CN116322748A

CN116322748A - 调节flrt3介导的信号转导的组合物和方法

Info

Publication number: CN116322748A
Application number: CN202180050412.4A
Authority: CN
Inventors: D·B·福莱斯; K·普拉贾帕蒂; A·C·科克萨尔; L·刘; S·朗格曼
Original assignee: NextCure Inc
Current assignee: NextCure Inc
Priority date: 2020-06-18
Filing date: 2021-06-21
Publication date: 2023-06-23
Also published as: CA3183242A1; WO2021258040A2; JP2023530489A; WO2021258040A3; AU2021293287A1

Abstract

提供了用于调节FLRT3介导的信号传导的组合物和其使用方法。例如，提供了降低FLRT3表达、配体结合、交联、FLRT3介导的信号传导或其组合的免疫调节剂。在另一个实施方案中，提供了增强或促进FLRT3表达、配体结合、交联、FLRT3介导的信号传导或其组合的免疫调节剂。此类药剂可用于调节有需要的受试者中的免疫应答。

Description

调节FLRT3介导的信号转导的组合物和方法

技术领域

本发明一般涉及免疫调节领域，更具体地涉及用于调节受试者中的免疫应答的组合物和方法。

背景技术

免疫治疗在诸如癌症的疾病的治疗中取得了显著进展(Iwai，Y.等人，Journal ofBiomedical Science，24:26(2017)。早期免疫治疗加速T细胞活性。目前的免疫检查点抑制剂可以解除抗肿瘤免疫应答的刹车。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单克隆抗体和其他免疫检查点抑制剂的成功临床试验开辟了癌症免疫学的新途径。由于大部分癌症患者对这些新的免疫治疗无反应，因此加强了寻找新疗法的研究。

FLRT3(纤连蛋白和富含亮氨酸的跨膜蛋白-3)是纤连蛋白富含亮氨酸重复序列跨膜蛋白家族的一员，并且具有FN(纤连蛋白)III型结构域和富含亮氨酸的重复序列。FLRT3在各种组织包括肾脏、骨骼肌、脑和肺中表达。据报道，FLRT3在早期胚胎发育过程中具有关键功能。大多数文献描述了在神经元中的功能：神经元发育、迁移、轴突引导、神经突生长。FLRT3的表达已被证明在某些癌症中具有预后价值。在肾透明细胞癌中，FLRT3的较高表达水平与患者在5年随访期间的更好生存率相关(The Human Protein Atlas，2018a)，而在较少血管化的癌症之一胰腺癌(Longo等人，2016)中，FLRT3的较低表达水平与更好的预后相关(The Human Protein Atlas，2018b)。

据报道，LPHN3、UNC5B和UNC5D是FLRT3的结合伴侣。FLRT、LPHN和UNC5是介导脑发育的相互作用神经元细胞表面受体的家族。LPHN3/FLRT3结构显示，LPHN3在不同于UNC5的位点与FLRT3结合。FLRT3同时与LPHN3和UNC5结合，并形成三聚体复合物。在不存在纺锤蛋白的情况下，UNC5B通过激活DAP激酶介导肿瘤细胞凋亡，并参与白细胞迁移抑制。UNC5B已被证明在胸腺细胞和T细胞上表达。UNC5B的表达与膀胱癌分期相关，并且该受体是膀胱癌和结直肠癌预后和可能的疾病复发的潜在预测因子。

FLRT3受FGF和TGF-β的正调控，提示其参与了发育过程中许多组织中的FGF信号传导的调节。

因此，本发明的目的是提供调节富含亮氨酸的重复序列跨膜蛋白FLRT3(FLRT3)介导的信号转导从而促进抑制性免疫应答的组合物。此类组合物可用于治疗炎性疾病和病症以及自身免疫性疾病。

本发明的目的还在于提供通过阻断FLRT3与其配体的相互作用来调节FLRT3介导的信号转导的组合物。此类组合物可用于治疗癌症。

发明内容

提供了用于调节FLRT3介导的信号转导的组合物及其使用方法。一个实施方案提供了诱导、促进或增强FLRT3介导的信号转导的组合物和方法。例如，提供了诱导、促进或增强FLRT3表达、配体结合、交联、信号转导或其组合的免疫调节剂。

公开了包括以下轻链和重链可变区的示例性抗FLRT3抗体或其抗原结合片段：

a)与选自SEQ ID NO：17、19、21、23、25、27和29的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区，以及

b)与选自SEQ ID NO：38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94和98的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，

其中所述抗体或其抗原结合片段结合FLRT3。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合片段还包括来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定结构域。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合片段是人源化的。

其他实施方案提供了示例性抗FLRT3抗体或其抗原结合片段，所述抗FLRT3抗体或其抗原结合片段具有选自以下的重链可变区和轻链可变区：

a)与SEQ ID NO：209具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：206具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

b)与SEQ ID NO：200具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：195具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

c)与SEQ ID NO：107具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：102具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

d)与SEQ ID NO：119具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：114具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

e)与SEQ ID NO：128具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：126具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

f)与SEQ ID NO：136具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：134具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

g)与SEQ ID NO：144具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：141具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

h)与SEQ ID NO：149具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：134具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

i)与SEQ ID NO：157具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：153具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

j)与SEQ ID NO：167具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：162具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

k)与SEQ ID NO：177具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：172具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；和

l)与SEQ ID NO：188具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ ID NO：183具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段具有来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定结构域。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合片段是人源化的。

另一个实施方案提供了由选自14B7、17A1、15G11、18A7、9F3、1H5、2F7、5C2、7H7、10C6、12A4、13B2、14D3和20C3的杂交瘤产生的抗FLRT3抗体。

其他实施方案提供了药物组合物，其包含所公开的抗体或抗原结合片段中的任一种以及药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案提供了与SEQ ID NO：215、216或217具有80％、85％、90％、95％、99％或100％的融合蛋白或其抗原结合片段。

还提供了通过向受试者施用治疗有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种以降低受试者中的肿瘤负荷来治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法。肿瘤可以是结直肠肿瘤、淋巴瘤肿瘤或卵巢肿瘤。

另一个实施方案提供了通过以有效促进受试者中的免疫应答的量施用治疗有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中任一种来促进有需要的受试者中的免疫应答的方法。促进的免疫应答延缓或阻止肿瘤生长、抑制肿瘤介导的免疫抑制、消除肿瘤、耗竭肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或阻断肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的活性、降低TAM介导的免疫抑制、减少或逆转T细胞抑制、增加T细胞引发、活化、增殖和效应功能或其组合。

另一个实施方案提供了通过施用治疗有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种以治疗自身免疫性疾病来治疗有需要的受试者中的自身免疫性疾病的方法。

附图简述

图1A-1D显示FLRT3的体外免疫抑制与PD-L1相当。图1A是人Jurkat T细胞中NFκB活化的图示。图1B是显示FLRT3、PD-L1和CD80对人Jurkat GFP报告细胞中NFκB活化的影响的条形图。图1C是人原代T细胞中IFNγ产生的图示。图1D是显示FLRT3、PD-L1和CD80对IFNγ产生的影响的条形图。

图2A-2B显示FLRT3在小鼠和人癌症中表达。图2A是显示小鼠癌细胞中FLRT3的表达水平的条形图。图2B是显示人癌细胞中FLRT3表达水平的图。

图3显示了FLRT3表达在几种人癌症类型中显著增加。图3是比较TCGA肿瘤组织(红色)+TCGA正常组织和GTEx正常组织(灰色)的箱形图。

图4A-4C显示FLRT3高表达与肾癌(A4)、胰腺癌(4B)和肺癌(4C)中减少的总生存率相关。

图5A-5I图显示使用FLRT3(单克隆抗体)mAb 14B7对细胞系进行的FLRT3表达分析。

图6A-6C显示NSG小鼠模型中FLRT3过表达增加肿瘤生长。图6A是用于注射小鼠并确定肿瘤测量值的方案的图示。图6B-6C是显示接种小鼠52天后肿瘤体积的变化的线图。

图7A-7B显示了可溶性FLRT3保护免受GvHD。图7A是显示小鼠治疗方案的图示。图7B是显示用FLRT3和对照进行肿瘤挑战后多至58天的临床GvHD评分的线图。

图8A-8F显示了可溶性FLRT3在人源化模型中增加肿瘤生长并抑制免疫功能。图8A是用于治疗小鼠以确定肿瘤测量值的方案的图示。图8B是显示FLRT3在HT-29小鼠肿瘤模型中对肿瘤生长的影响的线图。图8C-8J是流式细胞术和条形图，显示了FLRT3 Fc对细胞因子产生的影响。图8K-8P是显示FLRT3 Fc对细胞因子产生的影响的条形图。图8Q是用于处理小鼠以确定肿瘤测量值的方案的图示。图8R是显示可溶性FLRT3对HT29-OKT3肿瘤生长的影响的线图。图8S-8T是显示FLRT3 Fc对人CD45+细胞(8S)和T细胞亚群(8T)的影响的点阵图。

图9A-9B显示了FLRT3在人源化小鼠模型中促进624Mel的生长。图9A是NSG小鼠的处理的图示。图9B是显示FLRT3对肿瘤大小的影响的线图。图9C是显示FLRT3对肿瘤大小的影响的线图。图9D是显示624Mel肿瘤模型中可溶性FLRT3的水平的条形图。

图10是显示与EV-293T-OKT3(13B)相比，通过与293T-OKT3细胞(13A)上的hFLRT3结合鉴定的单克隆抗体的线图。

图11是显示FLRT3抗体落入三个箱中的图示。

图12A-12B显示了顶级结合剂(top binder)与293T-hFLRT3细胞的结合EC50值。图12A-12B是显示顶级结合剂的最大响应的线图(12A)和非线性回归拟合图(12B)。

图13是显示14B3与239T-OKT3-mFLRT3细胞上的小鼠FLRT3结合的线图。

图14A-14C显示了在ELISA测定中14B7破坏Unc5B-FLRT3相互作用。图14A是Unc5B-FLRT3相互作用的图示。图14B显示了相对于对照Fc，Unc5B-Fc与FLRT3 Fc结合的荧光强度。图14C是显示FLRT3与Unc5B-FC的结合的线图。

图15A-15B显示了在基于细胞的测定中14B7破坏FLRT3-Unc5B相互作用。图15A-15B是显示14B7和14D3对FLRT3-Fc(15A)和抗体浓度(15B)的处理的线图。

图16A-16E显示了14B7阻断其他FLRT3-Unc5相互作用。图16A是显示在包被的Unc5蛋白上的FLRT3-Fc结合的条形图。图16B-16E显示了14B7对FLRT3-Fc与Unc5蛋白结合的影响。

图17A-17C显示了在ELISA测定中14B7破坏Unc5B-FLRT3相互作用。图17A是在抗体增加的情况下Unc5B-Fc生物素与FLRT3-Fc的结合的图示。图17B是显示与对照Fc相比，Unc5B Fc与FLRT3 Fc结合的平均荧光强度的条形图。图17C是显示14B7对Unc5B-FC与FLRT3Fc结合的影响的线图。

图18显示了通过octet分析的FLRT3抗体与FLRT3单体的结合曲线。

图19是显示FLRT3抗体与表达内源性hFLRT3的A549细胞结合的线图。

图20A-20B显示了A549细胞的结合EC50值。图20A是顶级结合剂的标准化数据的线图，图20B是顶级结合剂的标准化数据的非线性回归拟合图。

图21A-21I显示了T细胞的FLRT3抑制。图21A是测定的图示。图21B-21E是显示FLRT3抑制IFN-γ产生的条形图，图21F-21I是显示FLRT3抑制供体46(21B，25F)、66(21C，21G)、67(21D，21H)和68(21E，21I)的总PBMC中T细胞增殖的条形图。

图22A-22D显示了Jurkat T细胞中FLRT3抗体逆转细胞死亡和NF-kB-GFP报告因子信号传导。图22A是测定的图示，图22B是显示FLRT3增加Jurkat T细胞死亡和通过14B7抗体逆转的条形图。图22C是测定的图示，图22D是显示FLRT3抑制NF-kB-GFP信号传导和通过14B7抗体逆转的条形图。

图23A-23B显示了FLRT3抗体逆转T细胞的抑制。图23A-23B是显示在空载体或FLRT3-HMC3-OKT3+/-FLRT3 Ab存在的情况下来自供体68(23A)和供体67(23B)的总PBMC以及通过FLRT3抗体逆转原代T细胞抑制的条形图。

图24A-24J显示了14B7促进T细胞引发和活化。图24A是测定的图示。图24B-24D是显示293T-FLRT3细胞与PBMC供体68、76和1805E的共培养中14B7增加IFN-g产生的条形图。图24E-2G是显示A375黑色素瘤细胞与PBMC供体68、76和1805E的共培养中14B7增加IFN-g产生的条形图。图24H-24J是显示SKOV3细胞与PBMC供体68、76和1805E的共培养中14B7增加IFN-g产生的条形图。

图25A-25D显示了14B7促进T细胞效应功能。图25A是测定的图示。图25B-25D是显示SKOV3细胞与PBMC供体81、83和97的共培养中14B7增加IFN-g产生的条形图。

图26A-26C显示了14B7抑制FLRT3+624-Mel肿瘤的生长。图26A示出了使用NSG小鼠的治疗方案。图26B是显示14B7在治疗后在肿瘤生长中的作用的线图。图26C是显示14B7对治疗后存活率的影响的生存概率图。

图27A-27C显示了14B7抑制天然表达FLRT3的A549肿瘤的生长。图27A是使用NSG小鼠的治疗方案的图示。图27B是显示14B7在治疗后肿瘤生长中的作用的线图。图27C是显示14B7对肿瘤体积的影响的点阵图。

图28A-28B显示了14B7抑制经转导以过表达FLRT3的CT26肿瘤的生长。图28A是使用Balb/c小鼠的治疗方案的图示。图28B是显示14B7在肿瘤注射后第21天对肿瘤生长的影响的条形图。

发明详述

I.定义

如本文所用，术语“免疫调节剂”和“结合部分”可互换使用。

如本文所用，术语“FLRT3免疫调节剂”是指富含亮氨酸的重复序列跨膜蛋白FLRT3(FLRT3)结合部分，包括但不限于抗体及其抗原结合片段，以及FLRT3融合蛋白及其结合片段。在一个实施方案中，FLRT3具有根据UniProtKB-Q9NZU0(FLRT3_HUMAN)的氨基酸序列，其通过引用整体并入。FLRT3的其他名称包括含有纤连蛋白样结构域的富含亮氨酸的跨膜蛋白3。

如本文所用，如果这种结合表现出抗体与其同源抗原的特异性和亲和力，则称分子能够“免疫特异性地结合”第二分子。如果这种结合涉及免疫球蛋白分子的抗原识别位点，则称抗体能够免疫特异性地结合抗原的靶区或构象(“表位”)。如果另一种抗原具有如通过例如免疫测定、

测定或本领域中已知的其他测定确定的抗原识别位点识别的一些序列或构象相似性，则免疫特异性地结合特定抗原的抗体可以较低亲和力结合其他抗原，但不会结合完全不相关的抗原。然而，在一些实施方案中，抗体(以及其抗原结合片段)将不会与其他抗原交叉反应。凭借分子的其他区域/结构域中不涉及抗原识别位点的结构域(例如Fc区)，抗体也可以以非免疫特异性的方式结合其他分子，例如结合FcR受体。

如本文所用，如果这种结合表现出受体与其同源结合配体的特异性和亲和力，则称分子“生理特异性地结合”第二分子。分子可能能够生理特异性地结合多于一种其他分子。

如本文所用，术语“抗体”意图表示具有“可变区”抗原识别位点的免疫球蛋白分子。术语“可变区”意图将免疫球蛋白的这种结构域与抗体所广泛共享的结构域(如抗体Fc结构域)区分开。可变区包括“高变区”，其残基负责抗原结合。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即，通常在轻链可变结构域中的大约残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)处以及在重链可变结构域中的大约残基27-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)处；Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-917)。“框架区”或“FR”残基是除如本文定义的高变区残基外的那些可变结构域残基。术语抗体包括单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体(参见例如，Muyldermans等人,2001,Trends Biochem.Sci.26:230；Nuttall等人,2000,Cur.Pharm.Biotech.1:253；Reichmann和Muyldermans,1999,J.Immunol.Meth.231:25；国际公布号WO94/04678和WO 94/25591；美国专利号6,005,079)、单链Fv(scFv)(参见例如，参见Pluckthun,The Pharmacology of MonoclonalAntibodies,vol.113,Rosenburg和Moore eds.Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994))、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体和抗独特型(抗Id)抗体(包括例如，针对抗体的抗Id和抗-抗Id抗体)。特别地，此类抗体包括任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁和IgA₂)或亚类的免疫球蛋白分子。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个部分，所述一个或多个部分含有抗体的互补决定区(“CDR”)和任选的包含抗体的“可变区”抗原识别位点的框架残基并且表现出免疫特异性地结合抗原的能力。此类片段包括Fab'、F(ab')₂、Fv、单链(ScFv)及其突变体、天然存在的变体以及包含抗体的“可变区”抗原识别位点和异源蛋白(例如，毒素、不同抗原的抗原识别位点、酶、受体或受体配体等)的融合蛋白。

如本文所用，术语“片段”是指包含至少5个连续氨基酸残基、至少10个连续氨基酸残基、至少15个连续氨基酸残基、至少20个连续氨基酸残基、至少25个连续氨基酸残基、至少40个连续氨基酸残基、至少50个连续氨基酸残基、至少60个连续氨基残基、至少70个连续氨基酸残基、至少80个连续氨基酸残基、至少90个连续氨基酸残基、至少100个连续氨基酸残基、至少125个连续氨基酸残基、至少150个连续氨基酸残基、至少175个连续氨基酸残基、至少200个连续氨基酸残基或至少250个连续氨基酸残基的氨基酸序列的肽或多肽。

如本文所用，术语“调节”涉及改变作用、结果或活性(例如，信号转导)的能力。这种调节可以是激动性的或拮抗性的。拮抗性调节可以是部分的(即，减弱但不消除)，或者它可完全消除这种活性(例如，中和)。调节可包括抗体结合后受体的内化或靶细胞上受体的表达降低。激动性调节可增强或以其他方式增加或增强活性(例如，信号转导)。在另一个实施方案中，这种调节可改变配体与其同源受体之间的相互作用的性质，以便改变引发的信号转导的性质。例如，通过与配体或受体结合，分子可改变此类分子与其他配体或受体结合的能力，并且由此改变它们的整体活性。在一些实施方案中，这种调节将提供可测量的免疫系统活性的至少10％的变化、这种活性的至少50％的变化或这种活性的至少2倍、5倍、10倍或至少100倍的变化。

在结合或表现出作用的上下文中使用的术语“基本上”意图表示所观察到的作用是生理学上或治疗上相关的。因此，例如，如果阻断的程度是生理学上或治疗上相关的(例如如果这种程度大于60％完全、大于70％完全、大于75％完全、大于80％完全、大于85％完全、大于90％完全、大于95％完全或大于97％完全)，则分子能够基本上阻断配体或受体的活性。类似地，如果此类免疫特异性和特征大于60％相同、大于70％相同、大于75％相同、大于80％相同、大于85％相同、大于90％相同、大于95％相同或大于97％相同)，则称分子具有与另一分子基本上相同的免疫特异性和/或特征。

如本文所用，“激活”或“刺激”信号包括导致增强活性或增强信号转导的信号。

如本文所用，“抑制”信号是指抑制免疫活性的信号。

术语“衍生物”是指抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合亲本或参考抗体的相同靶标，但其氨基酸序列不同于亲本或参考抗体或其抗原结合片段，包括相对于亲本或参考抗体或其抗原结合片段的一个、两个、三个、四个、五个或更多个氨基酸置换、添加、缺失或修饰。在一些实施方案中，此类衍生物将具有与亲本或参考抗体或其抗原结合片段基本上相同的免疫特异性和/或特征，或相同的免疫特异性和特征。此类衍生物的氨基酸置换或添加可包括天然存在的(即，DNA编码的)或非天然存在的氨基酸残基。术语“衍生物”涵盖，例如，嵌合或人源化变体以及具有改变的CH1、铰链、CH2、CH3或CH4区以便形成例如抗体等的变体，所述变体具有表现出增强的或受损的效应子或结合特征的变体Fc区。

如本文所用，“嵌合抗体”是抗体的不同部分来源于不同免疫球蛋白分子的分子，所述不同的免疫球蛋白分子如具有来源于非人抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。

如本文所用，术语“人源化抗体”是指包含人框架区和来自非人(通常是小鼠或大鼠)免疫球蛋白的一个或多个CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白被称为“供体”，并且提供框架的人免疫球蛋白被称为“接纳体”。恒定区不需要存在，但是如果它们存在，则它们应与人免疫球蛋白恒定区基本上相同，即至少约85％-99％或约95％或更多相同。因此，除可能的CDR外，人源化免疫球蛋白的所有部分都与天然人免疫球蛋白序列的相应部分基本上相同。人源化抗体是包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。例如，人源化抗体将不涵盖典型的嵌合抗体，因为例如嵌合抗体的整个可变区是非人的。

术语“内源性浓度”是指细胞(所述细胞可以是正常细胞、癌细胞或受感染的细胞)天然表达(即，在不存在表达载体或重组启动子的情况下)分子的水平。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“医治(treating)”、“疗治(treatment)”和“治疗性用途”是指消除、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状。如本文所用，“治疗有效量”是指足以介导此类症状的临床上相关的消除、减轻或改善的治疗剂的量。如果其强度足以影响受者受试者的健康或预后，则作用是临床上相关的。治疗有效量可指足以延迟或最小化疾病发作(例如延迟或最小化癌症的扩散)的治疗剂的量。治疗有效量还可以是指在疾病的治疗或控制中提供治疗益处的治疗剂的量。

