CN116270456A - 一种果糖二磷酸钠口服溶液及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物制剂技术领域，具体提供一种果糖二磷酸钠口服溶液及制备方法。本申请的果糖二磷酸钠口服溶液，每1000ml所述果糖二磷酸钠口服溶液，包含：30‑800g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.1‑2g防腐剂、0.1‑10g矫味剂，余量为水。本申请采用囊泡包裹果糖二磷酸钠，避免果糖二磷酸钠与水溶液接触，明显提高了果糖二磷酸钠口服溶液的稳定性以及加快在胃液中的降解性。
Description
技术领域
本申请涉及药物制剂技术领域，具体地，涉及一种果糖二磷酸钠口服溶液及制备方法。
背景技术
果糖二磷酸钠在临床上常用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、休克等。果糖二磷酸钠水溶液口服制剂具有使用方便的特点，但是果糖二磷酸钠在水溶液中的稳定性较差，随着存储时间的延长会逐渐发生变质，导致有效含量降低、杂质增加。现有技术公开了一种环糊精包合果糖二磷酸钠的方法并制备成口服溶液制剂，明显提高了果糖二磷酸钠口服溶液的稳定性。但是环糊精分子结构中内部为疏水性、外部为亲水性，果糖二磷酸钠具有很好的亲水性，因此，采用环糊精包合果糖二磷酸钠时，由于环糊精内部的疏水性质与果糖二磷酸钠的亲水性质的不相容，导致包合效果不好，而且环糊精包合果糖二磷酸钠进入人体后，果糖二磷酸钠也不能很快的从环糊精中释放，影响了药效的发挥。
发明内容
为了解决上述技术问题，本申请提供一种果糖二磷酸钠口服溶液及制备方法。
本申请采用如下的技术方案：
一种果糖二磷酸钠口服溶液，每1000ml所述果糖二磷酸钠口服溶液，包含：30-800g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.1-2g防腐剂、0.1-10g矫味剂，余量为水。
优选的，所述囊泡由含有亲水链段和疏水链段的两亲性嵌段共聚物组成，所述亲水链段至少含有聚氨基酸。
更优选的，所述疏水链段为可生物降解材料。
更优选的，所述两亲性嵌段共聚物选自PCL-b-PGA、PLA-b-PGA、mPEG-b-PCL-b-PGA、PAMAM-b-PGA和PBAT-b-PGA中的一种。
优选的，所述防腐剂选自苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸酯类防腐剂、苯扎溴铵和醋酸氯已定中的一种或几种组合。
优选的，所述矫味剂选自阿斯巴甜、蛋白糖、三氯蔗糖和糖精钠中的一种或几种组合。
上述任一实施方案所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，包括：将所述囊泡所对应的两亲性嵌段共聚物加入到果糖二磷酸钠水溶液中溶解、孵化，继续加入所述防腐剂、所述矫味剂，即得。
优选的，所述两亲性嵌段共聚物与所述果糖二磷酸钠水溶液中果糖二磷酸钠的重量比为1-10:100。
优选的，所述果糖二磷酸钠水溶液的pH为3.0-5.0。
优选的，所述孵化之后，所述继续加入所述防腐剂之前，还包括步骤：透析。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请提出采用囊泡包裹果糖二磷酸钠的新方法，将果糖二磷酸钠与水溶液隔开，明显提高了果糖二磷酸钠口服溶液的存储稳定性，避免果糖二磷酸钠在水溶液中逐渐发生降解，导致有效含量降低、杂质含量增加。
2、本申请的囊泡采用含有聚氨基酸的两亲性嵌段共聚物，聚氨基酸在多种酶的作用下能快速发生降解。因此，当本申请的果糖二磷酸钠口服溶液进入肠胃中时，囊泡结构中的聚氨基酸在多种酶的作用下快速发生降解，囊泡结构被泡坏，包裹的果糖二磷酸钠快速释放到肠胃中，实现治疗效果。
3、本申请的囊泡结构中聚氨基酸链段降解时形成的氨基酸对人体有益，可进行生物降解的疏水链段与人体组织的相容性好，降解后形成对人体无害的降解产物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细描述。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
本申请一方面提出一种果糖二磷酸钠口服溶液，每1000ml所述果糖二磷酸钠口服溶液，包含：30-800g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.1-2g防腐剂、0.1-10g矫味剂，余量为水。
囊泡是由具有两亲性的表面活性剂分散于水中时自发形成的具有封闭双层结构的分子有序组合物，囊泡的内层为亲水性，中间层为疏水性，外层为亲水性。本申请采用囊泡包裹果糖二磷酸钠，亲水性的果糖二磷酸钠被包裹在囊泡的内部空腔中，实现了果糖二磷酸钠与水溶液的分离，避免果糖二磷酸钠的分解，提高了果糖二磷酸钠口服溶液的稳定性。
本申请的果糖二磷酸钠口服溶液中，囊泡包裹果糖二磷酸钠的重量可以根据所要治疗的疾病确定，更优选的，囊泡包裹果糖二磷酸钠的重量可以为100-600g。
本申请一个优选的实施例中，囊泡由含有亲水链段和疏水链段的两亲性嵌段共聚物组成，亲水链段至少含有聚氨基酸(比如聚天冬氨酸PASP、聚谷氨酸PGA、聚赖氨酸PLYS、聚赖氨酸PTrp等)。可以组成囊泡的两亲性嵌段共聚物可以只含有一种亲水性链段，或者两种及以上亲水性链段，但至少含有聚氨基酸亲水性链段，即当两亲性嵌段共聚物只含有一种亲水性链段时，亲水性链段为聚氨基酸，当两亲性嵌段共聚物含有两种及以上亲水性链段时，其中至少一种亲水性链段为聚氨基酸。采用聚氨基酸作为亲水链段，当口服溶液进入到肠胃中，肠胃中的蛋白酶可以快速的降解聚氨基酸，使得囊泡的结构被破坏、分解，包裹的果糖二磷酸钠释放到肠胃中，发挥治疗作用。
