。PHU2的储能模量高于PHU1的储能模量也表明其交联度更高,因为PHU2的交联节点之间的摩尔质量更小。
在干燥和水合状态下进行机械性能(如杨氏模量、断裂应力和断裂伸长率)。在干燥条件下,UV-PHU1实际上与PHU1(通过热交联途径获得的类似PHU)的那些相同(参见表2和3)。然而,对于UV-PHU2和PHU2并非如此。实际上,虽然PHU2的杨氏模量为15.62MPa,但是UV-PHU2显示出仅1.53MPa的弹性模量。与PHU2相比,其断裂应力和断裂伸长率也更低。
如表5所显示的,与UV-PHU1相比,UV-PHU2在水合状态下呈现出更高的Tg值以及更高的断裂应力和断裂伸长率。在干燥和潮湿条件下获得的杨氏模量值之间的差异也远不如热固化的PHU显著。这可以通过UV固化的PHU的更高疏水含量来解释(由于插入了烯丙基和3-硫烷基丙酸2,2-双(3-硫烷基丙酰氧基甲基)丁酯)。实际上,UV固化的PHU含有与热固化的PHU一样多的-OH基团。然而,在UV固化的PHU中,极性基团和非极性基团之间的比率急剧下降。这种更高疏水含量(其防止水与链上的羟基相互作用)的假设由利用UV固化的PHU获得的低EWA(平衡吸水率)(约10%,参见表5)得以证实。
表2:热固化的PHU1和PHU2的网络特性
表3.UV-PHU1和UV-PHU2的网络特性
表4.PHU1和PHU2在水合状态下的网络特性
表5.UV-PHU1和UV-PHU2在水合状态下的网络特性
实施例21:UV-PHU1和UV-PHU2的3D打印
由于UV固化的PHU的快速交联速率,所以为了保持相同的条件,利用与实施例17的UV-PHU1和UV-PHU2的相同方案来制备溶液。
将一片PHU在3D打印机的加热板上打印。3D打印的参数为在加热至70℃的板上的流速为0.03ml/min并且UV光暴露百分比为50%。对于打印测试,选择UV-PHU2,因为它显示出最佳的机械性能。从板上取出打印的PHU后,将其置于60℃的UV烘箱中持续10分钟。显示最佳结果的3D打印的PHU在表6中(3D-PHU1)示出,其中将3D-PHU1与UV-PHU2进行比较,该UV-PHU2是相同的聚合物但是在未进行3D打印的情况下交联的(参见实施例17)。3D-PHU 1在干燥和水合状态下均显示出与UV-PHU2(仅10%)相同的EWA和甚至更高的机械性能。因此,这些结果为制备由UV-PHU制成的医疗装置铺平了道路。
表6. 3D打印的PHU在干燥和水合状态下的网络特性。
实施例22:基于PHU的人工心脏瓣膜的制备。
通过压缩成型来制备基于聚羟基氨基甲酸酯的三叶人工心脏瓣膜原型。瓣膜尺寸为24mm,其中叶厚度为0,5mm,并且在图2重现。
将双(环碳酸酯)聚(丙二醇)(bisCC PPG)728g/mol(1.92mmol,1.40g,1当量)、4-((4-氨基环己基)甲基)环己胺(MBCHA,0.38mmol,0.08g,0.2当量)和N’,N’-双(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(TAEA,1.02mmol,0.15g,0.53当量)引入小瓶中,并且在40℃下磁力搅拌10分钟。然后将这个溶液注入模具内,并且在70℃的烘箱中放置24小时。
然后在来自Vivitro Labs的脉冲复制器(产品代码18363,用于其流体动力学特性并且按照ISO 5840要求)中测试瓣膜原型。在模拟心脏条件下获取流动和压力数据。
使用等于100mmHg的平均动脉压和每分钟70次的心率获取数据。确定有效瓣口面积(EOA)和回流分数,并且与商购可得的生物假体(AvalusTM,来自Medtronic的MosaicTM和来自Abbott的TrifectaTM)进行比较。在EOA(ISO标准>1.25cm2)和回流分数百分比(ISO标准<10%)方面利用利用ISO基准获得瓣膜原型。
导致形成本申请的项目已收到由Interreg Euregio Meuse-Rhine提供的资金资助(资助协议EMR100 PolyValve)。
Claims (16)
1.一种植入式医疗装置,所述植入式医疗装置包含一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)1,其特征在于,所述一种或多种聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是基于式(1)或式(9)的:
其中R1是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至60个碳原子;
其中R2是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R2是亚烷基;
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;烷基具有1至6个碳原子的C1-6-烷氧基;
并且其中n为≥1的整数,优选地n为1至100、更优选地1至20;
除外的是,如果R3和/或R4表示氢原子,则R1不是
其中R8是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;并且
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数。
2.根据权利要求1所述的医疗装置,其中R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的医疗装置,所述医疗装置包含基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU),其中R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物,并且R2是亚烷基。
4.根据权利要求1所述的医疗装置,其中基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯通过式(2)的聚环碳酸酯与式(3)的多胺的热加聚获得
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键;或者是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中x为1至4的整数;
其中y为大于或等于2的整数;
其中z为2至6的整数;
其中R2是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;优选地R2是亚烷基;