如本文所用，术语“预防剂”是指可在检测到病症或疾病的任何症状之前用于预防这种病症或疾病的药剂。“预防有效”量是足以介导这种保护的预防剂的量。预防有效量还可指在疾病的预防中提供预防益处的预防剂的量。

如本文所用，术语“癌症”是指由细胞的异常不受控制的生长产生的赘生物或肿瘤。术语“癌症”是指涉及具有转移至远端部位并且表现出与非癌细胞的表型性状不同的表型性状(例如在诸如软琼脂的三维基质中形成集落或者在三维基底膜或细胞外基质制剂中形成管状网络或网状基质)的细胞的疾病。非癌细胞不在软琼脂中形成集落并且在三维基底膜或细胞外基质制剂中形成不同的球状结构。

如本文所用，“免疫细胞”是指来自造血来源的任何细胞，包括但不局限于T细胞、B细胞、单核细胞、树突细胞以及巨噬细胞。

如本文所用，“炎症分子”是指产生炎症应答的分子，包括但不限于细胞因子以及金属蛋白酶，例如包括但不限于IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-18、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21以及MMP。

如本文所用，“效价”是指每个分子可利用的结合位点的数量。

如本文所用，术语“免疫性(immunologic)”、“免疫学(immunological)”或“免疫(immune)”应答是在受者患者中针对肽的有益的体液性(抗体介导的)和/或细胞性(由抗原特异性T细胞或其分泌产物介导的)应答的发展。这种应答可以是通过施用免疫原而诱导的主动应答或通过施用抗体或致敏T-细胞而诱导的被动应答。通过结合I类或II类MHC分子来呈递多肽表位以便活化抗原特异性CD4⁺T辅助细胞和/或CD8⁺细胞毒性T细胞来引发细胞免疫应答。所述应答还可涉及单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞、星形细胞、小神经胶质细胞、嗜酸性粒细胞的活化、嗜中性粒细胞或先天性免疫的其他组分的活化或募集。细胞介导的免疫应答的存在可通过增殖测定(CD4⁺T细胞)或CTL(细胞毒性T淋巴细胞)测定来确定。体液和细胞应答对于免疫原的保护或治疗作用的相对贡献可通过单独地将抗体以及T-细胞从免疫接种的同系动物中分离并且测量在第二受试者中的保护或治疗作用来区分。

“免疫剂”或“免疫原”能够在任选地结合佐剂来施用至哺乳动物时诱导针对本身的免疫应答。

如本文所用，术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于人、啮齿动物(例如小鼠和大鼠)以及其他实验动物。

如本文所用，术语“多肽”是指具有任何长度的氨基酸链，而无论是否修饰(例如，磷酸化或糖基化)。术语多肽包括蛋白质及其片段。多肽可以是“外源的”，意味着它们是“异源的”，即对所利用的宿主细胞来说是外来的，例如由细菌细胞产生的人多肽。本文公开了多肽作为氨基酸残基序列。这些序列以从氨基末端至羧基末端的方向从左至右书写。根据标准命名法，氨基酸残基序列由三字母或单字母代码命名，如下所示：丙氨酸(Ala，A)、精氨酸(Arg，R)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)、半胱氨酸(Cys，C)、谷氨酰胺(Gln、Q)、谷氨酸(Glu，E)、甘氨酸(Gly，G)、组氨酸(His，H)、异亮氨酸(Ile，I)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、甲硫氨酸(Met，M)、苯丙氨酸(Phe，F)、脯氨酸(Pro，P)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、色氨酸(Trp，W)、酪氨酸(Tyr，Y)以及缬氨酸(Val，V)。

如本文所用，术语“变体”是指不同于参考多肽或多核苷酸、但保留必要特性的多肽或多核苷酸。多肽的典型变体与另一个参考多肽在氨基酸序列上不同。一般来说，差异是受限的，以使得参考多肽和变体的序列总体上是密切相似的并且在许多区中是相同的。变体和参考多肽可通过一种或多种修饰(例如，置换、添加和/或缺失)而在氨基酸序列上不同。置换或插入的氨基酸残基可以是或可以不是被遗传密码编码的氨基酸残基。多肽的变体可以是天然存在的，诸如等位基因变体，或者它可以是未知为天然存在的变体。

可在本公开内容的多肽的结构中进行修饰和变化，并且仍然获得具有与所述多肽相似的特征(例如，保守性氨基酸置换)的分子。例如，某些氨基酸可被置换成序列中的其他氨基酸而无明显的活性丧失。因为正是多肽的相互作用能力和性质决定了多肽的生物学功能活性，所以可在多肽序列中进行某些氨基酸序列置换，然而获得具有相似性质的多肽。

在做出此类改变时，可考虑氨基酸的亲水性指数。本领域中通常了解亲水性氨基酸指数在赋予多肽相互作用性生物功能方面的重要性。已知某些氨基酸可被置换成具有类似亲水性指数或分数的其他氨基酸且仍然产生具有类似生物活性的多肽。已基于各氨基酸的疏水性和电荷特征对它指定亲水性指数。那些指数是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；以及精氨酸(-4.5)。

据信，氨基酸的相对亲水特性决定所得多肽的次级结构，其进而限定多肽与其他分子(例如酶、底物、受体、抗体、抗原和辅因子)的相互作用。本领域中已知氨基酸可被具有类似亲水性指数的其他氨基酸置换且仍然获得功能上等效的多肽。在此类变化中，其亲水性指数在±2内的氨基酸的置换是优选的，在±1内的那些是特别优选的，并且在±0.5内的那些是甚至更优选的。

类似氨基酸的置换也可基于亲水性进行，特别是在由此产生的生物功能等效多肽或肽意图用于免疫学实施方案的情况下。以下亲水性值已指定给氨基酸残基：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；脯氨酸(-0.5±1)；苏氨酸(-0.4)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；色氨酸(-3.4)。应理解，氨基酸可被置换成具有相似亲水性值的另一种氨基酸，并且仍然获得生物学上等效的且特别是免疫学上等效的多肽。在此类变化中，其亲水性值在±2内的氨基酸的置换是优选的，在±1内的那些是特别优选的，并且在±0.5内的那些是甚至更优选的。

如上所述，氨基酸置换通常是基于氨基酸侧链置换基的相对相似性，例如，它们的疏水性、亲水性、电荷、大小等。考虑到各种前述特征的示例性置换是本领域技术人员熟知的并且包括(原始残基：示例性置换)：(Ala：Gly、Ser)、(Arg：Lys)、(Asn：Gln、His)、(Asp：Glu、Cys、Ser)、(Gln：Asn)、(Glu：Asp)、(Gly：Ala)、(His：Asn、Gln)、(Ile：Leu、Val)、(Leu：Ile、Val)、(Lys：Arg)、(Met：Leu、Tyr)、(Ser：Thr)、(Thr：Ser)、(Trp：Tyr)、(Tyr：Trp、Phe)和(Val：Ile、Leu)。因此，本公开内容的实施方案考虑了如上所述的多肽的功能或生物学等效物。特别地，多肽的实施方案可包括与目标多肽具有约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的变体。

术语“序列同一性百分比(％)”被定义为在比对序列并且在必要时引入空位以实现最大序列同一性百分比之后，候选序列中与参考核酸序列中的核苷酸或氨基酸相同的核苷酸或氨基酸的百分比。用于确定序列同一性百分比的目的的比对可以本领域技术范围内的各种方式实现，所述方式例如使用可公开获得的计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)软件。用于测量比对的适当参数(包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法)可通过已知的方法来确定。

出于本文的目的，给定核苷酸或氨基酸序列C对于、与或针对给定核酸序列D的序列同一性％(其可备选地措词为给定序列C具有或包含对于、与或针对给定序列D的某一序列同一性％)如下计算：

100×分数W/Z，

其中W是通过序列比对程序在所述程序的C和D的比对中评分为相同匹配的核苷酸或氨基酸的数目，并且其中Z是D中的核苷酸或氨基酸的总数。应理解，当序列C的长度不等于序列D的长度，C与D的序列同一性％将不等于D与C的序列同一性％。

如本文所用，术语“药学上可接受的承载体”涵盖任何标准的药物承载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳液(例如油/水或水/油型乳液)以及各种类型的润湿剂。

II.组合物

A.FLRT3多肽

纤连蛋白富含亮氨酸重复序列跨膜蛋白FLRT3是结构类似于细胞外基质中发现的富含亮氨酸的小蛋白聚糖的FLRT蛋白家族的成员。FLRT3在细胞间粘附、细胞迁移和轴突导向中发挥作用，取决于其相互作用伴侣而发挥吸引或排斥作用。与邻近细胞上的ADGR3的相互作用介导细胞间粘附。FLRT3与ROBO1胞内结构域的相互作用介导对表达NTN1的细胞的轴突吸引。与UNC5B的相互作用介导轴突生长锥体塌陷，并在神经元导向中发挥排斥作用。FLRT3还在成纤维细胞生长因子介导的信号传导级联反应中发挥作用。

FLRT3在肾脏、脑、胰腺、骨骼肌、肺、肝脏、胎盘和心脏中表达。在具有原发性移植物功能障碍的肺移植患者中检测到FLRT3的下调。FLRT3中的突变与伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺激素性腺功能减退症21(HH21)相关。

1.人FLRT3

本领域已知人FLRT3的序列。例如，人FLRT3转录物变体1的核酸序列如下：

/>

/>

/>

(SEQ ID NO:1,NCBI参考序列:NM_013281.3，其整体通过引用并入本文)。/>

FLRT3的共有氨基酸序列为：

(SEQ ID NO：2)。UniProt登记号Q9NZU0-1，其通过引用整体并入本文。

下划线序列为信号序列。粗体序列为跨膜序列，双下划线序列为胞内结构域。在一个实施方案中，FLRT3蛋白不包含信号序列。

在一个实施方案中，FLRT3氨基酸序列与SEQ ID NO：2具有85％、90％、95％、99％、100％的序列同一性。

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：2或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

SEQ ID NO：2的氨基酸29-528代表人FLRT3的胞外结构域，并具有以下序列：

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：3或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

2.鼠FLRT3

鼠FLRT3的氨基酸序列为：

(SEQ ID NO：4)Uniprot登记号Q8BGT1-1，其通过引用整体并入本文。

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：4或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

SEQ ID NO：2的氨基酸29-528代表鼠FLRT3的胞外结构域，并具有以下序列：

/>

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：5或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

B.结合伴侣

一个实施方案提供了特异性结合FLRT3的结合伴侣并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。FLRT3的示例性结合伴侣包括但不限于ROBO1、蛛毒素受体家族的成员(例如ADGRL3)和UNC-5家族的成员(例如UNC5B)。

Roundabout同源物1(ROBO1)与FLRT3的胞内结构域相互作用以介导轴突吸引。ROBO1的共有氨基酸序列如下：

/>

(SEQ ID NO：6)UniProt登记号Q9Y6N7-1，其通过引用整体并入本文。

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：6或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

在一个实施方案中，功能性片段是ROBO1的同种型。本领域公认的几种亚型包括但不限于同种型2、同种型3、同种型4、同种型5和同种型6。

一个实施方案提供了特异性结合ROBO1的任一种同种型或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

粘附G蛋白偶联受体L3(ADGRL3)与FLRT3的胞外结构域相互作用以介导细胞间粘附和神经元导向。ADGRL3的共有氨基酸序列如下：

/>

(SEQ ID NO：7)UniProt登记号Q9HAR2-1，其通过引用整体并入本文。

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：7或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

一个实施方案提供了特异性结合ADGRL1的任一种同种型或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

纺锤蛋白受体UNC5B(UNC5B)与FLRT3的胞外结构域相互作用以介导轴突生长锥体塌陷，并在神经元导向中发挥排斥作用。UNC5B的共有氨基酸序列如下：

(SEQ ID NO：8)UniProt登记号Q8BGT1-1，其通过引用整体并入本文。

一个实施方案提供了特异性结合SEQ ID NO：8或其功能性片段并调节FLRT3介导的信号转导的免疫调节剂。

C.免疫调节剂或结合部分

提供了免疫调节剂或结合部分，包括FLRT3的激动剂和拮抗剂。FLRT3的激动剂通常诱导、促进或增强FLRT3介导的信号转导。FLRT3的拮抗剂通常抑制、减少或阻断FLRT3介导的信号转导。所公开的组合物和方法可用于调节例如免疫细胞上的FLRT3和/或反受体信号传导，所述免疫细胞包括但不限于单核细胞、Treg、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓系衍生抑制细胞(MDSC)、T细胞、Th2细胞、髓系细胞包括抗原呈递细胞(例如单核细胞、巨噬细胞或树突状细胞)、T细胞、自然杀伤(NK)细胞或其组合。在一些实施方案中，组合物特异性靶向一种或多种细胞类型。在一些实施方案中，所公开的组合物可用于肿瘤细胞。

在一些实施方案中，抗FLRT3激动剂通过与已知或未知反受体的FLRT3相互作用来诱导、促进或增强通过已知配体或未知反受体的FLRT3介导的信号传导。例如，在一些实施方案中，FLRT3激动剂结合、诱导、促进或产生构象变化，或以其他方式促进FLRT3介导的信号转导。

在一些实施方案中，抗FLRT3拮抗剂通过阻断FLRT3与已知或未知反受体的相互作用来抑制、减少、阻断或以其他方式破坏通过所述已知或未知反受体的信号传导。例如，在一些实施方案中，FLRT3拮抗剂与FLRT3或其配体结合，并抑制、阻断、产生构象变化或以其他方式干扰FLRT3介导的信号转导。

1.抗体

由14个杂交瘤(本文称为14B7、17A1、15G11、18A7、9F3、1H5、2F7、5C2、7H7、10C6、12A4、13B2、14D3和20C3)产生的单克隆抗体的轻链和重链可变区序列如下文所述。CDR在轻链和重链序列的上下文中以下划线和粗体显示。

一个实施方案提供了由选自14B7、17A1、15G11、18A7、9F3、1H5、2F7、5C2、7H7、10C6、12A4、13B2、14D3和20C3的杂交瘤产生的抗FLRT3抗体。

另一个实施方案提供了抗FLRT3抗体，所述抗FLRT3抗体具有由选自14B7、17A1、15G11、18A7、9F3、1H5、2F7、5C2、7H7、10C6、12A4、13B2、14D3和20C3的杂交瘤中的一种或多种产生的抗体的至少一条轻链或至少一条重链。

a.14B7

i.轻链

一个实施方案提供了具有轻链可变区的人源化抗体或抗原结合片段，该轻链可变区与以下序列具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性：

14B7的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

CDR1 RASQNIDIWLS SEQ ID NO：13

CDR2 KASNLHT SEQ ID NO：14

CDR3 LQGQSFPFT SEQ ID NO：15

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：12包括人κ恒定结构域的序列：

杂交瘤14B7产生的其他示例性轻链包括以下：

VL-1

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO：17：

VL-2

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:19:

VL-3

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:21:

VL-4

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:23:

VL-5

GQSTPFTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO:25)

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:25:

VL-6

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:27:

VL-7

具有人κ恒定结构域的SEQ ID NO:29:

ii.重链

一个实施方案提供了具有重链可变区的人源化抗体或抗原结合片段，该重链可变区与以下序列具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性：

14B7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

CDR1 NSWMN SEQ ID NO：32

CDR2 WIYPGDGNANYNGKFKG SEQ ID NO：33

CDR3 ALYDYDGWFAY SEQ ID NO：34

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：31包括人IgG恒定结构域的序列：

在一个实施方案中，SEQ ID NO：31包括人IgG恒定结构域G1FES的序列：

/>

在一个实施方案中，SEQ ID NO：31包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

杂交瘤14B7产生的其他示例性重链包括以下：

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:38:

/>

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:38:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:38:

VH1:

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:42:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:42:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:42:

VH2:

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:46:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:46:

具有人IgG1恒定结构域G4P的SEQ ID NO:46:

VH-2.1

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:50:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:50:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:50:

/>

VH3

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:54:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:54:

/>

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:55:

VH3.1

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:58:

/>

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:58:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:58:

/>

VH-4

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:62:

具有IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:62:

/>

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:62:

VH-4.1

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:66:

/>

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:66:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:66:

VH-5

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:70:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:70:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:70:

VH-5.1

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:74:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:74:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:74:

VH-6

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:78:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:78:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:78:

/>

VH-6.1

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:82:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:82:

/>

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:82:

VH-7

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:86:

/>

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:86:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:86:

VH-8

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:90:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:90:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:90:

VH-9

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:94:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:94:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:94:

VH-10

具有人IgG1恒定结构域的SEQ ID NO:98:

具有人IgG1恒定结构域G1FES的SEQ ID NO:98:

具有人IgG4恒定结构域G4P的SEQ ID NO:98:

/>

一个实施方案提供了抗原结合片段的抗FLRT3抗体，其具有与选自SEQ ID NO：17、19、21、23、25、27和29的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区和与选自SEQ ID NO：38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94和98的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，

在一些实施方案中，抗体是人源化的。

b.18A7

i.轻链

18A7的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：102包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

18A7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：107包括人IgG1恒定结构域的序列：

在一个实施方案中，SEQ ID NO：107包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

/>

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：107包括人IgG4恒定结构域G4P：

一个实施方案提供了抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：102的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQ IDNO：107的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

c.1H5

i.轻链

1H5的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：114包括人κ恒定结构域的序列：

/>

ii.重链

1H5的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：119包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：119包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

/>

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：119包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：114的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：119的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

d.2F7

i.轻链

2F7的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：126包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

2F7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：128包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：128包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：128包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：126的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：128的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

e.5C2

i.轻链

/>

5C2的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：134包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

5C2的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：136包括人IgG1恒定结构域的序列：

/>

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：136包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：136包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：134的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：136的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

f.7H7

i.轻链

7H7的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：141包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

7H7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：144包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：144包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：144包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：141的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：144的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

g.10C6

i.轻链

10C6的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

/>

ii.重链

7H7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：149包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：149包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：149包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：149的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：134的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

h.12A4

i.轻链

12A4的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

ii.重链

7H7的重链CDR以粗体显示，如下所示：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：153的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：157的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

i.13B2

i.轻链

13B2的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：162包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

13B2的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：167包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：167包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

/>

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：167包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：162的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：167的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

j.14D3

i.轻链

14D3的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：172包括人κ恒定结构域的序列：

/>

ii.重链

13B2的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：177包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：177包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：177包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：172的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：177的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

k.20C3

i.轻链

20C3的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：183包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

20C3的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：188包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：188包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：188包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：183的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：188的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

l.15G11

i.轻链

15G11的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：195包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

15G11的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：200包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：200包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：200包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：195的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQ IDNO：200的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

m.17A1

i.轻链

17A1的轻链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：206包括人κ恒定结构域的序列：

ii.重链

17A1的重链CDR以粗体显示，如下所示：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：209包括人IgG1恒定结构域的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：209包括人IgG1恒定结构域G1FES的序列：

在另一个实施方案中，SEQ ID NO：209包括人IgG4恒定结构域G4P的序列：

一个实施方案提供了一种抗FLRT3抗体，其具有与根据SEQ ID NO：206的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的轻链可变区，以及与根据SEQID NO：209的氨基酸具有至少60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％序列同一性的重链可变区。

在一个实施方案中，抗体是人源化的。

对FLRT3具有特异性的抗体或其抗原结合片段的活性可使用本领域已知的功能性测定来确定，并且包括下文讨论的测定。通常，测定包括确定抗体或其抗原结合片段是否增加(即，激动剂)或降低(即，拮抗剂)通过FLRT3的信号传导。

在一些实施方案中，所公开的抗体及其抗原结合片段免疫特异性地结合人或小鼠FLRT3。在一些实施方案中，抗体结合人或小鼠FLRT3的细胞外结构域。

例如，提供了可与FLRT3免疫特异性结合的分子，其：

(I)排列在细胞(特别是活细胞)的表面上；

(II)以内源性浓度排列在细胞(特别是活细胞)的表面上；

(III)排列在活细胞的表面上，并调节FLRT3与其配体之间的结合；

(IV)排列在活细胞的表面上，并减少或抑制通过FLRT3的免疫应答；

(V)排列在活细胞的表面上，其中所述细胞是肿瘤细胞；

(VI)I-IV和V的组合；

(VII)I-III和V的组合；和

(VIII)排列在活髓系或淋巴衍生癌细胞(AML或ALL)的表面上，并增强细胞凋亡和分化，导致癌症干细胞的自我更新减少。

为了制备特异性地结合FLRT3的抗体或其抗原结合片段，可使用FLRT3的纯化的蛋白质、多肽、片段、融合物或表位，或由其核酸序列表达的多肽。所述抗体或其抗原结合片段可使用本领域中已知的任何合适的方法(如下文更详细论述的那些)来制备。

a.人和人源化抗体

在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。许多非人抗体(例如，源自小鼠、大鼠或兔的那些)在人内天然地具有抗原性，并且因此可在施用至人时产生不合需要的免疫应答。因此，在所述方法中使用人或人源化抗体用来减少施用至人的抗体将产生不合需要的免疫应答的机会。

可使用转基因动物(例如，小鼠)，所述转基因动物在免疫后能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下产生完整的人抗体库。例如，已经描述了在嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(J(H))基因的纯合缺失导致完全抑制内源性抗体产生。人种系免疫球蛋白基因阵列在这种种系突变小鼠中的转移将导致在抗原攻击后产生人抗体。