本申请一个更优选的实施例中，疏水链段为可生物降解材料。疏水链段采用可生物降解材料，比如PCL、PLA、PBAT、聚四氢呋喃PTMG等，具有较好的生物相容性，降解后产物为水、二氧化碳等。
本申请中，为了更好的形成囊泡，两亲性嵌段共聚物中疏水链段的平均聚合度比亲水链段的平均聚合度高不超过10，假设疏水链段的平均聚合度为x，亲水链段的平均聚合度为y，则20≤x≤100，20≤y≤100，0.6y≤x≤y+10。
本申请一个更优选的实施例中，两亲性嵌段共聚物选自PCL-b-PGA、PLA-b-PGA、mPEG-b-PCL-b-PGA、PAMAM-b-PGA和PBAT-b-PGA中的一种。
本申请一个优选的实施例中，防腐剂选自苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸酯类防腐剂、苯扎溴铵和醋酸氯已定中的一种或几种组合。
本申请一个优选的实施例中，矫味剂选自阿斯巴甜、蛋白糖、三氯蔗糖和糖精钠中的一种或几种组合。
本申请另一方面提出上述任一实施方案所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，包括：将囊泡所对应的两亲性嵌段共聚物加入到果糖二磷酸钠水溶液中溶解、孵化，继续加入防腐剂、矫味剂，即得。
上述制备方法中，果糖二磷酸钠先配制成水溶液，再加入两亲性嵌段共聚物，两亲性嵌段共聚物在水溶液中发生自组装、形成囊泡的过程中不断的包覆果糖二磷酸钠，最终较为完全的包裹果糖二磷酸钠。本申请中，孵化的是时间可以是1-24小时。
本申请一个优选的实施例中，两亲性嵌段共聚物与果糖二磷酸钠水溶液中果糖二磷酸钠的重量比为1-10:100。更优选的，两亲性嵌段共聚物与果糖二磷酸钠水溶液中果糖二磷酸钠的重量比为1-20:80，举例的，重量比可以是1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80等。
本申请一个优选的实施例中，果糖二磷酸钠水溶液的pH为3.0-5.0。
本申请一个优选的实施例中，孵化之后，继续加入所述防腐剂之前，还包括步骤：透析。透析所用的透析袋的截留分子量可以为500-2000，透析介质可以是水，透析时间可以是24-120小时。
下面结合实施例、对比例及对本申请的技术方案进行详细说明。
实施例1
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：100g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.3g苯甲酸钾、1g阿斯巴甜，余量为水。
两亲性嵌段共聚物PCL(47)-b-PGA(46)(聚合物链段后面数字代表平均聚合度)与果糖二磷酸钠重量比1:25。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌3小时，加入苯甲酸钾和阿斯巴甜，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例2
实施例1中，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌3小时之后，增加步骤：置于截留分子量为1200的透析袋中透析72小时。之后，再加入苯甲酸钾和阿斯巴甜。其余步骤保持不变。
实施例3
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：300g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.6g山梨酸钠、2g三氯蔗糖，余量为水。
两亲性嵌段共聚物PCL(47)-b-PGA(46)与果糖二磷酸钠重量比1:40。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌6小时，置于截留分子量为1200的透析袋中透析72小时，加入山梨酸钠和三氯蔗糖，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例4
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：500g囊泡包裹果糖二磷酸钠、1g苯甲酸钾、2g三氯蔗糖，余量为水。
两亲性嵌段共聚物PTMG-b-PGA按照中国授权发明专利CN111072954B实施例1的方法制备。PTMG-b-PGA与果糖二磷酸钠重量比1:60。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入PTMG-b-PGA，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌10小时，置于截留分子量为1200的透析袋中透析96小时，加入苯甲酸钾和三氯蔗糖，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例5
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：750g囊泡包裹果糖二磷酸钠、1.2g苯甲酸钾、2g三氯蔗糖，余量为水。
实施例3中PTMG-b-PGA与果糖二磷酸钠重量比1:75。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入PTMG-b-PGA，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌16小时，置于截留分子量为1200的透析袋中透析80小时，加入苯甲酸钾和三氯蔗糖，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例6
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：400g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.7g山梨醇钾、2g三氯蔗糖，余量为水。