其中R5和R6是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;优选地R5和R6是氢;
除外的是,如果R5和/或R6是氢原子,则R1不是
9.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯(PHU)是如下获得的:
通过式(2)的聚碳酸酯
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键;或者是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至60个碳原子;
其中y为等于或大于2的整数;
其中X为1至4的整数;
与式(15)的多胺的热加成,以获得具有光响应基团的聚氨基甲酸酯羟基衍生物
其中R2是具有2至40个碳原子的直链或支链烃不饱和链,所述直链或支链烃不饱和链至少带有光响应基团;
其中R5是氢,并且R6是氢、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6烷基,并且
其中z为≥1、优选地1至6的整数;
并且所述带有光响应基团的聚氨基甲酸酯羟基衍生物与式(16)的硫醇、优选地式(11)的二硫醇和光引发剂通过UV加聚进一步反应;
R8-(SH)k (16);
其中R8是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;
其中k为大于或等于2、优选地2至6的整数。
10.根据权利要求9所述的医疗装置,其中R5和R6是氢。
11.根据权利要求9或10所述的医疗装置,其中所述光响应基团是烯丙基基团,
并且所述带有光响应基团的聚氨基甲酸酯羟基衍生物是式(10)的聚烯丙基氨基甲酸酯羟基衍生物
其中R1是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
并且所述硫醇是式(11)的二硫醇
其中R8是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的医疗装置,所述医疗装置是导管或人工心脏瓣膜。
14.一种制造根据权利要求1至12中任一项所述的包含聚羟基氨基甲酸酯的植入式医疗装置的方法,其特征在于,所述方法包括分别对应于热聚合或UV聚合的步骤(a)或(b)或者二者的组合:
a)将式(2)的聚环碳酸酯与式(3)的多胺和任选的催化剂混合,以通过热聚合获得基于式(1)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键;或者是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R2是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;
并且除外的是,如果R5和/或R6是氢,则R1不是
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;烷基具有1至6个碳原子的C1-6-烷氧基;
并且其中n为≥1、优选地n为1至100、更优选地1至20的整数;
除外的是,如果R3和/或R4表示氢原子,则R1不是
b)将带有光响应基团的聚乙烯基氨基甲酸酯羟基衍生物、优选地式(10)的带有光响应基团的聚乙烯基氨基甲酸酯羟基衍生物与式(16)的硫醇、优选地式(11)的硫醇和光引发剂混合,以通过UV聚合获得基于式(9)的聚羟基氨基甲酸酯;
其中R1是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至60个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R8是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;并且
其中k为≥2、优选地2至6的整数;
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数。
15.一种涂覆根据权利要求1至12中任一项所述的包含聚羟基氨基甲酸酯的植入式医疗装置的方法,所述方法包括将基于式(1)和/或式(9)的聚羟基氨基甲酸酯的至少一个层沉积在所述医疗装置的表面上
其中R1是环状碳酸酯环之间的碳键;或者是直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基替代,所述杂原子、酮、环烷基、杂环、芳基或杂芳基各自可以是取代或未取代的,所述烃链具有2至40个碳原子;优选地R1是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚四氢呋喃或者它们的混合物;
其中R2是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、优选地2至60个碳原子、更优选地2至20个碳原子、甚至更优选地2至15个碳原子;
其中R3和R4是相同的或不同的,并且表示H、具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链C1-6-烷基;烷基具有1至6个碳原子的C1-6-烷氧基;
除外的是,如果R3和/或R4表示氢原子,则R1不是
其中R8是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自可以是未取代或取代的;或者直链或支链烃链,所述烃链可以是未取代或取代的,并且其中所述烃链的一个或多个烃基可以被杂原子、环烷基或杂环替代,所述杂原子、环烷基或杂环各自可以是未取代或取代的,所述烃链具有至少2个碳原子、特别地2至60个碳原子、更特别地2至20个碳原子、甚至更特别地2至15个碳原子;或者它们的混合物;优选地R8是亚烷基;
其中u为≥1、优选地1至10、更优选地1至5的整数;
并且其中n为≥1的整数,优选地n为1至100、更优选地1至20。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的医疗装置,所述医疗装置还包含生物活性分子,优选地抗菌剂或抗血栓形成剂。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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