任选地，所述抗体在其他物种中产生并且“人源化”以在人中施用。非人(例如鼠)抗体的人源化形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(诸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)₂或抗体的其他抗原结合子序列)，其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。人源化抗体包括人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者抗体的互补决定区(CDR)的残基被来自诸如小鼠、大鼠或兔的非人物种(供体抗体)的CDR的具有所需特异性、亲和力和能力的残基置换。在一些情况下，所述人免疫球蛋白的Fv框架残基被对应的非人残基置换。人源化抗体还可含有既不存在于接受者抗体中也不存在于输入CDR或框架序列中的残基。通常，所述人源化抗体将含有至少一个且通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部的CDR区对应于非人免疫球蛋白的那些CDR区且全部或基本全部的FR区是人免疫球蛋白共有序列的那些FR区。所述人源化抗体最佳地还将含有免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。

本领域中熟知用于人源化非人抗体的方法。总体上，人源化抗体具有从非人来源引入其中的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常被称为“输入”残基，其通常取自“输入”可变结构域。抗体人源化技术总体上涉及使用重组DNA技术来操纵编码抗体分子的一个或多个多肽链的DNA序列。可通过用啮齿动物CDR或CDR序列置换人抗体的相应序列来基本上进行人源化。因此，非人抗体(或其片段)的“人源化”形式是嵌合抗体或片段，其中基本上小于完整人可变结构域已被来自非人物种的对应序列置换。实际上，人源化抗体通常是人抗体，其中一些CDR残基和可能一些FR残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基取代。

用于制备人源化抗体的人可变结构域轻链与重链的选择对降低抗原性来说是非常重要的。根据“最佳拟合”方法，针对已知的人可变结构域序列的整个文库筛选啮齿动物抗体的可变结构域的序列。与啮齿动物的序列最接近的人序列然后被接受作为人源化抗体的人框架(FR)。另一种方法使用源自特定亚组的轻链或重链的全部人抗体的共有序列的特定框架。相同的框架可用于若干不同的人源化抗体。

还重要的是，抗体是人源化的并保留对抗原的高亲和力和其他有利的生物特性。为实现这一目标，可使用亲本序列和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上人源化产物的分析方法来制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型通常可用并且是本领域的技术人员熟悉的。示出并显示出所选的候选免疫球蛋白序列的可能的三维构象结构的计算机程序是可用的。这些展示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以这种方式，可从共有序列和输入序列中选择并组合FR残基，从而实现所需的抗体特征，诸如增加的对一种或多种靶抗原的亲和力。通常，CDR残基直接并且最基本地参与影响抗原结合。

所述抗体可与底物结合或用可检测部分标记或者结合并标记。本发明组合物考虑的可检测部分包括荧光标记物、酶标记物和放射性标记物。

b.单链抗体

在一些实施方案中，抗体是单链抗体。用于产生单链抗体的方法是本领域技术人员所熟知的。通过使用短肽接头将重链和轻链的可变结构域融合在一起来产生单链抗体，从而在单个分子上重构抗原结合位点。已经开发了单链抗体可变片段(scFv)，其中一个可变结构域的C-末端经由15至25个氨基酸的肽或接头与另一可变结构域的N-末端连接，而没有显著破坏抗原结合或结合的特异性。选择接头以允许重链和轻链以其适当的构象取向结合在一起。这些Fv缺乏天然抗体的重链和轻链中存在的恒定区(Fc)。

c.单价抗体

在一些实施方案中，抗体是单价抗体。体外方法也适于制备单价抗体。消化抗体以产生其片段，尤其，Fab片段，可使用在本领域中已知的常规技术来完成。例如，消化可使用木瓜蛋白酶来执行。抗体的木瓜蛋白酶消化通常产生两个相同抗原结合片段，称为Fab片段，其各自具有单一抗原结合部位，和残留Fc片段。胃蛋白酶处理产生片段，称为F(ab’)₂片段，其具有两个抗原组合位点并且仍然能够交联抗原。

在抗体消化中产生的Fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于重链结构域的羧基末端处添加几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。F(ab’)₂片段是二价片段，其包含通过铰链区处的二硫桥键连接的两个Fab’片段。Fab’-SH在本文中表示恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab'。抗体片段最初作为Fab'片段对来产生，在两个片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。

d.杂合抗体

在一些实施方案中，抗体是杂合抗体。在杂合抗体中，一个重链和轻链对与在针对一种表位产生的抗体中发现的重链和轻链对同源，而另一个重链和轻链对与在针对另一种表位产生的抗体中发现的重链和轻链对同源。这产生多功能效价的性质，即同时结合至少两种不同表位的能力。此类杂合体可通过融合产生对应组分抗体的杂交瘤或通过重组技术形成。当然，此类杂合体也可使用嵌合链形成。

e.抗体片段的缀合物或融合物

在一些实施方案中，抗体是抗体片段的缀合物或融合物。抗体的靶向功能可通过将抗体或其片段与治疗剂偶联来治疗性地使用。抗体或片段(例如，免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分)与治疗剂的这种偶联可通过制备免疫缀合物或通过制备融合蛋白来实现，所述免疫缀合物或融合蛋白包含抗体或抗体片段和治疗剂。

抗体或片段与治疗剂的这种偶联可通过制备免疫缀合物或通过制备融合蛋白，或通过将抗体或片段连接至核酸(例如siRNA)来实现，所述缀合物或融合蛋白包含抗体或抗体片段和治疗剂。

在一些实施方案中，对抗体进行修饰以改变其半衰期。在一些实施方案中，希望增加抗体的半衰期，以使得其在循环中或在治疗部位存在更长的时间段。例如，可能需要将抗体的滴度保持在循环中或待治疗的位置中持续延长的时间段。可使用延长半衰期的Fc变体来工程化抗体，例如使用Xtend^TM抗体半衰期延长技术(Xencor,Monrovia,CA)。在其他实施方案中，降低抗DNA抗体的半衰期以减少潜在副作用。所公开的缀合物可用于修饰给定生物应答。药物部分不应被解释为限于经典的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白质或多肽。此类蛋白质可包括，例如，毒素如相思豆毒素、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素或白喉毒素。

2.蛋白质和多肽

a.蛋白质和多肽组合物

免疫调节或结合剂可以是FLRT3蛋白质、多肽或融合蛋白。例如，免疫调节剂或结合部分可以是FLRT3的分离的或重组的蛋白质或多肽、或其功能片段、变体或融合蛋白。

FLRT3蛋白质或多肽、或其功能片段、变体或融合蛋白可以是激动剂或拮抗剂。例如，在一些实施方案中，FLRT3的拮抗剂是FLRT3多肽或其与FLRT3的配体结合的片段或融合蛋白。所述多肽可以是可溶性片段，例如FLRT3的细胞外结构域、或其功能片段、或其融合蛋白。在一些实施方案中，FLRT3的可溶性配体可充当拮抗剂，降低FLRT3介导的信号转导。

FLRT3的蛋白质或多肽或其任何片段、变体或融合蛋白的活性可使用本领域中已知的功能测定来确定，并且包括下文讨论的测定。通常，所述测定包括确定所述蛋白质、多肽或其片段、变体或融合蛋白是增加(即，激动剂)还是降低(即，拮抗剂)通过FLRT3受体的信号传导。在一些实施方案中，所述测定包括确定所述蛋白质、多肽或其片段、变体或融合蛋白是增加(即，激动剂)还是降低(即，拮抗剂)与FLRT3相关的免疫应答。通常，所述测定包括确定所述蛋白质、多肽或其片段、变体或融合蛋白是增加(即，激动剂)还是降低(即，拮抗剂)通过FLRT3的信号传导。在一些实施方案中，所述测定包括确定所述蛋白质、多肽或其片段、变体或融合蛋白是降低(即，激动剂)还是增加(即，拮抗剂)由FLRT3调控的免疫应答。在一些实施方案中，所述测定包括确定所述蛋白质、多肽或其片段、变体或融合蛋白是否增加(即，拮抗剂)急性髓系白血病细胞和急性成淋巴细胞性白血病细胞的凋亡和分化，导致AML和ALL干细胞的自我更新能力降低。

FLRT3的核酸和多肽序列是本领域中已知的，并且上文提供了示例性蛋白质和肽序列。如下文更详细地讨论，本领域技术人员可使用所述序列来制备FLRT3的任何蛋白质或多肽或其任何片段、变体或融合蛋白。通常，FLRT3的蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物由包含编码信号序列的序列的核酸表达。通常从未成熟多肽裂解信号序列以产生缺乏信号序列的成熟多肽。可使用标准分子生物学技术来将信号序列取代为另一多肽的信号序列，以影响具有和不具有信号序列的多肽FLRT3蛋白的表达水平、分泌、溶解度或其他性质，公开了具有和不具有信号序列的FLRT3蛋白。应理解，在一些情况下，本领域中已知或描述的成熟蛋白质(即无信号序列的蛋白质序列)是推定成熟蛋白质。在正常细胞表达期间，可通过细胞肽酶除去信号序列以产生成熟蛋白质。可使用本领域中已知的方法来确定或确认成熟蛋白质的序列。

i.片段

如本文所用，FLRT3的片段是指多肽的任何子集，所述多肽比全长蛋白质短至少一个氨基酸。有用的片段包括保留与其一种或多种天然配体结合的能力的片段。与全长蛋白质相比，为任何全长FLRT3的片段的多肽通常具有至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、100％或甚至超过100％的分别结合其天然配体的能力。

FLRT3的片段包括无细胞片段。无细胞多肽可以是全长、跨膜多肽的片段，所述片段可从产生细胞中脱落、分泌或以其他方式提取。无细胞的多肽片段可包括多肽的一些或全部细胞外结构域，并且缺乏全长蛋白质的一些或全部细胞内和/或跨膜结构域。在一个实施方案中，多肽片段包括全长蛋白质的整个细胞外结构域。在其他实施方案中，多肽的无细胞片段包括保留全长蛋白质的生物活性的细胞外结构域的片段。细胞外结构域可包括来自跨膜结构域的1、2、3、4或5个连续氨基酸，和/或来自信号序列的1、2、3、4或5个连续氨基酸。备选地，所述细胞外结构域可有1、2、3、4、5个或更多个氨基酸被从C-末端、N-末端或两个末端除去。在一些实施方案中，细胞外结构域是片段的唯一功能结构域(例如，配体结合结构域)。

ii.变体

还提供了FLRT3的变体及其片段。在一些实施方案中，所述变体与SEQ ID NO:2-5中的任一个至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98或99％相同。有用的变体包括如本文描述的任何测定所指示增加生物活性，或增加所述蛋白质的半衰期或稳定性的那些变体。可工程化FLRT3的蛋白质和多肽及其片段、变体和融合蛋白以增加生物活性。例如，在一些实施方案中，FLRT3多肽、蛋白质或其片段、变体或融合物已经用至少一个增加其功能的氨基酸取代、缺失或插入进行修饰。

最终，变体多肽可经工程化以便相对于野生型具有增加的半衰期。这些变体通常经修饰以便抵抗酶降解。示例性修饰包括抵抗酶降解的修饰的氨基酸残基以及修饰的肽键。实现这一目的的各种修饰是本领域中已知的。可修饰变体以调节受体的亲和力对在血清和内体pH下蛋白质、多肽、其片段或融合物的半衰期的影响。

iii.融合蛋白

融合多肽具有第一融合配偶体，所述第一融合配偶体包含直接或经由与第二多肽融合的接头肽序列与第二多肽融合的人或小鼠FLRT3多肽的全部或部分。在一个实施方案中，人或小鼠FLRT3的ECD或其片段与第二多肽融合。所述融合蛋白任选地含有起作用以便使两个或更多个融合蛋白二聚化或多聚化的结构域。肽/多肽接头结构域可以是单独的结构域，或者备选地可包含于融合蛋白的其他结构域(第一多肽或第二多肽)中的一个内。同样地，起作用以便使融合蛋白二聚化或多聚化的结构域可以是单独的结构域，或者备选地可包含于融合蛋白的其他结构域(第一多肽、第二多肽或肽/多肽接头结构域)中的一个内。在一个实施方案中，二聚化/多聚化结构域以及肽/多肽接头结构域是相同的。

本文公开的融合蛋白具有式I：

N-R₁-R₂-R₃-C

其中“N”表示融合蛋白的N-末端，“C”表示融合蛋白的C-末端。在一些实施方案中，“R₁”是FLRT3或其片段或变体的多肽或蛋白质，“R₂”是任选的肽/多肽接头结构域，并且“R₃”是第二多肽。备选地，R₃可以是FLRT3的多肽或蛋白质或其片段或变体，并且R₁可以是第二多肽。在一些实施方案中，FLRT3多肽是细胞外结构域。

二聚化或多聚化可经由二聚化或多聚化结构域在两个或更多个融合蛋白之间发生。备选地，融合蛋白的二聚化或多聚化可通过化学交联发生。所形成的二聚体或多聚体可以是同源二聚体/同源多聚体或异源二聚体/异源多聚体。

在一些实施方案中，融合蛋白包含与Ig Fc区融合的FLRT3或其片段或变体的细胞外结构域。重组Ig融合蛋白可通过将细胞外结构域或其片段或变体的编码区融合至人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或小鼠IgG2a的Fc区或其他合适的Ig结构域来制备，如先前所描述(Chapoval等人,Methods Mol.Med.,45:247-255(2000))。

一个实施方案提供了与FLRT3 Fc(IgG1 Fc；野生型)具有80％、85％、90％、95％、99％或100％序列同一性的融合蛋白(SEQ ID NO：215)：

下划线序列为信号序列。粗体序列为连接子，双下划线序列为野生型IgG1的Fc结构域。在一个实施方案中，融合蛋白不具有信号序列。

一个实施方案提供了与FLRT3 Fc(IgG1 Fc；FES)具有80％、85％、90％、95％、99％或100％序列同一性的融合蛋白。

下划线序列为信号序列。粗体序列为连接子，双下划线序列为突变IgG1(IgG1-FES)的Fc结构域。在一个实施方案中，融合蛋白不具有信号序列。

一个实施方案提供了与FLRT3 Fc(IgG4 Fc；G4P)具有80％、85％、90％、95％、99％或100％序列同一性的融合蛋白(SEQ ID NO：217)：

下划线序列为信号序列。双下划线序列为hG4P Fc(G4P)。

iv.多肽修饰

所述多肽和融合蛋白可通过可存在于正常细胞环境中的多肽中的化学部分进行修饰，例如磷酸化、甲基化、酰胺化、硫酸化、酰化、糖基化、苏素化(sumoylation)和泛素化。融合蛋白也可用能够直接或间接地提供可检测信号的标记来修饰，所述标记包括但不限于放射性同位素以及荧光化合物。

所述多肽和融合蛋白也可通过通常不添加至细胞环境中的多肽的化学部分来进行修饰。例如，所公开的融合蛋白也可通过聚合物链，包括但不限于聚乙二醇聚合物(PEG)链(即，聚乙二醇化)的共价连接来进行修饰。最近出现了大分子与PEG的缀合作为改变多种药物的药代动力学(PK)概况的有效策略，并且由此改进了它们的治疗潜力。PEG缀合通过防止酶消化、减慢肾脏过滤和减少中和抗体的产生来增加药物在循环中的保留。另外，PEG缀合物可用于允许融合蛋白的多聚化。

可通过以下方式将修饰引入分子中：使多肽的靶向氨基酸残基与有机衍生化试剂反应，所述有机衍生化试剂能够与选定侧链或末端残基反应。另一种修饰是蛋白质的环化。

多肽的化学衍生物的实例包括用琥珀酸酐或其他羧酸酐衍生化的赖氨酰和氨基末端残基。用环状羧酸酐衍生化具有逆转赖氨酰残基的电荷的作用。用于衍生化含氨基的残基的其他合适的试剂包括亚氨酸酯，例如甲基吡啶亚胺甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯代硼氢化物；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2,4戊二酮；以及转胺酶催化的与乙醛酸盐的反应。羧基侧基、天冬氨酰基或谷氨酰基可通过与碳二亚胺(R—N＝C＝N--R')，例如1-环己基-3-(2-吗啉基-(4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳二亚胺反应而选择性地修饰。此外，天冬氨酰基和谷氨酰基残基可通过与氨反应而转化为天冬酰胺酰和谷氨酰胺酰残基。融合蛋白还可包含置换一个或多个L-氨基酸的一个或多个D-氨基酸。

v.修饰的结合性质

所述蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物的结合性质与待施用的剂量和剂量方案有关。在一个实施方案中，所公开的蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物具有与FLRT3或FLRT3配体的结合性质，所述结合性质表现出相对于与其结合的其他受体分子，对结合位点(例如，配体上)的更高阶或更高百分比的占据。在其他实施方案中，所公开的蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物相对于野生型蛋白质具有降低的与FLRT3的结合亲和力。

在一些实施方案中，所述蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物对FLRT3具有相对高的亲和力，并且因此可具有相对慢的解离速率。在其他实施方案中，所述蛋白质多肽、其片段、变体和融合物在数天、数周或数月的时间段内间歇地施用以阻抑免疫应答，所述免疫应答允许在下次施用之前恢复，这可用于改变免疫应答而无需完全打开或关闭免疫反应并且可避免长期副作用。

3.分离的核酸分子

本文公开了编码FLRT3蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物的分离的核酸序列。如本文所用，“分离的核酸”是指与哺乳动物基因组中存在的其他核酸分子分离的核酸，包括通常位于哺乳动物基因组中的核酸的一侧或两侧的核酸。如本文关于核酸使用的术语“分离的”还包括与任何非天然存在的核酸序列的组合，因为此类非天然存在的序列在自然界中不存在并且在天然存在的基因组中不具有直接连续的序列。

分离的核酸可以是例如DNA分子，条件是通常在天然存在的基因组中紧邻所述DNA分子侧翼发现的核酸序列之一被除去或不存在。因此，分离的核酸包括但不限于作为独立于其他序列的单独分子存在的DNA分子(例如，化学合成的核酸或通过PCR或限制性核酸内切酶处理产生的cDNA或基因组DNA片段)，以及掺入载体、自主复制质粒、病毒(例如，逆转录病毒、慢病毒、腺病毒或疱疹病毒)中或掺入原核生物或真核生物的基因组DNA中的重组DNA。此外，分离的核酸可包括工程化的核酸，例如作为杂合或融合核酸的一部分的重组DNA分子。存在于例如cDNA文库或基因组文库中的数百至数百万的其他核酸或含有基因组DNA限制性消化的凝胶切片中的核酸不被认为是分离的核酸。

编码所述蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物的核酸可被优化用于在所选择的表达宿主中表达。密码子可用编码相同氨基酸的替代密码子置换，以解释核酸序列所来源的哺乳动物与表达宿主之间的密码子使用的差异。以这种方式，可使用表达宿主偏爱的密码子来合成核酸。

核酸可处于有义或反义取向，或可与编码FLRT3的多肽或蛋白质的参考序列互补。核酸可以是DNA、RNA或核酸类似物。可在碱基部分、糖部分或磷酸主链上修饰核酸类似物。这种修饰可改进例如核酸的稳定性、杂交或溶解性。碱基部分处的修饰可包括用于脱氧胸苷的脱氧尿苷，和用于脱氧胞苷的5-甲基-2’-脱氧胞苷或5-溴-2’-脱氧胞苷。糖部分的修饰可包括修饰核糖的2’羟基以形成2’-O-甲基或2’-O-烯丙基糖。可修饰脱氧核糖磷酸主链以产生吗啉代核酸，其中每个碱基部分与六元吗啉代环或肽核酸连接，其中脱氧磷酸主链被假肽主链取代并且保留四个碱基。参见例如，Summerton和Weller(1997)AntisenseNucleic Acid Drug Dev.7:187-195；和Hyrup等人(1996)Bioorgan.Med.Chem.4:5-23。另外，脱氧磷酸主链可用例如硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯主链、亚磷酰胺(phosphoroamidite)或烷基磷酸三酯主链取代。

编码多肽的核酸可施用至有需要的受试者。核酸递送涉及将“外来”核酸引入细胞中并最终引入活动物体内。用于将核酸递送至受试者的组合物和方法是本领域中已知的(参见Understanding Gene Therapy,Lemoine,N.R.,ed.,BIOS Scientific Publishers,Oxford,2008)。

4.载体和宿主细胞

还提供了编码所述蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物的载体。可将核酸(例如上述核酸)插入载体中以在细胞中表达。如本文所用，“载体”是另一个DNA片段可插入其中以便引起所插入区段复制的复制子，例如质粒、噬菌体、病毒或黏粒。载体可以是表达载体。“表达载体”是包含一个或多个表达控制序列的载体，并且“表达控制序列”是控制并调控另一个DNA序列的转录和/或翻译的DNA序列。

载体中的核酸可与一个或多个表达控制序列可操作地连接。如本文所用，“可操作地连接”是指掺入遗传构建体中，以使得表达控制序列有效地控制目标编码序列的表达。表达控制序列的实例包括启动子、增强子和转录终止区。启动子是由DNA分子的区域组成的表达控制序列，通常在转录开始点上游的100个核苷酸内(通常在RNA聚合酶II的起始位点附近)。为了使编码序列处于启动子的控制下，有必要将多肽的翻译阅读框的翻译起始位点定位在启动子下游的1与约50个核苷酸之间。增强子在时间、位置和水平方面提供表达特异性。与启动子不同，增强子可在距离转录位点不同的距离处起作用。增强子也可位于转录起始位点的下游。当RNA聚合酶能够将编码序列转录成mRNA时，编码序列在细胞中“可操作地连接”并且处于表达控制序列的“控制下”，所述mRNA然后可翻译成由编码序列编码的蛋白质。

合适的表达载体包括但不限于源自例如噬菌体、杆状病毒、烟草花叶病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、痘苗病毒、腺病毒和腺相关病毒的质粒和病毒载体。许多载体和表达系统可从诸如Novagen(Madison,WI)、Clontech(Palo Alto,CA)、Stratagene(LaJolla,CA)和Invitrogen Life Technologies(Carlsbad,CA)的公司商购获得。

