CN116297050A - 一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，采用激光粒度散射法干法，包括以下步骤：取待测甲巯咪唑原料药，样品量为4g至8g，进样至激光粒度分析仪中进行粒径测定；所述激光粒度分析仪的参数包括：真空度为15至25。通过激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，并限定了测定参数（真空度和样品量），利用该方法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，不仅准确度高、重复性好，且操作简单，为甲巯咪唑原料药生产中的质量控制和制剂开发中的工艺研究提供了可靠的技术手段，降低了对甲巯咪唑原料药质量控制的难度，能够保证甲巯咪唑制剂的均一性，对最终产品的质量和体内生物等效性具有重要意义。
Description
技术领域
本申请涉及药品检测分析技术领域，特别是涉及一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法。
背景技术
甲状腺功能亢进症是当今人类内分泌系统疾病中的第二常见病。甲巯咪唑(Thiamazole)，化学名2-巯基-1-甲基咪唑，也叫他巴唑，为常用的抗甲状腺药物，临床上用于各种甲状腺功能亢进症(俗称“甲亢”)的治疗，特别适用于病情较轻，甲状腺轻中度肿大患者，其作用机制是抑制甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成，使免疫紊乱得到缓解。
粒度分布是药物研发过程中的关键因素，是原料药质量的重要评价指标。原料药粒度分布会影响生产工艺(如流动性、混合均匀性、可压性等)和制剂的性能(如溶出速率、生物利用度、稳定性等)。目前，常用的粒度分布的测试方法包括激光散射法、筛分法、电子显微镜法、库尔特计数法和沉降法。
但现有的技术中尚缺失针对甲巯咪唑原料药粒度分布的测量方法。目前，制药领域未有建立一种专门的、能够准确测定甲巯咪唑原料药粒度分布的方法，各企业通常是使用激光散射法检测仪器的通用参数来测量甲巯咪唑原料药的粒度分布。采用通用参数进行测定，即使是针对同一批甲巯咪唑原料药，不同企业测定的粒度分布结果也会出现较大差异，这导致对甲巯咪唑原料药质量控制的难度较大。
因此，开发出一种操作简单、重复性好、准确度高的，测定甲巯咪唑原料药粒度分布的方法很有必要，建立准确的粒度分布测定方法对甲巯咪唑制剂最终产品的质量和体内生物等效性具有重要意义。
发明内容
基于此，有必要针对现有技术中尚缺失针对甲巯咪唑原料药粒度分布的测量方法，对甲巯咪唑原料药质量控制的难度较大，还大大降低了制剂研发效率的问题。本申请提供一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，该测定方法操作简单、重复性好、准确度高，为甲巯咪唑原料药生产中的质量控制和制剂开发中的工艺研究提供了可靠的技术手段，降低了对甲巯咪唑原料药质量控制的难度，能够保证甲巯咪唑制剂的均一性，且还能够促进制剂研发的效率。
一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，采用激光粒度散射法干法，包括以下步骤：
取待测甲巯咪唑原料药，样品量为4g至8g，进样至激光粒度分析仪中进行粒径测定；
其中，所述激光粒度分析仪的参数包括：真空度为15至25。
优选地，上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，所述真空度为15至20。
优选地，上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，所述真空度为15。
优选地，上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，所述样品量为7g至8g。
优选地，上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，所述样品量为8g。
优选地，上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，所述激光粒度分析仪为BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪。
一种如上述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法在甲巯咪唑原料药的性质表征中的应用。
本申请采用的技术方案能够达到以下有益效果：
本申请实施例公开的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，通过激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，并限定了测定参数(真空度和样品量)，利用该干法激光散射法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，其不仅准确度高、重复性好，且操作简单，避免了湿法激光散射法中溶液配制等复杂工序，能够保证甲巯咪唑制剂的均一性，且还能够促进制剂研发的效率，有助于统一、促进、提高甲巯咪唑制剂质量标准。该测试方法为甲巯咪唑原料药生产中的质量控制和制剂开发中的工艺研究提供了可靠的技术手段，对最终产品的质量和体内生物等效性具有重要意义，降低了对甲巯咪唑原料药质量控制的难度。
