CN116262706A - 一种罗匹尼罗中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化工合成领域，具体涉及一种罗匹尼罗中间体的制备工艺。该方法以2‑[2‑(二丙基氨基)乙基]‑6‑硝基苯基丙酮酸乙酯为原料，以盐酸作为水解试剂，以过氧化氢作为氧化剂进行反应得到。本发明制备方法可以避免氮氧化物杂质和其衍生杂质‑脱丙基杂质的产生，提高反应收率和质量。本发明制备方法三废量较少，综合成本较低，在工业应用上具有明显的利用价值。
Description
本申请要求于2021年12月15日提交中国专利局、申请号为2021115300460、发明名称为“一种罗匹尼罗乙酸盐酸盐的合成工艺”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种化工合成领域，具体涉及一种罗匹尼罗中间体的制备工艺。
背景技术
2-[2-(二丙基氨基)乙基]-6-硝基苯乙酸盐酸盐(化合物Ⅳ)为合成盐酸罗匹尼罗的主要中间体之一。目前，已报道的化合物Ⅳ的合成均以2-[2-(二丙基氨基)乙基]-6-硝基苯基丙酮酸乙酯(化合物Ⅰ)为原料，合成路线如下：先在氢氧化钠水溶液中进行皂化，再用过氧化氢氧化，再经盐酸酸化得到最终的产物，反应收率为60～80％，
发明内容
本发明发现，化合物Ⅳ的常规合成路线中，水解产物Ⅱ中的胺在碱性条件下是游离状态，在用过氧化氢氧化时，会不可避免地导致氮原子被氧化，生成氮氧化物杂质Ⅴ，而杂质Ⅴ后续经过Cope重排反应生成脱丙基杂质Ⅵ，导致该合成路线的质量和收率不同程度降低。
本发明提供了一种高效的制备罗匹尼罗中间体Ⅳ的方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，以盐酸作为水解试剂，以过氧化氢作为氧化剂进行反应得到。
一种罗匹尼罗中间体Ⅳ的制备工艺，其包括以下步骤：
1)将化合物Ⅰ与水解试剂反应得到化合物Ⅶ，所述的水解试剂为盐酸；
2)向步骤1)水解后的产物中加入过氧化氢，反应后得到罗匹尼罗中间体Ⅳ。
在一些实施方案中，所述制备工艺还包含后处理步骤：步骤2)反应结束后加入亚硫酸氢钠进行淬灭，降温析晶并过滤，滤饼加入有机溶剂，重结晶后除去有机溶剂。
在一些实施方案中，所述步骤1)中盐酸的用量为化合物Ⅰ的3～7摩尔当量，优选4～6摩尔当量，更优选4摩尔当量。
在一些实施方案中，所述步骤1)中的反应温度为40～70℃，优选为55～70℃，更优选为55℃。
在一些实施方案中，所述步骤1)中的反应时间为3～5小时。
在一些实施方案中，所述步骤2)中过氧化氢的用量为化合物Ⅰ的1.2～2.5摩尔当量。
在一些实施方案中，所述步骤2)中过氧化氢的用量为化合物Ⅰ的1.2～2摩尔当量。
在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为25～60℃。
在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为25～35℃。
在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为40～60℃。
在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，所述后处理步骤中的降温析晶为缓慢降温。
在一些实施方案中，所述后处理步骤中加入的有机溶剂为丙酮、乙醇、丙酮或乙醇与水的混合溶剂中的一种。
与现有技术相比，本发明制备方法可以避免氮氧化物杂质Ⅴ和其衍生杂质-脱丙基杂质Ⅵ的产生，提高反应收率和质量。本发明制备方法三废量较少，综合成本较低，在工业应用上具有明显的利用价值。
具体实施方式
盐酸罗匹尼罗中间体化合物Ⅳ的常规合成路线中，水解产物Ⅱ中的胺在碱性条件下会生成脱丙基杂质Ⅵ，导致该合成路线的质量和收率不同程度降低。该脱丙基杂质VI无法除去，在盐酸罗匹尼罗的后续合成步骤中进一步成环，使盐酸罗匹尼罗成品中的杂质A超标。根据EP药典要求，成品中杂质A含量需低于0.15％。为减少杂质A生成，需控制化合物Ⅳ制备过程中脱丙基杂质Ⅵ的生成。
本发明在酸性条件下水解式I化合物，可以有效控制脱丙基杂质Ⅵ的生成。
考察盐酸当量对水解速率的影响
盐酸当量加至4eq及以上时，化合物Ⅰ均在约3h时水解完毕。
考察水解温度对反应速率及中间体质量的影响
为了提高酸性水解的反应效率，本发明对酸性水解的温度进行筛选。
质量数据：
40～50℃下水解5h后，反应仍未完全；55～70℃下水解3～5h后反应基本完全，继续进行后续反应，得到中间体化合物Ⅳ检测质量，均符合质量标准，所以水解反应温度优选55～70℃。因后续氧化反应需要降温，综合考虑能耗及后续降温时间，故更优选55℃进行水解反应。
考察过氧化氢当量对反应的影响
过氧化氢当量加至1.2eq后，在2.5h时基本反应完毕，增加过氧化氢当量至1.5eq时，质量结果差异不大，但是过氧化氢用量越多，需要淬灭用到的亚硫酸氢钠越多，灰分越多，故优选1.2eq过氧化氢进行反应。
考察过氧化氢温度对反应的影响
氧化反应温度较低时，反应时间较长，且影响收率；温度高于50℃时，反应剧烈放热并产生气泡，有冲料风险。故优选25～35℃作为氧化反应温度。
考察降温析晶方式对收率的影响
从中间体检测结果来看，缓慢降温纯度和收率均优于直接降温，并且直接降温会暴析。