表达载体可包括标签序列。标签序列通常被表达为与编码的多肽融合。此类标签可插入多肽内的任何位置，包括羧基或氨基末端。有用的标签的实例包括但不限于绿色荧光蛋白(GFP)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、多组氨酸、c-myc、血凝素、Flag^TM标签(Kodak,NewHaven,CT)、麦芽糖E结合蛋白和蛋白A。在一个实施方案中，编码所公开多肽之一的核酸分子存在于含有编码Ig重链恒定区的一个或多个结构域(例如具有对应于人免疫球蛋白Cγ1链的C_H2和C_H3区域、铰链的氨基酸序列)的核酸的载体中。

含有待表达核酸的载体可转移到宿主细胞中。术语“宿主细胞”意图包括重组表达载体可引入其中的原核和真核细胞。如本文所用，“转化的”和“转染的”涵盖通过许多技术中的一种将核酸分子(例如，载体)引入细胞中。尽管不限于特定技术，但是在本领域中已经良好地建立了许多这些技术。可通过例如电穿孔或氯化钙介导的转化用核酸转化原核细胞。可通过包括例如磷酸钙共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂质转染、电穿孔或显微注射的技术将核酸转染到哺乳动物细胞中。宿主细胞(例如，原核细胞或真核细胞，例如CHO细胞)可用于例如产生本文所述的蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物。

所描述的载体可用于在细胞中表达所述蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物。示例性载体包括但不限于腺病毒载体。一种方法包括核酸转移至培养的原代细胞中，然后将离体转化的细胞自体移植到宿主中，全身或者进入特定器官或组织。离体方法可包括例如从受试者收获细胞、培养所述细胞、用表达载体转导它们以及将细胞维持在适于表达编码的多肽的条件下的步骤。这些方法在分子生物学领域中是已知的。转导步骤可通过用于离体基因疗法的任何标准方法完成，所述方法包括例如磷酸钙、脂质转染、电穿孔、病毒感染和生物弹基因转移。备选地，可使用脂质体或聚合物微粒。然后可选择已成功转导的细胞，例如，用于表达编码序列或药物抗性基因。然后可对细胞进行致死照射(如果需要)并注射或植入受试者中。在一个实施方案中，将含有编码融合蛋白的核酸的表达载体转染到施用于有需要的受试者的细胞中。

体内核酸疗法可通过在体内将功能活性DNA直接转移到哺乳动物体细胞组织或器官中来实现。例如，编码本文公开的多肽的核酸可直接施用至淋巴组织中。备选地，可使用淋巴组织特异性转录调控元件(TRE)，例如B淋巴细胞、T淋巴细胞或树突细胞特异性TRE来实现淋巴组织特异性靶向。淋巴组织特异性TRE是本领域已知的。

核酸也可通过病毒方式体内施用。编码融合蛋白的核酸分子可使用产生复制缺陷型逆转录病毒的包装细胞系包装到逆转录病毒载体中，如本领域所熟知的。也可使用其他病毒载体，包括重组腺病毒和痘苗病毒，可使所述病毒载体为非复制性的。除裸DNA或RNA或病毒载体外，工程化的细菌也可用作载体。

核酸也可由其他载体递送，包括脂质体、聚合物微粒和纳米颗粒以及聚阳离子例如脱唾液酸糖蛋白/聚赖氨酸。

除体内病毒和载体介导的基因转移外，本领域中熟知的物理方式可用于DNA的直接转移，包括质粒DNA的施用和粒子轰击介导的基因转移。

5.小分子

免疫调节剂可以是小分子。FLRT3的小分子激动剂和拮抗剂是本领域中已知的或者可使用常规筛选方法来鉴定。

在一些实施方案中，筛选测定可包括随机筛选大的测试化合物文库。备选地，所述测定可用于集中于特定类别的疑似调节FLRT3的水平的化合物。测定可包括FLRT3介导的信号传导活性的确定。其他测定可包括核酸转录或翻译、mRNA水平、mRNA稳定性、mRNA降解、转录速率和翻译速率的测定。

D.药物组合物

提供了包含所公开的免疫调节剂的药物组合物。含有免疫调节剂的药物组合物可通过肠胃外(肌肉内、腹膜内、静脉内(IV)或皮下注射)、透皮(被动或使用离子电渗法或电穿孔)或经粘膜(经鼻、阴道、直肠或舌下)施用途径或使用可生物蚀解的插入物施用并且可配制成适合于每种施用途径的剂型。

在一些体内方法中，本文公开的组合物以治疗有效量施用于受试者。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻所治疗的病症的一种或多种症状或以其他方式提供所希望药理学和/或生理学作用的剂量。确切剂量将根据各种因素例如受试者依赖变量(例如年龄、免疫系统健康状况等)、疾病以及所实现的治疗而变化。

对于所公开的免疫调节剂，在进行进一步研究时，关于治疗不同患者的不同病状的适当剂量水平的信息将出现，并且本领域普通技术人员，考虑到接受者的治疗情况、年龄以及一般健康状况，将能够确定适当剂量。选择的剂量取决于所希望的治疗作用、施用途径以及所需的治疗持续时间。对于所公开的免疫调节剂，通常将每日0.001至20mg/kg体重的剂量水平施用至哺乳动物。通常，对于静脉内注射或输注，剂量可更低。

在某些实施方案中，免疫调节剂例如通过直接注射到待治疗的部位中而局部施用。通常，注射引起免疫调节剂组合物的局部浓度增加，其大于可通过全身施用实现的浓度。免疫调节剂组合物可与如上所述的基质组合以便通过减少多肽从待治疗的部位中被动扩散出来而帮助建立多肽组合物的增加的局部浓度。

1.用于肠胃外施用的制剂

在一些实施方案中，本文公开的组合物(包括含有肽和多肽的那些)以水溶液形式通过肠胃外注射来施用。所述制剂也可呈悬浮液或乳液的形式。通常，提供了包含有效量的肽或多肽并且任选地包含药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或承载体的药物组合物。此类组合物任选地包括以下中的一种或多种：稀释剂、无菌水、各种缓冲剂含量(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的缓冲盐水；以及添加剂，例如洗涤剂和增溶剂(例如，TWEEN 20(聚山梨醇酯20)、TWEEN 80(聚山梨醇酯80))、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)和防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇)和填充物质(例如，乳糖、甘露醇)。非水性溶剂或媒介物的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油和玉米油)、明胶以及可注射有机酯，例如油酸乙酯。可将制剂冻干并在使用前立即重新溶解/重新悬浮。所述制剂可通过例如经由细菌保留过滤器过滤、通过将灭菌剂掺入组合物中、通过辐射处理组合物、或通过加热组合物来进行灭菌。

2.用于口服施用的制剂

在一些实施方案中，所述组合物被配制用于口服递送。口服固体剂型总体上描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.1990(Mack Publishing Co.EastonPa.18042)第89章中。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、糖锭剂或锭剂、扁囊剂、丸粒、粉末或颗粒，或将物质掺入聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸等的颗粒制剂中或脂质体中。此类组合物可影响所公开的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)第1435-1712页，其以引用的方式并入本文。所述组合物可以液体形式制备，或者可呈干燥粉末(例如，冻干)形式。脂质体或类蛋白包封可用于配制组合物。可使用脂质体包封，并且所述脂质体可用各种聚合物衍生化(例如，美国专利号5,013,556)。还参见Marshall,K.于:由G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑的Modern Pharmaceutics,1979第10章中。通常，所述制剂将包含肽(或其化学修饰的形式)和惰性成分，所述惰性成分保护胃环境中的肽以及在肠中释放生物活性物质。

可对药剂进行化学修饰，以使得衍生物的口服递送是有效的。通常，所考虑的化学修饰是至少一个部分与组分分子本身的连接，其中所述部分允许从胃或肠摄取到血流中，或直接摄取到肠粘膜中。还需要一种或多种组分的整体稳定性的增加以及体内循环时间的增加。聚乙二醇化是药物用途的示例性化学修饰。可使用的其他部分包括：丙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚脯氨酸、聚-1,3-二氧戊环和聚-1,3,6-三氧杂环己烷(tioxocane)[参见例如，Abuchowski和Davis(1981)"Soluble Polymer-Enzyme Adducts,"于Enzymes as Drugs.Hocenberg和Roberts,eds.(Wiley-Interscience:New York,N.Y.)pp.367-383；和Newmark等人(1982)J.Appl.Biochem.4:185-189]。

另一个实施方案提供了用于口服施用的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液和糖浆，其可含有其他组分，包括惰性稀释剂；佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂；以及甜味剂、调味剂和芳香剂。

控制释放口服制剂可以是合乎需要的。所述药剂可掺入惰性基质中，所述基质允许通过扩散或浸出机制(例如胶)释放。缓慢变性的基质也可掺入制剂中。另一种形式的控制释放是基于Oros治疗系统(Alza Corp.)，即将药物封闭在半透膜中，所述半透膜允许水进入并由于渗透作用通过单个小开口将药物推出。

对于口服制剂，释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。在一些实施方案中，释放将通过保护所述药剂(或衍生物)或通过将所述药剂(或衍生物)释放到胃环境以外(例如肠中)来避免胃环境的有害作用。为了确保充分的胃抵抗力，至少pH 5.0是不可渗透的包衣是必不可少的。用作肠溶包衣的更常见的惰性成分的实例是乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D^TM、Aquateric^TM、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、Eudragit L^TM、Eudragit S^TM以及Shellac^TM。这些包衣可用作混合膜。

3.用于局部施用的制剂

所公开的免疫调节剂可局部施用。局部施用对于大多数肽制剂并不能良好地起作用，但是如果施用至肺、鼻腔、口腔(舌下、颊腔)、阴道或直肠粘膜，则它可以是尤其有效的。

组合物在以具有小于约5微米的气体动力学直径的气雾剂或喷雾干燥颗粒形式递送时可在吸入时被递送至肺并且横穿肺上皮衬里到达血流。

可使用被设计用于肺部递送治疗产物的各式各样的机械装置，包括但不限于雾化器、计量剂量吸入器以及粉末吸入器，其全部是本领域技术人员所熟悉的。可商购装置的一些具体实例是Ultravent雾化器(Mallinckrodt Inc.,St.Louis,Mo.)；Acorn II雾化器(Marquest Medical Products,Englewood,Colo.)；Ventolin计量剂量吸入器(GlaxoInc.,Research Triangle Park,N.C.)；以及Spinhaler粉末吸入器(Fisons Corp.,Bedford,Mass.)。Nektar、Alkermes以及Mannkind都具有经过批准或处于临床试验中的可吸入胰岛素粉末制剂，其中这种技术可应用于本文描述的制剂。

施用至粘膜的制剂通常将是喷雾干燥的药物颗粒，它们可掺入片剂、凝胶、胶囊、悬浮液或乳液中。标准药物赋形剂可从任何配方设计师处获得。

还可制备透皮制剂。这些通常是软膏、洗剂、喷雾剂或贴剂，其全部可使用标准技术来制备。透皮制剂可能需要包含渗透促进剂。

4.受控递送聚合物基质

本文公开的免疫调节剂也可以受控释放制剂形式施用。可制造受控释放聚合物装置以便在植入聚合物装置(杆、圆柱体、薄膜、盘)或注射(微粒)之后全身性长期释放。所述基质可呈诸如微球的微粒形式，其中药剂分散于固体聚合物基质或微胶囊内，其中核心具有与聚合物外壳不同的材料，并且肽分散或悬浮于在性质上可为液体或固体的核心中。除非本文明确定义，否则微粒、微球以及微胶囊可互换使用。备选地，所述聚合物可铸造成从数纳米至四厘米范围内的薄板或薄膜、通过研磨或其他标准技术产生的粉末，或甚至诸如水凝胶的凝胶。

可使用不可生物降解或生物可降解的基质来递送融合多肽或编码所述融合多肽的核酸，但是在一些实施方案中生物可降解基质是优选的。这些基质可以是天然或合成聚合物，但是在一些实施方案中合成聚合物由于降解以及释放概况的更好表征而是优选的。所述聚合物是基于所需的释放时段来选择的。在一些情况下，线性释放可以是最有用的，但是在其他情况下脉冲释放或“整体释放”可提供更有效的结果。聚合物可呈水凝胶(通常吸收达约90重量％的水)形式，并且可任选地与多价离子或聚合物交联。

所述基质可通过溶剂蒸发、喷雾干燥、溶剂萃取以及本领域技术人员已知的其他方法来形成。可生物蚀解的微球可使用开发用于制备微球以便进行药物递送的任何方法来制备，所述方法例如由Mathiowitz和Langer,J.Controlled Release,5:13-22(1987)；Mathiowitz等人,Reactive Polymers,6:275-283(1987)；和Mathiowitz等人,J.Appl.Polymer Sci.,35:755-774(1988)所描述。

所述装置可进行配制以用于局部释放来治疗植入或注射区域—其通常将递送比用于治疗整个身体或全身递送的剂量少得多的剂量。这些装置可被植入或注射至皮下、肌肉内、脂肪或被吞咽。

III.制造方法

A.制备抗体的方法

所公开的抗体可在细胞培养物、噬菌体或各种动物中产生，包括但不限于牛、兔、山羊、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、绵羊、狗、猫、猴、黑猩猩和猿。因此，在一个实施方案中，抗体是哺乳动物抗体。噬菌体技术可用于分离初始抗体或产生具有改变的特异性或亲合力特征的变体。此类技术是常规的并且是本领域中熟知的。在一个实施方案中，所述抗体通过本领域中已知的重组方式来产生。例如，可通过用包含编码抗体的DNA序列的载体转染宿主细胞来产生重组抗体。一种或多种载体可用于转染宿主细胞中表达至少一个VL和一个VH区的DNA序列。抗体产生和生产的重组方法的示例性描述包括Delves,Antibody Production: Essential Techniques(Wiley,1997)；Shephard等人,Monoclonal Antibodies(OxfordUniversity Press,2000)；Goding,Monoclonal Antibodies:Principles And Practice(Academic Press,1993)；Current Protocols In Immunology(John Wiley&Sons,最新版本)。

FLRT3缺陷(“敲除”)小鼠或野生型小鼠可用于使用专有免疫技术生成针对FLRT3的高亲和力mAb。

所公开的抗体可通过重组方式进行修饰以增加抗体在介导所需功能中的更大功效。因此，可使用重组方式通过置换修饰抗体在本发明的范围内。通常，所述置换将是保守置换。例如，抗体的恒定区中的至少一个氨基酸可用不同的残基取代。参见例如，美国专利号5,624,821、美国专利号6,194,551、申请号WO 9958572；以及Angal等人,Mol.Immunol.30:105-08(1993)。氨基酸的修饰包括氨基酸的缺失、添加和置换。在一些情况下，进行此类改变以减少不希望的活性，例如补体依赖性细胞毒性。通常，通过共价或非共价连接提供可检测信号的物质来标记抗体。已知多种标记和缀合技术，并且在科学和专利文献中广泛报道。可筛选这些抗体与FLRT3的蛋白质、多肽或融合蛋白的结合。参见例如，Antibody Engineering:A Practical Approach(Oxford University Press,1996)。

例如，可使用包括但不限于：增殖、迁移、粘附、软琼脂生长、血管生成、细胞-细胞通信、细胞凋亡、转运、信号转导的体外测定和诸如抑制肿瘤生长的体内测定来鉴定具有所需生物活性的合适的抗体。本文提供的抗体也可用于诊断应用中。作为捕获或非中和抗体，可筛选它们结合特异性抗原的能力而不抑制抗原的受体结合或生物活性。作为中和抗体，所述抗体可用于竞争性结合测定。

可用于所公开的组合物和方法中的抗体包括任何类别的完整免疫球蛋白(即完整抗体)、其片段以及至少含有抗体的抗原结合可变结构域的合成蛋白质。可变结构域在抗体间的序列上不同，并且用于每种特定抗体对它的特定抗原的结合和特异性中。然而，可变性通常不是均匀地分布于抗体的可变结构域内。它通常被集中在轻链和重链可变结构域二者中的被称为互补决定区(CDR)或高变区的三个区段中。所述可变结构域的更高保守性的部分被称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，主要采用由三个CDR连接的β-折叠构型，所述CDR形成连接β-折叠结构的环，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR由FR区紧密靠近地保持在一起，与来自另一个链的CDR促成了抗体的抗原结合位点的形成。

还公开了具有生物活性的抗体片段。无论是否与其他序列连接，片段包括特定区域或特定氨基酸残基的插入、缺失、置换或其他选定修饰，条件是与未修饰的抗体或抗体片段相比，片段的活性不会显著改变或受损。

技术也可适用于产生对抗原肽具有特异性的单链抗体。用于产生单链抗体的方法是本领域技术人员所熟知的。可通过使用短肽接头将重链和轻链的可变结构域融合在一起来产生单链抗体，从而在单个分子上重构抗原结合位点。已经开发了单链抗体可变片段(scFv)，其中一个可变结构域的C-末端经由15至25个氨基酸的肽或接头与另一可变结构域的N-末端连接，而没有显著破坏抗原结合或结合的特异性。选择接头以允许重链和轻链以其适当的构象取向结合在一起。

可通过连接两个scFv来工程化二价单链可变片段(di-scFv)。这可通过产生具有两个VH和两个VL区的单一肽链，从而产生串联scFv来进行。还可用接头肽设计scFv，所述接头肽对于两个可变区而言太短而不能折叠在一起(约5个氨基酸)，从而迫使scFv二聚化。这种类型称为双抗体。已显示双抗体的解离常数比相应的scFv低至多40倍，这意味着它们对其靶标具有高得多的亲和力。仍然更短的接头(一个或两个氨基酸)导致三聚体(三抗体或三体)的形成。还产生了四抗体。与双抗体相比，它们对其靶标具有甚至更高的亲和力。

单克隆抗体从抗体的大致上均质的群体获得，即，除了可存在于抗体分子的较小子集中的可能天然存在的突变以外，群体内的各个抗体是相同的。单克隆抗体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的其余部分与源自另一物种或属于另一个抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们表现出所需拮抗活性。

可使用产生单克隆抗体的任何程序来制备单克隆抗体。在杂交瘤方法中，小鼠或其他适当宿主动物通常用免疫剂来进行免疫以引发淋巴细胞，所述淋巴细胞产生或能够产生将特异性地结合免疫剂的抗体。备选地，淋巴细胞可在体外免疫。

还可通过重组DNA方法来制备抗体。编码所公开抗体的DNA可容易地分离并且使用常规程序(例如，通过使用能够特异性地结合编码鼠抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)来测序。还可使用噬菌体展示技术来产生和筛选抗体或活性抗体片段的文库。

使用蛋白质化学制备抗体的方法也是本领域中已知的。产生包括抗体的蛋白质的一种方法是通过蛋白质化学技术将两个或更多个肽或多肽连接在一起。例如，肽或多肽可使用当前可获得的实验室设备使用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Boc(叔丁氧基羰基)化学来化学合成。(Applied Biosystems,Inc.,Foster City,CA)。本领域技术人员可容易了解对应于抗体的肽或多肽例如可通过标准化学反应来合成。例如，肽或多肽可合成并且不从其合成树脂上裂解，而抗体的另一个片段可合成并且随后从树脂上裂解，从而暴露另一个片段上的被功能性阻断的末端基团。通过肽缩合反应，这两个片段可经由肽键分别在其羧基和氨基末端共价连接，以形成抗体或其片段。备选地，肽或多肽在体内独立地合成，如上所述。一旦分离，这些独立肽或多肽可经由类似肽缩合反应来连接以形成抗体或其抗原结合片段。

例如，克隆或合成肽区段的酶连接允许相对较短肽片段连接以产生较大肽片段、多肽或全蛋白质结构域。备选地，合成肽的天然化学连接可用于从较短肽片段来合成地构建较大的肽或多肽。这种方法包括两步化学反应。第一步骤是不受保护的合成肽-α-硫酯与含有氨基-末端Cys残基的另一个不受保护的肽区段的化学选择性反应以给出硫酯连接的中间物作为初始共价产物。在反应条件没有变化的情况下，此中间物经历自发、快速分子内反应以在连接部位形成天然肽键。

B.用于生产蛋白质的方法

所公开的蛋白质、多肽、其片段、变体和融合物可使用本领域中已知的常规技术来制备。分离的融合蛋白可通过例如化学合成或通过在宿主细胞中重组产生来获得。为了重组产生蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物，含有编码所述蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物的核苷酸序列的核酸可用于转化、转导或转染细菌或真核宿主细胞(例如，昆虫、酵母或哺乳动物细胞)。通常，核酸构建体包括与编码所述蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物的核苷酸序列可操作地连接的调控序列。调控序列(在本文中也称为表达控制序列)通常不编码基因产物，而是影响它们可操作地连接的核酸序列的表达。

用于表达和产生多肽的有用的原核和真核系统是本领域中熟知的，包括例如大肠杆菌菌株如BL-21和培养的哺乳动物细胞如CHO细胞。

在真核生物宿主细胞中，可利用许多基于病毒的表达系统来表达融合蛋白。基于病毒的表达系统是本领域中熟知的，并且包括但不限于基于杆状病毒、SV40、逆转录病毒或基于痘苗的病毒载体。

可使用具有适当控制元件和选择性标记的表达载体来产生稳定表达蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物的哺乳动物细胞系。例如，真核表达载体pCR3.1(InvitrogenLife Technologies)和p91023(B)(参见Wong等人(1985)Science 228:810-815)适用于在例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS-1细胞、人胚肾293细胞、NIH3T3细胞、BHK21细胞、MDCK细胞和人血管内皮细胞(HUVEC)中表达蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物。另外合适的表达系统包括通过Lonza Group Ltd可获得的GS Gene Expression System^TM。