附图说明
图1为德国MERCK公司原料药粒径分布图；
图2为北京北卫公司原料药粒径分布图；
图3为贵州圣济堂公司原料药粒径分布图；
图4为德国MERCK公司原料药的扫描电子显微镜图；
图5为北京北卫公司原料药的扫描电子显微镜图；
图6为贵州圣济堂公司原料药的扫描电子显微镜图。
具体实施方式
为了便于理解本申请，下面将参照相关附图对本申请进行更全面的描述。附图中给出了本申请的较佳实施方式。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本申请的公开内容理解的更加透彻全面。
需要说明的是，当元件被称为“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”、“顶部”、“底部”、“底端”、“顶端”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本申请。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本申请实施例公开一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，采用激光粒度散射法干法，参照粒度和粒度分布测定法中的激光粒度散射法干法(《中国药典》2020年版四部通则中0982粒度和粒度分布测定法的第三法光散射法中的干法测定)。甲巯咪唑易溶于水，对于溶解性为易溶或者微溶的原料药，因此不能用水介质进行湿法粒度测定，有的虽然可用有机溶剂做介质采用湿法进行测定，但有毒有污染成本又高，因此，对上述这类原料药进行粒度测定时，干法优于湿法。
包括以下步骤：
取待测甲巯咪唑原料药，样品量为4g至8g，进样至激光粒度分析仪中进行粒径测定；其中，激光粒度分析仪的参数包括：真空度为15至25。
具体地，首选开启激光粒度分析仪，设置参数，然后进行背景测量，再称取待测甲巯咪唑原料药样品，进样至激光粒度分析仪中，进行待测甲巯咪唑原料药样品测试，测试完成后运行所述仪器软件，得到粒径和粒度分布结果。
本申请公开的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法基于BECKMAN COULTERLS13320激光粒度分析仪，此种激光粒度分析仪在采用激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药粒度分布时，经过试验发现，对测量结果影响最大的参数为真空度和样品量这两个参数，其他参数对测量结果的影响甚微，因此，本申请公开的测定方法限定真空度和样品量这两个参数，而对于其他参数采用默认参数或通用参数。
进一步地，真空度可以为15至20，更优地，真空度可以为15。通过进一步限定真空度的范围，能够提高检测结果的准确性和精准性。
进一步地，样品量可以为7g至8g，更优地，样品量可以为8g。通过进一步限定样品量的范围，能够提高检测结果的准确性和精准性。
本申请实施例公开的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法中，通过激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，并限定了测定参数(真空度和样品量)，利用该干法激光散射法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，其不仅准确度高、重复性好，且操作简单，避免了湿法激光散射法中溶液配制等复杂工序，能够保证甲巯咪唑制剂的均一性，且还能够促进制剂研发的效率，有助于统一、促进、提高甲巯咪唑制剂质量标准。该测试方法为甲巯咪唑原料药生产中的质量控制和制剂开发中的工艺研究提供了可靠的技术手段，对最终产品的质量和体内生物等效性具有重要意义，降低了对甲巯咪唑原料药质量控制的难度。
本申请实施例还公开如上所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法在甲巯咪唑原料药的性质表征中的应用。
以下通过具体实验过程，进一步说明本申请的技术方案以及技术效果。
1、仪器及样品
BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪(英国BECKMAN公司)，甲巯咪唑原料药(共3个厂家的3批样品)，3个厂家分别为德国MERCK、北京北卫和贵州圣济堂，德国MERCK 1批批号为C10003939甲巯咪唑原料药用于方法建立与验证。
2、方法研究论证
2.1方法的选择
参照粒度和粒度分布测定法中的激光粒度散射法干法(《中国药典》2020年版四部通则中0982粒度和粒度分布测定法的第三法光散射法中的干法测定)。甲巯咪唑易溶于水，对于溶解性为易溶或者微溶的原料药，因此不能用水介质进行湿法粒度测定，有的虽然可用有机溶剂做介质采用湿法进行测定，但有毒有污染成本又高，因此，对上述这类原料药进行粒度测定时，干法优于湿法。故采用激光粒度散射法干法。