两亲性嵌段共聚物PLA(41)-b-PGA(50)与果糖二磷酸钠重量比1:50。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌15小时，置于截留分子量为1200的透析袋中透析72小时，加入山梨醇钾和三氯蔗糖，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例7
每1000ml果糖二磷酸钠口服溶液包含：550g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.7g山梨醇钾、2g三氯蔗糖，余量为水。
两亲性嵌段共聚物PLA(41)-b-PGA(50)与果糖二磷酸钠重量比1:45。将果糖二磷酸钠加入到水中配制成果糖二磷酸钠水溶液，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌20小时，加入山梨醇钾和三氯蔗糖，搅拌溶解，即得果糖二磷酸钠口服溶液。
实施例8
实施例7中，加入两亲性嵌段共聚物，300rpm搅拌至溶解，继续搅拌20小时之后，增加步骤：置于截留分子量为1200的透析袋中透析78小时。之后，再加入山梨醇钾和三氯蔗糖。其余步骤保持不变。
空白对照1：将300g果糖二磷酸钠标准品溶解到水中，配制成1000ml的水溶液，并用稀盐酸调节水溶液的pH为4.0。
空白对照2:将3.85g实施例1的两亲性嵌段共聚物PCL(47)-b-PGA(46)加入到水中，搅拌混合均匀，加入0.3g苯甲酸钠和1g阿巴斯甜，搅拌均匀，配制成1000ml溶液。
性能测试标准曲线：分别采用果糖二磷酸钠标准品配制成浓度为0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml和2mg/ml的样品，并用盐酸调节pH为4.0，采用紫外-可见分光光度计测试在292nm波长处的吸光度，去离子水加稀盐酸调节pH为4.0作为空白对照，获取标准曲线，相关度R＝0.9952。
稳定性：分别将100ml实施例1-8的果糖二磷酸钠口服溶液和空白对照1密封后置于40℃环境下1个月、3个月和6个月。分别取样稀释至果糖二磷酸钠的含量为0.15mg/ml，并用稀盐酸调节pH为4.0，采用紫外分光光度计测试292nm波长处的吸光度，对照上述标准曲线，确定果糖二磷酸钠的相对浓度，以第0个月的果糖二磷酸钠浓度为基准(100％)，每个时间测3个样品，取平均值。空白对照2稀释成浓度为0.008mg/ml并加稀盐酸调节pH为4.0作为空白对照。
降解性：分别取1ml实施例1、3和5的果糖二磷酸钠口服溶液加入到100ml 37℃的人工胃液中，分别在0min、5min、10min、30min和60min取样5ml，并立即加碱调节pH为中性对蛋白酶进行灭火，过滤，并采用紫外-可见分光光度计测量果糖二磷酸钠的相对百分含量，以第0min的果糖二磷酸钠百分含量为基准(100％)。
结果如表1所示。
表1
由表1的数据可知，本申请的果糖二磷酸钠口服溶液稳定性好，而且进入胃液中由于胃蛋白酶对囊泡结构上的聚氨基酸的降解作用，破坏了囊泡结构，果糖二磷酸钠能快速释放。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，每1000ml所述果糖二磷酸钠口服溶液，包含：30-800g囊泡包裹果糖二磷酸钠、0.1-2g防腐剂、0.1-10g矫味剂，余量为水。
2.根据权利要求1所述的果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，所述囊泡由含有亲水链段和疏水链段的两亲性嵌段共聚物组成，所述亲水链段至少含有聚氨基酸。
3.根据权利要求2所述的果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，所述疏水链段为可生物降解材料。
4.根据权利要求2所述的果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物选自PCL-b-PGA、PLA-b-PGA、mPEG-b-PCL-b-PGA、PAMAM-b-PGA和PBAT-b-PGA中的一种。
5.根据权利要求1所述的果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，所述防腐剂选自苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸酯类防腐剂、苯扎溴铵和醋酸氯已定中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1所述的果糖二磷酸钠口服溶液，其特征在于，所述矫味剂选自阿斯巴甜、蛋白糖、三氯蔗糖和糖精钠中的一种或几种组合。
7.权利要求1-6任一项所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，其特征在于，包括：将所述囊泡所对应的两亲性嵌段共聚物加入到果糖二磷酸钠水溶液中溶解、孵化，继续加入所述防腐剂、所述矫味剂，即得。
8.根据权利要求7所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物与所述果糖二磷酸钠水溶液中果糖二磷酸钠的重量比为1-10:100。
9.根据权利要求7所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，其特征在于，所述果糖二磷酸钠水溶液的pH为3.0-5.0。
10.根据权利要求7所述的果糖二磷酸钠口服溶液的制备方法，其特征在于，所述孵化之后，所述继续加入所述防腐剂之前，还包括步骤：透析。
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