在通过电穿孔、脂质转染、磷酸钙或氯化钙共沉淀、DEAE葡聚糖或其他合适的转染方法引入表达载体后，可选择稳定的细胞系(例如，通过代谢选择，或对G418、卡那霉素或潮霉素的抗生素抗性)。可培养转染的细胞，以使得表达目标多肽，并且可从例如细胞培养上清液或裂解的细胞中回收多肽。备选地，可通过(a)将扩增的序列连接到哺乳动物表达载体如pcDNA3(Invitrogen Life Technologies)和(b)使用小麦胚芽提取物或兔网织红细胞裂解物进行体外转录和翻译来产生蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物。

蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物可使用例如色谱方法分离，例如亲和色谱法、离子交换色谱法、疏水相互作用色谱法、DEAE离子交换、凝胶过滤和羟基磷灰石色谱法。在一些实施方案中，可将蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物工程化为含有另外的结构域，所述另外的结构域含有允许多肽被捕获到亲和基质上的氨基酸序列。例如，可使用蛋白A柱分离细胞培养上清液或细胞质提取物中的Fc融合多肽。另外，诸如c-myc、血凝素、多组氨酸或Flag^TM(Kodak)的标签可用于辅助多肽纯化。此类标签可插入多肽内的任何位置，包括羧基或氨基末端。可使用的其他融合物包括有助于检测多肽的酶，例如碱性磷酸酶。免疫亲和色谱法也可用于纯化多肽。融合蛋白可另外工程化为含有分泌信号(如果不存在已经存在的分泌信号)，所述分泌信号引起所述蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物由产生它的细胞分泌。然后可方便地从细胞培养基中分离分泌的蛋白质、多肽、其片段、变体或融合物。

C.用于产生分离的核酸分子的方法

分离的核酸分子可通过标准技术产生，包括但不限于常见的分子克隆和化学核酸合成技术。例如，聚合酶链式反应(PCR)技术可用于获得编码变体多肽的分离的核酸。PCR是其中酶促扩增靶核酸的技术。通常，可采用来自目标区域的末端或更远区域的序列信息来设计寡核苷酸引物，所述寡核苷酸引物在序列上与待扩增模板的相反链相同。PCR可用于扩增来自DNA以及RNA的特定序列，包括来自总基因组DNA或总细胞RNA的序列。引物的长度通常是14至40个核苷酸，但长度可在10个核苷酸至数百个核苷酸的范围内。一般PCR技术描述于例如PCR Primer:A Laboratory Manual,Dieffenbach和Dveksler编辑,Cold SpringHarbor Laboratory Press,1995中。当使用RNA作为模板来源时，逆转录酶可用于合成互补DNA(cDNA)链。连接酶链反应、链置换扩增、自主序列复制或基于核酸序列的扩增也可用于获得分离的核酸。参见例如，Lewis(1992)Genetic Engineering News 12:1；Guatelli等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878；和Weiss(1991)Science 254:1292-1293。

分离的核酸可作为单个核酸分子或作为一系列寡核苷酸化学合成(例如，使用亚磷酰胺技术用于3’至5’方向上的自动DNA合成)。例如，可合成一对或多对长寡核苷酸(例如，>100个核苷酸)，所述寡核苷酸含有所需序列，其中每对含有短互补性区段(例如，约15个核苷酸)，以使得当所述寡核苷酸对退火时形成双链体。DNA聚合酶可用于延伸寡核苷酸，从而每个寡核苷酸对产生单个双链核酸分子，然后可将所述分子连接到载体中。分离的核酸也可通过诱变获得。编码蛋白质的核酸可使用标准技术进行突变，所述技术包括寡核苷酸定向诱变和/或通过PCR进行的定点诱变。参见，Short Protocols in Molecular Biology.Chapter 8,Green Publishing Associates and John Wiley&Sons,Ausubel等人编辑,1992。

IV.测定和抗体筛选

一个实施方案提供用于抗体筛选的测定。用于抗体筛选的测定包括：

1.与FLRT3相比，FLRT3-Fc与配体的结合亲和力的分析。

2.确认FLRT3-Fc的功能测定阻止通过表达FLRT3的细胞的信号传导。报告细胞可用于这些测定，或原代FLRT3+细胞是另一种选择。

A.阶段筛选

1.第I阶段筛选：筛选与经转染以表达细胞表面FLRT3的细胞系的mAb结合。此外，mAb应具有结合原代人细胞亚群表面上的内源性表达或内源性表达的FLRT3的能力。这些mAb对FLRT3应具有高度特异性。

2.第II阶段筛选：FLRT3特异性mAb应阻断FLRT3与其配体的结合。

3.第III阶段筛选：用于确认FLRT3 mAb或mAb的组合调节FLRT3介导的信号传导的功能测定。这些测定将使用表达内源性FLRT3的细胞系或表达FLRT3的原代细胞(例如人单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞亚群)或任何其他白细胞群，以在存在FLRT3 mAb的情况下评估功能。此外，报告细胞系可用于确定在与FLRT3 mAb培养后信号传导途径如NF-kB(NF-kB报告因子)或NFAT(NFAT报告因子)是否发生改变。

4.第IV阶段筛选：用于确定FLRT3 mAb是否能够通过其他机制诱导表达FLRT3的细胞系的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)或细胞凋亡的功能测定。特别地，将测试FLRT3mAb通过这些方法中的一种来耗竭已知在细胞表面上表达FLRT3的白血病细胞系的能力。FLRT3 mAb也可进行工程化以耗竭表达FLRT3的细胞，并且如本文件后面所描述的通过已知方法进行测试。

5.第V阶段筛选：用于确定FLRT3 mAb是否能够经由FLRT3将正或负信号(激动剂)分别递送或诱导至表达FLRT3的细胞中以刺激或抑制细胞功能的功能测定。在用FLRT3培养后，将评估内源性表达FLRT3的细胞系或细胞系的转染子的激活或抑制作用。在其他测定中，报告细胞系将用于确定FLRT3 mAb是否增强或阻抑阳性信号传导途径，例如NF-kB(NF-kB报告因子)或其他已知的细胞信号传导报告因子。还将评价细胞系中的细胞凋亡的诱导。

第II阶段和第III阶段测定可用于预测阻断体内配体的生理学水平所需的FLRT3mAb的浓度。

V.使用方法

FLRT3介导的信号传导的所公开的拮抗剂或激动剂可用于调节需要此类治疗的受试者中的免疫应答。

在一个实施方案中，FLRT3结合部分诱导、促进或增强与FLRT3的配体结合，并诱导、促进或增强FLRT3+免疫抑制细胞的增殖或活化或引起这些细胞的耗竭。

在一个实施方案中，FLRT3结合部分抑制、减少或阻断与FLRT3的配体结合，并抑制、减少或阻断FLRT3+免疫抑制细胞或引起这些细胞的耗竭。

示例性方法在下文中更详细地讨论。

A.免疫应答刺激

1.治疗策略

提供了在受试者中诱导或增强免疫应答的方法。通常，所述方法包括向受试者施用有效量的FLRT3免疫调节剂或结合部分或用FLRT3免疫调节剂或结合部分离体致敏的细胞。免疫应答可以是例如在肿瘤部位抑制来自例如Treg和MDSC的抑制性免疫信号。

备选地，免疫调节剂可以通过FLRT3刺激信号转导，并促进或增强免疫应答。

在一些实施方案中，FLRT3免疫调节剂或结合部分可用于阻断对肿瘤微环境的抑制性免疫细胞。在另一个实施方案中，FLRT3免疫调节剂或结合部分可用于抑制、减少或阻断肿瘤转移。在一些实施方案中，所述药剂可降低或抑制Treg的活性，减少从Treg产生细胞因子如IL-10，减少Treg的分化，减少Treg数量，降低免疫细胞群内Treg的比率，或降低Treg的存活率。免疫调节剂或结合部分可以以有效量施用至有需要的受试者以克服T细胞耗竭和/或T细胞失能。克服T细胞耗竭或T细胞失能可通过使用已知技术测量T细胞功能来确定。

这些方法可体内或离体使用以抑制、减少或阻断抑制性免疫应答，从而具有刺激性治疗效果。

在一些实施方案中，直接向受试者施用所述药剂或编码所述药剂的核酸。在一些实施方案中，所述药剂或编码所述药剂的核酸与细胞(例如，免疫细胞)离体接触，并且将处理的细胞施用至受试者(例如过继转移)。所述药剂可以使更稳健的免疫应答成为可能。所公开的组合物可用于通过抑制、减少或阻断通过FLRT3的抑制性免疫信号转导来刺激或增强涉及T细胞的免疫应答。

用于增加免疫应答的免疫调节剂通常是降低FLRT3表达、配体结合、交联、抑制性信号传导或其组合的那些。例如，所述药剂可以是FLRT3的拮抗剂，例如拮抗剂(阻断)抗FLRT3抗体或其抗原结合片段。所述药剂还可以是FLRT3多肽，例如，可溶性多肽或其融合蛋白，其可用作一种或多种FLRT3配体或受体的诱饵受体。

FLRT3阻断，例如使用阻断抗FLRT3抗体的功能，可以是可溶性FLRT3多肽和融合蛋白的替代剂或互补剂。例如，在一些实施方案中，FLRT3阻断与诱饵受体如可溶性FLRT3或其融合蛋白组合。组合的处理(例如，FLRT3-Fc和FLRT3阻断)可以是互补的。

在一些实施方案中，免疫应答刺激疗法(例如，在癌症或感染的治疗中)包括FLRT3+细胞的耗竭。

可根据已知的构建和筛选方法(包括本文讨论的那些)进行FLRT3耗竭mAb的开发和鉴定。参见例如，Reff等人,Blood.Vol83,No 2,1994:pp 435-445，其描述了抗CD20嵌合抗体的制备，所述抗体与人C1q结合并且在人补体存在下介导补体依赖性细胞裂解(CDCC)以及与人效应细胞一起介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。利妥昔单抗破坏B细胞并且因此用于治疗以过度活跃、功能失调或过量B细胞数量为特征的疾病。其他B细胞耗竭抗体包括奥瑞珠单抗和奥法木单抗。在另一个实例中，CD3Ab可优先靶向并耗竭活化的效应T细胞，同时保留CD4+Foxp3+Treg。尽管所述抗体不显示或几乎不显示补体依赖性和抗体依赖性细胞毒性，但它们瞬时耗竭T细胞。已经显示由于交联由两种不同细胞(在一侧上的细胞毒性CD8+T细胞和在另一侧上的其他靶T细胞)表达的CD3分子的能力所致的重定向的细胞裂解，然而，T细胞耗竭主要来自AICD(综述于You,Front Immunol.2015；6:242中)。

2.待治疗的受试者

a.癌症治疗

所公开的组合物和方法可用于治疗癌症。通常，所述药剂用于通过向受试者施用一定量的抑制、减少或阻断FLRT3表达、配体结合、交联、抑制性信号传导或其组合的免疫调节剂例如所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任何一种来刺激或增强受试者对癌症的免疫应答。免疫调节剂可结合FLRT3，并通过刺激通过FLRT3的信号转导来促进或增强免疫应答。该方法可以减少或更多的癌症症状。

在一个实施方案中，FLRT3免疫调节剂或结合部分抑制、减少或阻断FLRT3和配体结合，从而抑制、减少或阻断肿瘤部位的Treg和MDSC抑制功能。

在另一个实施方案中，FLRT3免疫调节剂或结合部分例如在肿瘤微环境中抑制、减少或阻断FLRT3并耗竭抑制性免疫细胞。

在另一个实施方案中，FLRT3免疫调节剂或结合部分抑制、减少或阻断FLRT3和配体结合，从而抑制、减少或阻断抑制性免疫细胞向肿瘤微环境的运输，从而抑制、减少或阻断肿瘤转移。

癌细胞在其发育过程中通过各种机制获得了一组特有的功能。此类能力包括逃避细胞凋亡、生长信号的自足性、对抗生长信号的不敏感性、组织侵袭/转移、无限的复制潜力和持续性血管生成。术语“癌细胞”意在涵盖恶化前和恶性癌细胞。在一些实施方案中，癌症是指良性肿瘤，其仍然是局部的。在其他实施方案中，癌症是指恶性肿瘤，其侵入并破坏邻近的身体结构并扩散至远处部位。在其他实施方案中，癌症与特定癌症抗原(例如，泛癌抗原(KS1/4)、卵巢癌抗原(CA125)、前列腺特异性抗原(PSA)、癌胚抗原(CEA)、CD19、CD20、HER2/neu等)相关。

本文公开的方法和组合物可用于治疗或预防多种癌症或其他异常增生性疾病，包括(但不限于)以下：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌；包括鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌和畸胎癌。

由细胞凋亡的畸变引起的癌症也可通过所公开的方法和组合物来治疗。此类癌症可包括但不限于滤泡性淋巴瘤，伴有p53突变的癌，乳腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤，以及癌前病变如家族性腺瘤样息肉病和脊髓发育不良综合征。在具体实施方案中，在卵巢、膀胱、乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺或子宫中通过所述方法和组合物治疗或预防恶性肿瘤或异常增生性变化(例如组织变形和发育不良)或过度增生性病症。在其他具体实施方案中，通过所述方法和组合物治疗或预防肉瘤、黑色素瘤或白血病。

所公开的组合物和方法特别可用于治疗与表达异常高水平的FLRT3或FLRT3特异性结合伴侣(包括配体或反受体)的细胞相关的癌症。

可通过本文公开的方法和组合物治疗或预防的特定癌症和相关病症包括但不限于，白血病，包括但不限于急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病如成髓细胞性、前髓细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病以及脊髓增生异常综合征，慢性白血病，例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病；真性红细胞增多症；淋巴瘤例如但不限于霍奇金氏病或非霍奇金氏病淋巴瘤(例如，弥漫性间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；弥漫性间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、急性骨髓性淋巴瘤(AML))；多发性骨髓瘤，例如但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤以及髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；意义未明的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病；骨和结缔组织肉瘤，例如但不限于骨肉瘤(bone sarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；脑肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤、脑原发性淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、乳房髓质癌、乳腺粘液癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、佩吉特氏病以及炎性乳腺癌；肾上腺癌包括但不限于嗜铬细胞瘤以及肾上腺皮质癌；甲状腺癌例如但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌以及甲状腺未分化癌；胰腺癌，包括但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素分泌型肿瘤、以及类癌瘤或胰岛细胞肿瘤；垂体癌，包括但不限于库兴氏病、催乳激素分泌型肿瘤、肢端肥大症、以及尿崩症；眼癌，包括但不限于眼部黑色素瘤如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤、以及睫状体黑色素瘤、以及视网膜母细胞瘤；阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、以及黑色素瘤；外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤、以及佩吉特氏病；宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌以及腺癌；子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮癌、边界肿瘤、生殖细胞肿瘤、以及基质肿瘤；食道癌，包括但不限于鳞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌、以及燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，包括但不限于腺癌、蕈伞型(息肉)、溃疡型、浅表扩散型、弥漫扩散型、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤雏肉瘤以及癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；胆囊癌，包括但不限于腺癌；胆管癌，包括但不限于乳头状，结节性和弥漫性；肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(上皮癌)、腺癌、大细胞癌以及小细胞肺癌；睾丸癌，包括但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精母细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌、绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌，包括但不限于腺癌，平滑肌肉瘤以及横纹肌肉瘤；阴茎癌(penal cancer)；口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；基底癌症；唾液腺癌症，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣型；皮肤癌，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌以及黑色素瘤、浅表性扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑痣样黑素瘤、肢端黑色素瘤；肾脏癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；肾母细胞瘤；膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(关于此类病症的综述，参见Fishman等人,1985,Medicine,2d Ed.,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia和Murphy等人,1997,Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,andRecovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United States of America)。

b.感染的治疗

所公开的组合物和方法可用于治疗感染和感染性疾病。通常，所述药剂通过向受试者施用一定量的调节FLRT3表达、配体结合、交联、抑制性信号传导或其组合的免疫调节剂，包括但不限于所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种，来刺激或增强对受试者感染的免疫应答。在一个实施方案中，免疫调节剂抑制、减少或阻断通过FLRT3的抑制性免疫信号转导。在另一个实施方案中，免疫调节剂通过诱导、促进或增强通过FLRT3的信号转导来诱导、促进或增强免疫应答。该方法可以减少感染的一个或多个症状。

感染或疾病可由细菌、病毒、原生动物、蠕虫或其他微生物病原体引起，所述病原体细胞内进入并受到攻击，即受到细胞毒性T淋巴细胞的攻击。

感染或疾病可以是急性或慢性的。急性感染通常是短期感染。在急性微生物感染期间，免疫细胞开始表达免疫调节受体。因此，在一些实施方案中，所述方法包括增加针对急性感染的免疫刺激反应。

感染可由例如但不限于白色念珠菌(Candida albicans)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或分枝杆菌(Mycobacterium)引起。

在一些实施方案中，所公开的组合物用于治疗慢性感染，例如已经发生T细胞耗竭或T细胞失能的感染，从而导致感染在延长的时间段内与宿主保持在一起。

待治疗的示例性感染是由肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)、疱疹病毒、爱波司坦-巴尔病毒或人乳头瘤病毒引起的慢性感染。

因为病毒感染主要由T细胞清除，所以T细胞活性的增加在更快速或彻底的感染性病毒剂清除对动物或人受试者将有益的情况将是治疗上有用的。因此，可施用所公开的组合物用于治疗局部或全身病毒感染，包括但不限于免疫缺陷病毒(例如，HIV)、乳头状瘤病毒(例如，HPV)、疱疹病毒(例如，HSV)、脑炎病毒、流感病毒(例如，人流感病毒A)和普通感冒病毒(例如，人鼻病毒)以及由例如HTLV、肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、痘苗病毒和狂犬病病毒引起的其他病毒感染。可局部施用分子以治疗病毒性皮肤病，例如疱疹病变或带状疱疹或生殖器疣。所述分子还可全身施用以治疗全身性病毒性疾病，包括但不限于AIDS、流感、普通感冒或脑炎。

可治疗的代表性感染包括但不限于由微生物引起的感染，所述微生物包括但不限于放线菌属(Actinomyces)、鱼腥藻属(Anabaena)、芽孢杆菌属(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、博德特氏菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、柄杆菌属(Caulobacter)、衣原体(Chlamydia)、绿菌属(Chlorobium)、着色菌属(Chromatium)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、噬细胞菌属(Cytophaga)、异常球菌属(Deinococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、盐杆菌属(Halobacterium)、螺杆菌属(Heliobacter)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、B型流感嗜血杆菌(HIB)、生丝微菌属(Hyphomicrobium)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体(Leptspirosis)、李斯特菌属(Listeria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)A型、B型和C型、甲烷杆菌属(Methanobacterium)、微球菌属(Micrococcus)、分枝杆菌属(Myobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、粘球菌属(Myxococcus)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、硝化菌属(Nitrobacter)、颤藻属(Oscillatoria)、原绿藻属(Prochloron)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、红螺菌属(Phodospirillum)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、螺旋菌属(Spirillum)、螺旋体属(Spirochaeta)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、硫化叶菌属(Sulfolobus)、热原体属(Thermoplasma)、硫杆菌属(Thiobacillus)和密螺旋体属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、立氏立克次氏体(Rickettsia ricketsii)、斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydialpsittaci)、沙眼衣原体(Chlamydial trachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)。

可使用所公开的组合物和方法治疗的其他微生物包括细菌，例如克雷伯氏菌属(Klebsiella)、沙雷氏菌属(Serratia)、巴氏杆菌属(Pasteurella)的那些；与霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫和莱姆病相关的病原体；或真菌或寄生病原体，例如念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉菌目属(Genus Mucorales)(毛霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、孢子丝菌属(Sporothrix)(申克氏孢子丝菌(schenkii))、芽生菌属(Blastomyces)(皮炎芽生菌(dermatitidis))、副球孢子菌属(Paracoccidioides)(巴西副球孢子菌(brasiliensis))、球孢子菌属(Coccidioides)(粗球孢子菌(immitis))和组织胞浆菌属(Histoplasma)(荚膜组织胞浆菌(capsulatuma))、内阿米巴属(Entamoeba)、溶组织内阿米巴(histolytica)、结肠小袋绦虫(Balantidiumcoli)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowleri)、棘阿米巴属物种(Acanthamoeba sp.)、贾第鞭毛虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidiumsp.)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、微小巴贝虫(Babesia microti)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondi)等)、孢子丝菌属(Sporothrix)、芽生菌属(Blastomyces)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、内阿米巴属(Entamoeba)、溶组织内阿米巴(Histolytica)、肠袋虫属(Balantidium)、纳氏虫属(Naegleria)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、贾第虫属(Giardia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、肺孢子虫属(Pneumocystis)、疟原虫属(Plasmodium)、巴贝虫属(Babesia)或锥虫属(Trypanosoma)等。

B.免疫应答抑制

1.治疗策略

提供了降低或抑制受试者中的免疫应答的方法。通常，所述方法包括向受试者施用有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种或用这些免疫调节剂离体致敏的细胞。免疫应答可以例如促进或增强抑制性免疫应答。在一个实施方案中，所公开的组合物促进、增强或激活Treg、增加来自Treg的细胞因子如IL-10的产生、增加Treg的分化、增加Treg的数量、增加免疫细胞群内Treg的比率或增加Treg的存活，以提供免疫抑制性应答。