本发明中，术语“当量”是指反应物料与化合物Ⅰ的摩尔比。
术语“浓盐酸”是指质量分数约为37％的盐酸溶液。
术语“降温析晶”最终的温度范围是0～5℃。
术语“缓慢降温”是指降温速度为5～10℃/h。
术语“直接降温”是指降温速度为50～100℃/h。
术语“灰分”是指物质经高温灼烧后残留下来的无机成分。
本发明中使用的化合物Ⅰ为通过以下路线制备得到，其他所使用的材料、试剂等，如果没有特殊说明，均为可从商业途径得到的试剂和材料。
下面通过具体实施例，并对本发明的技术方案作进一步的具体说明，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
对比例1
25g化合物Ⅰ加入到300mL水中，加7g氢氧化钠，控温10～20℃搅拌2小时，滴加19g30％过氧化氢。滴毕，控温10～20℃反应3h。反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭，减压蒸馏，降温析晶、过滤、加丙酮和水进行重结晶，烘干得到化合物Ⅳ。产量：17.8g，收率76％，纯度：99.7％，脱丙基杂质：0.28％。
实施例1
25g化合物Ⅰ加入到300mL水中，加28g浓盐酸，搅拌升温至55℃后，保温搅拌3小时后，滴加19g 30％过氧化氢。滴毕，控制50℃保温反应3小时。反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭，减压蒸馏，降温析晶、过滤，加丙酮和水进行重结晶，烘干得化合物Ⅳ。产量：19.6g，收率83.5％，纯度：99.9％，脱丙基杂质：0.02％。
实施例2
25g化合物Ⅰ加入到300mL水中，加42g浓盐酸，搅拌升温至55℃后，保温搅拌4小时后，滴加19g 30％过氧化氢。滴毕，控制50℃保温反应3小时。反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭，减压蒸馏，降温析晶、过滤，加丙酮和水进行重结晶，烘干得化合物Ⅳ。产量：19.2g，收率81.3％，纯度：99.8％，脱丙基杂质：0.01％。
实施例3
25g化合物Ⅰ加入到300mL水中，加28g浓盐酸，搅拌升温至55℃后，保温搅拌3小时后，滴加11.7g 30％过氧化氢。滴毕，控制50℃保温反应2小时。反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭，减压蒸馏，降温析晶、过滤，加丙酮和水进行重结晶，烘干得化合物Ⅳ。产量：20.1g，收率85.2％，纯度：99.8％，脱丙基杂质：N.D。
实施例4
25g化合物Ⅰ加入到100mL水中，加27.9g浓盐酸，搅拌升温至60℃后，保温搅拌3小时，将反应液降温并保持在25～35℃，，滴加30％过氧化氢溶液9.4g。滴毕，控温25～35℃反应2.5小时，反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭。降温析晶、过滤，加乙醇打浆后进行重结晶，离心烘干得化合物Ⅳ。产量：18.4g，收率78％，纯度99.4％，脱丙基杂质：0.09％。
Claims (10)
1.一种罗匹尼罗中间体Ⅳ的制备工艺，其包括以下步骤：
1)将化合物Ⅰ与水解试剂反应得到化合物Ⅶ，所述的水解试剂为盐酸；
2)向步骤1)水解后的产物中加入过氧化氢，反应后得到罗匹尼罗中间体Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的中间体Ⅳ的制备工艺，其还包含后处理步骤：步骤2)反应结束后加入亚硫酸氢钠进行淬灭，降温析晶并过滤，滤饼加入有机溶剂，重结晶后除去有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤1)中盐酸的用量为化合物Ⅰ的3～7摩尔当量，优选4～6摩尔当量，更优选4摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤1)中的反应温度为40～70℃，优选为55～70℃，更优选为55℃。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤1)中的反应时间为3～5小时。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤2)中过氧化氢的用量为化合物Ⅰ的1.2～2.5摩尔当量，优选1.2～2摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤2)中的反应温度为25～60℃，例如25～35℃或40～60℃。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤2)中的反应时间为2～3小时。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，所述后处理步骤中的降温析晶为缓慢降温。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，所述后处理步骤中加入的有机溶剂为丙酮、乙醇、丙酮或乙醇与水的混合溶剂中的一种。
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