2.2参数确定
基于BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪，此种激光粒度分析仪在采用激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药粒度分布时，经过试验发现，对测量结果影响最大的两个参数为真空度和样品量这两个参数，其他参数对测量结果的影响甚微，因此，本申请公开的测定方法限定真空度和样品量这两个参数，而对于其他参数采用默认参数或通用参数。
通过单因素实验，分别考察样品量和真空度对甲巯咪唑粒度测定的影响，以遮光度和RSD作为指标确定方法。
1)真空度为20时考察样品量；
称取德国MERCK批号为C10003939甲巯咪唑原料药样品9份，其中3份2.0g，3份4.0g，3份8.0g，设置BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪的真空度为20，将样品进样至BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，9份样品分别测定。测量结果见表1：
表1真空度为20时考察样品量试验结果
根据BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪干法测量要求，干法测量的遮光度范围一般在4％至8％为宜，因此所需要的供试品样品量通常应达到检测器遮光度范围一般在4％至8％为宜，根据表1可知，在遮光度为4％至8％的情况下，样品量为4g至8g，因此样品量为4g及8g均能满足要求，且样品量为8g时三次测定的精密度RSD较低，说明在此条件下，测定结果更稳定。因此选择8g作为样品量。
2)样品量为8g时考察真空度；
称取德国MERCK批号为C10003939甲巯咪唑原料药样品9份，每份8.0g，设置BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪的真空度为15，将样品进样至BECKMAN COULTERLS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，测定9份样品中的3份，设置BECKMAN COULTERLS13320激光粒度分析仪的真空度为20，将样品进样至BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，剩余6份样品中的3份，设置BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪的真空度为25，将样品进样至BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，测定剩余的3份样品。测量结果见表2：
表2样品量为8g时考察真空度试验结果
样品量为8g时，考察真空度15、20、25对样品测定的影响，结果表明，三个真空度条件下，遮光度均能满足仪器要求，但真空度为15时，测定的RSD更小，精密度更高，因此选择真空度15作为样品测定的条件。
综上所述，样品量为8g，真空度为15时，遮光度在4％至8％之间，以此作为甲巯咪唑原料药粒度分布的测定参数条件。
3、重复性试验
称取德国MERCK批号为C10003939甲巯咪唑原料药样品6份，每份8.0g，设置BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪的真空度为15，将样品进样至BECKMAN COULTERLS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，6份样品分别测定。测量结果见表3：
表3重复性试验结果
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD(％) |
| 平均粒径(μm) | 134.7 | 132.9 | 136.7 | 137.3 | 137.8 | 141.0 | 2.0 |
由上述数据可知，用平均粒径计算6次测量结果的RSD为2.0％，说明本申请公开的甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法具有良好的重现性，表明该粒度分布测定方法的重复性良好。
4、样品的检测(方法验证)
1)实验组实施例：称取德国MERCK甲巯咪唑原料药样品8.0g，称取北京北卫甲巯咪唑原料药样品8.0g，称取贵州圣济堂甲巯咪唑原料药样品8.0g，设置BECKMAN COULTERLS13320激光粒度分析仪的真空度为15，将样品进样至BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪进行粒度分布测定，3个厂家的样品分别测定。3个厂家的样品测定结果见图1至图3，其中，图1为德国MERCK公司原料药粒径分布图，图2为北京北卫公司原料药粒径分布图，图3为贵州圣济堂公司原料药粒径分布图，且测量结果见表4：
表4各厂家原料药粒度分布情况
| d10(μm) | d50(μm) | d90(μm) | 平均粒径(μm) | 遮光度 | |