在另一个实施方案中，免疫调节剂通过诱导、促进或增强通过FLRT3的信号转导来促进抑制性免疫应答。

所述方法可在体内或离体用作免疫应答抑制性治疗应用。因此，在一些实施方案中，将所述药剂或编码所述药剂的核酸直接施用于受试者。在一些实施方案中，将所述药剂或编码所述药剂的核酸离体与细胞(例如免疫细胞)接触，并将治疗细胞施用于受试者(例如过继转移)。通常，所公开的免疫调节剂可用于治疗患有或易患受试者的免疫系统产生针对其的过度活跃或不适当的免疫应答的任何疾病或病症的受试者。所述药剂可使不太稳健的免疫应答成为可能。所公开的组合物可用于减少或抑制涉及T细胞的免疫应答。

用于降低免疫应答的免疫调节剂通常是增加FLRT3表达、配体结合、交联、FLRT3介导的信号传导或它们的组合的那些。例如，所述药剂可以是FLRT3的激动剂，例如激动剂(刺激)抗FLRT3抗体或其抗原结合片段。

a.炎症反应

所公开的组合物和方法可用于治疗炎症。通常，所述药剂用于通过向所述受试者施用一定量的免疫调节剂来降低或抑制受试者中的免疫应答，所述免疫调节剂调节FLRT3表达、配体结合、交联、抑制性信号传导或它们的组合。所述方法可减轻炎症的或多种症状。炎症可以是急性、慢性或持续性炎症。

在一些实施方案中，所述免疫调节剂减缓免疫系统。例如，所述药剂可用于控制引起健康组织损害的超炎症应答。因此，在一些实施方案中，所述药剂施用于经历超炎症应答的受试者。在此类情况下，控制过度免疫应答可能对受试者有益。

一种治疗有需要的受试者中的炎症反应的方法，包括施用有效量的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种以治疗炎症反应。

b.炎性和自身免疫性疾病/病症

调节FLRT3表达、配体结合、交联、抑制性信号传导或它们的组合的药剂也可用于治疗炎性或自身免疫性疾病和病症。代表性炎性或自身免疫性疾病/病症包括但不限于，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴增生综合征(alps)、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌病、乳糜泻性皮炎、慢性疲劳综合征免疫缺陷综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、肢端硬皮综合征(Crest syndrome)、克罗恩病、恶性萎缩性丘疹病(Dego’s disease)、皮肌炎、幼年型皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、Guillain-Barre、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、幼年型关节炎、梅尼尔病、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、原发性丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、雷诺氏现象、莱特尔综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、多发性大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿。

在一些实施方案中，炎症或自身免疫性疾病由病原体引起，或者是感染的结果。

一个实施方案提供了治疗有需要的受试者中的炎症的方法，其包括施用有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种以治疗炎症。

一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，包括施用有效量的所公开的抗体或抗原结合片段或融合蛋白中的任一种以治疗自身免疫性疾病。

VI.组合疗法

所公开的免疫调节剂可单独或与一种或多种另外的治疗剂组合施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，所述免疫调节剂和另外的治疗剂分开、但同时施用。免疫调节剂和另外的治疗剂也可作为相同组合物的一部分施用。在其他实施方案中，所述免疫调节剂和第二治疗剂分开且在不同的时间施用，但作为相同治疗方案的一部分。

受试者可在施用第二治疗剂之前1、2、3、4、5、6或更多小时、或者1、2、3、4、5、6、7或更多天施用第一治疗剂。在一些实施方案中，可在第一次施用第二剂之前每1、2、3、4、5、6、7、14、21、28、35或48天向所述受试者施用一个或多个剂量的第一剂。所述免疫调节剂可以是第一或第二治疗剂。

所述免疫调节剂和另外的治疗剂可作为治疗方案的一部分施用。例如，如果第一治疗剂可每四天施用于受试者，则第二治疗剂可在第一天、第二天、第三天或第四天或它们的组合施用。可在整个治疗方案中重复施用第一治疗剂或第二治疗剂。

示例性分子包括但不限于细胞因子、化学治疗剂、放射性核素、其他免疫治疗剂、酶、抗生素、抗病毒剂(尤其是单独或与核苷组合用于治疗HIV或乙型肝炎或丙型肝炎的蛋白酶抑制剂)、抗寄生虫(蠕虫、原生动物)、生长因子、生长抑制剂、激素、激素拮抗剂、抗体以及其生物活性片段(包括人源化、单链和嵌合抗体)、抗原和疫苗制剂(包括佐剂)、肽药物、抗炎药、结合Toll样受体(包括但不限于CpG寡核苷酸)以活化先天免疫系统的配体、动员和优化适应性免疫系统的分子、活化或上调细胞毒性T淋巴细胞的作用的其他分子、自然杀伤细胞和辅助T细胞以及使抑制性或调控性T细胞失活或下调的其他分子。

基于待治疗的病况、病症或疾病选择另外的治疗剂。例如，所述免疫调节剂可与一种或多种另外的药剂共同施用，所述药剂用于增强或促进免疫应答或者减少或抑制免疫应答。

A.增加免疫应答

1.抗微生物剂

例如，如上所讨论的，FLRT3免疫调节剂可用于治疗和预防疾病中的预防或防治作用中，并且还可在严重创伤，如大面积烧伤、开放性骨折、意外截肢或其他伤口的背景下使用。因此，FLRT3免疫调节剂可与抗微生物剂如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂或精油组合施用于受试者。

在一些实施方案中，在入院时向受试者施用FLRT3免疫调节剂和/或抗微生物剂以预防进一步的细菌、真菌或病毒并发症。抗生素可靶向病原体，并且FLRT3免疫调节剂可刺激免疫系统，以提供治疗或预防进一步感染或疾病的增强的应答。

2.化学治疗剂

FLRT3免疫调节剂可与一种或多种化学治疗剂和促凋亡剂组合。代表性化学治疗剂包括但不限于安吖啶、博来霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、左旋门冬酰胺酶(crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、喷司他丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、沙铂、链脲霉素、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、曲奥舒凡、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或它们的组合。代表性促凋亡剂包括但不限于牛磺孢子素(fludarabinetaurosporine)、环己酰亚胺、放线菌素D、乳糖酰基神经酰胺、15d-PGJ(2)以及它们的组合。

3.其他免疫调节剂

a.PD-1拮抗剂

在一些实施方案中，FLRT3免疫调节剂与PD-1拮抗剂共同施用。程序性死亡-1(PD-1)是CD28受体家族的成员，其在T细胞上诱导时产生负性免疫应答。PD-1与其配体中的一种(B7-H1或B7-DC)之间的接触诱导抑制性应答，所述抑制性应答降低T细胞增殖和/或T细胞应答的强度和/或持续时间。合适的PD-1拮抗剂描述于美国专利号8,114,845、8,609,089和8,709,416中，所述专利具体以引用的方式整体并入本文，并且包括结合并阻断PD-1配体以干扰或抑制所述配体与PD-1受体的结合，或直接结合并阻断PD-1受体而无需通过PD-1受体诱导抑制性信号转导的化合物或试剂。

在一些实施方案中，所述PD-1受体拮抗剂直接结合PD-1受体而不触发抑制性信号转导，并且还结合PD-1受体的配体以减少或抑制配体触发通过PD-1受体的信号转导。通过减少结合PD-1受体并触发抑制信号的转导的配体的数量和/或量，更少的细胞通过由PD-1信号转导递送的负信号减弱，并且可实现更稳健的免疫应答。

据信PD-1信号传导通过结合与主要组织相容性复合物(MHC)呈递的肽抗原非常接近的PD-1配体(例如B7-H1或B7-DC)而驱动PD-1信号传导(参见例如Freeman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,105:10275-10276(2008))。因此，防止T细胞膜上PD-1和TCR的共连接的蛋白质、抗体或小分子也是有用的PD-1拮抗剂。

在一些实施方案中，PD-1受体拮抗剂是小分子拮抗剂或抗体，其通过结合PD-1的配体或PD-1本身来减少或干扰PD-1受体信号转导，尤其是在PD-1与TCR的共连接不遵循这种结合的情况下，从而不会触发通过PD-1受体进行的抑制性信号转导。

本发明的方法考虑的其他PD-1拮抗剂包括结合PD-1或PD-1的配体的抗体，以及其他抗体。

合适的抗PD-1抗体包括但不限于以下美国专利号中描述的那些：7,332,582、7,488,802、7,521,051、7,524,498、7,563,869、7,981,416、8,088,905、8,287,856、8,580,247、8,728,474、8,779,105、9,067,999、9,073,994、9,084,776、9,205,148、9,358,289、9,387,247、9,492,539、9,492,540，其均通过引用整体并入本文。

还参见Berger等人,Clin.Cancer Res.,14:3044-3051(2008)。

示例性抗B7-H1(也称为抗PD-L1)抗体包括但不限于以下美国专利号中描述的那些：8,383,796、9,102,725、9,273,135、9,393,301和9,580,507，其均通过引用整体并入本文。

抗B7-DC(也称为抗PD-L2)抗体参见美国专利号：7,411,051、7,052,694、7,390,888、8,188,238和9,255,147，其均具体通过引用整体并入本文。

其他示例性PD-1受体拮抗剂包括但不限于B7-DC多肽，包括这些的同源物和变体以及任何前述的活性片段，以及掺入这些中的任一种的融合蛋白。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含与抗体(例如人IgG)的Fc部分偶联的B7-DC的可溶性部分，并且不掺入人B7-DC的全部或部分跨膜部分。

PD-1拮抗剂也可以是例如来自小鼠或灵长类动物(例如人)的哺乳动物B7-H1的片段，其中所述片段结合并阻断PD-1但不导致通过PD-1进行的抑制性信号转导。所述片段也可以是融合蛋白的一部分，例如Ig融合蛋白。

其他有用的多肽PD-1拮抗剂包括与PD-1受体的配体结合的那些。这些包括PD-1受体蛋白或其可溶性片段，其可结合PD-1配体如B7-H1或B7-DC，并且阻止与内源性PD-1受体结合，从而阻止抑制性信号转导。B7-H1还显示结合蛋白B7.1(Butte等人,Immunity,Vol.27,pp.111-122,(2007))。此类片段还包括PD-1蛋白的可溶性ECD部分，所述ECD部分包含突变，例如A99L突变，所述突变增加与天然配体的结合(Molnar等人,PNAS,105:10483-10488(2008))。B7-1或其可溶性片段也是有用的，其可结合B7-H1配体并阻止与内源性PD-1受体的结合，从而阻止抑制性信号转导。

PD-1和B7-H1反义核酸(DNA和RNA)以及siRNA分子也可以是PD-1拮抗剂。此类反义分子阻止T细胞上PD-1的表达以及T细胞配体(例如B7-H1、PD-L1和/或PD-L2)的产生。例如，与载体如聚乙烯亚胺复合的siRNA(例如，长度约21个核苷酸，其对编码PD-1或编码PD-1配体的基因具有特异性，并且所述寡核苷酸可容易地商购)(参见Cubillos-Ruiz等人,J.Clin.Invest.119(8):2231-2244(2009))容易地被表达PD-1以及PD-1的配体的细胞吸收，并且减少这些受体和配体的表达以实现T细胞中的抑制性信号转导减少，从而活化T细胞。

b.CTLA4拮抗剂

用于介导T细胞在免疫应答中的作用的其他分子也被考虑作为另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述分子是CTLA4的拮抗剂，例如拮抗性抗-CTLA4抗体。预期用于本发明方法中的抗-CTLA4抗体的实例包括PCT/US2006/043690(Fischkoff等人,WO/2007/056539)中描述的抗体。

抗PD-1、抗B7-H1和抗-CTLA4抗体的剂量是本领域中已知的，并且可以在例如0.1至100mg/kg的范围内，或者在1至50mg/kg或10至20mg/kg的更短范围内。对于人受试者的合适剂量可在5至15mg/kg之间，其中10mg/kg的抗体(例如，人抗PD-1抗体)是具体实施方案。

可用于本发明方法中的抗-CTLA4抗体的具体实例是以例如约10mg/kg的剂量施用的伊匹单抗(一种人抗-CTLA4抗体)和以例如约15mg/kg的剂量施用的曲美木单抗(一种人抗-CTLA4抗体)。还参见Sammartino等人,Clinical Kidney Journal,3(2):135-137(2010)，2009年12月在线公布。

在其他实施方案中，所述拮抗剂是小分子。已显示一系列小有机化合物结合B7-1配体以阻止结合CTLA4(参见Erbe等人,J.Biol.Chem.,277:7363-7368(2002)。此类小有机物可单独施用或与抗CTLA4抗体一起施用，以减少T细胞的抑制性信号转导。

4.增效剂

在一些实施方案中，另外的治疗剂包括增效剂。增效剂用于可能地通过多于一种机制增加免疫应答上调剂的功效，尽管精确作用机制对于本发明的广泛实践并不是必需的。

在一些实施方案中，增效剂是环磷酰胺。环磷酰胺(CTX、

或

)是一种氧氮磷环(oxazahosphorine)类药物，并且类似物包括异环磷酰胺(IFO，Ifex)、培磷酰胺、氯乙环磷酰胺(trophosphamide)(曲磷胺；Ixoten)以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和代谢物(美国专利申请20070202077，其整体并入)。异环磷酰胺

是环磷酰胺的结构类似物，并且其作用机制被认为与环磷酰胺的作用机制相同或基本上类似。培磷酰胺(4-氢过氧环磷酰胺)和氯乙环磷酰胺也是烷化剂，其在结构上与环磷酰胺有关。例如，培磷酰胺烷基化DNA，从而抑制DNA复制和RNA以及蛋白质合成。已经设计并评价了新的氧氮磷环衍生物，试图通过降低的宿主毒性来提高选择性和应答性(Liang J,Huang M,Duan W,Yu XQ,Zhou S.Design of new oxazaphosphorineanticancer drugs.Curr Pharm Des.2007；13(9):963-78.Review)。这些包括马磷酰胺(NSC 345842)、葡磷酰胺(D19575，β-D-葡糖基异膦酰胺氮芥)、S-(-)-溴异环磷酰胺(bromofosfamide)(CBM-11)、NSC 612567(醛磷酰胺全氢噻嗪)和NSC613060(醛磷酰胺噻唑烷)。马磷酰胺是一种氧氮磷环类似物，其是4-羟基-CPA的化学稳定的4-硫代乙烷磺酸盐。葡磷酰胺是IFO衍生物，其中异磷酰胺氮芥(IFO的烷基化代谢物)与β-D-葡萄糖分子糖苷键连接。另外的环磷酰胺类似物描述于题为“Cyclophosphamide analogs useful as usefulas tumor-tumor agents”的美国专利5,190,929中，其以引用的方式整体并入本文。

虽然CTX本身是无毒的，但一些它的代谢物是诱导DNA交联并且在较高剂量下诱导链断裂的细胞毒性烷化剂。许多细胞对CTX具有抗性，因为它们表达高水平的解毒酶醛脱氢酶(ALDH)。CTX靶向增殖淋巴细胞，因为淋巴细胞(但不是造血干细胞)仅表达低水平的ALDH，并且循环细胞对DNA烷基化剂最敏感。

低剂量的CTX(<200mg/kg)可具有免疫刺激作用，包括刺激人和癌症小鼠模型中的抗肿瘤免疫应答(Brode&Cooke Crit Rev.Immunol.28:109-126(2008))。这些低剂量是亚治疗剂并且不具有直接的抗肿瘤活性。相比之下，高剂量的CTX抑制抗肿瘤应答。若干机制可解释CTX在增强抗肿瘤免疫应答中的作用：(a)CD4+CD25+FoxP3+Treg(特别是增殖Treg，其可尤其具有抑制作用)的耗竭；(b)B淋巴细胞的耗竭；(c)诱导一氧化氮(NO)，从而导致肿瘤细胞生长的抑制；(d)动员和扩增CD11b+Gr-1+MDSC。这些主要影响具有许多次要影响；例如，在Treg耗竭后，巨噬细胞产生更多的IFN-γ和更少的IL-10。CTX还显示诱导I型IFN表达并促进淋巴细胞的稳态增殖。

Treg耗竭最常被引用作为CTX加强抗肿瘤免疫应答的机制。这一结论部分地基于过继转移实验的结果。在AB1-HA肿瘤模型中，第9天的CTX处理给出75％的治愈率。在第12天转移纯化的Treg几乎完全抑制CTX应答(van der Most等人CancerImmunol.Immunother.58:1219-1228(2009)。在HHD2肿瘤模型中观察到类似的结果：在CTX预处理后CD4+CD25+Treg的过继转移消除了对疫苗的治疗反应(Taieb,J.J.Immunol.176:2722-2729(2006))。

许多人临床试验已证明低剂量CTX是一种安全、耐受良好且有效的促进抗肿瘤免疫应答的药剂(Bas,&Mastrangelo Cancer Immunol.Immunother.47:1-12(1998))。

CTX增强抗肿瘤免疫应答的最佳剂量是通过将Treg水平降低至正常范围以下来降低总体T细胞计数但为亚治疗剂的剂量(参见Machiels等人Cancer Res.61:3689-3697(2001))。

在CTX已被用作免疫增强剂的人临床试验中，通常使用300mg/m²的剂量。对于平均男性(6ft，170磅(78kg)，体表面积为1.98m²)，300mg/m²是8mg/kg或624mg的总蛋白质。在小鼠癌症模型中，已在15-150mg/kg范围内的剂量下发现功效，其涉及在30g小鼠中0.45-4.5mg的总蛋白质(Machiels等人,Cancer Res.61:3689-3697(2001),Hengst等人,CancerRes.41:2163-2167(1981),Hengst Cancer Res.40:2135-2141(1980))。

对于较大的哺乳动物，例如灵长类动物(例如人、患者)，可使用这样的mg/m²剂量，但也可使用在有限时间间隔内施用的单位剂量。此类单位剂量可每天施用持续有限的时间段，例如最多3天、或最多5天、或最多7天、或最多10天、或最多15天或最多20天或最多25天全部由本发明具体地考虑。相同的方案可应用于本文所述的其他增效剂。

在其他实施方案中，增效剂是降低调控性T淋巴细胞(T-reg)的活性和/或数量的药剂，例如舒尼替尼

抗TGFβ或伊马替尼/>

所述治疗方案还可包括施用佐剂。

有用的增效剂还包括有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇、芳香酶抑制剂(例如来曲唑)和血管生成抑制剂(VEGF抑制剂，例如阿瓦斯丁、VEGF-Trap)(参见例如，Li等人,Vascularendothelial growth factor blockade reduces intratumoral regulatory T cellsand enhances the efficacy of a GM-CSF-secreting cancer immunotherapy.ClinCancer Res.2006Nov 15；12(22):6808-16)、蒽环霉素、奥沙利铂、阿霉素、TLR4拮抗剂和IL-18拮抗剂。

B.降低免疫应答

1.免疫抑制剂

在一些实施方案中，通过向受试者施用FLRT3免疫调节剂和作为免疫抑制剂的第二剂来治疗免疫应答或炎性/自身免疫性疾病/病症。免疫抑制剂包括但不限于针对其他淋巴细胞表面标志物(例如CD40、α-4整联蛋白)或针对细胞因子)的抗体、融合蛋白(例如，CTLA-4-Ig

TNFR-Ig/>

)、TNF-α阻断剂，例如依那西普(Enbrel)、类克(Remicade)、希敏佳(Cimzia)和修美乐(Humira)、环磷酰胺(CTX)(即

Revimmune^TM)、甲氨喋呤(MTX)(即/>

)、贝利单抗(即/>

)或其他免疫抑制药物(例如，环孢菌素A、FK506样化合物、雷帕霉素化合物或类固醇)、抗增殖剂、细胞毒性剂或可有助于免疫抑制的其他化合物。

治疗剂可以是CTLA-4融合蛋白，例如CTLA-4-Ig(阿巴西普)。CTLA-4-Ig融合蛋白与T细胞上的共刺激受体CD28竞争以便结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86(B7-1/B7-2)，并且因此起作用来抑制T细胞活化。在另一个实施方案中，治疗剂是被称为贝拉西普的CTLA-4-Ig融合蛋白。贝拉西普含有在体内显著地增加其对于CD86的亲合力的两个氨基酸置换(L104E和A29Y)。在另一个实施方案中，治疗剂是Maxy-4。

在另一个实施方案中，治疗剂是环磷酰胺(CTX)。环磷酰胺(Cyclophosphamide)(

Revimmune^TM的通用名称)，又称为环磷酰胺(cytophosphane)，是来自噁唑弗林(oxazophorine)组的氮芥烷基化剂。它用于治疗不同类型的癌症以及一些自身免疫病症。环磷酰胺(CTX)是用于患有肾狼疮的患者的弥漫增生性肾小球肾炎的主要药物。

所述治疗剂可以减少抗-双链DNA(抗-ds DNA)自身抗体的血液或血清水平和/或减少有需要的患者的蛋白尿的有效量来施用。

在另一个实施方案中，所述治疗剂增加血清中的腺苷量，参见例如WO 08/147482。例如，第二治疗剂可以是增加CD73表达的CD73-Ig、重组CD73或另一种药剂(例如细胞因子或单克隆抗体或小分子)，参见例如WO 04/084933。在另一个实施方案中，所述治疗剂是干扰素-β。

所述治疗剂可以是抑制或减少Th1、Th17、Th22和/或分泌或引起其他细胞分泌炎性分子的其他细胞的分化、增殖、活性和/或细胞因子产生和/或分泌的小分子，所述炎性分子包括但不限于IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-18、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21以及MMP。在另一个实施方案中，所述治疗剂是与Treg相互作用、增强Treg活性、促进或增强Treg的IL-10分泌、增加Treg数量、增加Treg的抑制能力或其组合的小分子。

在一些实施方案中，组合物增加Treg活性或产生。示例性Treg增强剂包括但不限于糖皮质激素氟替卡松，沙美特罗(salmeterol)，针对IL-12、IFN-γ和IL-4的抗体；维生素D3，以及地塞米松及它们的组合。

在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体，例如针对促炎性分子如IL-6、IL-23、IL-22或IL-21的功能阻断性抗体。

如本文所用，术语“雷帕霉素化合物”包括中性三环化合物雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、雷帕霉素类似物，以及被认为具有与雷帕霉素相同的作用机制(例如，抑制细胞因子功能)的其他大环内酯类化合物。措辞“雷帕霉素化合物”包括与雷帕霉素具有结构相似性的化合物，例如具有被修饰以增强其治疗有效性的相似大环结构的化合物。示例性雷帕霉素化合物是本领域中已知的(参见例如，WO95122972、WO95116691、WO 95104738、美国专利号6,015,809；5,989,591；美国专利号5,567,709；5,559,112；5,530,006；5,484,790；5,385,908；5,202,332；5,162,333；5,780,462；5,120,727)。

措辞“FK506样化合物”包括FK506以及FK506衍生物和类似物，例如与FK506具有结构相似性的化合物，例如具有被修饰以增强其疗效的相似大环结构的化合物。FK506样化合物的实例包括例如WO 00101385中描述的那些化合物。在一些实施方案中，如本文所用的措辞“雷帕霉素化合物”不包括FK506样化合物。

2.抗炎药

其他合适的治疗剂包括但不局限于抗炎剂。抗炎剂可以是非类固醇、类固醇或它们的组合。一个实施方案提供含有约1％(w/w)至约5％(w/w)、通常约2.5％(w/w)抗炎剂的口服组合物。非类固醇抗炎剂的代表性实例包括但不限于昔康类药物，例如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸酯类，例如阿斯匹林、双水杨酸酯制剂(disalcid)、贝诺酯(benorylate)、三水杨酸胆碱镁(trilisate)、沙发普林(safapryn)、索普林(solprin)、双氟尼酸(diflunisal)以及芬多沙(fendosal)；乙酸衍生物，例如双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、伊索克酸(isoxepac)、呋罗芬酸(furofenac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、佐美酸(zomepirac)、克仑达那(clindanac)、奥昔平酸(oxepinac)、吩布默克(felbinac)以及酮咯酸(ketorolac)；芬那酯衍生物类(fenamates)，例如甲灭酸(mefenamic)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、氟灭酸(flufenamic)、尼氟灭(niflumic)以及托芬那酸酸(tolfenamic acid)；丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、吲哚洛芬(indopropfen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)以及噻洛芬酸(tiaprofenic)；吡唑，例如苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟保松(oxyphenbutazone)、非泼拉酮(feprazone)、阿扎丙酮(azapropazone)以及三甲保泰松(trimethazone)。也可采用这些非类固醇抗炎剂的混合物。

类固醇抗炎药物的代表性实例包括但不限于皮质类固醇类，例如氢可的松、羟基-曲安西龙、α-甲基地塞米松、地塞米松磷酸酯、二丙酸倍氯米松、氯倍他索戊酸酯、羟泼尼缩松、去氧米松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、双氯松(dichlorisone)、双氟拉松双乙酸酯(diflorasone diacetate)、双氟米松戊酸酯、氟氢缩松、氟氯缩松(flucloroloneacetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟米松特戊酸酯(flumethasone pivalate)、游离氟轻松(fluosinolone acetonide)、氟轻松乙酸酯(fluocinonide)、氟氯可汀丁基酯(flucortine butylesters)、氟可龙(fluocortolone)、氟泼尼定(fluprednidene；fluprednylidene)乙酸酯、氟雄诺龙(flurandrenolone)、哈西缩松(halcinonide)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、肤轻松(flucetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、二氟若松双乙酸酯(difluorosone diacetate)、氟若卓龙(fluradrenolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、二氟乐松双乙酸酯(diflurosonediacetate)、氟若卓龙安奈德(fluradrenolone acetonide)、甲羟松(medrysone)、安西那飞(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)以及其平衡酯、氯泼尼松(chloroprednisone)、克洛泼尼龙乙酸酯(chlorprednisone acetate)、可洛替龙(clocortelone)、可洛西龙(clescinolone)、双氯松(dichlorisone)、二氟泼耐酯(diflurprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氢可的松戊酸酯(hydrocortisone valerate)、氢可的松环戊丙酸酯(hydrocortisonecyclopentylpropionate)、氢可松氨酯(hydrocortamate)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、波尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安西龙(triamcinolone)以及它们的混合物。

VII.试剂盒

所公开的FLRT3免疫调节剂可包装在指示数量的气密密封容器中，例如安瓿或小药囊。所述药剂可作为处于气密密封容器中的干燥无菌冻干粉末或无水浓缩物来提供，并且可例如用水或盐水重构至用于向受试者施用的适当浓度。例如，所述药剂可作为处于气密密封容器中的干燥无菌冻干粉以至少5mg或至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg或至少75mg的单位剂量来提供。所述冻干剂可在2℃与8℃之间储存在它们的原始容器中，并且通常在重构后12小时内或6小时内、或5小时内、或3小时内或1小时内施用。

在替代实施方案中，药剂可以以液体形式提供在指示量和浓度的气密密封容器中。在一些实施方案中，液体形式的药剂提供在包括至少1mg/ml或至少2.5mg/ml、至少5mg/ml、至少8mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少100mg/ml、至少150mg/ml、至少200mg/ml的所述药剂的气密密封容器中。

还提供了药物包和药盒，其包括一个或多个装有药剂的容器。另外，用于治疗疾病的一种或多种其他预防剂或治疗剂也可包括在药物包或药盒中。所述药物包或药盒还可包括一个或多个装有所公开的药物组合物的一种或多种成分的容器。任选地，与所述一个或多个容器相伴的可为由管制医药或生物产品的制造、使用或销售的政府机构开具的呈表格形式的报告书，所述报告书反映由制造、使用或销售的机构核准供人施用。

还提供了被设计用于上述方法的试剂盒。实施方案通常包括一种或多种FLRT3免疫调节剂。在特定实施方案中，试剂盒还包括在一个或多个容器中的用于治疗癌症的一种或多种其他预防剂或治疗剂。在其他实施方案中，试剂盒还包括在一个或多个容器中的用于治疗炎性和自身免疫性疾病的一种或多种抗炎剂。

实施例

实施例1：FLRT3的体外免疫抑制与PD-L1相当

为了确定FLRT3是否具有与PD-L1一样的免疫抑制作用，在表达人CD3抗体单链可变片段(OKT3)和FLRT3、PD-L1、空载体阴性对照或CD80阳性对照的细胞的存在下进行基于细胞的测定以确定NF-κB活化或IFN-g分泌(图1A和C)。在表达FLRT3结合伴侣UNC5B的Jurkat T细胞中，FLRT3表达导致与PD-L1相比NF-κB-GFP-报告因子荧光的相当的降低(图1B)。当使用纯化的原代健康供体T细胞时，与PD-L1相比，FLRT3表达也导致IFNγ产生的相当的降低(图1D)。

实施例2：FLRT3在小鼠和人癌症中表达

显示了FLRT3在小鼠和人癌症中表达。图2显示了来自免疫缺陷小鼠中的小鼠癌症传代的FLRT3 RNA序列数据。最高表达FLRT3的小鼠肿瘤为乳腺(4T1、TC、EMT6)和胰腺(Pan02)肿瘤(图2A)，而最高表达FLRT3的人肿瘤为胰腺、胃、H&N、肝脏、肺和其他几种肿瘤(图2B)。图3和图4显示了来自人癌症患者的FLRT3 RNA表达数据。在食管癌、头颈部鳞状癌、肾乳头状癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、胸腺瘤和其他(图3)中也显示FLRT3的显著(p<0.01)增加的表达。总生存率研究表明，FLRT3的高表达与肾嫌色细胞癌、胰腺癌和肺鳞状细胞癌的降低的总生存率相关(图4A-4C)。此外，评估了用14B7抗体染色的癌细胞系的FLRT3的表达。经工程化以稳定过表达膜OKT3(抗CD3单克隆抗体)scFV序列的人肾和结肠细胞系，分别为HEK293T-OKT3(图5A)和HT29-OKT3(图5C)，其显示表达低水平的FLRT3，而在小胶质细胞HMC3细胞中无表达(图5B)。A549(肺，图5E)、MCF7(乳腺，图5G)、SKOV3(卵巢，图5F)显示具有相对较高的FLRT3表达。该数据与RNA数据库一致。

实施例3：FLRT3过表达增加NSG小鼠模型中的肿瘤生长

在免疫缺陷型NSG(NOD scid gamma)小鼠接种空载体(EV)或FLRT3-HT29-OKT3后每2至3天测量肿瘤体积，以确定FLRT3过表达对人PBMC的影响(图6A)。在HT29-OKT3+NSG模型中，在5e6(图6B)和10e6(图6C)人外周血单核细胞(PBMC)存在的情况下，FLRT3增强体内肿瘤生长。在10e6 PBMC组中观察到的强免疫应答部分掩盖了FLRT3的抑制作用。

实施例4：可溶性FLRT3在人源化模型中增加肿瘤生长并抑制免疫功能。

接种HT29-OKT3的小鼠使用hPBMC和可溶性FLRT3(FLRT3-Fc)处理，每周两次测量肿瘤体积持续长达60天(图7A)。临床移植物抗宿主病(GvHD)评分显示，可溶性FLRT3保护NSG小鼠抵抗GvHD(图7B)。用可溶性FLRT3 Fc融合蛋白(图8A)处理HT-29结直肠癌荷瘤小鼠导致增加的肿瘤生长(图8B)。免疫细胞分析通过细胞内细胞因子染色分析显示可溶性FLRT3 Fc融合蛋白引起CD8 T细胞中IFN-g和TNF产生的免疫抑制(图8C-8J)。对小鼠血清的分析也证明了对溶细胞细胞因子包括TNF、颗粒酶B、穿孔素和粒细胞溶解素的抑制作用(图8K-8P)。在HT-29结直肠肿瘤模型的类似重复研究(图8Q)中，FLRT3过表达也增加了肿瘤生长(图8R)，这与血液中减少的人CD45+细胞(图8S)和减少的CD8 T细胞(图8T)相关。

实施例5：FLRT3促进人源化体内模型中的肿瘤生长

接种过表达空载体对照或FLRT3的624Mel肿瘤细胞和hPBMC的小鼠的肿瘤测量(图9A)显示FLRT3在人源化模型中促进624Mel的生长(图9B)。在使用过表达FLRT3或空载体对照的624Mel的另一个模型中，在小鼠624Mel-FLRT3植入小鼠中检测到可溶性FLRT3(图9C和9D)。该数据表明，可溶性FLRT3可能促进肿瘤生长，并在局部和全身限制免疫活性。

实施例6：通过与细胞上的hFLRT3的结合鉴定的FLRT3抗体

分离出13种FLRT3抗体，并在FACS测定中评估结合。13种抗体中有8种以剂量依赖性方式与FLRT3特异性结合(图10)。在8种抗体中，3种比其他5种更强地结合。结合活性与市售FLRT3抗体相当或更好。表1显示了分离的FLRT3重组单克隆抗体的K_D值。14B7抗体在显示的所有抗体中显示出最高亲和力。

表1：FLRT3-His单体融合蛋白的亲和力测量。

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结合研究的进一步分析表明，FLRT3抗体落入3个箱中。如表2所示，1H5和2F7共享一个箱，14D3和15G11共享一个箱，14B7在其自身的箱中(图11)。

表2：FLRT3单克隆抗体体落入3个箱中。

针对与人FLRT3转染的细胞293T细胞的结合进行前3种mAb的结合曲线(图12A)，并基于非线性回归拟合计算前3种结合剂的EC50值(图12B)。各组的MFI值在该组内标准化，即最大值100％，最小值0％。在两个单独实验中，14B7的EC50值<1.5nM，14D3、15G11的EC50值<5nM(表3)。

表3：顶级结合剂的EC₅₀值。

对瞬时转染的293T细胞测试抗体与mFLRT3的结合。抗体14B7显示出与小鼠FLRT3的强结合(图13)。抗体14D3和15G11在较高抗体浓度下显示弱结合。

实施例8：14B7破坏Unc5B-FLRT3相互作用

在ELISA测定中测试FLRT3抗体阻断FLRT3-Unc5B相互作用的能力(图14A)。在不存在阻断mAb的情况下，确认了FLRT3-Fc生物素与Unc5B-Fc的结合(图14B)。在递增的抗体浓度的情况下测试FLRT3 Fc与UNC5B Fc的结合，显示14B7在5μg/mL和10μg/mL下阻断Unc5B-FLRT3的相互作用(图14C)。

在ELISA测定中，递增浓度的可溶性FLRT3的滴定显示，14B7阻断FLRT3-Unc5B结合。在孵育的FLRT3-Fc的滴定浓度下通过流式细胞术确认数据(图15A)。在本测定中，在低至0.9μg/mL浓度下，14B7抗体阻断Unc5B-FLRT3结合(图15B)。在ELISA测定中，显示FLRT3也与Unc5A、Unc5C和Unc5D结合(图16A)。抗体14B7阻断了与所有Unc5蛋白的FLRT3结合(图16B-16E)。

实施例9：14B7破坏Unc5B-Fc生物素与FLRT3-Fc的结合

类似于实施例8，但在相反方向(图17A)上，确认了Unc5B-Fc生物素与FLRT3-Fc的结合(图17B)，并在递增抗体浓度的存在下对其进行了测试(图17C)。ELISA测定显示，在测试的所有浓度下，14B7破坏Unc5B-FLRT3相互作用(图17C)。在Octet分析中，FLRT3抗体与FLRT3单体的结合曲线显示14B7始终是顶级结合剂(图18)。

实施例10：FLRT3抗体与表达内源性hFLRT3的A549细胞结合

与表达内源性hFLRT3的A549细胞结合的FLRT3抗体的递增浓度(图19)。绘制了前三种抗体的结合曲线(图20A)。各组的MFI值在该组内标准化，即最大值100％，最小值0％(图20A)。基于非线性回归拟合计算EC50值(图20B)。14B7的EC50值小于1nM，表明比其他抗体更强的结合(表4)。

表4.A549细胞中顶级结合剂的EC50值。

实施例11：在293T-OKT3-FLRT3测定中，FLRT3抑制IFN-γ产生

与实施例1中描述的测定相似，在293T-OKT3细胞上表达FLRT3、PDL1抑制性对照、空载体阴性对照和CD80刺激对照，并与来自多个供体的总PBMC共培养(图21A)，用于评估T细胞IFN-g分泌(图21B-E)和基于CFSE稀释度的T细胞增殖(图21F-I)。基于与PD-L1相似的IFN-g分泌的抑制，这些数据表明FLRT3抑制T细胞效应功能。然而，T细胞增殖被较少地抑制，再次与PD-L1作用相似。

实施例12：FLRT3抗体逆转T细胞的抑制

为了确定FLRT3抗体是否可以逆转T细胞介导的抑制，类似于实施例1进行测定。将经转导以表达Unc5B并含有NF-kB-GFP报告因子的Jurkat T细胞与过表达FLRT3或空载体对照(EV)的293T-OKT3细胞以及与FLRT3抗体14B7或对照抗体共培养(图22A-22D)。这些测定证明FLRT3表达降低了Jurkat T细胞活力和NF-kB-GFP报告因子活性(图22A-22D)。当向培养物加入14B7抗体时，恢复了Jurkat T细胞活力和NF-kB-GFP报告因子活性(图22A-22D)。

在过表达FLRT3或空载体对照的HMC3-OKT3细胞的存在下以及使用FLRT3抗体或对照抗体活化来自两种不同供体即供体68(图23A)和供体67(图23B)的总PBMC。4天后，收集上清液，并通过ELISA法分析IFN-γ产生。与对照抗体相比，抗体14B7逆转两个供体中对IFN-γ的FLRT3介导的抑制作用。

将另外的供体PBMC与过表达或内源性表达FLRT3的细胞系与FLRT3抗体14B7或对照共培养，以确定在T细胞引发和活化过程中阻断FLRT3是否稳健促进T细胞活性(图24A)。供体68、76和1805E与293T-FLRT过表达细胞(无OKT3)(图24B-24D)、内源性表达FLRT3的A549肺癌细胞(图24E-24G)和内源性表达FLRT3的SKOV3卵巢癌细胞(图24H-24J)一起培养。共培养后，通过ELISA测定IFN-g的上清液水平。这些结果表明，FLRT3的14B7阻断增强T细胞引发、活化和IFN-g分泌。

在与上述相似的测定(但经修改以测试通过14B7的FLRT3阻断是否增强效应阶段期间的T细胞活性)中，对T细胞进行了预活化，然后在存在14B7或对照抗体的情况下在抗CD3+抗CD28immunocult珠的存在下用内源性表达FLRT3的SKOV3卵巢癌细胞再刺激(图25A)。评价了3种不同的供体，与对照抗体相比，在14B7的存在下，所有3种供体都显示增加的IFN-g分泌(图25B-25D)。

实施例13：14B7抑制FLRT3+肿瘤和天然表达FLRT3的癌细胞的生长。

在治疗后多至40天分析了具有混合和植入的FLRT3过表达624Mel肿瘤和HLA匹配的hPBMC的NSG小鼠的肿瘤动力学研究(图26A)。抗体14B7降低了FLRT3+624Mel肿瘤的肿瘤生长(图26B)，并增加了小鼠的生存概率(图26C)。具有内源性表达FLRT3的A549WT细胞加上7天后施用的HLA不匹配的人PBMC的NSG小鼠的肿瘤动力学研究表明，14B7降低了天然表达FLRT3的A549肿瘤中的肿瘤生长(图27A-27C)。在植入经转导以过表达FLRT3的CT26肿瘤细胞并用14B7或对照抗体处理的具有完全免疫能力的同基因Balb/c小鼠中的肿瘤生长研究(图28A)。在存在14B7 FLRT3阻断的情况下，第21天评估的肿瘤生长显示CT26肿瘤生长的显著降低(图28B)。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所公开的本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的出版物及对其所引用的材料通过引用具体并入本文。

本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在包含在以下权利要求中。

序列表

<110> 奈斯科尔公司

Flies, Dallas B

<120> 调节FLRT3介导的信号转导的组合物和方法

<130> 064467.063PCT

<150> 63/040,654

<151> 2020-06-18

<160> 217

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 3830

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

cttcttcagc cactgcgagg tgaagcttta aacttcagac ttggaggtgg gctgtgtgca 60

gtaaactgga atgctctccc tcgctcactc ctcagtgtag gagtgatctg aagcaggaca 120

agctcagcct gcagctgccg tgggctttgt gtggactgga cgcagagctt gggagacggg 180

ggagggctat tactccaatt cactgtcaat ggaattacag ctatagcggc agtgtatata 240

ggattgcttt ttctcgtctt cctgggttct gaagtaacgg aagctacctt gtataaagac 300

ctcaacactg ctgaccatga tcagcgcagc ctggagcatc ttcctcatcg ggactaaaat 360

tgggctgttc cttcaagtag cacctctatc agttatggct aaatcctgtc catctgtgtg 420

tcgctgcgat gcgggtttca tttactgtaa tgatcgcttt ctgacatcca ttccaacagg 480

aataccagag gatgctacaa ctctctacct tcagaacaac caaataaata atgctgggat 540

tccttcagat ttgaaaaact tgctgaaagt agaaagaata tacctatacc acaacagttt 600

agatgaattt cctaccaacc tcccaaagta tgtaaaagag ttacatttgc aagaaaataa 660

cataaggact atcacttatg attcactttc aaaaattccc tatctggaag aattacattt 720

agatgacaac tctgtctctg cagttagcat agaagaggga gcattccgag acagcaacta 780

tctccgactg cttttcctgt cccgtaatca ccttagcaca attccctggg gtttgcccag 840

gactatagaa gaactacgct tggatgataa tcgcatatcc actatttcat caccatctct 900

tcaaggtctc actagtctaa aacgcctggt tctagatgga aacctgttga acaatcatgg 960

tttaggtgac aaagttttct tcaacctagt taatttgaca gagctgtccc tggtgcggaa 1020

ttccctgact gctgcaccag taaaccttcc aggcacaaac ctgaggaagc tttatcttca 1080

agataaccac atcaatcggg tgcccccaaa tgctttttct tatctaaggc agctctatcg 1140

actggatatg tccaataata acctaagtaa tttacctcag ggtatctttg atgatttgga 1200

caatataaca caactgattc ttcgcaacaa tccctggtat tgcgggtgca agatgaaatg 1260

ggtacgtgac tggttacaat cactacctgt gaaggtcaac gtgcgtgggc tcatgtgcca 1320

agccccagaa aaggttcgtg ggatggctat taaggatctc aatgcagaac tgtttgattg 1380

taaggacagt gggattgtaa gcaccattca gataaccact gcaataccca acacagtgta 1440

tcctgcccaa ggacagtggc cagctccagt gaccaaacag ccagatatta agaaccccaa 1500

gctcactaag gatcaccaaa ccacagggag tccctcaaga aaaacaatta caattactgt 1560

gaagtctgtc acctctgata ccattcatat ctcttggaaa cttgctctac ctatgactgc 1620

tttgagactc agctggctta aactgggcca tagcccggca tttggatcta taacagaaac 1680

aattgtaaca ggggaacgca gtgagtactt ggtcacagcc ctggagcctg attcacccta 1740

taaagtatgc atggttccca tggaaaccag caacctctac ctatttgatg aaactcctgt 1800

ttgtattgag actgaaactg caccccttcg aatgtacaac cctacaacca ccctcaatcg 1860

agagcaagag aaagaacctt acaaaaaccc caatttacct ttggctgcca tcattggtgg 1920

ggctgtggcc ctggttacca ttgcccttct tgctttagtg tgttggtatg ttcataggaa 1980

tggatcgctc ttctcaagga actgtgcata tagcaaaggg aggagaagaa aggatgacta 2040

tgcagaagct ggcactaaga aggacaactc tatcctggaa atcagggaaa cttcttttca 2100

gatgttacca ataagcaatg aacccatctc gaaggaggag tttgtaatac acaccatatt 2160

tcctcctaat ggaatgaatc tgtacaaaaa caatcacagt gaaagcagta gtaaccgaag 2220

ctacagagac agtggtattc cagactcaga tcactcacac tcatgatgct gaaggactca 2280

cagcagactt gtgttttggg ttttttaaac ctaagggagg tgatggtagg aaccctgttc 2340

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aatttatatt taagaacttt ttattaaaag tttcaaattt caggttactg ctgcgattga 2460