| 德国Merck | 11.5 | 103.5 | 308.0 | 136.7 | 6％ |
| 北京北卫 | 12.3 | 56.4 | 391.1 | 131.4 | 6％ |
| 贵州圣济堂 | 21.6 | 68.3 | 140.6 | 75.4 | 5％ |
2)验证组实施例：3个厂家甲巯咪唑原料药的扫描电镜(SEM)分析
采用激光共聚焦显微镜(SEM)测定3个厂家甲巯咪唑原料药粒度分布。称取德国MERCK甲巯咪唑原料药样品8.0g，称取北京北卫甲巯咪唑原料药样品8.0g，称取贵州圣济堂甲巯咪唑原料药样品8.0g，使用碳双面胶带将样品固定在黄铜桩上，设置激光共聚焦显微镜的加速电压为1kV，工作距离为4.7mm，放大倍数为1000倍，分别拍摄所称取的3个厂家原料药样品微观照片，测定结果见图4至图6，其中，图4为德国MERCK公司原料药的扫描电子显微镜图，图5为北京北卫公司原料药的扫描电子显微镜图，图6为贵州圣济堂公司原料药的扫描电子显微镜图。
3)结果分析：
实验组实施例结果表明，德国Merck的粒度范围为11.5～308.0μm，北京北卫的粒度范围为12.3～391.1μm，两个厂家原料药平均粒径相近，分别为136.7μm和131.4μm，贵州圣济堂原料药的粒径较小，范围在21.6～140.6μm，均值粒径为75.4μm。
验证组实施例结果表明，SEM分析表征显示3个厂家甲巯咪唑原料药的表面状态存在差异，德国Merck和北京北卫呈现圆形松散的颗粒状，表面光滑，比表面积小，德国Merck较北京北卫的颗粒小；贵州圣济堂颗粒细小，团聚现象严重，表面呈现不规则状，比表面积相对较大。
综上所述，通过本申请公开的测定方法与通过激光共聚焦显微镜所测的结果都表明，3个厂家按照均值粒径由大到小排序一致，均是北京北卫均值粒径最大，其次是德国Merck，贵州圣济堂的均值粒径最小(默克和北京北卫差异不大，贵州圣济堂的粒径最小)。同时，通过观察3个厂家甲巯咪唑原料药的扫描电子显微镜图，从图中观察到的粒径及粒度分布情况与本申请公开的测定方法得出的粒径及粒度分布情况基本一致，从而说明采用激光共聚焦显微镜测得样品粒度分布与本申请公开的测定方法得出的结果基本一致，说明本申请公开的测定方法及各参数是可行、可靠、稳定的。
本文采用BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪，探究了激光粒度散射法干法测试易溶性药物甲巯咪唑原料药的粒度分布，建立甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法并进行了方法学验证，通过激光粒度散射法干法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，并限定了测定参数(真空度和样品量)，利用该干法激光散射法测定甲巯咪唑原料药的粒度分布，其不仅准确度高、重复性好，且操作简单，避免了湿法激光散射法中溶液配制等复杂工序，能够保证甲巯咪唑制剂的均一性，且还能够促进制剂研发的效率，有助于统一、促进、提高甲巯咪唑制剂质量标准。该测试方法为甲巯咪唑原料药生产中的质量控制和制剂开发中的工艺研究提供了可靠的技术手段，对最终产品的质量和体内生物等效性具有重要意义，降低了对甲巯咪唑原料药质量控制的难度
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，采用激光粒度散射法干法，包括以下步骤：
取待测甲巯咪唑原料药，样品量为4g至8g，进样至激光粒度分析仪中进行粒径测定；
其中，所述激光粒度分析仪的参数包括：真空度为15至25。
2.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，所述真空度为15至20。
3.根据权利要求2所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，所述真空度为15。
4.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，所述样品量为7g至8g。
5.根据权利要求4所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，所述样品量为8g。
6. 根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法，其特征在于，所述激光粒度分析仪为BECKMAN COULTER LS13320激光粒度分析仪。
7.权利要求1至6中任一项所述的一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法在甲巯咪唑原料药的性质表征中的应用。
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| CN202310112506.0A CN116297050A (zh) | 2023-02-14 | 2023-02-14 | 一种甲巯咪唑原料药粒度分布的测定方法 |
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