tgtagtggag atgcctgaac acaattctat attttagtat tttttagtaa tttgtactgt 2520

attttccttg caaatattgg agttataaac catttacttt gtgttctact gagtaagatg 2580

acttgttgac tgtgaaagtg aattttcttg ctgtgtcgaa caatcaggac tgcattcata 2640

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ataatgttcc aattattaaa tttgtattat cccagtggta ttcaataaat caaaatgtgt 2820

gaagtaatgg gcaatatcaa acttcctgca tatctccatt tttgctctag gcaaattaat 2880

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catgaagtct gttaaagcca ttgtcagcaa agctttgaaa ataaaggact tcacaaaaac 3000

ggtaatgtaa atgtgcttcc aagttggggg gaaaatgtgt acttaggaaa acatggaaac 3060

ttagacttgt atagtgtaat gaacacaaat accaaaactg cattttggtt ttgcctatac 3120

catcctgatt tttgaaaagt gaattataaa cacaaaattg ttagtgttta tgatgttttt 3180

atcataaagg atgtcagaga aactttatgc atattaaaaa tgtaatgtaa ttataagcga 3240

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gttcaattta cttttacaaa gatcaagaat actgcccatt actgtcacaa ttttccagat 3420

attatataat gaactcgtaa tgtaacattt ccttctagct tcctactgaa ttgtgagctg 3480

ttacttgttg aaaaaccata tcacttttct gttgccatga tttttttttt ttcaacaaaa 3540

aaccaaagtg cattgtacgc cctttggcca gtcttgtatg tgccttgatc caacgctaca 3600

tgtattcagc ttttaaaact ccacaaattt ttcatactcc ttaaatatga aaaattatgg 3660

tcttattgct gaataaaact tttaaaaagt acagaataat tgtgcttgct ttttcaggat 3720

tgtgttacta tcactaagta gcaaattgcc cagcacatta gtcctaaacg tcccatgtat 3780

ttttctaggc ataaaaataa aagttggcta aaaattttaa aaaatcaaca 3830

<210> 2

<211> 649

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

Met Ile Ser Ala Ala Trp Ser Ile Phe Leu Ile Gly Thr Lys Ile Gly

1 5 10 15

Leu Phe Leu Gln Val Ala Pro Leu Ser Val Met Ala Lys Ser Cys Pro

20 25 30

Ser Val Cys Arg Cys Asp Ala Gly Phe Ile Tyr Cys Asn Asp Arg Phe

35 40 45

Leu Thr Ser Ile Pro Thr Gly Ile Pro Glu Asp Ala Thr Thr Leu Tyr

50 55 60

Leu Gln Asn Asn Gln Ile Asn Asn Ala Gly Ile Pro Ser Asp Leu Lys

65 70 75 80

Asn Leu Leu Lys Val Glu Arg Ile Tyr Leu Tyr His Asn Ser Leu Asp

85 90 95

Glu Phe Pro Thr Asn Leu Pro Lys Tyr Val Lys Glu Leu His Leu Gln

100 105 110

Glu Asn Asn Ile Arg Thr Ile Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Lys Ile Pro

115 120 125

Tyr Leu Glu Glu Leu His Leu Asp Asp Asn Ser Val Ser Ala Val Ser

130 135 140

Ile Glu Glu Gly Ala Phe Arg Asp Ser Asn Tyr Leu Arg Leu Leu Phe

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 13

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 14

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<210> 15

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 15

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<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 16

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 17

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 18

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210

<210> 19

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 19

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<210> 20

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 20

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210

<210> 21

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 21

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<210> 22

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 22

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<210> 23

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 24

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210

<210> 25

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 25

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 26

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<211> 107

<212> PRT

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 27

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<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 28

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

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210

<210> 29

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 29

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 30

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Ser Trp

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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115 120 125

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165 170 175

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180 185 190

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195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 31

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 31

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 36

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<210> 37

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 37

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 39

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 40

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<210> 41

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 41

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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<210> 42

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 42

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 43

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<210> 44

<211> 449

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 44

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 112

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 112

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Thr Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 113

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 113

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Thr Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 114

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 114

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

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<210> 115

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 115

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

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<210> 116

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 116

Trp Ala Ser Thr Arg His Thr

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<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 117

Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Thr

1 5

<210> 118

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 118

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

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100 105 110

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Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 119

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 119

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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65 70 75 80

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Val Ser Ser

115

<210> 120

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 120

Asp Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 121

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 121

Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 122

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 122

Asp Phe Leu Met Asp Tyr

1 5

<210> 123

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 123

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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<210> 124

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 124

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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65 70 75 80

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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

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Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

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Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

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Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440

<210> 125

<211> 441

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 125

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

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Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

225 230 235 240

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

275 280 285

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

290 295 300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

305 310 315 320

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

325 330 335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

340 345 350

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

355 360 365

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

385 390 395 400

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

405 410 415

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

420 425 430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 126

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 126

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly

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Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

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Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

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<210> 127

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 127

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

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165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 128

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 128

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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115

<210> 129

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 129

Arg Val Tyr Pro Ser Asn Ser Gly Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 130

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 130

Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210> 131

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 131

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1 5 10 15

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<210> 132

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 132

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1 5 10 15

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<210> 133

<211> 441

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 133

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

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<210> 134

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 134

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly

1 5 10 15

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Lys

<210> 135

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 135

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 136

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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<210> 137

<211> 17

<212> PRT

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 137

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1 5 10 15

Gly

<210> 138

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 138

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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<210> 139

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 139

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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<210> 140

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 140

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1 5 10 15

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<210> 141

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 141

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<210> 142

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 142

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<211> 220

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 143

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<211> 121

<212> PRT

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 144

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<210> 145

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 145

Trp Gly Tyr Gly Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 146

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 146

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

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Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

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Pro Gly

450

<210> 147

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 147

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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100 105 110

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115 120 125

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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

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165 170 175

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

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355 360 365

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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450

<210> 148

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 148

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

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Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

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<210> 149

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 149

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Met Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

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Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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115

<210> 150

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 150

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Met Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

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<210> 151

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 151

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Met Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

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Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr

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435 440 445

<210> 152

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 152

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Met Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

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275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

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340 345 350

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355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

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385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

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435 440

<210> 153

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 153

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ser Pro Lys Leu Leu Phe

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<210> 154

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 154

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Thr

1 5 10

<210> 155

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 155

His Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Thr

1 5

<210> 156

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 156

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

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Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ser Pro Lys Leu Leu Phe

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65 70 75 80

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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

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210

<210> 157

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 157

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Val Ser Ser

115

<210> 158

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 158

Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 159

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 159

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

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Ala Arg Asp Phe Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr

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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

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Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

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Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

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Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 160

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275 280 285

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65 70 75 80

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275 280 285

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290 295 300

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<210> 162

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<213> 人工序列

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 167

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 169

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<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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Gly

<210> 171

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 171

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<210> 172

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<213> 人工序列

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<213> 人工序列

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<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 179

Arg Ser Tyr Asp Tyr Asp Glu Asn Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 180

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 180

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Tyr Asp Tyr Asp Glu Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450

<210> 181

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 181

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Tyr Asp Tyr Asp Glu Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450

<210> 182

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 182

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Tyr Asp Tyr Asp Glu Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 183

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 183

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Tyr Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 184

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 184

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 185

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 185

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210> 186

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 186

Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Tyr Thr

1 5

<210> 187

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 187

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Tyr Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 188

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 188

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

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Tyr Cys Thr Gly Glu Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 189

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 189

Asn Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 190

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 190

Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 191

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 191

Glu Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 192

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 192

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Glu Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly

450

<210> 193

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 193

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Glu Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly

450

<210> 194

<211> 448

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 194

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Glu Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 195

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 195

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Asn Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 196

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 196

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 197

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 197

Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp

1 5

<210> 198

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 198

Gln Gln Leu Tyr Ser Asn Pro Tyr Thr

1 5

<210> 199

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 199

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Asn Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 200

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 200

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 201

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 201

Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 202

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 202

Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 203

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 203

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

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340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 204

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 204

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 205

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 205

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Thr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Gly

450

<210> 206

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 206

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Ala Asp Leu Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 207

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 207

Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Thr

1 5

<210> 208

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 208

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Ala Asp Leu Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

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Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 209

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 209

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Phe Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 210

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 210

Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 211

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 211

Asn Phe Leu Met Asp Tyr

1 5

<210> 212

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 212

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Phe Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

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340 345 350

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355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

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385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440

<210> 213

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 213

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Phe Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

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Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440

<210> 214

<211> 441

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 214

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Phe Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

225 230 235 240

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

260 265 270

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

275 280 285

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

290 295 300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

305 310 315 320

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

325 330 335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

340 345 350

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

355 360 365

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

370 375 380

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

385 390 395 400

Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

405 410 415

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

420 425 430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 215

<211> 760

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 215

Met Ile Ser Ala Ala Trp Ser Ile Phe Leu Ile Gly Thr Lys Ile Gly

1 5 10 15

Leu Phe Leu Gln Val Ala Pro Leu Ser Val Met Ala Lys Ser Cys Pro

20 25 30

Ser Val Cys Arg Cys Asp Ala Gly Phe Ile Tyr Cys Asn Asp Arg Phe

35 40 45

Leu Thr Ser Ile Pro Thr Gly Ile Pro Glu Asp Ala Thr Thr Leu Tyr

50 55 60

Leu Gln Asn Asn Gln Ile Asn Asn Ala Gly Ile Pro Ser Asp Leu Lys

65 70 75 80

Asn Leu Leu Lys Val Glu Arg Ile Tyr Leu Tyr His Asn Ser Leu Asp

85 90 95

Glu Phe Pro Thr Asn Leu Pro Lys Tyr Val Lys Glu Leu His Leu Gln

100 105 110

Glu Asn Asn Ile Arg Thr Ile Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Lys Ile Pro

115 120 125

Tyr Leu Glu Glu Leu His Leu Asp Asp Asn Ser Val Ser Ala Val Ser

130 135 140

Ile Glu Glu Gly Ala Phe Arg Asp Ser Asn Tyr Leu Arg Leu Leu Phe

145 150 155 160

Leu Ser Arg Asn His Leu Ser Thr Ile Pro Trp Gly Leu Pro Arg Thr

165 170 175

Ile Glu Glu Leu Arg Leu Asp Asp Asn Arg Ile Ser Thr Ile Ser Ser

180 185 190

Pro Ser Leu Gln Gly Leu Thr Ser Leu Lys Arg Leu Val Leu Asp Gly

195 200 205

Asn Leu Leu Asn Asn His Gly Leu Gly Asp Lys Val Phe Phe Asn Leu

210 215 220

Val Asn Leu Thr Glu Leu Ser Leu Val Arg Asn Ser Leu Thr Ala Ala

225 230 235 240

Pro Val Asn Leu Pro Gly Thr Asn Leu Arg Lys Leu Tyr Leu Gln Asp

245 250 255

Asn His Ile Asn Arg Val Pro Pro Asn Ala Phe Ser Tyr Leu Arg Gln

260 265 270

Leu Tyr Arg Leu Asp Met Ser Asn Asn Asn Leu Ser Asn Leu Pro Gln

275 280 285

Gly Ile Phe Asp Asp Leu Asp Asn Ile Thr Gln Leu Ile Leu Arg Asn

290 295 300

Asn Pro Trp Tyr Cys Gly Cys Lys Met Lys Trp Val Arg Asp Trp Leu

305 310 315 320

Gln Ser Leu Pro Val Lys Val Asn Val Arg Gly Leu Met Cys Gln Ala

325 330 335

Pro Glu Lys Val Arg Gly Met Ala Ile Lys Asp Leu Asn Ala Glu Leu

340 345 350

Phe Asp Cys Lys Asp Ser Gly Ile Val Ser Thr Ile Gln Ile Thr Thr

355 360 365

Ala Ile Pro Asn Thr Val Tyr Pro Ala Gln Gly Gln Trp Pro Ala Pro

370 375 380

Val Thr Lys Gln Pro Asp Ile Lys Asn Pro Lys Leu Thr Lys Asp His

385 390 395 400

Gln Thr Thr Gly Ser Pro Ser Arg Lys Thr Ile Thr Ile Thr Val Lys

405 410 415

Ser Val Thr Ser Asp Thr Ile His Ile Ser Trp Lys Leu Ala Leu Pro

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Met Thr Ala Leu Arg Leu Ser Trp Leu Lys Leu Gly His Ser Pro Ala

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450 455 460

Leu Val Thr Ala Leu Glu Pro Asp Ser Pro Tyr Lys Val Cys Met Val

465 470 475 480

Pro Met Glu Thr Ser Asn Leu Tyr Leu Phe Asp Glu Thr Pro Val Cys

485 490 495

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500 505 510

Leu Asn Arg Glu Gln Glu Lys Glu Pro Tyr Lys Asn Pro Asn Leu Pro

515 520 525

Leu Val Pro Arg Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

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545 550 555 560

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

565 570 575

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580 585 590

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705 710 715 720

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

725 730 735

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

740 745 750

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

755 760

<210> 216

<211> 760

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 216

Met Ile Ser Ala Ala Trp Ser Ile Phe Leu Ile Gly Thr Lys Ile Gly

1 5 10 15

Leu Phe Leu Gln Val Ala Pro Leu Ser Val Met Ala Lys Ser Cys Pro

20 25 30

Ser Val Cys Arg Cys Asp Ala Gly Phe Ile Tyr Cys Asn Asp Arg Phe

35 40 45

Leu Thr Ser Ile Pro Thr Gly Ile Pro Glu Asp Ala Thr Thr Leu Tyr

50 55 60

Leu Gln Asn Asn Gln Ile Asn Asn Ala Gly Ile Pro Ser Asp Leu Lys

65 70 75 80

Asn Leu Leu Lys Val Glu Arg Ile Tyr Leu Tyr His Asn Ser Leu Asp

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100 105 110

Glu Asn Asn Ile Arg Thr Ile Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Lys Ile Pro

115 120 125

Tyr Leu Glu Glu Leu His Leu Asp Asp Asn Ser Val Ser Ala Val Ser

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Ile Glu Glu Gly Ala Phe Arg Asp Ser Asn Tyr Leu Arg Leu Leu Phe

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Leu Ser Arg Asn His Leu Ser Thr Ile Pro Trp Gly Leu Pro Arg Thr

165 170 175

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180 185 190

Pro Ser Leu Gln Gly Leu Thr Ser Leu Lys Arg Leu Val Leu Asp Gly

195 200 205

Asn Leu Leu Asn Asn His Gly Leu Gly Asp Lys Val Phe Phe Asn Leu

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225 230 235 240

Pro Val Asn Leu Pro Gly Thr Asn Leu Arg Lys Leu Tyr Leu Gln Asp

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Leu Tyr Arg Leu Asp Met Ser Asn Asn Asn Leu Ser Asn Leu Pro Gln

275 280 285

Gly Ile Phe Asp Asp Leu Asp Asn Ile Thr Gln Leu Ile Leu Arg Asn

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Gln Ser Leu Pro Val Lys Val Asn Val Arg Gly Leu Met Cys Gln Ala

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Leu Val Thr Ala Leu Glu Pro Asp Ser Pro Tyr Lys Val Cys Met Val

465 470 475 480

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725 730 735

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

740 745 750

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

755 760

<210> 217

<211> 756

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 来自杂交瘤的工程化抗体

<400> 217

Met Ile Ser Ala Ala Trp Ser Ile Phe Leu Ile Gly Thr Lys Ile Gly

1 5 10 15

Leu Phe Leu Gln Val Ala Pro Leu Ser Val Met Ala Lys Ser Cys Pro

20 25 30

Ser Val Cys Arg Cys Asp Ala Gly Phe Ile Tyr Cys Asn Asp Arg Phe

35 40 45

Leu Thr Ser Ile Pro Thr Gly Ile Pro Glu Asp Ala Thr Thr Leu Tyr

50 55 60

Leu Gln Asn Asn Gln Ile Asn Asn Ala Gly Ile Pro Ser Asp Leu Lys

65 70 75 80

Asn Leu Leu Lys Val Glu Arg Ile Tyr Leu Tyr His Asn Ser Leu Asp

85 90 95

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Glu Asn Asn Ile Arg Thr Ile Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Lys Ile Pro

115 120 125

Tyr Leu Glu Glu Leu His Leu Asp Asp Asn Ser Val Ser Ala Val Ser

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Ile Glu Glu Gly Ala Phe Arg Asp Ser Asn Tyr Leu Arg Leu Leu Phe

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165 170 175

Ile Glu Glu Leu Arg Leu Asp Asp Asn Arg Ile Ser Thr Ile Ser Ser

180 185 190

Pro Ser Leu Gln Gly Leu Thr Ser Leu Lys Arg Leu Val Leu Asp Gly

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Val Asn Leu Thr Glu Leu Ser Leu Val Arg Asn Ser Leu Thr Ala Ala

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Gly Ile Phe Asp Asp Leu Asp Asn Ile Thr Gln Leu Ile Leu Arg Asn

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Gln Ser Leu Pro Val Lys Val Asn Val Arg Gly Leu Met Cys Gln Ala

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340 345 350

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355 360 365

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Val Thr Lys Gln Pro Asp Ile Lys Asn Pro Lys Leu Thr Lys Asp His

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Gln Thr Thr Gly Ser Pro Ser Arg Lys Thr Ile Thr Ile Thr Val Lys

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435 440 445

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Leu Val Thr Ala Leu Glu Pro Asp Ser Pro Tyr Lys Val Cys Met Val

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485 490 495

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515 520 525

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe

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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

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Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

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595 600 605

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675 680 685

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725 730 735

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

740 745 750

Leu Ser Leu Gly

755

Claims

1.一种抗FLRT3抗体或其抗原结合片段，其包含：

其中所述抗体或其抗原结合片段结合FLRT3。

2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，还包含来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定结构域。

3.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是人源化的。

4.一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1的抗体或其抗原结合片段以降低所述受试者中的肿瘤负荷。

5.权利要求4的方法，其中所述肿瘤是结直肠肿瘤、淋巴瘤肿瘤或卵巢肿瘤。

6.一种促进有需要的受试者中的免疫应答的方法，包括以有效促进受试者中的免疫应答的量施用有效量的权利要求1的单克隆抗体。

7.权利要求6的方法，其中促进的免疫应答延缓或阻止肿瘤生长、抑制肿瘤介导的免疫抑制、消除肿瘤、耗竭肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或阻断肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的活性、降低TAM介导的免疫抑制、减少或逆转T细胞抑制、增加T细胞增殖或其组合。

8.一种治疗有需要的受试者中的自身免疫性疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1的抗体或抗原结合片段以治疗自身免疫性疾病。

9.一种抗FLRT3抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下的重链可变区和轻链可变区：

a)与SEQ ID NO：209具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：206具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

b)与SEQ ID NO：200具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：195具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

c)与SEQ ID NO：107具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：102具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

d)与SEQ ID NO：119具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：114具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

e)与SEQ ID NO：128具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：126具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

f)与SEQ ID NO：136具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：134具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

g)与SEQ ID NO：144具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：141具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

h)与SEQ ID NO：149具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：134具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

i)与SEQ ID NO：157具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：153具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

j)与SEQ ID NO：167具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：162具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；

k)与SEQ ID NO：177具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：172具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区；和

l)与SEQ ID NO：188具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的重链可变区，以及与SEQ IDNO：183具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的序列同一性的轻链可变区。

10.权利要求9的抗体或抗原结合片段，还包含来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定结构域。

11.权利要求9的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是人源化的。

12.一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求9的抗体或其抗原结合片段以降低所述受试者中的肿瘤负荷。

13.权利要求12的方法，其中所述肿瘤是结直肠肿瘤、淋巴瘤肿瘤或卵巢肿瘤。

14.一种促进有需要的受试者中的免疫应答的方法，包括以有效促进受试者中的免疫应答的量施用有效量的权利要求9的单克隆抗体。

15.权利要求14的方法，其中促进的免疫应答延缓或阻止肿瘤生长、抑制肿瘤介导的免疫抑制、消除肿瘤、耗竭肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或阻断肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的活性、降低TAM介导的免疫抑制、减少或逆转T细胞抑制、增加T细胞增殖或其组合。

16.一种治疗有需要的受试者中的自身免疫性疾病的方法，包括施用有效量的权利要求9的抗体或抗原结合片段以治疗自身免疫性疾病。

17.由选自14B7、17A1、15G11、18A7、9F3、1H5、2F7、5C2、7H7、10C6、12A4、13B2、14D3和20C3的杂交瘤产生的抗FLRT3抗体。

18.包含根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

19.与SEQ ID NO：215、216或217具有80％、85％、90％、95％、99％或100％的融合蛋白或其抗原结合片段。

20.一种用于治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求19的融合蛋白以降低所述受试者中的肿瘤负荷。

21.一种治疗有需要的受试者中的炎症的方法，包括施用有效量的权利要求19的融合蛋白以治疗炎症。